МУЖСКОЙ ФАКТОР БЕСПЛОДИЯ. Алгоритм лабораторной диагностики причин

Своевременная диагностика причин бесплодия является залогом эффективности лечения. Учитывая, что в структуре причин данного состояния половина приходится на мужской фактор, важно провес­ти комплексное обследование для выявления этиологии и проведения соответствующего лечения, включая выбор метода ВРТ. В статье изложены алгоритмы лабораторных методов диагностики. Особый акцент сделан на правилах направления мужчин на данное обследование с учетом факторов, которые могут повлиять на результаты, оптимальных комплексах лабораторных тестов и алгоритмах интерпретации результатов. Рекомендации сформированы на основе опуб­ликованного в 2018 году руководстве “Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society. Clinical Practice Guideline».

Согласно определению ВОЗ, репродуктивное здоровье человека – это состояние полного физического, умственного и социального благополучия во всех вопросах функционирования репродуктивной системы. Одним из важных аспектов его сохранения является своевременное выявление заболеваний, которые влияют на возможности человека в обеспечении репродуктивного потенциала.

Тема эта актуальная, но, традиционно основной акцент на причинах и алгоритмах обследования делается на женский аспект. Однако, если взять структуру причин бесплодия, то соотношение женского и мужского факторов 1:1, практически в трети случаев причины есть у обоих партнеров. Это определяет важность комплексного обследования не только женщины, но и мужчины.

Какой комплекс обследования проводится для оценки репродуктивного здоровья мужчины? Многое зависит от того, к какому специалисту обращаются на первом этапе. Традиционно оцениваются показатели спермограммы, иногда, при отсутствии отклонений, усилия по поиску причин часто переходят в зону женского фактора. Однако, важно учитывать, что нормальные показатели спермограммы не всегда свидетельствуют об отсутствии мужского фактора, требуется проведение ряда других обследований, перечень которых будет определяться дополнительными данными по клинической картине.

Тестостерон, продуцируемый гонадами и надпочечниками, играет ключевую роль в определении репродуктивного и сексуального здоровья мужчины, и целый ряд клинических проявлений может быть одним из первых клинических признаков андрогенного дефицита, а с другой стороны, проявлением целого ряда заболеваний, которые требуют специфического лечения и наблюдения у соответствующего специалиста. Лабораторные методы позволяют своевременно выявлять эндокринопатии и ставить биохимический диагноз, который определяет необходимость проведения инструментальных методов топической диагностики.

Андрогенный статус

Определение уровня тестостерона (Т) общего рекомендовано на первом этапе обследования мужчины для оценки андрогенного статуса.

В основе оценки андрогенного статуса мужчины, согласно всем мировым руководствам, лежит определение тестостерона (Т) общего. Однако, возникает несколько вопросов при интерпретации результатов первичного тестирования:

1. Какой уровень Т общего принять за диагностический порог андрогенного дефицита? Референтные уровни лаборатории? Диагностические пороги, рекомендованные мировыми сообществами? Что важно учитывать? Какие лабораторные данные важно знать?
2. Если получены уровни Т общего ниже диагностического порога, это всегда признак андрогенного дефицита? Какой алгоритм дальнейшего обследования? И что делать, если в другой лаборатории при повторном обследовании определены нормальные уровни?
3. Иногда возникает другая клиническая ситуация – лаборатория выдает нормальные уровни, а данные клиники свидетельствуют в пользу дефицита тестостерона? Какой алгоритм обследования? Что важно определить для правильной оценки андрогенного статуса?
4. Есть или нет преимущества в определении Т свободного? Как интерпретировать результаты? Какие факты необходимо учитывать?

Для формирования ответов возьмем за основу несколько руководств ведущих сообществ, однако, в первую очередь, будем ориентироваться на последнем, вышедшем в 2018 году, руководстве по лечению мужчин с гипогонадизмом препаратами тестостерона “Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline». Посвящено оно вопросам алгоритма лечения мужского гипогонадизма, однако, особое внимание уделено современным подходам к алгоритмам обследования и принципам диагностики гипогонадизма.

Важные условия, которые необходимо учитывать при лабораторной оценке андрогенного статуса мужчины

Уровни тестостерона рекомендуется определять утром, до 11:00

Уровни синтеза Т у мужчин подвержены значительным суточным колебаниям и пиковые уровни отмечаются именно в утренние часы, до 11:00. С возрастом амплитуда данных колебаний снижается. В течение дня уровень может снижаться в норме на 30%.  Например, значительная часть мужчин в возрасте 65–80 лет, у которых определялись низкие уровни Т во второй половине дня, будут иметь совершенно нормальные в утренние часы. Важно учитывать, что для корректного определения необходимо учитывать график работы и для мужчин с ночным графиком рекомендовать на время тестирования исключить ночную форму работы.

