ЧТО ПЕРВИЧНО – ДЕРМАТИТ ИЛИ АЛЛЕРГИЯ?

Современный взгляд на патогенез атопического дерматита у детей

 Атопический дерматит (АД) – сложная и актуальная проблема современной педиатрии. Трудно себе представить педиатра, который в своей практике ежедневно не сталкивался бы с этой патологией.

Исторически подходы к определению, а соответственно, и к ведению данной категории пациентов проходили разные этапы – от т. н. аномалии конституции до аллергического заболевания и одного из начальных проявлений атопического марша у детей. Однако частое отсутствие эффекта от применения классических методов лечения аллергических заболеваний, таких как антигистаминные препараты и элиминационные диеты заставили постоянно искать новые данные о патогенезе АД, а развитие молекулярно-биологических и иммунно-генетических методов позволило более полно изучить патогенетические механизмы развития данного состояния. В последние несколько лет подтверждены революционные теории, объясняющие механизмы развития данного состояния у детей, однако открывающие другие, не менее важные проблемы для дальнейшего изучения. В частности еще недостаточно изучены причины роста патологии, влияние инфекции и нарушения микробиома на формирование АД, соотношение АД с другой аллергической патологией и развитие атопического марша в дальнейшем.

Что же такое атопический дерматит?

АД – это хроническое заболевание кожи, в основе которого лежит нарушение кожного барьера вследствие влияния как различных факторов внешней среды, так и комплексного нарушения иммунной регуляции, которое проявляется экзематозными зудящими элементами сыпи с типичным распространением [1].

Несмотря на достаточно подробное изучение различных факторов, которые лежат в основе развития АД, в том числе инфекционных, иммунологических, генетических, барьерных, их взаимодействие и комплексное влияние на сегодня остается недостаточно изученным. Известно, но не до конца изучено влияние социально-экономических, урбанистических, алиментарных факторов на развитие АД у детей.

Одна из основных задач врача – объяснить родителям пациента, что не они ответственны за то, что их ребенок страдает АД, что развитие АД – результат влияние комплекса причин, в т. ч. генетических, которые приводят к нарушению кожного барьера и развитию экземы. Кроме того, необходимо дать понять родителям, что данная проблема является хронической и лечение АД не означает его излечение, а основным в терапии является контроль развития обострений и снижение риска развития дальнейших атопических заболеваний [2].

Филлагрин, кожный барьер и развитие АД

На сегодня известно, что нарушение кожного барьера имеет решающее значение в развитии АД. Чаще всего развитие АД ассоциируется с нарушением функции гена филлагрина (ФЛГ), который кодирует важный для осуществления барьерной функции кожи белок филлагрин (профиллагрин) [1]. ФЛГ играет значительную роль в формировании корнеоцитов и поддержании их нормального внутриклеточного метаболизма, таким образом, поддерживая нормальную гидратацию и рН кожи [2]. Мутация гена ФЛГ приводит к снижению (гетерозиготная) или потере (гомозиготная) эпидермального ФЛГ, что, в свою очередь, приводит к нарушению функции эпидермиса и снижению барьерных способностей кожи.

Исследования групп в Дублине и Данди показали, что данная мутация наиболее распространена у детей с АД. До 50% таких детей имели мутацию гена ФЛГ [4]. Кроме того, при данной мутации установлен более высокий риск развития тяжелой формы заболевания, сезонного аллергического ринита, астмы [2].

Начиная с этой работы, существенно изменился взгляд на патогенез АД. Если раньше основное внимание было направлено на нарушения и дерегуляцию иммунной системы, то после открытия влияния мутации гена ФЛГ фокус сместился на нарушение барьерной функции кожи и ее структуры. Чаще, чем первичные иммунологические проблемы, именно АД в сочетании с дефектом ФЛГ приводит к первичному дефекту кожного барьера и вторичному воспалению [2].

Скорее всего, помимо барьерной функции, ФЛГ имеет и другое значение, которое может быть актуальным для развития АД и других заболеваний. Однако, около 40% людей с нуль-мутацией ФЛГ (ichythyosis vulgaris) и 60% с гетерозиготной мутацией не развивают АД. Поэтому, скорее всего, это не единственный патогенетический механизм.

В целом, мутация FLG сопровождает около 50% случаев тяжелого АД и до 20% легкого и среднетяжелого. Вероятно, играют роль дополнительные генетические факторы и межгенные взаимодействия [3, 5].

Дальнейшее изучение контроля генов и эпигенетических факторов показывает, что экспрессия FLG является динамической, и даже при отсутствии соматических мутаций на нее влияют различные механизмы, включая цитокины Th2-клеток, pH кожи и бактериальные инфекции, которые, как было показано, снижают выраженность экспрессии [7, 8].

Дополнительный интерес вызывает то, что в популяции существует высокая постоянная персистенция мутации ФЛГ. Была выдвинута теория, что дефицит ФЛГ может дать некоторое преимущество гетерозиготным носителям. Оно заключается в том, что повышенная проницаемость кожи может способствовать т. н. «естественной вакцинации» против микробных патогенов через кожный барьер, что могло бы привести к естественному отбору из-за повышения шансов на выживание в эпидемии [5].

Наряду с нарушением функции ФЛГ другие факторы, такие как раздражение кожи, механическое воздействие, низкая влажность воздуха приводят к выраженной экспрессии цитокинов, связанных с Т-клетками хелперами второго порядка (Th2). Так же и микроорганизмы, колонизирующие кожу, имеют значительное влияние на активацию провоспалительных цитокинов и увеличение площади поражения.

