ПАП тест жидкостная цитология:  новые возможности технологии BD SurePath™

Цитологическое исследование эпителия шейки матки сегодня по-прежнему занимает основополагающее место в цервикальном скрининге, несмотря на все современные знания о роли вируса папилломы человека (ВПЧ) и предложенных сегодня алгоритмах использования ВПЧ-тестирования как теста, дополняющего цитологическое исследование (так называемый котестинг), или теста сортировки патологических результатов ПАП теста или теста первичного скрининга. Данное исследование показало свою эффективность в снижении заболеваемости и смертности от рака шейки матки (РШМ) более чем на 50% при обеспечении регулярности обследования женщин и полноценном охвате целевой аудитории. Главное преимущество цитологического исследования перед ВПЧ-тестированием – возможность выявить наличие интраэпителиальных поражений различной степени злокачественности, что дает основания для определения дальнейшей тактики ведения и лечения женщины.

Диагностическая чувствительность традиционного цитологического исследования (материал наносится на стекло после взятия)в среднем – около 60%, а это значит, что в 40% результаты не соответствуют степени имеющихся изменений (являются ложноотрицательными). Это связано с целым рядом факторов:

• высокая зависимость от соблюдения правил подготовки к взятию материала, корректности взятия (использования специальных инструментов), типа зоны трансформации, правильности нанесения материала на стекло и использования или нет спиртовой фиксации;
• ограниченная возможность получения тонкослойного препарата при наличии примеси слизи, клеточного детрита, крови;
• процесс высушивания клеточного материала после нанесения приводит к частичной деформации клеток, что может повлиять на корректность цитологического заключения.

Частично это приводит к следующим проблемам, которые встречаются в повседневной практической работе:

• достаточно высокий процент получения некачественных мазков (по разным данным, колебания могут быть от 10% и выше), требующих повторного взятия материала;
• сложности качественной оценки клеточного материала (малое количество или избыток клеток, наслоение, механическое повреждение клеток, неправильная фиксация, присутствие клеток крови). Все это приводит к возможности либо несвоевременно выявить атипичные клетки в результате наличия обильного фона, либо некорректно оценить характер изменений в результате наслоения клеток и других факторов влияния.

В 1996 г. в США была впервые предложена жидкостная цитология (Liquid Based Cytology – LBC), которая позволила значительно улучшить эффективность цервикального скрининга за счет автоматизации и стандартизации процесса приготовления цитологического препарата с последующей окраской по Папаниколау. Кроме того, стало возможным использовать материал, собранный для жидкостной цитологии, для проведения ВПЧ-тестирования и иммунноцитохимических исследований.

Жидкостная цитология позволила устранить часть проблем традиционной цитологии, что обеспечило повышение диагностической специфичности и чувствительности данного метода вторичной профилактики РШМ  80%. Основные преимущества данного метода цитологического исследования следующие:

• сохраняется весь материал, взятый с  поверхности шейки матки: известно, что при традиционной цитологии «потери» клеточного материла при переносе на стекло составляют до 38%;
• влажная фиксация материала в консервирующей жидкости в транспортном контейнере позволяет сохранить клетки в нативном состоянии до момента поступления в лабораторию, в том числе и при комнатной температуре, исключает появление артефактов при высушивании на воздухе, обеспечивает хорошеее окрашивание клеточных структур;
• позволяет получить цитологический препарат высокого качества за счет стандартизации и автоматизации процесса его приготовления;
• цитологические препараты жидкостной цитологии монослойные, т. е. клетки расположены в один слой, что значительно повышает процент выявления атипичных клеток на ранних стадиях и снижает процент ложноположительных результатов, которые могут возникать при традиционной цитологии за счет «наслоения» клеток и ошибочной интерпретации характера изменения клеточных структур;
• дает возможность приготовить дополнительные препараты (до 5), если первый циологический препарат оказался неудовлетворительным за счет недостаточного количества клеток или есть необходимость уточнить характер клеточных изменений;
• материал жидкостной цитологии может быть использован для проведения вспомогательных исследований: ВПЧ-тестирования, определение маркеров пролиферации р16/ki-67 и других иммуноцитохимических исследований, выявления других ИППП.

Практическому врачу-гинекологу важно не только выбирать, какую цитологию использовать (традиционную или жидкостную), но и какую жидкостную, т. к. существуют различные технологии. Одна из них – технология компании Becton Dickinson (BD) Sure Path™, (США), которая имеет целый ряд преимуществ:

• одобрена FDA в США с 1999 г., с 2004 г официально одобрена NICE в Англии и Уэльсе. Зарегистрирована в Украине;
• повышает качество цитологического препарата за счет технологии обогащения клеточного материала (специальная технология удаления всех примесей, которые могут препятствовать получению качественного монослойного препарата);
• полная автоматизация процесса нанесения материала на стекло и последующей окраски по Папаниколау;
• одобрена FDA для проведения из материала жидкостной цитологии ВПЧ-тестирования, иммуноцитохимических исследований и выявления ИППП.

Для клинициста это дает целый ряд диагностических возможностей:

• повысить эффективность цервикального скрининга – увеличить своевременную выявляемость умеренной/тяжелой дисплазии (категории HSIL по системе Бетесда) на 64,4%;
• избежать повторных взятий цитологий (практически отсутствуют варианты неудовлетворительных или удовлетворительных, но ограниченных для интерпретации цитологических препаратов), что особенно важно у беременных, у женщин с атрофическими изменениями эпителия;
• проводить цитологическое исследование в клинических ситуациях, когда сложно получить качественный цитологический препарат при традиционном нанесении материала на стекло – при наличии большого количества слизи, клеточного детрита, крови;
• использовать материал жидкостной цитологии для проведения ВПЧ-тестирования и иммунноцитохимических исследований (определения маркеров пролиферации) и использовать алгоритмы мировой доказательной медицины, основанные на котестинге;

Однако, клиницисту необходимо учитывать, что качество цитологического исследования в обеспечении эффективности вторичной профилактики РШМ (независимо от того, какой метод приготовления мазка используется), зависит от:

• строгого соблюдения правил подготовки;
• качества взятия материала (соблюдения техники взятия материала специальными инструментами);
• качества окраски;
• квалификации цитолога;
• стандартизации формирования и выдачи заключений.

Правила подготовки к цитологическому исследованию

В руководстве «European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for collecting samples for conventional and liquid-based cytology», 2007г. указаны факторы, которые влияют на качество получения материала для цитологического исследования:

• менструация, кровянистые выделения;
• воспалительный процесс во влагалище, наличие инфекции;
• менее 24 ч. после полового контакта;
• тяжелая атрофия (менопауза);
• беременность, послеродовый период (до 6–8 недель) и период лактации;
• физические манипуляции или воздействие химических и/или медикаментозных веществ: вагинальный осмотр, применение кремов, жидкостей, любрикатов, препаратов местного действия, спринцевания (менее чем за 24 ч. до взятия мазка), кольпоскопия и проведение проб с уксусной кислотой и раствором Люголя (менее чем за 24 ч.), взятие материала для цитологического исследования (менее чем за 3 нед.), вмешательства на шейке матки (менее чем за 3 мес.).

Все вышеперечисленные факторы влияют  на качество цитологического мазка и могут привести к ошибке в оценке характера изменений эпителия и выдаче некорректного цитологического заключения. Это определяет необходимость исключения данных факторов перед взятием материала для цитологического исследования или в случаях клинической невозможности – учета их влияния на результаты цитологии. Особого внимания заслуживает возможность получения адекватного материала в случаях наличия у женщины зоны трансформации 3 типа, когда отсутствие возможности визуализации зоны стыка в цервикальном канале значительно ухудшает возможность получения полноценного материала.

Правила взятия материала для цитологии и обработки

Цитологическая диагностика будет эффективной при получении материала зоны трансформации и эпителия цервикального канала: именно наличие строго определенного количества клеток этих зон говорит о качестве мазка и позволяет цитологу адекватно провести оценку характера изменений и сформировать цитологическое заключение.

Для взятия материла должны применяться только специальные инструменты, гарантирующие получение клеток со всех указанных зон и обеспечивающие информативность препарата: щетка Валлаха (сervex-brush), сervex-brush combi, цитобраш (щетка эндоцервикальная). После взятия материал наносится на стекло (в случае традиционной цитологии)и высушивается на воздухе после обработки специальным спиртовым спреем, в случае жидкостной цитологии – помещается в жидкую консервирующую среду. В лабораторию доставляется материал: или стекло, или транспортный контейнер. В случае жидкостной цитологии данный материал специальным оборудованием наносится в виде монослойного препарата на стекло. После получения мазков в лаборатории проводится окрашивание – наиболее эффективной в мире признано окрашивание мазков по Папаниколау, т. к. именно данные краски позволяют хорошо прокрасить структуры клетки, в первую очередь, ядро, и последующая оценка цитологом.

Формирование заключения цитологического исследования

Одним из факторов, обеспечивающих эффективность цитологического исследования в рамках цервикального скрининга, является указание в направлении, помимо паспортных данных о пациентке, данных о диагнозе, дате последней менструации или длительности менопаузы, проводимом лечении (заместительной гормональной терапии, приеме оральных контрацептивов). Все эти данные необходимы для правильной оценки характера изменений эпителия шейки матки и выдачи адекватного цитологического заключения.

В лаборатории цитолог в первую очередь оценивает удовлетворительность качества взятия материала: согласно руководству, критериями полноценного для интерпретации мазка является наличие 8000-12000 клеток плоского эпителия для традиционной цитологии или 5000 для жидкостной при условии наличия не менее 10 клеток цилиндрического или метаплазированного эпителия. После оценки адекватности мазка, цитолог на основании характера клеточных изменений формирует цитологическое заключение в соответствии с принятыми классификациями. Сегодня в мире существует несколько классификаций:

• для цитологических мазков: по Папаниколау; системе Бетесда (The Bethesda system – TBS);
• для гистологических препаратов: классификация ВОЗ; классификация CIN.

Основными мировыми руководствами по цитологическому скринингу рекомендовано выдавать цитологические заключения в соответствии с системой Бетесда, 2014 г., которая выделяет следующие категории изменений:

• NILM: Negative for Intraepithelial Lesion or Malignancy (отрицательные в отношении интраэпителиальных поражений и злокачественности).

Для оценки плоского эпителия шейки матки:

• ASC-US: Atypical squamous cells of  undetermined significance (атипичные клетки плоского эпителия неясного значения);
• ASC-H: Atypical squamous cells can not exclude HSIL (атипичные клетки плоского эпителия, не позволяющие исключить HSIL);
• LSIL: Low-grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальные поражения низкой степени злокачественности);
• HSIL: High-grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальные поражения высокой степени злокачественности);
• Squamous cell carcinoma (инвазивная плоскоклеточная карцинома).

Для оценки цилиндрического эпителия шейки матки:

• AGC-US: Atypical glandular cells of undetermined significance (атипичные клетки железистого эпителия неясного значения);
• AGC favor neoplastic: Atypical glandular cells, favour neoplastic (атипичные клетки железистого эпителия с подозрением на неоплазию);
• AIS: Endocervical adenocarcinoma in situ (эндоцервикальная аденокарцинома in situ);
• Adenocarcinoma (аденокарцинома).

Одной из особенностей данной классификации является выделение категорий ASC-US/ASC-H для плоского эпителия и AGC-US/AGC favor neoplastic для железистого эпителия, которые позволяют своевременно заподозрить возможное наличие предраковых состояний и обосновать необходимость более углубленного обследования женщины. Выдача заключения цитологического исследования в соответствии с TBS позволяет:

• стандартизировать формат цитологических заключений во всем мире для возможности обмена опытом тактики ведения различных типов патологии;
• выделение категорий ASC-US/ASC-H для плоского эпителия и AGC-US/AGC favor neoplastic позволяет повысить диагностическую чувствительность цитологического скрининга.