Определение уровня тестостерона во второй половине дня может вести к ложно низким уровням. Именно поэтому, при интерпретации низких уровней важно учитывать время сдачи анализа и обязательно рекомендовать повторить лабораторное тестирование если определялся не утренний уровень данного гормона. Сдача анализа в разное время дня может стать возможной причиной двух разных результатов, в том числе сделанных в разных лабораториях, когда согласно одному результату отмечается сниженный уровень, а согласно другому – нормальный. Поэтому, во всех мировых руководствах указывается, что для постановки диагноза гипогонадизма требуется наличие у пациента не менее двух уровней тестостерона последовательно и однозначно в области низких значений при условии, что тестирование проводилось в утренние часы.

Уровни тестостерона рекомендуется определять строго натощак, в полном физическом покое и при отсутствии острого заболевания.

Прием пищи, глюкозы, чрезмерные физические нагрузки и острое заболевание значительно снижают уровни тестостерона и поэтому должны быть учтены при направлении или интерпретации результатов.

При направлении важно уточнить медикаментозный статус и при возможности отменить прием препаратов (при клинической возможности), которые влияют на синтез тестостерона или учитывать факт их влияния при интерпретации.

На уровни синтеза тестостерона влияет целый ряд препаратов, в первую очередь, опиоиды, глюкокортикоиды, противосудорожные препараты.

Уровни тестостерона рекомендовано определять как минимум дважды для исключения, в том числе, вариантов индивидуальных ежедневных колебаний.

Согласно исследованиям, ежедневные вариации уровня Т в различных этнических когортах мужчин среднего и старшего возраста были достаточно значительными, так что однократные уровни были недостаточными для характеристики уровня синтеза данного гормона. Было показано, что до  30% мужчин с первоначальным уровнем тестостерона  в гипогонадальном диапазоне, имеют нормальный при повторном измерении.

Уровни синтеза тестостерона генетически детерминированы и важно учитывать данный фактор при интерпретации низких уровней в соответствии с клинической картиной.

Целый ряд исследований показали, что наследственность может объяснить значительную долю вариаций уровня T в популяции мужчин. Это определяет необходимость ориентироваться не только на уровни, но и обязательно сопоставлять с клиническими данными.

В клинических ситуациях наличия заболеваний или состояний, которые влияют на уровень синтеза ГСПГ или результаты Т общего, находятся на уровне или ниже нижнего предела нормального диапазона, необходимо определять уровни Т свободного методом равновесного диализа или путем оценки расчетных показателей.

Клиническую картину андрогенного дефицита определяет не столько уровень общего тестостерона, сколько уровень биологически активного тестостерона. Известно, что Т общий состоит из трех фракций:

• фракции Т, связанной с глобулином, связывающим половые гормоны. Это гормонально неактивная фракция и она в среднем у мужчин составляет около 40%. В данном случае ГСПГ обеспечивает своего рода депо андрогенов;
• фракции Т, связанного с альбумином. Эта фракция в среднем составляет 58–56% и относится к биодоступной фракции тестостерона;
• фракции Т свободного. Это гормонально активная фракция, которая у мужчин составляет всего 2–4%.

Таким образом, клинику андрогенного дефицита формирует уровень биологически активного тестостерона (свободного и связанного с альбумином). Приблизительно до сорока процентов Т общего связанных с ГСПГ, не активны и, поэтому, изменение уровня синтеза данного глобулина может существенным образом повлиять на андрогенный статус. Данный глобулин представляет собой плазменный гликопротеин, синтез которого происходит в печени. Сегодня данный показатель находится в центре внимания многих исследований, посвященных вопросам оценки андрогенного дефицита у мужчин (или биохимической гиперандрогении у женщин), инсулинорезистентности и метаболического синдрома, оценке рисков сердечно-сосудистых заболеваний и др. и оценка его важна для правильной интерпретации результатов лабораторного тестирования. 

Преимуществом использования расчетных индексов является не только более точное определение активной фракции тестостерона, но и самое главное, оценка уровня ГСПГ. В табл. 1 перечислены факторы, которые влияют на синтез данного глобулина, которые необходимо учитывать при оценке андрогенного статуса и выборе тактики лечения.

Сегодня предлагается два варианта расчетных показателей:

• индекс свободного тестостерона: Т общий, ГСПГ, индекс;
• индекс биодоступного тестостерона: Т общий, ГСПГ, альбумин, индекс.

Данные два индекса признаны в мире и рекомендованы не только для оценки андрогенного статуса у мужчин, но и для женщин и являются решением вопроса обеспечения диагностической чувствительности лабораторной  оценки гормонально активной фракции тестостерона.