Значение инфекции и микробиома кожи

Известно, что многие инфекционные агенты играют важную роль в развитии и течении АД. Множество исследований показали наличие изменений в микробиоме кожи у детей с АД. Данные нарушения приводят к снижению способности кожи противостоять развитию многих инфекций, которые, в свою очередь, способствуют развитию и прогрессированию заболевания. Дети с АД особенно подвержены развитию инфекций кожи, вызванных Staphylococcus aureus. Вероятно, это связано с несколькими факторами, которые включают как избыточную сухость кожи, зуд и расчесы, так и снижение кожной барьерной функцией. Колонизация S. aureus как поврежденной, так и неповрежденной кожи у пациентов с АД представляет собой важный триггерный фактор, влияющий на тяжесть симптомов и частоту обострений [9]. Бактерии, которые способствуют развитию и обострениям АД, обычно обнаруживаются и на здоровой коже. Тем не менее, среда и микробный состав здоровой кожи защищают от развития инвазивной инфекции. Достаточная влажность и продукция липидов не позволяет произойти избыточному размножению патогенных организмов, поскольку они, в большинстве своем, являются липофобными.

Стафилококковая и стрептококковая инфекции хорошо размножаются и легко проникают в сухую, атопическую кожу. Специфические пептиды, которые обычно противостоят на поверхности кожи этим инфекциям, недостаточно вырабатываются при АД.

Бактерии (стафилококки и стрептококки) и грибки (Malassezia) на поврежденной коже усиливают стимуляцию иммунной системы, приводящую к развитию хронического воспаления.

Существуют синергичные процессы, влияющие на течение и развитие АД. Например, S. aureus производит энтеротоксин, который, как было показано, индуцирует продуцирование энтеротоксин-специфического IgE, что, в свою очередь, приводит к пролиферации и рекрутированию большего количества Т-клеток и способствует развитию обострения дерматита [10].

Аллергия и АД – что же первично?

Сегодня многие врачи и пациенты остаются убежденными в том, что именно аллергия является причиной развития экземы у ребенка и предлагают проведение аллергологических исследований для возможного лечения и предотвращения обострений. Взаимоотношения аллергии и АД сложны, однако исследования, проведенные за последнее десятилетие, свидетельствуют о том, что роль аллергии в развитии АД, возможно, чрезмерно переоценена. И, хотя аллергическая сенсибилизация наблюдается у детей с АД, это, вероятно, следствие первичного дефекта барьерной функции кожи и воспалительных изменений [11, 12].

Изучение роли ФЛГ расширило наше понимание того, как структурная аномалия кожи может увеличить риск развития атопического марша и предоставило возможность разработать новую рабочую модель его патогенеза. Ярким примером, иллюстрирующим это, является изучение механизмов и распространенности аллергии на арахис в Великобритании. Белки арахиса очень иммуногенны и приводят к развитию стойкой IgE-опосредованной аллергической реакции.

До недавнего времени общепринятой рекомендацией было исключение употребления арахиса для детей с высоким риском. За последние несколько десятилетий у детей с АД в Великобритании было выявлено значительное увеличение частоты аллергии на арахис, несмотря на то, что они его не употребляли. Однако данный тип аллергии оказался достаточно редким в Израиле, где арахис является привычной пищей [13].

Дальнейшие исследования показали повышенный риск сенсибилизации к арахису и развития аллергии у детей, имеющих мутацию ФЛГ [2]. Это свидетельствует о том, что барьерная дисфункция играет значительную роль в развитии сенсибилизации.

Связь между АД и аллергией на арахис оставалась значительной даже после коррекции барьерного статуса. Это говорит о том, что воспалительные изменения в экзематозной коже действуют как медиатор сенсибилизации к пище, независимо от унаследованных аномалий в развитии ее барьерной функции.

Это подтверждается работой, которая показывает, что тяжесть АД является независимым прогностическим фактором риска развития аллергии на арахис. У детей, находящихся на грудном вскармливании, риск развития сенсибилизации напрямую связан с выраженностью АД [14].

В противовес предыдущим рекомендациям в Великобритании, было показано, что избегание употребления арахиса в пищу увеличивает риск развития IgE-опосредованных аллергических реакций. Это, вероятно, связано с риском чрезкожной сенсибилизации в раннем возрасте через факторы окружающей среды. Недавние исследования подтвердили, что на самом деле ранний пищевой контакт обеспечивает иммунную толерантность и снижает риск развития аллергии на арахис [15].

Эти и другие, в том числе проспективные длительные исследования, показывают, что аллергический компонент, вероятно, является следствием, а не причиной АД. Что, в свою очередь, при формировании подходов к лечению пациентов с экземой предполагает смещение фокуса, прежде всего, на контроль течения АД для предотвращения развития аллергии, а не на лечение аллергии для предотвращения АД [2].

Таким образом, соответствующий менеджмент АД, который включает полноценный уход за кожей, увлажнение и избегание триггерных факторов, а также соответствующий контроль обострений, позволяет не только успешно улучшить течение АД и качество жизни пациентов, но и является залогом профилактики развития тяжелых аллергических заболеваний в будущем, предупреждая развитие т. н. атопического марша. Поэтому основными рекомендациями для детей с АД должны быть рекомендации по уходу за кожей и своевременному выявлению и контролю обострений, с пониманием того, что поддержание достаточной барьерной функции кожи и снижение площади и глубины поражения имеет важнейшее значение не только на данный момент, но и для будущего каждого пациента с АД.

Полный перечень литературы находится в редакции.