 Выводы

Цитологическое исследование эпителия шейки матки (ПАП тест) во многих странах мира остается основой цервикального скрининга. Современные технологии позволяют значительно повысить диагностическую чувствительность и специфичность данного метода вторичной профилактики РШМ – это технологии жидкостной цитологии. Они позволяют стандартизировать и автоматизировать процессы приготовления качественного цитологического препарата, его окраски по Папаниколау, что значительно снижает человеческий фактор влияния на результат данного исследования. Использование технологии BD SurePath™ позволяет повысить процент выявления умеренной/тяжелой дисплазии (категории HSIL по системе Бетесда) на 64.4%, избежать неудовлетворительных или удовлетворительных, но ограниченных для интерпретации мазков, в том числе в таких клинических ситуациях, когда традиционная цитология имеет ограниченные возможности (наличие слизи, примеси крови, выделений, атрофические процессы). В следующем номере мы остановимся на принципах формирования заключений по системе Бетесда 2014 г.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО БРОНХИОЛИТА: ЧТО НОВОГО?

Бронхиолит – острое заболевание, характеризующееся воспалением в бронхиолах, обычно вызванным вирусной инфекцией. Бронхиолит может развиться в любом возрасте, однако наиболее тяжелым его течение бывает у детей раннего возраста, что связано с относительной узостью их дыхательных путей. Острый бронхиолит – самая частая форма инфекций нижних дыхательных путей на первом году жизни. Заболевание разрешается самостоятельно и в большинстве случаев протекает нетяжело, но части детей может понадобиться госпитализация, в том числе и в отделения интенсивной терапии

 Несмотря на растущее число госпитализаций пациентов с бронхиолитом, по-прежнему существует множество разногласий относительно оптимального лечения таких больных. В результате тактические и терапевтические подходы при бронхиолите существенно различаются в разных клиниках.

Использование руководств, разработанных на основе принципов доказательной медицины, может помочь стандартизировать лечение и уход, сократить число госпитализаций, уменьшить длительность пребывания в стационаре без повышения частоты повторных госпитализаций или неудовлетворенности семей оказанной помощью, а также лучше распоряжаться ресурсами.

В последние годы были обновлены два крупнейших руководства по лечению бронхиолита у детей: в 2014 году – руководство Американской академии педиатрии (American Academy of Pediatrics – AAP) [1], а в 2015 – руководство британского National Institute for Health and Care Excellence (NICE) [2]. В целом новые редакции данных документов не слишком отличаются от предыдущих версий (о них мы писали ранее). Тем не менее, мы сочли уместным еще раз обратиться к этой проблеме, принимая во внимание, что отечественные руководства по диагностике и лечению бронхиолита давно устарели.

Терминология

В западных руководствах понятие «острый бронхиолит» применяется в отношении эпизодов остро развившегося бронхообструктивного синдрома (БОС), вызванного вирусной инфекцией, преимущественно у детей первых лет жизни. У нас этому клиническому понятию соответствуют «острый бронхиолит» и «острый обструктивный бронхит». Ситуации с повторными вирус-индуцированными эпизодами БОС, рецидивирующий обструктивный бронхит, облитерирующий бронхиолит и бронхиальная астма, являются принципиально иными состояниями и в упомянутых руководствах, равно как и в данной статье, не рассматриваются.

 Эпидемиология

Острые респираторные инфекции развиваются у 25% детей младше 12 месяцев и 13% детей в возрасте 1–2 лет. Среди указанных 25% половина случаев ассоциирована с развитием БОС. Около 75% случаев бронхиолита приходится на детей младше 1 года и 95% – на детей младше 2 лет. Пик заболеваемости наблюдается в возрасте 2–8 месяцев. В периоде новорожденности бронхиолит развивается редко – менее 5% случаев, что, возможно, связано с наличием материнских антител. Мальчики болеют бронхиолитом в 1,25 раза чаще, чем девочки [3]. Смертность также выше среди пациентов мужского пола (в 1,5 раза) [4]. Причина таких различий не ясна.

 Этиология

Основными возбудителями бронхиолита являются респираторные вирусы, в частности респираторно-синцитиальный вирус (RSV), человеческий метапневмовирус, вирусы парагриппа, гриппа, риновирусы и аденовирусы. Бронхиолит – высококонтагиозная инфекция. Вирусы передаются от человека к человеку как посредством прямого контакта с выделениями из носа воздушно-капельным путем, так и через предметы обихода.

Чаще всего у пациентов с бронхиолитом изолируют RSV. На его долю приходится 20–40% всех случаев заболевания, 44% случаев среди детей младше 2 лет и до 75% случаев среди госпитализированных детей младше 2 лет. RSV является оболочечным РНК-вирусом, относится к семейству Paramyxoviridae, роду Pneumovirus. Существует два подтипа RSV – A и B, различающиеся по структуре G-протеина. Подтип A вызывает более тяжелые формы инфекции. В течение одного эпидемического сезона обычно доминирует один из подтипов, поэтому мы наблюдаем чередование «хороших» и «плохих» годов RSV-инфекции [5, 6, 7, 8]. Вирус выделяется с носовым секретом в течение 6–21 дня после начала заболевания. Инкубационный период составляет 2–5 дней. После перенесенной инфекции не формируется стойкий иммунитет, поэтому повторное заражение RSV весьма вероятно [9].

Вирус парагриппа ответственен за развитие 10–30% всех случаев бронхиолита [10]. Эпидемический подъем заболеваемости бронхиолитом, вызванным вирусом парагриппа, обычно приходится на начало года, и, как правило, отмечается каждый год.

Человеческий метапневмовирус (hMPV), относящийся к семейству Paramyxoviridae и впервые обнаруженный в Нидерландах в 2001 году [11], в последнее время все чаще называют одним из этиологических факторов бронхиолита [12, 13, 14, 15]. Исследования, проведенные в Голландии, показали, что к пятилетнему возрасту все дети имеют антитела к hMPV, и что вирус циркулирует в популяции не менее 50 лет [16]. Ретроспективное исследование носовых смывов 2009 детей с ОРВИ, полученных в 1976–2001 гг., показало наличие hMPV в 12% случаев заболевания у детей младше 2 лет. Средний возраст в группе hMPV составил 11,6 месяцев, отношение мальчиков и девочек 1,8:1. Чаще всего дети болели с декабря по апрель. Среди детей с подтвержденной hMPV-этиологией ОРВИ 2% были госпитализированы, у 59% диагностирован бронхиолит [17].

Последующие исследования показали, что hMPV вызывает от 5% до 50% случаев бронхиолита. Бронхиолиты, ассоциированные с hMPV, развиваются у детей более старшего возраста, возникают позже в течение эпидемического сезона и характеризуются более высокой лихорадкой, большим количеством хрипов, но меньшей потребностью в оксигенотерапии (возможно, потому, что дети старше и обструкция выражена меньше) [18, 19, 20]. В других исследованиях было показано, что сочетание hMPV- и RSV-инфекций связано с тяжелым течением бронхиолита, с 10-кратным увеличением госпитализаций в отделения интенсивной терапии [21, 22, 23].

Вирус гриппа является причиной 10–20% случаев бронхиолита, аденовирус — 5–10%. Инфекция Mycoplasma pneumoniae сопровождается поражением бронхиол в 5–15% случаев, в основном – у детей старшего возраста и взрослых.

Человеческий бокавирус (HBoV), обнаруженный в 2005 году, как известно, вызывает поражение верхних и нижних дыхательных путей с клиникой, напоминающей бронхиолит и коклюш. Arnold et al. продемонстрировали наличие HBoV в смывах из носоглотки 5,6% детей с ОРВИ в клинике Сан-Диего за 20-месячный период с пиком положительных результатов с марта по май [24].

В проспективном многоцентровом исследовании этиологии бронхиолита у детей в отделениях неотложной помощи (2008) среди 277 образцов RSV был выявлен в 64% случаев, риновирус – в 16%, hMPV – в 9%, а вирус гриппа A – в 6% случаев [25].

 Патоморфология

Основными изменениями в бронхиолах при бронхиолите являются воспаление слизистой оболочки с перибронхиальной лейкоцитарной инфильтрацией и отеком подслизистого слоя и адвентиция. В течение первых 24 часов после заражения происходит некроз респираторного эпителия [26]. Пролиферация бокаловидных клеток приводит к чрезмерной продукции слизи, в то время как лишенные ресничек клетки регенерирующего эпителия не способны обеспечить адекватное выведение секрета. Лимфоцитарная инфильтрация способствует отеку подслизистого слоя. Цитокины и хемокины, высвобожденные из зараженных клеток респираторного эпителия, стимулируют иммунный ответ за счет увеличения клеточного рекрутинга в дыхательные пути. В бронхиальном секрете инфицированных пациентов обнаруживаются высокие концентрации интерферона и интерлейкины-4, -8 и -9 [27, 28].

Обструкция мелких бронхов и бронхиол при бронхиолите вызвана преимущественно отеком слизистой оболочки и частичной или полной обтурацией просвета бронхов массами, состоящими из бронхиального секрета, слущенного эпителия и фибрина. Вклад спазма гладкой мускулатуры бронхов в патологический процесс при бронхиолите невелик, что объясняет низкую эффективность бронхолитиков при данном заболевании.

Факторами риска развития бронхиолита являются [29, 30, 31]:

• низкая масса тела при рождении [32];
• недоношенность;
• низкий социально-экономический уровень жизни;
• скученность (стесненные условия проживания, детские коллективы);
• курение родителей [33];
• хронические заболевания легких, особенно бронхолегочная дисплазия;
• тяжелые врожденные или приобретенные неврологические заболевания;
• врожденные пороки сердца с застойной сердечной недостаточностью и/или легочной гипертензией [34] (хотя исследование швейцарских детей с ВПС не показало повышенного риска [35]);
• врожденные или приобретенные иммунодефициты;
• возраст менее 3 месяцев;
• аномалии развития дыхательных путей.

 Прогноз тяжести течения заболевания

Несмотря на высокую заболеваемость, течение бронхиолита, в основном, благоприятное. По данным ВОЗ, в среднем только около 7–13% детей с бронхиолитом требуют госпитализации по тяжести состояния [36]. Под тяжелым течением бронхиолита подразумеваются ситуации с развитием респираторного дистресса, требующего оксигенотерапии и/или когда из-за дыхательных расстройств ребенок не может адекватно вскармливаться.

В рекомендациях ААР (2014) факторами риска тяжелого течения бронхиолита, как и ранее, названы (качество доказательств: В, сила рекомендаций – умеренные):

• возраст ребенка менее 12 недель;
• недоношенность;
• предшествующие хронические заболевания легких и сердца (бронхолегочная дисплазия, муковисцидоз, врожденные пороки развития легких и сердца и др.);
• иммунодефициты [1].

В рекомендациях NICE, помимо указанных выше, названы также нейромышечные заболевания [2]. В одном исследовании к этим факторам было добавлено кесарево сечение в анамнезе [37].

 Диагностика

Бронхиолит – диагноз, который устанавливается исключительно на основании клинических и анамнестических данных (качество доказательств: В, сильная рекомендация).

По рекомендациям NICE, диагноз бронхиолита устанавливают пациентам, имеющим катаральные явления (насморк, заложенность носа, гиперемия ротоглотки) в течение 1–3 предшествующих дней в сочетании с:

• кашлем и
• тахипноэ и/или втяжением грудной клетки и
• рассеянными сухими свистящими и/или влажными хрипами в легких.

У детей младше 6 недель единственным проявлением при бронхиолите могут быть апноэ.

Лихорадка наблюдается примерно у трети пациентов, температура тела редко превышает 39°С.

Общая длительность симптомов при бронхиолите составляет от 8 до 15 дней, в редких случаях – до 21 дня.

Бронхиолит обычно нужно дифференцировать с пневмонией и обострениями бронхиальной астмы.