Использование расчетных индексов позволяет определить истинную картину андрогенного статуса и в целом ряде случаев определиться с диагнозом. Важно учитывать, что все состояния и заболевания, которые будут вести к снижению уровня синтеза данного глобулина печенью, будут вести к увеличению гормонально активной фракции тестостерона (в том числе, без изменения уровня общего тестостерона) и, наоборот, повышение уровня синтеза будет вести к снижению гормонально активной фракции.  Ниже приводятся некоторые варианты клинических ситуаций, которые встречаются в повседневной жизни и описаны в вышеуказанном руководстве.

Продолжение в следующем номере.

СИНДРОМ ТЕРНЕРА. Клінічний випадок спонтанної вагітності у жінки з синдромом Тернера

Синдром Тернера – це хромосомна патологія, яка асоціюється з кількісними змінами чи структурними перебудовами Х-хромосоми. У 50% випадків пацієнтів з синдромом Тернера визначається повна відсутність у всіх клітинах однієї з Х-хромосом – моносомія Х (45,Х), у 20–35% випадків спостерігається мозаїцизм за Х-хромосомою, тобто існування декількох клітинних ліній, одна з яких має нормальну кількість Х-хромосом, в інших випадках каріотип включає Х-хромосому, яка має структурні перебудови, переважно у вигляді ізохромосоми довгого плеча (Xqi), делеції короткого плеча, кільцеподібної хромосоми, різноманітних транслокацій та ін.

 Фенотип індивідуумів з синдромом Тернера достатньо різноманітний, але існує три основні діагностичні критерії:

1. Обов’язково повинен бути жіночий фенотип.
2. Відсутність ділянки Хр22.3 (термінальна ділянка короткого плеча Х-хромосоми).
3. Пацієнтка повинна мати одну чи декілька з наступних фенотипових ознак, які асоційовані з даним синдромом: низький зріст, коротка шия, крилоподібна шийна складка, лімфедема, статевий інфантилізм (гіпогонадизм, недорозвиненість статевих органів), первинна аменорея, вроджені вади серцево-судинної системи, труднощі у навчанні тощо.

Найбільш поширені та вагомі порушення стосуються аномалії ембріогенезу гонад. У дорослих пацієнток дуже часто гонади представлені сполучнотканинними тяжами, недиференційованими рудиментами, здебільшого без оваріальних елементів.

Тому більшість жінок з синдромом Тернера неплідні. Відсутність чи зниження фертильності пов’язане з недостатністю оваріальної функції яєчників, у результаті аномального та передчасно виснаженого оваріального резерву в ранньому віці, ще до настання пубертатного віку. Критична ділянка оваріальної функції знаходиться на проксимальній ділянці короткого плеча Х-хромосоми, гени якої детермінують нормальний розвиток та функціонування яєчників.

Такий стан не є абсолютним, тому 5–30% жінок з синдромом Тернера досягають статевого розвитку (спонтанного пубертату) без застосування замісної гормональної терапії, але частка фертильних жінок складає близько 5–10%. Субнормальна фертильність в основному зустрічається у пацієнток з мозаїчним каріотипом або структурними перебудовами Х-хромосоми. Тільки 8–10% жінок, які мають повну форму синдрому Тернера, мають нормальну оваріальну функцію, але самостійна фізіологічна вагітність настає дуже рідко (2%).

Клінічний випадок

Пацієнтка Н, 1989 р. н., звернулась на консультацію до лікаря-генетика з приводу вагітності у терміні 8–9 тижнів, з метою визначення прогнозу життя та здоров’я майбутньої дитини.

Із анамнезу: у віці 10 років пацієнтці на підставі цитогенетичного дослідження було діагностовано мозаїчну форму синдрому Тернера. Каріотип mos45,X [20]/46,X,r(X [9]. Причиною звернення до лікаря педіатра-ендокринолога, а потім до лікаря-генетика був низький зріст.

Спадковий анамнез родини не обтяжений, батьки мали зріст вище середнього. Після встановлення діагнозу пацієнтка не отримувала замісну гормональну терапію, проте спонтанні менархе розпочались у 13 років. Статеве життя з 23 років. У першому шлюбі, протягом 5 років, вагітності не було. Об’єктивно: низький зріст (145 см), коротка шия, широка грудна клітка, низький ріст волосся на потилиці. Вторинні статеві ознаки розвинені. Інтелект збережено.

Прогноз нащадків: у випадку повної форми синдрому, тобто наявності тільки однієї Х-хромосоми, 50% дівчаток мають нормальний каріотип (46,ХХ), 50% мають моносомію Х-хромосоми (повна форма синдрому Тернера, 45Х), серед хлопчиків у 50% випадків буде нормальний чоловічий каріотип (46,ХY), 50% – аномальний каріотип (45,0Y), який є летальним. Тобто, вірогідність народити здорову дитину загалом складає 50% або 1:2.

