Фетальний фібронектин як біохімічний чинник ризику передчасних пологів

 Передчасні пологи (ПП) – поширене явище, що впевнено зберігає свої позиції серед питань наукового пошуку та практичних впроваджень. ПП це подія у житті родини, що змінює ії соціальний та матеріальний статус, випробовує стосунки між подружжям та чинить серйозний фізичний та психо-емоційний стрес

 Значення проблеми, головним чином, пов'язане із високими показниками неонатальної смертності та захворюваності, проте не слід забувати і про наслідки недоношування вагітності для материнського організму – інфікування порожнини матки, пов'язані із ним курси антибіотикотерапії, розлади лактаційної регуляції тощо.

Частота ПП та, що більш важливо, їх медико-соціальні наслідки залежать від гестаційного терміну розродження. За даними А. К. Айламазяна (2009), 5–7% ПП відбуваються у терміні 22–28 тижнів, 33–42% — між 29 та 34 тижнями та 50–60% — після 34 тижнів вагітності. Не викликає сумніву роль ПП в перинатальній смертності та захворюваності. Так, за даними P. Broklehurst (2009), до 84% всіх смертей морфологічно нормальних новонароджених в Шотландії зумовлені саме недоношеністю. У США, за даними M. Ross et R. Edem (2008), 70% випадків ранньої неонатальної смертності також зареєстровано у недоношених дітей. Рівень ранньої неонатальної смертності залежить від терміну ПП: у терміні 24–26 тижнів він коливається від 39,7 до 43%, у 28–32 тижні – від 25 до15% [3]. Народжені передчасно діти мають у 40 разів більший ризик смерті протягом першого року життя, ніж доношені [4].

Материнський організм є зовнішнім середовищем для ембріону, що розвивається, тому стан здоров'я матері закладає сценарій здоров'я плода на все життя. Ризик смерті від захворювань, спричинених розладами внутрішньоутробного розвитку, у 50 разів більший, ніж в інші періоди життя.

За даними A. Beverly (2004), до 25% передчасних розроджень є індукованими за показаннями з боку матері або плода, 30% зумовлені передчасним розривом плодових оболонок. Понад половині всіх ПП передує стадія хибних перейм, коли скорочення матки призводять до структурних, але зворотних змін шийки матки, не відбувається розриву плодових облонок та порушення стану плода. На цій стадії можливим та ефективним є проведення токолітичної терапії, спрямованої на пригнічення передчасної скоротливої діяльності матки.

Втім, лікувальні заходи на стадії хибних перейм, а надто – при передчасному розриві плодових оболонок, завжди є запізнілою реакцією, що закономірно має низьку ефективність. Тому протягом багатьох років жваво обговорюються можливості пошуку маркерів високого ризику ПП, серед яких – ультрасонографічна цервікометрія у терміні 22–24 тижні [13], виявлення фосфорильованого протеїну, що зв'язує інсуліноподібний фактор ризику [5] та ферритину в цервікальному слизі [23], зниження концентрації муцину-16, більш відомого як онкомаркер яєчників СА-125, зростання концентрації естріолу в плазмі та, у якості більш доступного скринінгового методу, – у слині. Одним із найбільш перспективним методом прогнозування ПП наразі є виявлення у вагінальних виділеннях фетального фібронектину (ФФ).

Фібронектин – досить поширений в організмі протеїн, джерелом утворення якого можуть бути усі клітини, за виключенням нервових. Протеїн за біохімічною класифікацією належить до адгезивних білків міжклітинного матриксу, провідна функція яких полягає у зв'язуванні колагену, протеогліканів, гіалуронової кислоти, вуглеводів плазматичних мембран тощо. Завдяки своїй структурі фібронектин може виконувати інтегрувальну роль в організації міжклітинної речовини, сприяти адгезії клітин, стимулювати проліферацію та міграцію ембріональних та пухлинних клітин, контролювати диференціювання та підтримку цитоскелету, брати участь у запальних та репаративних процесах [2].

Фібронектин представлено в організмі у двох формах – плазменній, розчинній, що синтезується гепатоцитами, та тканинний, або нерозчинній, джерелом якого є фібробласти, ендотеліоцити, гліоцити, епітеліальні клітини. Саме до останньої форми належить фетальний, або онкофетальний фібронектин. Відрізняє цей протеїн від решти класів фібронектинів наявність особливого епітопу ІІІ–СS, що, крім того, присутній у структурі фіюронектинів, що походять із сарком та карцином [6].