На возможность пневмонии указывают:

• высокая лихорадка (более 39°С);
• локальные хрипы в легких.

Об индуцированном вирусной инфекцией обострении бронхиальной астмы следует думать при наличии:

• преимущественно свистящих хрипов (без влажных);
• повторных эпизодов БОС в анамнезе;
• отягощенного по атопии индивидуального или семейного анамнеза.

При клиническом обследовании ребенка с бронхиолитом особое внимание нужно уделить оценке респираторных симптомов (подсчет частоты дыхания за 1 минуту, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, раздувание крыльев носа, втяжение уступчивых мест грудной клетки при дыхании), уровня сознания, питания и статуса гидратации. Также необходимо оценить степень риска тяжелого течения бронхиолита (см. Факторы риска тяжелого течения). Эти сведения необходимы для определения дальнейшей тактики ведения больного.

В типичных случаях для подтверждения диагноза бронхиолита не требуется проведения каких-либо лабораторных или инструментальных исследований (качество доказательств: В, рекомендация умеренной силы). Рутинное их использование чаще всего является необоснованной тратой средств, а также может приводить к назначению лишних медикаментозных средств. Но госпитализированным пациентам, как правило, некоторые исследования проводят (их объем зависит скорее от практики, принятой в данной клинике, чем от состояния пациента). Кроме того, дополнительные исследования могут понадобиться для дифференциации бронхиолита и серьезной бактериальной инфекции.

Дополнительные тесты могут потребоваться, если

• симптомы бронхиолита сопровождаются лихорадкой;
• отсутствуют катаральные явления в носоглотке;
• у ребенка тяжелое общее состояние;
• ожидаемый эффект от лечения отсутствует.

Общий анализ крови с подсчетом количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы не рекомендуется рутинно проводить детям с типичным бронхиолитом, поскольку как предиктор бактериальной инфекции этот тест ненадежен.

Обследование на сепсис (посевы крови, мочи, С-реактивный белок в сыворотке крови, рентгенография грудной клетки, люмбальная пункция) проводится при сочетании высокой лихорадки со снижением сатурации О₂ ниже 92% и апноэ [38]. В других ситуациях вероятность бактериемии у детей с бронхиолитом крайне низка (за исключением случаев внутрибольничной RSV-инфекции, наличия цианотических ВПС и пребывания ребенка в отделениях интенсивной терапии) [39].

Быстрый тест на RSV в смывах из носоглотки обычно используется в отделениях неотложной терапии с целью дифференциальной диагностики у лихорадящих младенцев с дыхательными расстройствами. Позитивный результат, как правило, позволяет избежать полного обследования на сепсис и назначения антибиотиков у ранее здоровых детей без признаков токсикоза. Кроме того, есть возможность изолировать RSV-позитивных пациентов от других [40]. 

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки при бронхиолите также не рекомендуется в качестве рутинного теста, так как изменения на рентгенограммах при бронхиолите вариабельны и изменчивы, а вероятность обнаружения пневмонии или других неожиданных находок крайне низка – у 2 из 265 детей по данным Schuh и соавт. [41]. При этом вероятность обнаружения серьезного бронхолегочного заболевания у детей с уровнем сатурации более 92% практически отсутствует. 

Как правило, при бронхиолите отмечается гиперинфляция, в 20–30% случаев обнаруживают инфильтраты и/или ателектазы [42]. Ателектазы могут сохраняться в течение нескольких дней и даже недель – пока не восстановится респираторный эпителий (9–15 дней). Другие находки могут включать утолщение стенок бронхов, воздушные ловушки, уплощение куполов диафрагмы, увеличение переднезаднего размера грудной клетки, перибронхиальную инфильтрацию, сетчатость легочного рисунка, линейные и очаговые альвеолярные затемнения. Затемнения на рентгенограмме у пациентов с бронхиолитом могут быть ошибочно расценены как пневмоническая инфильтрация и стать причиной необоснованного назначения антибиотиков.

Таким образом, с практической точки зрения, оправданным проведение рентгенографии может быть при тяжелом течении бронхиолита, при ухудшении состояния, при наличии хронической патологии сердца и легких, а также при подозрении на другие причины обструкции (врожденные аномалии развития, аспирация инородного тела и т. д.). 

Пульсоксиметрия является хорошим индикатором тяжести состояния ребенка с бронхиолитом. Снижение уровня сатурации О₂ при бронхиолите высоко коррелирует с наличием тахипноэ, но не со степенью дыхательного усилия. В большинстве руководств уровень сатурации О₂ является критерием, определяющим лечебную тактику (госпитализация, выписка из стационара, назначение оксигенотерапии и др.). 

Тактика

Согласно рекомендациям NICE, немедленная госпитализация в отделения интенсивной терапии показана при наличии у ребенка:

• апноэ (зафиксированных врачом или описанных ухаживающими лицами);
• тяжелого общего состояния ребенка при осмотре;
• тяжелого респираторного дистресса (ЧД более 70 вдохов в минуту, экспираторное хрюканье, значительное западение грудной клетки);
• центрального цианоза;
• стойкого насыщения кислородом менее 92% при дыхании воздухом.

Госпитализации в педиатрический стационар подлежат дети с:

• частотой дыхания более 60 вдохов/минуту;
• трудностями с грудным вскармливанием или получающие недостаточное количество жидкости через рот (50–75% от обычного объема);
• обезвоживанием.

В отсутствие данных признаков на решение о необходимости госпитализации также могут повлиять:

• наличие факторов риска тяжелого течения бронхиолита;
• социальные факторы;
• возможность обеспечения адекватного ухода за ребенком на дому;
• возможность ухаживающих лиц распознать и правильно интерпретировать признаки ухудшения состояния ребенка, а именно:

  - повышение дыхательного усилия (втяжение грудной клетки, «кряхтящее» дыхание, раздувание крыльев носа);

  - снижение потребления жидкости до 50–75% от обычного объема или отсутствие мочеиспусканий в течение 12 часов;

  - апноэ или цианоз;

  - общее тяжелое состояние (ребенок не реагирует на обычные социальные стимулы, просыпается только после длительной стимуляции);

• наличие возможности быстро доставить ребенка в стационар. 

Лечение

И в предыдущих, и в обновленных руководствах указывается, что лечение острого бронхиолита сводится в основном к обеспечению адекватного ухода за ребенком (питания и гидратации), а также поддержанию нормального уровня кислорода в крови.

Использование бронходилататоров. И ААР, и NICE не рекомендуют применять у детей с бронхиолитом ингаляции бронхолитиков. Это касается как сальбутамола/альбутерола/ипратропия (качество доказательств: В, сильная рекомендация), так и эпинефрина (качество доказательств: В, сильная рекомендация). Если в предыдущих рекомендациях указывалось, что бронходилататоры могут использоваться в случаях наличия отчетливого положительного эффекта от их применения, то в новых руководствах ингаляции бронхолитиков однозначно названы нецелесообразными.

Последний Кокрановский систематический обзор (2014) продемонстрировал, что использование бронходилататоров не влияет ни на длительность симптомов, ни на уровень насыщения кислородом, ни на длительность пребывания в стационаре пациентов с бронхиолитом [43]. При этом риск побочных эффектов (тахикардия, тремор) превышает пользу от вмешательств. Кроме того, нет надежных критериев, по которым можно было бы судить о явном клиническом улучшении после применения бронходилататоров. Даже при рецидивирующем вирус-индуцированном БОС у детей младше 2 лет эффективность применения бета-2-агонистов не была доказана [44].

Таким образом, любые бронходилататоры (селективные и неселективные, адренергические или холинолитические) при бронхиолите применяться не должны. 

ААР также не рекомендует использование системных глюкокортикоидов при лечении бронхиолита (качество доказательств: А, сильная рекомендация), так как их применение не влияет ни на длительность госпитализации, ни на течение заболевания [45]. В рекомендациях NICE указывается и на нецелесообразность применения ингаляционных глюкокортикоидов при бронхиолите.

В отношении использования при бронхиолите ингаляций гипертонического (3%) раствора хлорида натрия в рекомендациях NICE и ААР существуют различия. Так, NICE не рекомендует этот метод, а ААР не рекомендует для пациентов в отделениях интенсивной терапии (качество доказательств: В, рекомендация умеренной силы), но допускает применение у других госпитализированных с бронхиолитом детей (качество доказательств: В, слабая рекомендация). Как было показано ранее, ингаляции гипертонического раствора хлорида натрия способствуют повышению мукоцилиарного клиренса в норме и при патологии. Рекомендации ААР базируются на результатах опубликованного в 2013 году Кокрановского систематического обзора [46]. Однако, нужно отметить, что исследования по изучению эффективности гипертонического раствора хлорида натрия при бронхиолите, включенные в этот обзор, были разнородными и отличались небольшим размером выборок. В них использовались различные критерии диагноза бронхиолита, разные критерии включения, различались дозы и режимы введения препарата, применялись различные дополнительные лекарственные средства и т. д. После 2013 года было проведено как минимум еще 6 более четко спланированных исследований, которые не показали никакой выгоды от использования гипертонического раствора хлорида натрия при бронхиолите [47]. Поэтому в более поздних британских рекомендациях это вмешательство не рекомендуется.

Антибиотики при бронхиолите назначаются только в случае наличия признаков сопутствующей бактериальной инфекции (качество доказательств: В, сильная рекомендация). Нет никаких преимуществ профилактического назначения антибиотиков ни в стационаре, ни амбулаторно [48].

Оксигенотерапия показана при снижении уровня сатурации О₂ (менее 90% по рекомендациям ААР, менее 92% по рекомендациям NICE) у ранее здоровых детей с бронхиолитом. У пациентов из группы риска вопрос о дотации кислорода должен рассматриваться и при более высоких показателях кислородонасыщения.

Если ребенок с бронхиолитом не в состоянии принимать должный объем питания и/или жидкостей через рот или имеет признаки дегидратации, рекомендуется введение жидкостей через назогастральный или орогастральный зонд. В случае непереносимости зондовых методов, а также при нарастающей дыхательной недостаточности рекомендуется внутривенное введение изотонических растворов.

Постуральный дренаж, вибрационный массаж и другие физиотерапевтические методы не рекомендуются ранее здоровым детям с бронхиолитом, но могут помочь при отягощающей сопутствующей патологии (например, спинальная мышечная атрофия, тяжелая трахеомаляция и др.).

Отсасывание слизи из носа улучшает носовое дыхание, тем самым уменьшая степень дыхательного усилия. Постоянно отсасывать слизь не рекомендуется. Эту процедуру следует проводить лишь при наличии явных признаков скопления секрета в верхних дыхательных путях. Детям с апноэ санация верхних дыхательных путей рекомендуется даже в отсутствие явных признаков накопления слизи в носо- и ротоглотке.

Исследования по безопасности и эффективности применения гомеопатических средств, фитопрепаратов и других нетрадиционных методов лечения не проводились [1].

 Профилактика

Единственным на сегодняшний день вмешательством с доказанным профилактическим эффектом при бронхиолите является применение паливизумаба (Синагис), представляющего собой гуманизированные моноклональные антитела IgG1K, взаимодействующие с эпитопом A антигена белка слияния (белок F) респираторно-синцитиального вируса. Согласно рекомендациям ААР (2014), паливизумаб в течение первого года жизни показан:

• в остальном здоровым детям, родившимся в сроке гестации менее 29 нед. (качество доказательств: В, сильная рекомендация);
• детям с гемодинамически значимыми пороками сердца, хроническими заболеваниями легких, а также недоношенным, родившимся до 32 нед. гестации и получавшим кислород в концентрации более чем 21% в течение первых 28 дней жизни (качество доказательств: В, рекомендация умеренной силы).

Максимально назначается 5 ежемесячных доз паливизумаба (15 мг/кг) в течение эпидемического сезона (качество доказательств: В, рекомендация умеренной силы).