У даному випадку, враховуючи результати цитогенетичного дослідження, які були надані пацієнткою, жінка мала мозаїчний варіант синдрому Тернера, тобто близько 30% клітин мали дві хромосоми, але одна з них була кільцева. У цьому випадку вірогідність народити дитину з двома статевими хромосомами дещо більша, за умови, що кільцева хромосома має термінальні ділянки. Родині були надані інформація та пояснення щодо прогнозів та ризиків, пов’язаних з перебігом вагітності та народженням дитини з анеуплоїдією статевих хромосом. Були надані рекомендаціі:

1. УЗД у 11–12 тижнів з метою оцінки розвитку плода, виключення УЗ-маркерів хромосомних аномалій І триместру, визначення ймовірної статі плода та вирішення питання щодо проведення пренатальної інвазивної діагностики, а саме біопсії ворсин хоріону, з метою визначення каріотипу плода.
2. Аналіз б/х маркерів І триместру (b-ХГЧ та РАРР-А) з розрахунком індивідуального ризику по розповсюдженій хромосомній аномалії.
3. Також пацієнтці було запропоновано повторне проведення цитогенетичного обстеження з метою уточнення попереднього діагнозу та молекулярно-цитогенетичного дослідження (FISH-аналіз Х-хромосоми) з метою визначення рівня мозаїцизму.
4. Консультація лікаря-кардіолога з метою виключення вад розвитку серцево-судинної системи, визначення подальшого прогнозу та тактики спостереження за вагітною.

Після дообстеження були отримані наступні дані.

За результатами цитогенетчного дослідження визначено мозаїчний каріотип з двома клітинними рівнями: каріотип з моносомією Х у 97 клітинах і каріотип з однією нормальною Х-хромосомою та однією кільцевою Х-хромосомою, з точками розриву та возз’єднання Хр22 та Хq22-24 у 3 клітинах (45,Х[97]/46,X,r(X)(p22q22-24)[3]).

За результатами молекулярно-генетичного дослідження було проаналізовано 1000 клітин, у 14 з яких було знайдено 2 сигнали, тобто всього 1,4% клітин мають дві Х-хромосоми.

За результатми ЕхоКГ ознак ВВР ССС у вагітної не виявлено.

За результатами УЗД в 11–12 тижнів визначено один плід, УЗ-маркерів ХА та ознак ВВР не виявлено, комірцевий простір 1,2 мм (у межах нормальних значень), стать дитини імовірна чоловіча. Б/х маркери І триместру у межах нормальних значень.

На підставі вищезазначених досліджень пацієнтці встановлено такий діагноз: синдром Тернера, низькорівневий мозаїцизм. Вагітність І, 12 тижнів.

За результатами УЗД у 16–17 тиж. та 20–21 тиж. ознак ВВР не виявлено, розвиток плода без зауважень, згідно з терміном вагітності, стать дитини чоловіча. Пацієнтка від проведення пренатальної інвазивної діагностики відмовилась. Прогноз життя та здоров’я майбутньої дитини сприятливий.

Вагітній були надані такі рекомендації:

1. Подальше спостереження вагітності на ІІІ рівні надання медичної допомоги.
2. УЗД-контроль у динаміці.
3. Спостереження кардіолога та ендокринолога.
4. Контроль рівня артеріального тиску з метою попередження артеріальної гіпертензії як основного та найчастішого ускладнення вагітності у жінок з синдромом Тернера.

МУЖСКОЙ ФАКТОР БЕСПЛОДИЯ. Алгоритм лабораторной диагностики причин

Своевременная диагностика причин бесплодия является залогом эффективности лечения. Учитывая, что в структуре причин данного состояния половина приходится на мужской фактор, важно провес­ти комплексное обследование для выявления этиологии и проведения соответствующего лечения, включая выбор метода ВРТ. В статье изложены алгоритмы лабораторных методов диагностики. Особый акцент сделан на правилах направления мужчин на данное обследование с учетом факторов, которые могут повлиять на результаты, оптимальных комплексах лабораторных тестов и алгоритмах интерпретации результатов. Рекомендации сформированы на основе опуб­ликованного в 2018 году руководстве “Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society. Clinical Practice Guideline».

Согласно определению ВОЗ, репродуктивное здоровье человека – это состояние полного физического, умственного и социального благополучия во всех вопросах функционирования репродуктивной системы. Одним из важных аспектов его сохранения является своевременное выявление заболеваний, которые влияют на возможности человека в обеспечении репродуктивного потенциала.