ФФ є основним глікопротеїном позаклітинного хоріодецидуального матриксу; імуногістохімічними дослідженнями за допомогою моноклональних антитіл, специфічних до вищезгаданого епітопу, встановлено переважну локалізацію ФФ саме на межі хоріонічної (плодової) та децидуальної (материнської) тканин [24]. Завдяки такій локалізації ФФ відіграє значну роль в процесах імплантації та взаємних хоріодецидуальних впливах [21]. Так, важливою є участь ФФ у процесах зміни проліферативної активності трофобласту на інвазивну. Порушення останньої, згідно сучасних поглядів, лежить в основі морфологічного субстрату пізнього гестозу. ФФ перебуває у тісному зв'язку із іншими біологічно активними системами молекул. Так, його концентрація зростає під впливом активованої калікреїн-кінінової системи. Виходячи із назви, ФФ має високу спорідненість до молекул системи гемостазу, а саме бере участь у процесі трансформації неактивного фібриногену на активний фібрин. Заслуговує на увагу динаміка здатності ФФ до зв'язування із гепарином – вона зменшується із зростанням терміну гестації, а також пригнічується високими концентраціями кальцію. Комплекс гепарин – ФФ є більш спорідненим до колагену, тобто більш функціонально активним, ніж сам ФФ.

Вперше можливість в якості прогностичного чинника ПП концентрації ФФ в вагінальному секреті була описана C. Lockwood et al. 1991 року із наданням можливого механізму – концентрація чинника в цервікальному слизі може зростати лише за порушення структури хоріонічно-децидуального з'єднання. Концентрація ФФ у сироватці та амніотичній рідині є високою протягом всієї вагітності, а виявлення його у цервікальному секреті є можливим до 22 тижнів або після 37 тижнів гестації. Для визначення вмісту ФФ у цервіко-вагінальному секреті застосовують метод імуноферментного аналізу. Концентрація ФФ у вагінальному секреті понад 50 нг\мл у гестаційному терміні від 22 до 37 тижнів пов'язане із підвищеним ризиком ПП протягом найближчих 7 діб. Наразі у США, Канаді, Австралії, Об'єднаному королівстві зареєстровано декілька тест-систем для якісного визначення вмісту ФФ у цервіко-вагінальних виділеннях. Втім, 2013 року Kuhrt K.et al. опублікували повідомлення про виявлені ними істотні відмінності у кількісному вмісті ФФ у цервікальному та вагінальному секреті, значно більше протеїну вони виявили у цервікальному слизі. Враховуючи відсутність вірогідних відомостей щодо значення цих відмінностей, автори закликають уникати забору цервікального слизу для проведення тесту на ФФ через можливість хибно-негативних результатів тесту.

1. Sanchos-Ramos et al. (2009) провели дослідження, присвячене ефективності застосування тесту на ФФ стосовно прогнозування ПП у вагітних із клінічними проявами передчасної пологової діяльності. Особливістю даного дослідження було те, що воно було багатоцентровим (до нього було залучено госпіталі у різних штатах США), а також застосування різних комерційних моделей тесту на ФФ.

Прогностичні можливості тесту на вміст ФФ в цервікальному слизі обмежують умови отримання матеріалу, а саме:

• тест не має прогностичного значення при порушеній цілісності плодового міхура, оскільки високі концентрації ФФ в амніотичній рідині призведуть до хибнопозитивного результату;
• геморагічні виділення будь-якої інтенсивності з подібних причин є протипоказанням до проведення тесту;
• тест не буде інформативним протягом 24 годин після пальпаторного дослідження шийки матки, оскільки останнє може супроводжуватись механічним відшаруванням амніотичної оболонки від стінки нижнього сегменту матки та пов'язаним із ним виділенням ФФ;
• тест недоцільно проводити протягом 24 годин після статевого контакту, оскільки сім'яна рідина містить багато фібронектину;
• хибно-позитивний результат тесту може бути зумовленим піхвовою інфекцією або застосуванням вагінальних дезінфікуючих засобів.

1. Berghella et al. (2013), вивчаючи особливості перебігу вагітності після застосування циркулярного шва на шийці матки з метою лікування істміко-цервікальної недостатності, з-поміж іншого, наголошує на недоцільності застосування у таких вагітних тесту на ФФ з метою подальшого прогнозування ризику передчасних пологів.