 Заключение

Бронхиолит – это чаще всего клинический диагноз, не требующий лабораторного или инструментального подтверждения, но требующий дифференциации с пневмонией и бронхиальной астмой (которую в большинстве случаев также можно провести лишь на основании клинико-анамнестических данных). Среди пациентов с бронхиолитом важно выделять детей с высоким риском тяжелого течения заболевания, для которых должен быть обеспечен тщательный мониторинг степени дыхательных нарушений и уровня кислородонасыщения крови. Лечение бронхиолита сводится, в основном, к обеспечению адекватного питания, гидратации и оксигенации крови. Применение бронходилататоров, системных и ингаляционных глюкокортикоидов, антибиотиков, гипертонического раствора натрия хлорида, муколитиков, физиотерапии при бронхиолите нецелесообразно.

С другой стороны, при тяжелом течении заболевания и/или наличии различных коморбидных состояний спектр терапевтических вмешательств может быть расширен. Использование паливизумаба позволяет предотвратить развитие тяжелого RSV-бронхиолита у предрасположенных к этому детей.   

Список литературы находится в редакции.

ПНЕВМОКОККОВАЯ ИНФЕКЦИЯ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ (часть 2)

Клинические формы пневмококковых инфекций и их диагностика

Учитывая, что колонизация носоглотки пневмококками играет ключевую роль в возникновении инфекций и циркуляции возбудителя в обществе, особенности носительства пневмококков заслуживают отдельного рассмотрения. Частота выявления носоглоточного носительства S. pneumoniae зависит от возраста и окружения ребенка. По данным одного исследования в США, носителями пневмококка являются 38–60% дошкольников, 29–35% младших школьников и 9–25% учащихся средней школы (Hendley J. O. et al.).

Среди взрослых, проживающих без детей, носителями пневмококка являются примерно 6%, тогда как наличие детей в семье увеличивает частоту носоглоточного носительства пневмококка у взрослых до 29%. Аналогично и среди детей, имеющих младших сиблингов, носителей пневмококка больше. Колонизация слизистых оболочек S. pneumoniae может начинаться уже с первых дней жизни. В возрасте 2 месяцев пневмококк обнаруживается в носоглотке 15% детей из развитых стран и 60% детей в развивающихся странах. Пик носительства S. pneumoniae приходится на возраст 2–3 года. Причины снижения частоты колонизации слизистой носоглотки пневмококком с возрастом неясны, но известно, что определенную роль играет формирование приобретенного иммунитета к этому возбудителю.

По данным Л. И. Чернышовой и соавт. (2014), общая частота носительства пневмококка среди детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет в Украине составила 50,4%: у «домашних» детей – 37,3%; у детей, посещающих дошкольные учебные заведения дневного пребывания – 60,9%; у детей из учреждений с круглосуточным пребыванием – 95,6%.

Длительность носительства зависит от возраста (чем младше, тем дольше) и серотипа пневмококка, но может быть связана и с дополнительными факторами, такими как антибиотикотерапия, иммунный статус ребенка и коморбидные состояния. У взрослых пневмококки элиминируются со слизистых оболочек в течение 2–4 недель, у детей – в среднем через 30 дней (но могут сохраняться до 3 месяцев и более), у детей первого года жизни – в среднем через 4 месяца.

У детей во всем мире, независимо от географического положения, чаще всего в носоглотке выявляют серотипы 6A, 6B,9V, 14, 18C, 19A, 19F и 23F (т. н. «детские» серотипы). Они могут колонизировать слизистые оболочки очень рано и персистировать на них длительное время.

После двух лет снижается не только частота пневмококкового носительства, но и доля «детских» серотипов в его структуре.

Хотя в большинстве случаев носительство пневмококков не приводит к развитию заболевания, проспективные лонгитудинальные исследования показывают, что инвазивным пневмококковым инфекциям обычно предшествует колонизация слизистой оболочки носоглотки новым серотипом. Но при этом острый средний отит может развиться в любое время, независимо от длительности предшествующего носительства вызвавшего его серотипа.

Способность пневмококков длительно персистировать на слизистой оболочке респираторного тракта имеет важное значение в формировании их множественной устойчивости к антибактериальным препаратам. Применение антибиотиков сопровождается развитием антибиотикорезистентности у части пневмококков, колонизирующих носоглотку.

В одном исследовании 1996 года (Arason V. A. et al.) было показано, что после лечения отита триметоприм-сульфаметоксазолом устойчивые к нему штаммы S. pneumoniae обнаруживали в носоглотке 23% пациентов на 6-й день после окончания лечения и 33% на 40-й день. В то же время, пенициллинорезистентными оказались пневмококки 26% и 43% детей соответственно.

Таким образом, применение антибиотиков (особенно бесконтрольное) является важным фактором селекции мультирезистентных пневмококков. Поэтому, во-первых, при недавнем лечении антибиотиками всегда имеется вероятность того, что новый эпизод инфекции будет вызван более устойчивыми микроорганизмами. А во-вторых, повышается риск распространения антибиотикорезистентных штаммов в детских и других коллективах.

После начала вакцинации ПКВ7 наблюдалось существенное снижение частоты колонизации носоглотки «вакцинными» серотипами пневмококка, но при этом увеличилась частота выделения серотипов, не входящих в состав вакцины.

В одном исследовании было показано, что среди вакцинированных ПКВ7 детей у 25% в носоглотке обнаруживались устойчивые к антибиотикам серотипы, в том числе 19А и 35В, которые редко встречались до введения вакцинации. С переходом на применение 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (ПКВ13) частота носительства серотипов 19А и 7F, так же, как и других «вакцинных» серотипов, снизилась.

Острый средний отит (ОСО) пневмококковой этиологии переносят хотя бы один раз примерно 30% детей в возрасте 3 лет. Чаще всего ОСО является следствием вирусной инфекции верхних дыхательных путей, которая сопровождается воспалением/дисфункцией евстахиевых труб с созданием отрицательного давления в среднем ухе, что способствует продвижению секрета, содержащего вирусы и/или бактерии, из носоглотки в барабанную полость.

На долю S. pneumoniae приходится от 55% до 60% случаев ОСО. При этом из экссудата среднего уха выделяют всего несколько серотипов пневмококка – в порядке убывания частоты: 19F, 23, 14, 6B и 3. Все эти серотипы (кроме 3) были включены в ПКВ7.

Неспецифические симптомы, которые могут наблюдаться у детей с ОСО, включают лихорадку, раздражительность, головную боль, апатию, снижение аппетита, иногда – рвоту и диарею. Развитию ОСО, как правило, предшествуют симптомы инфекции верхних дыхательных путей (насморк, кашель). Лихорадка – частый признак ОСО, но не обязательный для диагноза.

К специфическим симптомам ОСО относят: боль или дискомфорт в ухе (отмечается у 80% пациентов), оторею (при перфорации барабанной перепонки), снижение слуха, головокружение (редко), шум в ушах. Иногда ОСО может протекать бессимптомно.

Одно время считалось, что для пневмококкового отита характерно более тяжелое течение и более частое развитие перфорации барабанной перепонки, однако дальнейшие исследования показали, что клинических различий между отитами, вызванными S. pneumoniae и H. influenzae, нет. Хотя есть данные, что частота спонтанного выздоровления при пневмококковых отитах ниже, чем при ОСО другой этиологии.

Отоскопическая диагностика ОСО предусматривает выявление симптомов острого воспаления и наличия экссудата в среднем ухе. Наилучшим предиктором ОСО является комбинация таких признаков как матовость, выбухание барабанной перепонки и нарушение ее подвижности.

Рекомендации по диагностике ОСО Американской ассоциации педиатрии, обновленные в 2013 году, выглядят следующим образом:

1. Диагноз ОСО следует ставить детям, у которых наблюдается выбухание барабанной перепонки от умеренного до тяжелого или новый эпизод отореи, не связанной с острым наружным отитом (качество доказательств: В, уровень доказательности: рекомендация).
2. Диагноз ОСО следует ставить детям, у которых наблюдается легкое выбухание барабанной перепонки и недавнее начало (менее 48 часов назад) боли в ухе (у детей, которые еще не разговаривают – дергание, потирание уха и др.) или интенсивная эритема барабанной перепонки (качество доказательств: C, уровень доказательности: рекомендация).
3. НЕ следует ставить диагноз ОСО детям, у которых нет экссудата в среднем ухе (по данным пневматической отоскопии и/или тимпанометрии) (качество доказательств: В, уровень доказательности: рекомендация).

Верификация возбудителя при ОСО предусматривает посев отделяемого из среднего уха. Но в рутинной в этом необходимости нет. Тимпаноцентез с последующим микробиологическим исследованием аспирата может быть полезным при отсутствии эффекта от антибактериальной терапии, у иммунокомпрометированных пациентов и при развитии осложнений. Возбудители, вызвавшие ОСО, как правило, обнаруживаются и в носоглотке пациентов. С другой стороны, среди того многообразия патогенов, которые колонизируют носоглотку, далеко не все являются причиной ОСО. Поэтому микробиологическое исследование мазков из носоглотки не слишком информативно для определения этиологии ОСО, но может быть полезным инструментом для мониторинга чувствительности патогенов к антибиотикам. В то же время, было показано, что если в посевах из носоглотки возбудитель присутствует в большом количестве (более 50% КОЕ), то вероятность выделения его из экссудата среднего уха достаточно высока.

Мастоидит – наиболее распространенное осложнение ОСО, которое может развиваться в 20% случаев при отсутствии адекватного лечения. S. pneumoniae – самый частый возбудитель при остром мастоидите у детей (25–46% всех микробиологически подтвержденных случаев).

Риносинусит

В большинстве случаев риносинуситы вызваны вирусной инфекцией. Но в 2–10% случаев инфекции верхних дыхательных путей осложняются бактериальным риносинуситом. S. pneumoniae является ведущим возбудителем при острых бактериальных синуситах у детей (35–66% случаев).

Острый риносинусит у детей диагностируется по наличию внезапно появившихся 2 или более следующих симптомов:

• заложенность/обструкция/отек носа;
• прозрачные выделения из носа;
• кашель (днем и ночью); в течение не более 12 недель.

Признаками, указывающими на бактериальную этиологию риносинусита, являются:

1) персистирование симптомов инфекции верхних дыхательных путей (в т. ч. заложенности носа, насморка, кашля) более 10 дней (сильная рекомендация, доказательства среднего/низкого качества);

2) «двухфазное» течение инфекции верхних дыхательных путей, когда после первоначального улучшения, на 5–7 день болезни усиливаются симптомы риносинусита и/или рецидивирует лихорадка (сильная рекомендация, доказательства среднего/низкого качества);

3) острое начало заболевания с лихорадкой более 38°С, гнойными выделениями из носа и другими респираторными симптомамив течение 3-х последовательных дней (сильная рекомендация, доказательства среднего/низкого качества).

К дополнительным критериям диагностики бактериального риносинусита относят наличие лицевой боли или боли в области верхней челюсти на стороне поражения, болезненность при пальпации или перкуссии над лобными или верхнечелюстными пазухами, локальность симптоматики, периорбитальный отек (при этмоидите). Часто выделения из носа приобретают неприятный запах. Лихорадка – не обязательный признак при бактериальном риносинусите. Чаще она встречается у детей младшего возраста. Среди подростков с бактериальным синуситом лихорадка наблюдается примерно в 2–5% случаев. Клинические проявления часто зависит от возраста и связаны с созреванием околоносовых пазух. У детей младше 5 лет чаще вовлекаются верхнечелюстные пазухи и решетчатый лабиринт. Лобные пазухи заканчивают формироваться ближе к пубертатному периоду.

Предположение о бактериальной этиологии риносинусита и, соответственно, решение о необходимости антибактериальной терапии базируется в основном на клинических данных, так как ни лабораторные методы (общий анализ крови и др.), ни методы визуализации (рентенологическое обследование, КТ околоносовых пазух) НЕ позволяют отличить вирусный риносинусит от бактериального.