Тема эта актуальная, но, традиционно основной акцент на причинах и алгоритмах обследования делается на женский аспект. Однако, если взять структуру причин бесплодия, то соотношение женского и мужского факторов 1:1, практически в трети случаев причины есть у обоих партнеров. Это определяет важность комплексного обследования не только женщины, но и мужчины.

Какой комплекс обследования проводится для оценки репродуктивного здоровья мужчины? Многое зависит от того, к какому специалисту обращаются на первом этапе. Традиционно оцениваются показатели спермограммы, иногда, при отсутствии отклонений, усилия по поиску причин часто переходят в зону женского фактора. Однако, важно учитывать, что нормальные показатели спермограммы не всегда свидетельствуют об отсутствии мужского фактора, требуется проведение ряда других обследований, перечень которых будет определяться дополнительными данными по клинической картине.

Тестостерон, продуцируемый гонадами и надпочечниками, играет ключевую роль в определении репродуктивного и сексуального здоровья мужчины, и целый ряд клинических проявлений может быть одним из первых клинических признаков андрогенного дефицита, а с другой стороны, проявлением целого ряда заболеваний, которые требуют специфического лечения и наблюдения у соответствующего специалиста. Лабораторные методы позволяют своевременно выявлять эндокринопатии и ставить биохимический диагноз, который определяет необходимость проведения инструментальных методов топической диагностики.

Андрогенный статус

Определение уровня тестостерона (Т) общего рекомендовано на первом этапе обследования мужчины для оценки андрогенного статуса.

В основе оценки андрогенного статуса мужчины, согласно всем мировым руководствам, лежит определение тестостерона (Т) общего. Однако, возникает несколько вопросов при интерпретации результатов первичного тестирования:

1. Какой уровень Т общего принять за диагностический порог андрогенного дефицита? Референтные уровни лаборатории? Диагностические пороги, рекомендованные мировыми сообществами? Что важно учитывать? Какие лабораторные данные важно знать?
2. Если получены уровни Т общего ниже диагностического порога, это всегда признак андрогенного дефицита? Какой алгоритм дальнейшего обследования? И что делать, если в другой лаборатории при повторном обследовании определены нормальные уровни?
3. Иногда возникает другая клиническая ситуация – лаборатория выдает нормальные уровни, а данные клиники свидетельствуют в пользу дефицита тестостерона? Какой алгоритм обследования? Что важно определить для правильной оценки андрогенного статуса?
4. Есть или нет преимущества в определении Т свободного? Как интерпретировать результаты? Какие факты необходимо учитывать?

Для формирования ответов возьмем за основу несколько руководств ведущих сообществ, однако, в первую очередь, будем ориентироваться на последнем, вышедшем в 2018 году, руководстве по лечению мужчин с гипогонадизмом препаратами тестостерона “Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline». Посвящено оно вопросам алгоритма лечения мужского гипогонадизма, однако, особое внимание уделено современным подходам к алгоритмам обследования и принципам диагностики гипогонадизма.

Важные условия, которые необходимо учитывать при лабораторной оценке андрогенного статуса мужчины

Уровни тестостерона рекомендуется определять утром, до 11:00

Уровни синтеза Т у мужчин подвержены значительным суточным колебаниям и пиковые уровни отмечаются именно в утренние часы, до 11:00. С возрастом амплитуда данных колебаний снижается. В течение дня уровень может снижаться в норме на 30%.  Например, значительная часть мужчин в возрасте 65–80 лет, у которых определялись низкие уровни Т во второй половине дня, будут иметь совершенно нормальные в утренние часы. Важно учитывать, что для корректного определения необходимо учитывать график работы и для мужчин с ночным графиком рекомендовать на время тестирования исключить ночную форму работы.

Определение уровня тестостерона во второй половине дня может вести к ложно низким уровням. Именно поэтому, при интерпретации низких уровней важно учитывать время сдачи анализа и обязательно рекомендовать повторить лабораторное тестирование если определялся не утренний уровень данного гормона. Сдача анализа в разное время дня может стать возможной причиной двух разных результатов, в том числе сделанных в разных лабораториях, когда согласно одному результату отмечается сниженный уровень, а согласно другому – нормальный. Поэтому, во всех мировых руководствах указывается, что для постановки диагноза гипогонадизма требуется наличие у пациента не менее двух уровней тестостерона последовательно и однозначно в области низких значений при условии, что тестирование проводилось в утренние часы.

Уровни тестостерона рекомендуется определять строго натощак, в полном физическом покое и при отсутствии острого заболевания.

Прием пищи, глюкозы, чрезмерные физические нагрузки и острое заболевание значительно снижают уровни тестостерона и поэтому должны быть учтены при направлении или интерпретации результатов.

При направлении важно уточнить медикаментозный статус и при возможности отменить прием препаратов (при клинической возможности), которые влияют на синтез тестостерона или учитывать факт их влияния при интерпретации.