 Багатоплідна вагітність, через свої особливості перебігу, що збільшують ризик завчасної пологової діяльності, часто є критерієм виключення із груп досліджень, присвячених проблемі ПП. Morgan A. et al. (2007) проаналізували ефективність тесту на ФФ у вагітних із двійнею, що, незважаючи на відсутність скарг, належать до групи ризику розвитку ПП. Чутливість такого тесту щодо прогнозування пологів протягом найближчих 7 діб склала 85%, специфічність – 78%.

Berghella V.et al. (2008), враховуючи виявлену у перерахованих дослідженнях чутливість тесту на ФФ з метою прогнозування ПП, провели мета-аналіз опублікованих у Кохрейнівській бібліотеці робіт з метою визначення ефективності вказаного тесту щодо попередження ПП у вагітних, що не мали клінічних проявів передчасної пологової діяльності. Автори вивчили 13 присвячених проблемі досліджень, в яких було залучено понад 700 вагітних. Серед головних результатів мета-аналізу – зниження частоти ПП на 15% серед вагітних, що їх було протестовано на наявність ФФ в вагінальному секреті та отримано позитивний результат, відносно групи вагітних, яким не було виконано даного тесту. Такого результату було досягнуто за рахунок початку токолітичної терапії до появи клінічних проявів передчасної пологової діяльності. Втім, авторами підкреслено, що між вказаними групами відсутні вірогідні відмінності стосовно інших доступних до вивчення данних (маса недоношених новонароджених менше 2500 г, перинатальна смертність, тривалість госпіталізації вагітної).

Саме з огляду на тривалість та доцільність госпіталізації вивчили ефективність тесту на ФФ S. Deskpande (2013). За опублікованими ними результатами, у 37,5% випадків звернення до акушерського відділення з клінічними проявами передчасної пологової діяльності завдяки отриманню негативного тесту на ФФ вдалося уникнути гіпердіагностики та зайвого лікування. Автори також надають результати чутливості тесту – 76,7%, специфічності – 82,7% щодо настання пологів протягом найближчих 7–10 днів та 69,1% і 84,4% відповідно щодо настання пологів до 34 гестаційних тижнів.

Важливою складовою актуальності теми ПП є економічна. Щороку близько 30–50% всього медичного бюджету різних країн світу витрачається на лікування наслідків недоношеності. Н. Honest et al. (2009) було проведено систематичний аналіз, присвячений економічній доцільності методів прогнозування ПП, їх первинної профілактики та токолітичної терапії. Згідно результатів цього аналізу, економічно доцільним є застосування тесту на ФФ лише у вагітних, що не мають скарг, за ефективністю та чутливістю у таких жінок тест наближається до ультрасонографічної цервікометрії. Водночас, у вагітних, що мають клінічні прояви передчасної пологової діяльності, як то скарги на переймоподібний біль в нижніх відділах живота, попереку, відчуття тиску в промежині, вкорочення шийки матки, більш економічно доцільними показниками ризику ПП є визначення сироваткового рівня ІЛ-6, С-реактивного білка.

У Австралії та Канаді швидкі тести на ФФ включені до програми обов'язкового обстеження при наданні антенатальної допомоги, висока вартість їх компенсується зниженням витрат на лікування вагітної із активною пологовою діяльністю при недоношеній вагітності, лікування недоношеного новонародженого. В Об'єднаному Королівстві 2011 року затверджено національний протокол, згідно якого виявляти за допомогою вказаного тесту вагітних високого ризику ПП слід лише до 34 тижнів, коли він є максимально чутливим та вартість його компенсується значними затратами на лікування новонародженого [21].