Микробиологическое исследование также малоинформативно в диагностике бактериального риносинусита, т. к. носоглотка может быть колонизирована различными микроорганизмами, роль которых в развитии данного эпизода риносинусита определить невозможно. Однако посевы отделяемого из носоглотки могут быть полезны для мониторинга чувствительности патогенов к антибиотикам, а также в случаях риносинусита, не отвечающего на стандартную терапию или часто рецидивирующего, при распространении инфекции за пределы околоносовых пазух,у пациентов с тяжелым иммунодефицитом и при внутрибольничной инфекции.

Пневмония

Четко определить особенности течения пневмококковой пневмонии у детей сложно, так как надежно идентифицировать возбудителя удается лишь в случаях пневмонии с бактериемией или эмпиемой. Тем не менее, не вызывает сомнений, что крупозная (долевая) пневмония является классическим легочным заболеванием, вызванным пневмококковой инфекцией. Это подтверждает и тот факт, что у детей, вакцинированных ПКВ7, заболеваемость крупозной пневмонией сократилась на 63% в сравнении с невакцинированными детьми.

Высокая лихорадка (более 40°С), слабость, продуктивный кашель, одышка и боль в груди – наиболее характерные симптомы крупозной пневмонии. Лихорадка и кашель отмечаются у 90% и 70% больных соответственно. Нередко пациенты жалуются на сильные боли в животе (при локализации процесса в нижних долях, особенно слева), боль в грудной клетке возникает у 10–50% больных. У детей раннего возраста могут отмечаться менингеальные знаки (при наличии апикальных инфильтратов).

Для пневмококковой пневмонии характерны высокий лейкоцитоз, высокий уровень СРБ и формирование легочных инфильтратов. Тем не менее, исследования показывают, что рентгенологическая картина при доказанной пневмококковой этиологии пневмонии может быть различной: от массивных долевых инфильтратов до умеренных интерстициальных и перихилярных изменений. В структуре пневмоний, сопровождающихся образованием легочных инфильтратов, пневмококк является лидирующим патогеном. При пневмониях, рентгенологически проявляющихся мелкоочаговой инфильтрацией, интерстициальными и перихилярными изменениями, роль пневмококка неясна. Сообщалось лишь о снижении частоты госпитализаций, связанных с такими пневмониями у детей, вакцинированных ПКВ-7.

Пневмония с бактериемией обычно протекает более тяжело, чем небактериемическая, и чаще сопровождается образованием долевых инфильтратов. Плевральный выпот отмечается у 40% пациентов с пневмококковой пневмонией, но лишь в 10% случаев количество жидкости существенно, у 2% больных развивается эмпиема плевры. Даже относительно небольшое количество плеврального выпота может быть причиной затяжной лихорадки, длящейся иногда до 3 недель. В ряде исследований указывается, что S. pneumoniae является наиболее частой причиной эмпиемы плевры у детей. Чаще всего при эмпиеме обнаруживали серотипы 1, 19А, а3.

Идентификация возбудителя у детей с пневмонией остается сложной задачей, и в рутинной практике не требуется. Гемокультура при пневмококковой пневмонии дает положительный результат не более чем в 10% случаев. Полезным в диагностике пневмококковой пневмонии может быть определение уровня С-реактивного белка и прокальцитонина в крови.

Сегодня уровень смертности от пневмонии в развитых странах крайне низок (<1%) и долгосрочные осложнения встречаются редко. Однако, в последнее время увеличилась частота случаев гемолитико-уремического синдрома (ГУС), ассоциированного с пневмококковой пневмонией и бактериемией. В период между 1997 и 2009 годами в Северной Америке зарегистрировано 37 случаев этого осложнения. У большинства этих пациентов была тяжелая пневмония с бактериемией, половина из них нуждались в интубации трахеи, механической вентиляции легких или видеоассистированной торакоскопической хирургии. В 92% случаев развития ГУС выделяли серотипы, включенные позднее в ПКВ13, из них половина случаев приходилась на серотип 19А.

 Бактериемия и «скрытая» бактериемия

Незаподозренная или «скрытая» бактериемия у детей 3–36 месяцев с лихорадкой без признаков токсикоза или локальной инфекции имеет место в 3–5% случаев. Диагноз устанавливается по данным гемокультуры. S. pneumoniae является причиной «скрытой» бактериемии в 80–90% случаев. Как правило, при «скрытой» бактериемии отмечается высокая лихорадка (более 39°С). Возраст заболевших чаще всего составляет 6–24 месяца. У детей с лихорадкой, вызванной «скрытой» бактериемией, можно выявить некоторые отклонения в активности, характере плача, цвете кожи и уровне гидратации, но эти изменения неспецифичны. Также бактериемия может сопровождаться изменением лабораторных показателей (лейкоцитоз свыше 15 Г/л, абсолютное количество нейтрофилов выше 5 Г/л, повышение СОЭ или уровня прокальцитонина), однако все они имеют недостаточную надежность. Эти тесты лучше использовать в качестве отрицательного предиктора: при уровне лейкоцитов в крови менее 10 Г/л, нормальном абсолютном количестве нейтрофилов, нормальном уровне СОЭ с вероятностью около 99% можно утверждать, что лихорадка без явного очага у ребенка не связана с бактериемией.

Клиническое значение «скрытой» бактериемии состоит в том, что в отсутствие лечения она может стать началом серьезной бактериальной инфекции. Лишь у одной трети детей со «скрытой» бактериемией наблюдается спонтанное разрешение симптомов, в остальных случаях – заболевание прогрессирует. Признаками формирования новых очагов инфекции у ребенка с бактериемией, не получавшего антибиотики, являются нарастание лихорадки и лейкоцитоза. Менингит, пневмония, флегмоны, периорбитальный целлюлит и ОСО – наиболее распространенные очаги.

Диагноз «скрытой» бактериемии устанавливается на основании наличия у ребенка младше 3 лет лихорадки, отсутствия очагов инфекции и выделения S. pneumoniae или другого возбудителя из крови. Это, в свою очередь, предусматривает выделение группы детей с лихорадкой без явного очага инфекции и микробиологическое исследование крови и других биологических сред организма в случае повышенного риска бактериальной инфекции. Под лихорадкой без явного очага инфекции подразумевают лихорадку длительностью до 1 недели, когда по данным анамнеза и клинического обследования не удается установить ее причину. Гемокультура и полное обследование на сепсис показаны всем детям до 2 месяцев, детям с симптомами токсикоза и детям, у которых имеется умеренное или тяжелое нарушение общего состояния (например, по Йельской шкале – Yale Acute Illness Observation Scales).

Этим же детям показано и незамедлительное назначение антибактериальной терапии (сразу после забора материала для бактериологического исследования).

Токсикоз как клинический синдром определяется сочетанием летаргии с (1) гипоперфузией, выявляемой по увеличению времени наполнения капилляров или (2) цианозом или другими признаками респираторного дистресса. В случаях, когда у ребенка с лихорадкой без явного очага инфекции старше 3 месяцев нет признаков токсикоза и общее состояние не нарушено, проводятся общеклинические исследования и вопрос о назначении антибиотиков решается в соответствии с полученными результатами.

Пневмококковый сепсис с пурпурой

Сепсис, характеризующийся гипотензией и пурпурой, напоминающей таковую при менингококцемии, был описан у пациентов с подтвержденной пневмокцемией. В большинстве случаев сепсис развивался у детей с серповидно-клеточной анемией, а также аспленией другой этиологии, реже – при иммунодефицитах, и в совсем редких случаях – у здоровых в остальном детей. В отличие от менингококков, пневмококки не вырабатывают эндотоксин. В качестве потенциального механизма повреждения сосудов был предложен пневмококковый аутолизин. Инъекции фрагментов гликан-тейхоевой кислоты, входящей в состав клеточной стенки пневмококков, вызывали развитие пурпуры у обезьян и мышей. Предполагается также васкулитный механизм развития острого геморрагического отека при пневмококковом сепсисе.

Менингит развивается гораздо реже таких ИПИ, как пневмония и бактериемия, но летальность при этом заболевании достаточно высока (от 6% до 54%), а стойкие неврологические осложнения, в т. ч. глухоту, могут иметь до 50% перенесших его детей. В странах, где введена массовая вакцинация против Hib-инфекции и менингококка группы С, пневмококк является ведущим возбудителем гнойных менингитов. В Украине пневмококковые менингиты у детей по частоте занимают второе место после менингококковых (соответственно 35,3% и 41,17%). Заболеваемость пневмококковым менингитом среди детей до 5 лет в Европе составляет от 1 до 8 случаев на 100 000 нас., в Украине 6,27–11,3 случаев на 100 000 детей (Чернышова Л. И., 2013).

Симптомы пневмококкового менингита традиционны: летаргия/нарушения сознания, ригидность затылочных мышц, выбухание родничка, отказ от еды, рвота, лихорадка и др. В 20% случаев симптомы появляются остро, у остальных могут развиваться постепенно в течение нескольких дней. Судороги отмечаются примерно у четверти, нарушения сознания – у 11%, септический шок – у 16% больных.

Микроскопия и культуральное исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) позволяют выявить возбудителя у примерно70% детей, не получавших антимикробной терапии. Такие методы детекции антигенов, как латекс-агглютинация и ПЦР, более чувствительны и помогают идентифицировать бактериальный патоген даже в тех случаях, когда до люмбальной пункции ребенку был введен антибиотик.

Недавние исследования показали, что риск наличия пневмококкового менингита низок, если у пациента отсутствуют:

1) грам-положительные микроорганизмы в СМЖ;

2) плеоцитоз более 1000 кл/мкл;

3) уровень белка в СМЖ >80 мг/дл;

4) нейтрофилез в периферической крови (>10 Г/л),

5) судороги до или во время настоящего заболевания (Nigrovic L. E. et al, 2007).

При пневмококковом менингите нередко лихорадка длится более 10 дней или же после нормализации температуры дети вновь начинают лихорадить. При этом при повторной люмбальной пункции выявляют минимальный плеоцитоз. В таких ситуациях альтернативным диагнозом может быть нозокомиальная инфекция, чаще всего вирусная инфекция, флебит, инфекция мочевыводящих путей, а также медикаментозная лихорадка. Иногда причиной рецидивирующей лихорадки становятся осложнения пневмококковой инфекции, такие как субдуральный выпот, пневмония, осложненная плевритом, эндокардит или перикардит. Кроме того, возврат лихорадки может наблюдаться после отмены дексаметазона.

Рецидив менингита у пациентов с длительной или рецидивирующей лихорадкой при условии положительной динамики со стороны показателей микроскопии ликвора – крайне редкое явление. Также нет никаких данных о повышенной летальности или более высокой частоте осложнений у детей с рецидивирующей или длительной лихорадкой.

Долгосрочными осложнениями пневмококковых менингитов являются тяжелая потеря слуха, судороги, трудности в обучении, ментальные расстройства, параличи. Смертность и частота развития осложнений при пневмококковом менингите выше, чем при менингите, вызванном N. meningitidis или H. influenzae типа B.

Наиболее высокие показатели смертности наблюдаются у детей первого года жизни.

Предикторами неблагоприятного исхода заболевания являются низкий уровень лейкоцитов (менее 5 Г/л) в периферической крови и невысокий плеоцитоз (менее 1000 кл/мккл) при первичном исследовании, низкий уровень глюкозы в СМЖ (менее 1,11 ммоль/л), высокая концентрация белка в СМЖ (более 250 мг/дл).

Замедленная санация ликвора на фоне антибактериальной терапии ассоциируется с повышенной частотой развития тугоухости как осложнения менингита. У детей с кохлеарными имплантами пневмококковый менингит развивается в 30 раз чаще, чем у здоровых детей. Риск наиболее высок в первые 24 месяца после имплантации, а также при использовании имплантов с позиционером.