На уровни синтеза тестостерона влияет целый ряд препаратов, в первую очередь, опиоиды, глюкокортикоиды, противосудорожные препараты.

Уровни тестостерона рекомендовано определять как минимум дважды для исключения, в том числе, вариантов индивидуальных ежедневных колебаний.

Согласно исследованиям, ежедневные вариации уровня Т в различных этнических когортах мужчин среднего и старшего возраста были достаточно значительными, так что однократные уровни были недостаточными для характеристики уровня синтеза данного гормона. Было показано, что до  30% мужчин с первоначальным уровнем тестостерона  в гипогонадальном диапазоне, имеют нормальный при повторном измерении.

Уровни синтеза тестостерона генетически детерминированы и важно учитывать данный фактор при интерпретации низких уровней в соответствии с клинической картиной.

Целый ряд исследований показали, что наследственность может объяснить значительную долю вариаций уровня T в популяции мужчин. Это определяет необходимость ориентироваться не только на уровни, но и обязательно сопоставлять с клиническими данными.

В клинических ситуациях наличия заболеваний или состояний, которые влияют на уровень синтеза ГСПГ или результаты Т общего, находятся на уровне или ниже нижнего предела нормального диапазона, необходимо определять уровни Т свободного методом равновесного диализа или путем оценки расчетных показателей.

Клиническую картину андрогенного дефицита определяет не столько уровень общего тестостерона, сколько уровень биологически активного тестостерона. Известно, что Т общий состоит из трех фракций:

• фракции Т, связанной с глобулином, связывающим половые гормоны. Это гормонально неактивная фракция и она в среднем у мужчин составляет около 40%. В данном случае ГСПГ обеспечивает своего рода депо андрогенов;
• фракции Т, связанного с альбумином. Эта фракция в среднем составляет 58–56% и относится к биодоступной фракции тестостерона;
• фракции Т свободного. Это гормонально активная фракция, которая у мужчин составляет всего 2–4%.

Таким образом, клинику андрогенного дефицита формирует уровень биологически активного тестостерона (свободного и связанного с альбумином). Приблизительно до сорока процентов Т общего связанных с ГСПГ, не активны и, поэтому, изменение уровня синтеза данного глобулина может существенным образом повлиять на андрогенный статус. Данный глобулин представляет собой плазменный гликопротеин, синтез которого происходит в печени. Сегодня данный показатель находится в центре внимания многих исследований, посвященных вопросам оценки андрогенного дефицита у мужчин (или биохимической гиперандрогении у женщин), инсулинорезистентности и метаболического синдрома, оценке рисков сердечно-сосудистых заболеваний и др. и оценка его важна для правильной интерпретации результатов лабораторного тестирования. 

Преимуществом использования расчетных индексов является не только более точное определение активной фракции тестостерона, но и самое главное, оценка уровня ГСПГ. В табл. 1 перечислены факторы, которые влияют на синтез данного глобулина, которые необходимо учитывать при оценке андрогенного статуса и выборе тактики лечения.

Сегодня предлагается два варианта расчетных показателей:

• индекс свободного тестостерона: Т общий, ГСПГ, индекс;
• индекс биодоступного тестостерона: Т общий, ГСПГ, альбумин, индекс.

Данные два индекса признаны в мире и рекомендованы не только для оценки андрогенного статуса у мужчин, но и для женщин и являются решением вопроса обеспечения диагностической чувствительности лабораторной  оценки гормонально активной фракции тестостерона.

Использование расчетных индексов позволяет определить истинную картину андрогенного статуса и в целом ряде случаев определиться с диагнозом. Важно учитывать, что все состояния и заболевания, которые будут вести к снижению уровня синтеза данного глобулина печенью, будут вести к увеличению гормонально активной фракции тестостерона (в том числе, без изменения уровня общего тестостерона) и, наоборот, повышение уровня синтеза будет вести к снижению гормонально активной фракции.  Ниже приводятся некоторые варианты клинических ситуаций, которые встречаются в повседневной жизни и описаны в вышеуказанном руководстве.

Продолжение в следующем номере.

МОНИТОРИНГ РОДОВОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ. История вопроса и текущее состояние

Развитие представлений о регуляции родовой деятельности способствовало возрастанию частоты индуцированных родов в прошлые десятилетия. Указанная тенденция сопровождалась значительным возрастанием частоты абдоминального родоразрешения. В этом был найден «корень зла» всех проблем. Сейчас акцент сделан на доброжелательном отношении к женщине и увеличении количества нормальных родов. Внедрены эффективные методы преиндукции родов. И, тем не менее, частота кесарева сечения остается очень высокой. В данной статье рассмотрены методы мониторинга физиологических родов, которые внедрены и широко используются во всем мире.