1. Riboni et al. (2013) провели вивчення чутливості тесту на ФФ щодо прогнозування пологів у різні терміни гестації протягом найближчих 7 діб та порівняння його із тестом на фосфорильований протеїн, що зв'язує інсуліноподібний фактор росту (ФПЗІФР) у вагітних, госпіталізованих з приводу передчасної пологової діяльності. У цьому дослідженні виявлено високу чутливість тесту на ФФ щодо прогнозування ПП, проте лише у термінах до 34 тижнів – 85%, а у більш пізніх термінах чутливішим є тест на ФПЗІФР (92%). Специфічность тесту на ФФ в термінах до 34 тижнів сягала 94%, після цього терміну – не більше 70%. Авторами показано значну діагностичну цінність комбінації цих 2 методів – при обох позитивних тестах ймовірність ПП протягом найближчих 7 днів сягала 90%, а при включенні до цієї комбінації ще й ультразвукової цервікометрії, що виявляла вкорочення шийки матки менше 26 мм, – 98%. Таким чином, застосування тесту на ФФ є більш раціональним до 34 тижнів вагітності, ефективність його збільшується при комбінації з іншими методами прогнозування ПП.
2. Audibert et al. (2010) порівняли ефективність обох біохімічних маркерів, застосованих ізольовано на тлі виявленого ультрасонографічно вкорочення шийки матки серед вагітних провінції Квебек (Канада). Отримані ними результати свідчать, що в таких умовах чутивість тесту на ФФ щодо ПП протягом наступних 7 днів досягає 83%, а специфічність – 84%. Водночас, чутливість тесту ФПЗІФР в умовах вкороченої шийки матки та відсутності скарг не перевищує, за даними авторів, 17%, що поєднується з його високою специфічністю (93%). Середній гестаційний вік настання ПП у цьому дослідженні – 29,4±2,5 тижні.
3. Dadd et al. (2013) порівняли ефективність препаратів натурального мікронізованого прогестерону, що його призначали вагітним із вкороченою шийкою матки та позитивним тестом на ФФ та вагітним із так само зміненою шийкою матки і негативним тестом на ФФ. Отримані результати вказують на зниження ефективності прогестерону у випадку позитивного тесту на ФФ стосовно пролонгування вагітності до терміну своєчасних пологів (37% при порівнянні із 46%), втім в обох групах вірогідно знижено частоту народження дітей із критично низкою масою тіла.

Можливість запобігання передчасним пологам у вагітних із високим їх ризиком, визначеним за допомогою ФФ-тесту, ілюструє дослідження J. Thinkhamrop et al. (2010). Роботу присвячено ефективності антибактеріальної терапії у вагітних без клінічних проявів запального процесу, проте із біохімічними та ультрасоногафічними маркерами ризику ПП. У випадку позитивного тесту на ФФ профілактичне призначення антибіотиків дозволяє знизити ризик ПП на 17%. Втім, невелика кількість обстежених не дозволяє робити широкомасштабні висновки стосовно необхідності такого лікування.

На завершення слід зауважити, що будь-який метод прогнозування ПП є виправданим лише за умови подальшого діагностичного пошуку причини передчасної скоротливої діяльності та патогенетично обґрунтованого її лікування. І якщо впровадження маркерів прогнозування ПП на тлі розриву плодових оболонок, активної пологової діяльності має цінність лише щодо часу можливих або невідворотніх пологів, то тест на ФФ дозволяє виділити вагітних високого ризику ПП до настання незворотних змін з боку шийки матки або плодового міхуря. Більш ретельне обстеження таких вагітних, виявлення та лікування захворювання, що спричинює недоношення вагітності, проведення курсу профілактики синдрому дихальних розладів можуть ефективно попередити як ПП, так і пов'язані із ними негативні наслідки у новонародженого.