Антибактериальная терапия пневмококковых инфекций

В большинстве случаев антибактериальная терапия при пневмококковых инфекциях носит эмпирический характер и учитывает возможность наличия других патогенов и их чувствительность к противомикробным препаратам. Алгоритмы эмпирической антибактериальной терапии и сопутствующая терапия подробно изложены в соответствующих руководствах.

Ключом к успешной антибактериальной терапии пневмококковых заболеваний является достижение концентрации препарата в пораженном органе, в несколько раз превышающей минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) для данного патогена.

Амоксициллин является препаратом выбора для лечения ОСО и острого бактериального риносинусита, так как большинство пневмококков сохраняют высокую чувствительность к этому препарату, уровень b-лактамазопродуцирующих гемофильных палочек в нашем регионе низок, а отиты, вызванные моракселлой, часто заканчиваются спонтанным выздоровлением и без антибактериальной терапии.

Высокие дозы амоксициллина (80–90 мг/кг/сут.) могут быть использованы для лечения ОСО и риносинусита, вызванных пневмококками с промежуточной резистентностью к пенициллину.

Амоксициллин/клавуланат в качестве терапии первой линии назначается в случаях тяжелого течения заболеваний, при указаниях о лечении амоксициллином в течение предшествующего 1 месяца, а также у пациентов с рецидивирующими отитами и синуситами. Альтернативными препаратами (при невозможности применения амоксициллина) могут быть цефподоксим, цефуроксим или внутримышечный цефтриаксон. При отсутствии эффекта от препаратов первой линии может быть использована комбинация клиндамицина с цефиксимом или левофлоксацин.

Амоксициллин и амоксициллин/клавуланат являются терапией первой линии и при нетяжелом течении внебольничной пневмонии. При тяжелом течении с необходимостью госпитализации препаратами выбора являются ампициллин, ампициллин/сульбактам или цефтриаксон. Если клинические, лабораторные и рентгенологические данные не позволяют отличить бактериальную пневмонию от атипичной, к бета-лактамному антибиотику может быть добавлен макролид (азитромицин или кларитромицин). При подозрении на пневмонию, вызванную метициллин-резистентными стафилококками, бета-лактамы комбинируют с ванкомицином.

Лечение менингита требует концентрации препарата в ЦНС, в 8–15 раз превышающей МИК. Начальная эмпирическая терапия должна включать цефотаксим (225–300 мг/кг/сут. в 3–4 введения) или цефтриаксон (100 мг/кг/сут. в 1–2 введения) в комбинации с ванкомицином (60 мг/кг/сут. в 4 введения). Ванкомицин следует отменить, если пневмококк оказывается чувствительным к цефтриаксону (МИК <0,5 мкг/мл). Если пневмококк устойчив к цефтриаксону, альтернативой может быть меропенем. Если МИК меропенема превышает 0,12 мкг/мл, следует добавить ванкомицин.

Для бактериемии и других ИПИ без менингита, в том числе вызванных пенициллин- и цефтриаксон-резистентными пневмококками, цефтриаксон может быть препаратом выбора, если МИК цефтриаксона составляет менее 4 мкг/мл. Если МИК превышает 4 мкг/мл, цефтриаксон стоит дополнить ванкомицином.

Профилактика

Неиммунологические методы профилактики пневмококковых инфекций включают:

1) снижение влияния факторов риска, предрасполагающих к развитию пневмококковых инфекций (улучшение условий жизни, питания, поощрение грудного вскармливания, профилактика ОРВИ и ВИЧ, исключение пассивного курения, уменьшение количества детей в группах ДДУ и школьных классах, соблюдение гигиенических норм и т. д.);

2) химиопрофилактику (антибиотиками) у детей из групп высокого риска развития пневмококкового сепсиса (при анатомической и функциональной асплении);

3) модификацию анатомических аномалий, предрасполагающих к развитию пневмококковых инфекций.

Иммунологическая профилактика предусматривает вакцинацию против пневмококка. Существует 2 вида пневмококковых вакцин: полисахаридные и конъюгированные.

Полисахаридные вакцины используются с 40-х годов ХХ века и представляют собой набор полисахаридов различных серотипов пневмококка. Последнее поколение полисахаридных вакцин, применяющееся с начала 80-х годов, в 1 дозе содержит 25 мкг очищенных неконъюгированных полисахаридных антигенов 23 серотипов пневмокка: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F и 33F. Эти 23 серотипа ответственны за 90% всех случаев ИПИ в развивающихся и развитых странах.

Полисахаридная вакцина хорошо переносится при первичном и при повторных введениях, но отличается слабой иммуногенностью у детей раннего возраста. Полисахаридные антигены стимулируют лишь В-лимфоциты, а Т-клеточные механизмы остаются незадействоваными. У детей первых лет жизни в силу возрастных особенностей созревания иммунной системы Т-независимые реакции развиты недостаточно, поэтому уровень формирования защитных антител в ответ на введение полисахаридных антигенов у них существенно ниже, чем у взрослых. Если учесть, что дети первых 2 лет жизни страдают от пневмококковых инфекций в наибольшей степени, то становится понятно, что полисахаридные пневмококковые вакцины для этой возрастной группы не могут создать надежной защиты.

Конъюгированные пневмококковые вакцины, в которых полисахаридные антигены соединены (конъюгированы) с белком, изменяют иммунный ответ путем рекрутинга Т-лимфоцитов, что не только усиливает В-клеточный ответ, но и сопровождается формированием клеток памяти. Антитела, образовавшиеся в ответ на действие полисахаридно-белковых конъюгатов, демонстрируют лучший функциональный потенциал (определяется по авидности и анализу опсонизации) и длительно сохраняются.

В 2000 году в США было начато применение семивалентной пневмококковой конъюгированной вакцины (ПКВ7), безопасной для использования у детей в возрасте старше 6 недель. ПКВ7 была рекомендована для иммунизации всех детей младше 2 лет и для детей с высоким уровнем риска в возрасте 2–5 лет. Проведенные исследования показали снижение у вакцинированных детей частоты ОСО на 50–60%, ИПИ на 89%, а ИПИ, вызванных «вакцинными» серотипами, – на 97%.

В дальнейшем, после 2000 года, исследователи обнаружили, что почти две трети случаев ИПИ у детей раннего возраста были вызваны 6 серотипами, не включенными в вакцину. Эти серотипы плюс 7 оригинальных были включены в 13-валентную пневмококковую вакцину (ПКВ13), утвержденную в США в феврале 2010 года. ПКВ13 содержит антигены серотипов 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F. Иммунизация ПКВ13 рекомендуется для всех детей как ранее не привитых, так и для частично привитых ПКВ7. Ранее непривитым ПКВ13 вводят в возрасте 2, 4, 6 и 12–15 месяцев (схема 3+1).

Для детей старше 2 лет, имеющих высокий риск развития пневмококковых инфекций (анатомическая и функциональная аспления, некоторые виды иммунной недостаточности (см. Факторы риска), ВИЧ-инфекция, кохлеарные импланты, ликворея, сахарный диабет, хронические болезни легких, сердца и почек, включая нефротический синдром), помимо вакцинации конъюгированными вакцинами, рекомендуется дополнительно введение 23-валентной полисахаридной вакцины. Пневмококковая вакцинация ПКВ и/или ППВ [23] рекомендуется за 2 недели до спленэктомии, кохлеарной имплантации или начала иммуносупрессивной терапии.

Заключение

Пневмококковые инфекции – серьезная проблема для современного общества, во многом определяющая показатели заболеваемости и смертности взрослых и детей во всем мире.

Тем не менее, разработан целый ряд стратегий, позволяющих снизить как распространенность пневмококковых инфекций, так и уровень летальности при них. Это внедрение массовой вакцинации детей и пациентов из групп высокого риска, контроль за использованием антибиотиков, адекватная диагностика инвазивных пневмококковых инфекций, мониторинг антибиотикорезистентности пневмококков, а также целый ряд мероприятий медико-социального характера, способствующих уменьшению распространения пневмококков в обществе.

В нашей стране большая часть этих стратегий все еще не реализована, что должно стать поводом для размышлений и принятия соответствующих решений нашей медицинской общественностью.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Новый консенсус EASD/ADA и рекомендации ADA 2015

 2015–2016 годы ознаменовались появлением обновленных клинических руководств по диагностике и лечению сахарного диабета (СД) – консенсуса Европейской ассоциации по изучению СД (EASD) и Американской диабетической ассоциации (ADA), а также рекомендаций ADA, которые традиционно пересматриваются ежегодно. Какие существенные изменения претерпели эти согласительные документы?

Ежегодное обновление доказательной базы по диагностике и лечению пациентов с сахарным диабетом позволяет Американской диабетической ассоциации (ADA) достаточно часто пересматривать свои клинические рекомендации по ведению пациентов с СД и вносить своевременные рекомендательные коррективы.

Ключевые изменения настоящей редакции руководства Американской диабетической ассоциации касаются нескольких положений по диагностическим критериям СД и тактике ведения пациентов.

Необходимо отметить, что произошло обновление и формата стандартов. В новой редакции они опубликованы в виде единого документа, в то время как в старой это была подборка отдельных документов.

Остановимся подробнее на основных положениях, касающихся диагностики и терапии СД.

СД можно разделить на следующие основные категории:

1. Диабет 1 типа (результат разрушения b-клеток, что, как правило, приводит к абсолютному дефициту инсулина).
2. Диабет 2 типа (прогрессирующее снижение секреции инсулина на фоне инсулинорезистентности).
3. Гестационный сахарный диабет (ГСД) (сахарный диабет диагностирован во втором или третьем триместре беременности, не является (в строгом смысле) явным сахарным диабетом).
4. Специфические типы диабета вследствие других причин, в том числе моногенные синдромы диабета (например, диабет новорожденных и диабет взрослого типа у молодых, MODY-тип), болезней экзокринной части поджелудочной железы (такие как муковисцидоз), медикаментозно- или химически-индуцированный диабет (например, при лечении ВИЧ/СПИДа или после трансплантации органов).

Согласно современным материалам Американской диабетической ассоциации, определены категории повышенного риска развития СД (см табл. 1).

В качестве диагностического критерия уровень HbA1c должен составлять, в соответствии с современными рекомендациями, ³6,5% (48 ммоль/моль).

Рекомендуется определение HbA1c с использованием метода, сертифицированного в соответствии с National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) или International Federation of Clinical Chemists (IFCC) и стандартизованного в соответствии с референсными значениями, принятыми в Diabetes Control and Complications Trial (DCCT).

Нормальным считается уровень HbA1c до 6,0% (42 ммоль/моль).

В случае отсутствия симптомов острой метаболической декомпенсации диагноз сахарного диабета должен быть поставлен на основании двух цифр, находящихся в диабетическом диапазоне, например дважды определенный HbA1c или однократное определение HbA1c + однократное определение уровня глюкозы.

В обновленных рекомендациях при СД у детей целевой уровень HbA1с должен составлять менее 7,5% для детей любого возраста.

Что касается тощаковой гликемии, то целевые уровни гликемии натощак изменены с 70–130 мг/дл до 80–130 мг/дл с целью отражения новых данных по сравнению средних уровней глюкозы крови с показателем гликозилированного гемоглобина (табл. 2).