Партограмма – простой и недорогой метод графического отображения динамики родового акта. Для ее ведения используют заранее напечатанную стандартную форму, в которую акушерки или врачи акушеры-гинекологи вписывают различные параметры родов. Большинство партограмм имеют три отдельные секции, содержащие информацию о состоянии матери, плода и характере родовой деятельности [4, 12].

Первым акушером, который начал графически отображать динамику родового акта, был Эммануэль Фридман в 1954 году. Он провел исследование раскрытия шейки матки в родах, включавшее 100 первородящих африканок с доношенной беременностью. Скорость раскрытия шейки матки впервые была изучена в сантиметрах (см) в час [9]. Фридман получил сигмовидную кривую раскрытия шейки матки, напоминавшую букву “S”. Этот график был назван цервикограммой. Клинические возможности использования цервикограммы акушерками в родах было изучено в госпиталях Зимбабве, а затем Родезии [20]. В 1972 году Филпотт и Кастл осуществили дальнейшее развитие концепции Фридмана, проведя исследования родов у 624 женщин. Эти ученые внесли ценные дополнения, добавив к графику скорости раскрытия шейки матки линии тревоги и действия [18]. Они ввели термин «партограмма».

Линия тревоги была рассчитана с учетом раскрытия шейки матки со скоростью 1 см в час (угол наклона – 45 градусов) в активную фазу I периода родов. При замедлении темпа раскрытия шейки матки партографическая кривая пересекала линию тревоги, что давало возможность диагностировать слабость родовой деятельности и приступить к родоусилению путем амниотомии и инфузии раствора окситоцина. Если достаточного эффекта от медикаментозной коррекции не было, то партографическая кривая пересекала линию действия, расположенную на расстоянии в 4 часа правее лини тревоги [21]. В дальнейшем партограмма была одобрена на заседании рабочей группы ВОЗ в Монте-Видео (Уругвай) в 1986 году.

Более чем через 20 лет после изобретения партограммы под эгидой ВОЗ было проведено проспективное нерандомизированное исследование, включавшее 35484 женщины, в Юго-Восточной Азии. Внедрение партограммы позволило снизить показатель затяжных родов с 6,4% до 3,4%, частоту родоактивации – с 20,7% до 9,1%, экстренного кесарева сечения – с 9,9% до 8,3% и мертворождений – с 0,5% до 0,3% [12]. Выводы позволили рекомендовать партограмму для повсеместного внедрения в клиническую практику. Очевидным преимуществом использования партограммы была возможность вовлечения акушерок в процесс ведения физиологических родов, что сокращало количество медицинского персонала и имело экономический эффект. Однако, возникала необходимость проведения дополнительного обучения медицинских работников. Также существует мнение, что партограмма влияет на автономию акушерок и мешает реализации индивидуального подхода в ведении пациенток [6, 13].

Необходимо отметить, что в дальнейшем оригинальная партограмма была значительно видоизменена с помощью нормативных документов ВОЗ (2003), что обеспечило простоту и доступность ее использования [19, 20, 21]. В данный момент партограмма является «содружественной» пользователю, что было подтверждено широкомасштабным рандомизированным исследованием, проведенным в Индии в 2011 году. На сегодняшний день использование партограммы является неотъемлемой частью концепции безопасного материнства. Кокрановский обзор использования партограммы свидетельствует о том, что данные, подтверждающие улучшение клинических результатов, носят ограниченный характер [12]. Однако, результаты других исследований указывают на то, что использование партограммы может способствовать сокращению продолжительности родов и некоторому улучшению исходов для матери и плода [17].

Вместе с тем, существуют реальные опасения, что использование партограммы может приводить к возрастанию частоты амниотомий, родоусиления окситоцином и анальгезии в родах [3]. В двух рандомизированных исследованиях не было отмечено значительного снижения уровня абдоминального родоразрешения, инструментальных вагинальных родов и низкой оценки по Апгар [4]. Однако в условиях низкой обеспеченности медицинским персоналом использование партограммы снижало частоту кесаревых сечений [7]. Интересно, что не установлено различий в уровне этого показателя при наличии 2- или 4-часового интервала до линии действия [10]. При этом отсутствие линии действия при наличии линии тревоги способствовало снижению уровня кесаревых сечений [12]. Но эти тенденции не оказывали влияния на исходы для матери и плода [17].

Партограмма – это всего лишь стандартное отображение клинической информации, интерпретация которой является задачей врача. На уровень различных вмешательств в родах может оказывать влияние время, когда пациентка поступила в родильный зал. В основном это происходит в активную фазу I периода родов. Необходимо четко представлять акушерскую ситуацию. Это может дать возможность определить наличие активной фазы, установить необходимость начала родоусиления и, в ряде случаев, констатировать неэффективность медикаментозной коррекции слабости родовой деятельности. Это очень важно, так как наличие достаточной «зрелости» шейки матки способствует лучшей реализации силы маточного сокращения в процессе ее раскрытия.