Література

1. Аймлазян А. К. Акушерство. Национальное руководство/под. ред А. К. Аймалазяна, В. И. Кулакова, В. Е. Радзинского, Г. М. Савельевой//М; ГОЭТАР-МЕДИА, 2009, 1200 с.
2. Биохимия. Учебник под ред. Е. С. Северина. – М.; ГОЭТАР-Медиа, 2003, 779 с.
3. Жук С. И. Применение тестов ACTIM Partus для прогнозирования високого риска преждевременных родов/С. И. Жук, Н. В. Пехньо., С. Б. Чечуга и др.//Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2009. – №3. – с.38-40.
4. Радзинский В.Е. Преждевременные роды и перспективы применения прогестерона для их профилактики/В. Е. Радзинский//Здоров'я України. – №1(9). – 2013. – с.1-4.
5. Рибони Ф. Биохимические маркеры при прогнозировании преждевременных родов: фосфорилированный протеин-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста и фетальный фибронектин/Ф. Рибони, А. Витуло, М. Плебани, Д. Баттаджлиарин, Д. Патерностер//Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. – 2013. – №5. – с.30-37.
6. Andersen H. Use of fetal fibronectin in women at risk for preterm delivery/H.Andersen// Clin Obstet Gynecol. – 2000. – N43. – p. 746 – 58.
7. Audibert F. Contingent Use of Fetal Fibronectin Testing and Cervical Length Measurement in Women With Preterm Labour/F. Audibert, S. Fortin, E. Delvin et al.//J Obstet Gynaecol Canada. – 2010. – N32(4). – p. 307–312
8. Berghella V. Cervical assessment by ultrasound for preventing preterm delivery/V. Berghella, J. Baxter, N. Hendrix//Editorial Group: Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, 2012, DOI: 10.1002/14651858.CD007235.pub3
9. Berghella V. Fetal fibronectin testing for reducing the risk of preterm birth/V. Berghella, E. Hayes, J. Visintine, J. Baxter//Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD006843. doi: 10.1002/14651858.CD006843.pub2.
10. Beverly А. Preterm labor: Diagnosis and treatment/A.Beverly//American Family Physician. – 2004. – N2. – p.14-34.
11. Brocklerhurst Р. Infection and preterm delivery/P.Brocklerhurst//BMJ. – 2009. – V.318. N7. – p. 728-734.
12. Deshpande S. Rapid fetal fibronectin testing to predict preterm birth in women with symptoms of premature labour: a systematic review and cost analysis/S. Deshpande, A. van Asselt, F. Tomini et al.//Health Technol Assess. – 2013. – N17(40), p. 1-138.
13. Dodd J. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth/J. Dodd, L. Jones, V. Flenady, R. Cincotta, C. Crowther//Editorial Group: Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, 2013, DOI: 10.1002/14651858.CD004947.pub3
14. Farquharson D. Fetal fibronectin/D.Farquharson, A. Skoll// BCRCP Perspectives, Winter 2004. Available at: http://www.rcp.gov.bc.ca/whatsnew_pdfs/fibronectin.pdf.
15. Honest H. Screening to prevent spontaneous preterm birth: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modeling/ H.Honest, C.Forbes, K.Durée//Health Technol Assess. - 2009. - N13(43), p. 621-627.
16. Kuhrt K. Endocervical and high vaginal quantitative fetal fibronectin in predicting preterm birth./K.Kuhrt, C.Unwin, N.Hezelgrave, P. Seed, A.Shennan//J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Dec 3.
17. Lockwood C.Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions as a predictor of preterm delivery/C.Lockwood, A.Senyei, M.Dishe et al.//.N Engl J Med. – 1991. - N 325. – p.669–674.
18. Morgan M. Obstetrician-gynecologists' knowledge of preterm birth frequency and risk factors/M.Morgan, R.Goldenberg, J.Schulkin//J Matern Fetal Neonatal Med. – 2007. – N20(12). – p. 895-901.
19. Ross M. Preterm labour/M. Ross, R. Edem//Int.J.Gynaecol.Obstetrics. – 2008. – Vol.82(1). – p.127-135.
20. Sanchez-Ramos L. Fetal fibronectin as a short-term predictor of preterm birth in symptomatic patients: a meta-analysis//L.Sanchez–Ramos, I DelkeI, J. Zamora, A.Kaunitz// Obstet Gynecol. – 2009. - N114(3). – p.631-640.
21. The cost assesment of fetal fibronectin testing in suspected premature labour. Final protocol. Klejen Systematic rewiew Ltd. Assessment group, HTA, 2011.
22. Thinkhamrop J.Prophylactic antibiotic administration during second and third trimester in pregnancy for preventing infectious morbidity and mortality/J.Thinkhamrop, J. Hofmeyr, O.Adetoro, P. Lumbiganon//Editorial Group: Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, 2009, DOI: 10.1002/14651858.CD002250
23. Vasheghani E. Relationship Between Cervicovagind Ferritin Levels in 22-26 Weeks of Pregnant Women with Spontaneous Preterm Delivery/ E.Vasheghani, F. Asghari, F. Naghshvar//Journal of Mazandaran University of Medical Sciences. – 2007. – N1. – p.120-124.
24. Vogel I. Biomarkers for the prediction of preterm delivery/I.Vogel, P.Thorsen, A.Curry, N.Uldbierg//Acta Obstet Gynecol Scand. – 2005. – N 84. – p.516-525.