СД 2 типа

Проведение теста для выявления СД 2 типа у бессимптомных пациентов следует считать целесообразным для взрослых любого возраста, имеющих избыточный вес или страдающих ожирением (ИМТ ³25 кг/м² или ³23 кг/м² для американцев азиатского происхождения) и имеющих один или более из дополнительных факторов риска сахарного диабета. Для всех пациентов, особенно имеющих повышенную массу или ожирение, тестирование должно начинаться в возрасте 45 лет. (B)

Если анализы в норме, повторное тестирование целесообразно по крайней мере 1 раз в 3 года. (С)

Для выявления СД использование значений HbA1c, ГПН или двухчасовой глюкозы плазмы крови в нагрузочном тесте с 75 г глюкозы является приемлемым. (B)

У пациентов с СД необходимо выявление и, при необходимости, лечение других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). (B)

Необходимость проведения тестов для выявления СД 2 типа должна рассматриваться у детей и подростков, имеющих избыточную массу тела или ожирение, а также для тех, у кого имеется 2 и более риск-факторов развития диабета. (Е) 

Целевые значения гликемии HbA_1с

1. Проводить определение HbA1c по крайней мере два раза в год пациентам, у которых достигнуты цели лечения (и тех, кто имеет стабильный контроль гликемии). (Е)
2. Проводить определение HbA1c ежеквартально пациентам, чья терапия изменилась или у которых не достигнуты целевые значения гликемии. (Е)
3. Использование выборочного определения HbA1c дает возможность более своевременного изменения лечения. (Е)
4. Снижение уровня HbA1c ниже или около 7%, как известно, уменьшает частоту микрососудистых осложнений сахарного диабета, а в случае реализации такого подхода в ближайшие сроки от дебюта СД демонстрирует долгосрочное снижение макрососудистых заболеваний. Таким образом, для многих небеременных взрослых HbA1c <7% является разумным целевым значением. (B)

Было бы разумно предлагать более жесткие целевые значения HbA1c (например, <6,5%) для отдельных пациентов, если эти значения могут быть достигнуты без выраженной гипогликемии или других побочных эффектов лечения. К таким пациентам могут быть отнесены люди, имеющие малую длительность диабета, получающие лечение только путем модификации стиля жизни или метформином, ожидаемую большую продолжительность жизни или не имеющие существенных сердечно-сосудистых заболеваний. (C)

Менее жесткие целевые значения HbA1c (например, <8%) могут быть целесообразными для пациентов с тяжелой гипогликемией в анамнезе, ограниченной продолжительностью жизни, выраженными микро- или макрососудистыми осложнениями, наличием выраженных сопутствующих заболеваний и для тех, кто давно страдает сахарным диабетом, у кого трудно достичь целевого значения гликемии, несмотря на самоконтроль диабета, достаточный контроль глюкозы и эффективные дозы нескольких сахароснижающих препаратов, включая инсулин. (B) 

Коррекция гипергликемии при СД 2 типа: обновление консенсуса EASD/ADA-2015

Свой последний консенсус по коррекции гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа ADA и EASD опубликовали в 2012 г. Он существенно отличался от предыдущего согласительного документа 2009 г. и поэтому был представлен как новый консенсус, а не обновление. Ключевым посылом предыдущего консенсуса стал пациент-ориентированный подход к ведению больных СД 2 типа, подразумевающий индивидуализацию целей и схем терапии, а также максимальное привлечение пациентов к принятию клинических решений.

Проанализировав накопленную к тому времени доказательную базу и отметив недостаток прямых сравнительных исследований сахароснижающих препаратов, эксперты ADA и EASD консенсус 2012 г. сделали не таким директивным, как предыдущие. Он дает достаточно большую свободу врачу в выборе сахароснижающих средств и их комбинаций (табл. 3, 4).

Принцип ориентированности на пациента сохраняется и в обновленном консенсусе. Следует подчеркнуть, что это не новый согласительный документ, а обновление консенсуса 2012 г. с включением в него некоторых новых данных, полученных в недавних клинических исследованиях. Кардинальных изменений не претерпели ни подход к определению целей терапии, ни алгоритм лечения. 

Стратегии лечения

Метформин сохраняет свои позиции в качестве оптимального средства стартовой монотерапии и базового препарата в комбинированных схемах лечения сахарного диабета 2 типа. Ключевое место метформина в алгоритме лечения СД 2 типа, по данным экспертов во всем мире, обусловлено его благоприятным профилем безопасности, нейтральностью в отношении массы тела, потенциальным благоприятным влиянием на сердечно-сосудистые исходы и, что немаловажно, относительно низкой стоимостью.

В обновленном консенсусе подчеркивается необходимость смягчения ограничений по применению метформина при нарушении функции почек с целью более широкого применения этого важного лекарственного средства у пациентов со стабильной хронической болезнью почек легкой и средней тяжести. Многие практикующие врачи считают целесообразным назначение метформина даже при расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <45–60 мл/мин./1,73 м² с возможной коррекцией дозы в зависимости от степени снижения почечного клиренса. Критерий прекращения приема препарата – снижение СКФ до <30 мл/мин./1,73 м². Применение метформина у пациентов с хронической болезнью почек требует тщательного мониторинга функции почек.

Метформин, если не противопоказан и хорошо переносится, является предпочтительным начальным фармакологическим средством для лечения диабета 2-го типа.  (А)

У пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа и наличием выраженных симптомов и/или значительно повышенным уровнем глюкозы в крови или HbA1c рассмотрите вопрос о назначении инсулинотерапии (с дополнительными медикаментозными средствами или без них). (Е)

Если при использовании инсулинонезависимой монотерапии в максимально переносимой дозе не удается достичь и поддерживать целевой уровень Hb A1с в течение 3 месяцев, добавьте второй пероральный препарат, агонист рецептора GLP-1 или базальный инсулин. (А)

Пациентоориентированный подход должен быть использован для выбора фармакологического препарата. На принятие решения о выборе препарата влияют его эффективность, стоимость, возможные побочные эффекты, масса тела пациента, сопутствующие заболевания, риск гипогликемии и предпочтения пациентов. (Е)

В современных рекомендациях  целевой уровень диастолического артериального давления был повышен с 80 до 90 мм рт. ст., в то время как целевой показатель систолического АД остался прежним.

Эксперты ADA пересмотрели рекомендации по применению статинов у лиц с СД с целью их согласования с рекомендациями Американского колледжа кардиологии (ACC) и Американской ассоциации сердца (AHA). Как и в рекомендациях ACC/AHA, в новом руководстве ADA сделан акцент на применении статинов, исходя из профиля риска, а не показателей липопротеинов низкой плотности.

На основании последних исследований по терапии СД экспертами принята директива об обязательном применении статинов практически всем пациентам с сахарным диабетом. Исключением в этом вопросе являются лица в возрасте моложе 40 лет без других сердечно-сосудистых факторов риска и кардио-васкулярных заболеваний. По мере необходимости проводится мониторинг уровня липидов для оценки приверженности лечению. Показан ежегодный мониторинг уровня липидов у пациентов в возрасте моложе 40 лет, которые еще не начали прием статинов.

В отличие от рекомендаций ACC/AHA, эксперты ADA не настаивают на обязательном применении калькулятора сердечно-сосудистого риска.

В современных рекомендациях изменены граничные значения индекса массы тела (ИМТ) при проведении скрининга на предиабет и диабет среди лиц азиатского происхождения – 23 кг/м² вместо предыдущих 25 кг/м². Это изменение базируется на полученных недавно данных о повышении риска развития предиабета и диабета у лиц азиатского происхождения при меньших значениях ИМТ по сравнению с общей популяцией.

В отношении физической активности в обновленном документе пациентам с СД рекомендуется не проводить в сидячем положении более 90 мин. подряд. При необходимости длительной работы в сидячем положении необходимо периодически вставать и делать небольшую разминку.

Интересно, что эксперты ADA настоятельно не рекомендуют курение больным СД и не поддерживают применение электронных сигарет как альтернативы обычному курению либо способу облегчения зависимости.

Были добавлены рекомендации по проведению иммунизации против пневмококковых заболеваний у лиц пожилого возраста.

И, наконец, была выделена отдельная секция по ведению пациенток с сахарным диабетом во время беременности, которая обобщает информацию, ранее содержавшуюся по разным разделам.

Цели терапии

Контроль гликемии остается главным фокусом в ведении пациентов с СД 2 типа. Однако он всегда должен осуществляться на фоне комплексной программы по снижению кардиоваскулярного риска, включающей отказ от курения и внедрение других принципов здорового образа жизни, контроль артериального давления, липидоснижающую и в некоторых случаях – антиагрегантную терапию.

В консенсусе ADA/EASD подчеркивается необходимость индивидуализации лечения СД 2 типа с сохранением баланса между преимуществами контроля гликемии и его потенциальными рисками, с учетом побочных эффектов сахароснижающих препаратов (особенно гипогликемии), возраста и общего состояние здоровья пациента.

Основным обновлением этого рисунка в 2015 г. стало разделение факторов на потенциально модифицируемые и немодифицируемые.

Такие факторы, как отношение пациента к лечению и прилагаемые им усилия, доступ к ресурсам здравоохранения и системам поддержки, уникальны тем, что могут значительно улучшаться (или ухудшаться) с течением времени. Медицинским работникам следует поддерживать приверженность пациентов к терапии с помощью образовательных мероприятий, а также стараться оптимизировать медицинскую помощь с учетом финансовых возможностей пациента. Другие же факторы, такие как возраст, ожидаемая продолжительность жизни, сопутствующие заболевания, риски и последствия, связанные с побочными эффектами препаратов, более-менее постоянны. Стандартный целевой уровень HbA1c 7% был помещен в верхнюю часть рисунка в качестве некоторой опорной точки для определения степени интенсивности терапевтических вмешательств.

Терапевтические возможности

Самым существенным изменением в этом разделе стало появление нового класса сахароснижающих средств – ингибиторов натрийглюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2). Результаты проведенных до настоящего времени исследований показали, что препараты этого класса снижают уровень HbA1c в среднем на 0,5–1% по сравнению с плацебо. Их механизм действия заключается в подавлении натрийглюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) в проксимальных канальцах нефронов, что приводит к снижению реабсорбции глюкозы и повышению ее экскреции с мочой до 80 г/день. Важно подчеркнуть, что благодаря инсулиннезависимому механизму действия ингибиторы SGLT2 могут применяться на любой стадии СД 2 типа, в том числе при значительном снижении секреции инсулина. Дополнительные потенциальные преимущества ингибиторов SGLT2 включают умеренное снижение массы тела (примерно 2 кг со стабилизацией в течение 6–12 мес.) и устойчивое снижение систолического и диастолического артериального давления (примерно 2–4/1–2 мм рт. ст).

Среди побочных эффектов ингибиторов SGLT2 отметим, в первую очередь, повышение частоты урогенитальных инфекций, которые вполне предсказуемы, исходя из механизма действия этих препаратов. Кроме того, ингибиторы SGLT2 следует применять с осторожностью у пожилых лиц, а также у пациентов любого возраста, принимающих диуретики или имеющих признаки гиповолемии, поскольку характерный для этих препаратов диуретический эффект может вызвать дегидратацию.

Некоторые изменения были внесены в описание тиазолидиндионов. В частности, после получения результатов недавних исследований были развеяны опасения относительно повышения риска рака мочевого пузыря на фоне их приема (в частности, пиоглитазона). Но в то же время, в консенсусе подчеркивается, что применение глитазонов может приводить к повышению массы тела, появлению периферических отеков, увеличению частоты сердечной недостаточности и риска переломов, преимущественно у женщин.

Несколько расширились представления о преимуществах и рисках ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). На основании результатов обсервационных исследований на эти препараты возлагались большие надежды в отношении снижения риска макроваскулярных осложнений диабета. Однако два масштабных контролируемых клинических испытания по изучению эффективности и безопасности саксаглиптина и алоглиптина показали, что иДПП-4 не оказывают существенного влияния на общий сердечно-сосудистый риск, то есть не повышают и не снижают его. Следует, правда, отметить, что продолжительность этих исследований была относительно небольшой (1,5–2 года), поэтому эти выводы касаются средне-, а не долгосрочной перспективы.

В консенсусе отмечено, что в группе иДПП-4 было зарегистрировано повышение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Еще длятся несколько исследований по изучению эффективности и безопасности иДПП-4, и до получения их результатов у пациентов с сердечной недостаточностью данный класс препаратов следует использовать с осторожностью или вообще не применять.

Что касается панкреатической безопасности иДПП-4, то в консенсусе отмечено, что недавние результаты нескольких крупных контролируемых исследований не показали статистически значимого повышения частоты патологии поджелудочной железы на фоне терапии иДДП-4.

 В тех случаях, когда метформин противопоказан или имеется его непереносимость, может быть использован один из препаратов второй линии.

Стартовая комбинированная терапия с применением метформина и препарата второй линии может обеспечить более быстрое достижение целевых значений HbA1c, чем последовательная интенсификация терапии. Такой подход может быть рассмотрен у пациентов с исходным уровнем HbA1c, значительно превышающим целевой, у которых достижение контроля с помощью монотерапии маловероятно. Разумным критерием для такого назначения является уровень HbA1c ³9% (³75 ммоль/моль). Но поскольку в настоящее время преимущества более быстрого достижения целевых значений HbA1c (в течение недель и даже месяцев) не доказаны, своевременное последовательное назначение препаратов считается приемлемой альтернативой даже у пациентов с исходно высоким уровнем HbA1c при условии тщательного мониторинга.

Что касается комбинированной двойной и тройной терапии, то врачу предоставляется достаточная свобода выбора, однако требуется знание преимуществ и рисков доступных сегодня сахароснижающих средств, чтобы сделать оптимальный выбор в каждом конкретном случае.

К сожалению, у некоторых пациентов гликемический контроль остается неудовлетворительным даже при использовании комбинации трех сахароснижающих препаратов. В таких случаях следует рассмотреть назначение базального инсулина, который обычно применяется в комбинации с метформином и иногда с дополнительным препаратом.

Если и такая схема лечения не обеспечивает контроль гликемии, в консенсусе было рекомендовано добавление от 1 до 3 инъекций аналога инсулина быстрого действия перед приемами пищи.

В консенсусе-2015 уделено значительно большее внимание ведению пациентов с поздними стадиями СД, у которых бывает сложно достичь контроля гликемии. В частности, предлагается новый подход – комбинация агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (как короткодействующих, так и более новых лекарственных форм для применения один раз в неделю) с базальным инсулином.

В нескольких недавних исследованиях была показана эквивалентная или даже несколько более высокая эффективность такой комбинации по сравнению с добавлением прандиального инсулина при более низкой частоте гипогликемических состояний и снижении массы тела.

Агонисты рецепторов ГПП-1 являются предпочтительными для больных с более выраженным ожирением и которые плохо переносят режим многократных инъекций инсулина. Пациентов, которые не ответили адекватно на добавление к базальному инсулину агонистов рецепторов ГПП-1, следует перевести на прандиальный инсулин в составе базально-болюсной схемы инсулинотерапии. У некоторых пациентов следует рассмотреть добавление ингибиторов SGLT-2, что может улучшить контроль гликемии и снизить потребность в инсулине, особенно при ожирении и выраженной инсулинорезистентности, нуждающихся в высоких дозах инсулина.

 Более старым вариантом является добавление тиозолидиндионов (обычно пиоглитазона), которые также обладают инсулиносберегающим эффектом и могут приводить к дополнительному снижению уровня HbA1c, но при этом способствуют прибавке веса, вызывают задержку жидкости и повышают риск развития сердечной недостаточности. Таким образом, на данной стадии заболевания тиозолидиндионы можно применять в низких дозах и только при условии тщательного мониторинга пациента.

Определенную роль при очень высоких ежедневных дозах инсулина, играют концентрированные инсулины, позволяющие уменьшить объем инъекции. Однако их назначают с осторожностью при тесном взаимодействия с пациентом. При невозможности достижения целевых уровней гликемии, несмотря на использование сложных схем лечения, стоит пересмотреть целевые показатели HbA1c или же (у пациентов с морбидным ожирением) рассмотреть возможность применения бариатрической хирургии.

 Переход из педиатрической во взрослую службу

При переходе подростков во взрослую службу медицинские работники и их семьи должны осознавать многочисленные сложности (B) и готовить развивающихся подростков по крайней мере за 1 год до этого перехода. (E). Как педиатры, так и работники взрослой медицинской службы должны оказывать содействие в обеспечении всесторонней поддержки и обращения к соответствующим ресурсам подростковой и взрослой помощи. (B) 

Наружная терапия атопического дерматита

 Наружная терапия является «ключевым» моментом в терапии атопического дерматита (АД) у детей. Она направлена, прежде всего, на устранение или уменьшение воспаления на коже и связанных с ним основных клинических проявлений АД (гиперемия, отек, кожные высыпания, зуд, боль, жжение), восстановление и поддержание целостности кожного барьера (восстановление гидро- и липо- баланса) и профилактику и лечение вторичной инфекции кожи

Стратегия наружной терапии определяется стадией активности кожного воспаления, клиническими проявлениями, площадью поражения и наличием вторичной инфекции. Однако ее успех во многом будет зависеть от правильного базового ухода. Как видно из рис. 1, средства, смягчающие и восстанавливающие водно-липидный баланс кожи, относятся к незаменимым компонентам терапии АД любой степени тяжести АД. Они должны использоваться как основа ухода за кожей пациентов в сочетании с любым видом местной или системной терапии.

Смягчающие и увлажняющие средства – понятия схожие, но не тождественные. При атопическом дерматите сухость кожи является показателем нарушения барьерной функции, но одного только насыщения водой для решения проблемы недостаточно. Увлажняющее средство не способно восстановить липидный слой. С другой стороны, восстановление липидного слоя без гидратации также не даст желаемого результата. Таким образом, комбинация регидратантов с восстанавливающими липидный слой средствами – вот ключ к комплексному решению проблемы. Многие современные средства сочетают в себе эти два качества, что делает их использование особенно эффективным.

Это большой класс разнородных по структуре, происхождению, механизмам действия средств, которые напрямую восстанавливают в коже запасы воды, предупреждают ее потерю и возобновляют пул физиологических липидов и других макромолекул. Они также создают необходимые условия для лечебного эффекта топических средств и могут значительно способствовать их терапевтическому эффекту.

По механизмам воздействия на структуры кожи эмолиенты/регидратанты делятся на защитные и смягчающие (преимущественно липиды минерального/растительного происхождения – масла, жидкий парафин, белый вазелин, ланолин и его производные), восстанавливающие/замещающие (преимущественно физиологические липиды и липоиды (церамиды, фосфолипиды, триглицериды, холестерол и его эфиры, сквален), собственно регидратирующие (органические спирты, глицерин, мочевина, моно- и олигосахаридные компоненты натурального увлажняющего фактора – NMF), направленного действия – противозудные (глицин, бисаболол, агонисты каннабиноидных рецепторов – РЭА (пальмитоилетаноламин), с репаративным эффектом (декспантенол), сочетанного действия с противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами (термальная вода, специфичные безпротеиновые экстракты ростков злаков) и т. д.

Подбор средства должен осуществляться в зависимости от состояния кожи пациента, его переносимости, погодных и климатических условий, режима дня ребенка, его привычек и других обстоятельств.

Увлажняющие и восстанавливающие липидный слой средства могут применяться одновременно с водными процедурами (ванна, душ, умывание), то есть в присутствии воды или без воды – путем нанесения на поверхность кожи.

Следует особо отметить важный аспект базисной терапии, который заключается в том, что из-за нарушения барьерной функции кожи и ее сухости, увлажняющие/смягчающие средства должны использоваться даже в те периоды, когда симптомы заболевания отсутствуют.

Существуют надежные доказательства, что использование этих средств в период ремиссии увеличивает продолжительность последней и предупреждает возникновение рецидивов. Поэтому использование эмолиентов/регидратантов должно рассматриваться как обязательный элемент ежедневного ухода за сухой и чувствительной кожей.

Другими словами, у детей, больных АД, кожа не должна оставаться сухой, что называется, «ни минуты». С этой целью рекомендуется проводить ежедневные ванны с использованием теплой дехлорированной воды. Купание поддерживает кожу ребенка чистой, смывает корочки, чешуйки и предупреждает инфицирование. Кроме того, использование при купании смягчающей эмульсии-эмолиента для ванны помогает входящим в ее состав увлажняющим компонентам задерживаться в коже ребенка.

Для очищения загрязненных поверхностей желательно избегать применения обычного мыла, так как оно может содержать раздражающие ингредиенты и создавать щелочной уровень рН кожи, что недопустимо для кожи ребенка с АД. С этой целью рекомендуется использовать нейтральное гипоаллергенное моющее средство. Продолжительность ванны должна составлять 10–20 минут, желательно ее проводить два раза в день – утром и вечером, перед сном.

После контакта с водой кожу следует бережно промокнуть, но не вытирать насухо. На еще влажную кожу, особенно на участки повышенной сухости, в течение 3-х минут после купания, не выходя из ванны, рекомендуется нанести смягчающее/увлажняющее средство в виде мази, крема, лосьона. Это необходимо для поддержания увлажненности кожи и защиты от последующего высушивания, проявлений зуда и раздражения.

Следует отметить, что мази и кремы более эффективно восстанавливают поврежденный гидролипидный слой эпидермиса, чем лосьоны. В течение дня крем можно наносить по мере необходимости, по крайней мере 2 раза в день. Дерматологи советуют наносить смягчающие/увлажняющие средства часто и в достаточном количестве.

При обострении АД базовый уход дополняется местным применением мазей с топическими глюкокортикостероидами (ТГКС). В последние годы риск возникновения местных и системных побочных эффектов при их использовании удалось значительно снизить за счет оптимизации терапевтических режимов с применением новых поколений ТГКС. Профиль безопасности ТГКС последнего поколения (флутиказона пропионат, мометазона фуроат, МПА, гидрокортизона-17-бутират, предникарбат) позволяет рекомендовать эти средства для местного лечения АД у детей и взрослых с возможностью нанесения на различные участки кожи, в том числе на лицо.

Принципов точного дозирования ТГКС нет. Для расчета оптимально-необходимого количества мягкой местной формы ТГКС (крема, мази) используется принцип «единицы кончика пальца» (ЕКП), который является достаточно простым для пациентов (рис. 2). Согласно этому принципу, для аппликации местной формы ТГКС на кисть или стопу необходимо 2 ЕКП, на верхнюю конечность – 3 ЕКП, на нижнюю конечность – 6 ЕКП, на туловище – 14 ЕКП. Таким образом, для однократного нанесения местной формы ТГКС на всю поверхность тела необходимое количество составляет около 20 г.

ТГКС рекомендуется наносить тонким слоем на пораженные участки тела до тех пор, пока полностью не исчезнет краснота, сыпь не перестанет возвышаться над поверхностью кожи и не исчезнет зуд. Режим нанесения – обычно 1–2 раза в сутки, обязательно – на ночь. Обычно требуется 1–2 недели до купирования выше перечисленных симптомов.

Пациенты, которым назначаются ТГКС, должны находиться под наблюдением детского дерматолога для надлежащей оценки эффективности терапии и своевременного выявления ранних побочных эффектов.

В заключение следует сказать, что, к сожалению, лечение атопического дерматита зачастую сводится к назначению топических кортикостероидов, антигистаминных средств или симптоматических средств в виде различных дерматологических прописей, в то время как правильный уход за кожей ребенка с регулярным использованием увлажняющих/смягчающих средств может свести к минимуму обострения заболевания и существенно улучшить качество жизни пациента.

Грудне вигодовування у XXI столітті. Епідеміологія, механізми, наслідки (частина 2)

У січні 2016 року журнал Lancet опублікував найдетальніший аналіз результатів останніх глобальних досліджень у сфері грудного вигодовування, проведених в усьому світі. Було опрацьовано понад 1300 досліджень, зосереджених більшою мірою на тенденціях та перевагах грудного вигодовування, його коротко- і довгострокових наслідках для здоров'я матері та дитини. В огляді йдеться також про значення інвестицій у грудне вигодовування та ефективність заходів щодо його зміцнення.