Известно, что регулярная родовая деятельность при «незрелой» шейке матки часто приводит к дистрессу плода [11]. В настоящий момент существуют определенные разночтения в определении начала активной фазы [1, 2, 5, 8]. В большинстве случаев роженицы были переведены при открытии шейки матки 3–5 см при наличии регулярной родовой деятельности [14, 15, 16, 20].

У женщин, которые были переведены в родильный блок при открытии шейки матки менее 4 см, было отмечено возрастание частоты назначения окситоцина. При этом частота кесаревых сечений была увеличена в два раза [11].

Таким образом, чем больше открытие шейки матки на момент поступления в родзал, тем больше шансов на вагинальные роды. Практически дифференциальный диагноз латентной и активной фазы представляет собой сложную задачу. Ее реализация требует времени, необходимого для оценки темпов раскрытия шейки матки в динамике наблюдения [3, 21]. Поэтому наличие 3, 4 или даже 5 см открытия шейки матки не всегда достаточно для подтверждения наличия активной фазы. Регулярная родовая деятельность возникает еще в латентную фазу родов.

Результаты, полученные Занг и соавт., демонстрируют, что начало подъема (ускорения) кривой раскрытия шейки матки у первородящих значительно отличается [21]. Было установлено, что продолжительность активной фазы по Фридману была значительно дольше: 5,5 часов вместо ранее указанных 2,5 часов. В одной из последующих работ было указано что скорость раскрытия шейки матки в этот период времени составляла 0,5–0,7 см/час у первородящих и 0,5–1,3 см/час у повторнородящих [1]. В одном из исследований продолжением данного тезиса явилось заключение, что активная фаза у первородящих начинается только с 6 см [4]. В данной ситуации отсутствует необходимость дальнейшего динамического наблюдения за темпом раскрытия шейки матки и роженица должна быть госпитализирована в родблок. На основании этого Американский колледж акушеров-гинекологов принял консенсус, в котором указано, что активная фаза родов начинается с момента раскрытия шейки матки 6 см [1]. Результатом этой теоретизации является вывод о повсеместной практике госпитализации рожениц в родильный блок до фактического начала активной фазы, что является источником акушерской агрессии.

Фундаментальные исследования позволили установить отличия латентной и активной фаз. По мере развития родовой деятельности нарастают провоспалительные изменения (лейкоцитарная реакция) в организме матери. В латентную фазу эти изменения выражены недостаточно [14]. Поэтому у пациенток с одинаковым открытием шейки матки воспалительная реакция может быть выражена в различной степени. Таким образом, воспаление определяет переход латентной фазы в активную. Также существуют данные, что на темп раскрытия шейки матки оказывает влияние индекс массы тела. У тучных пациенток скорость деформационной реконструкции шейки матки снижена [8]. В любом случае, активная фаза – период наиболее быстрого раскрытия шейки матки. Основной нерешенный вопрос – когда он начинается у большинства рожениц?

Необоснованно раннее назначение окситоцина (в латентную фазу) способствует возникновению тахисистолических сокращений матки и дистресса плода по данным кардиотокографии [2]. При этом именно дистресс плода был показанием к кесареву сечению у 2/3 пациенток, получавших родоактивацию [21]. Использование окситоцина хоть и приводило к возрастанию частоты абдоминального родоразрешения, но способствовало уменьшению продолжительности родового акта приблизительно на 2 часа [16]. У 7 из 10 женщин, которым было проведено кесарево сечение в связи с упорной слабостью родовой деятельности, инфузия раствора окситоцина была начата до 5 см [16, 21].

Эта бесконечная мозаика доказательств наводит на мысль, что одной партограммы недостаточно для достоверной оценки клинической ситуации. Показания к родоактивации должны быть четко определены с учетом опыта ведущих акушерских школ мира. В одном из исследований было показано, что инфузию окситоцина, начатую до 5 см открытия шейки матки, следует продолжать на протяжении всего родового акта [15].

По-видимому, необходим международный консенсус о доказательных подходах к мониторингу сократительной деятельности матки в родах и методах коррекции ее аномалий. Это позволит развеять множество застарелых мифов об акушерской агрессии и представить себе реальную картину в области возможностей мониторинга родового акта.

Полный перечень литературы на сайте.

БЕЗПЕКА ІМУНІЗАЦІЇ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ. ОГЛЯД ДОКАЗІВ (ЧАСТ. 2)

Шановні колеги! Надаємо вашій увазі продовження матеріалу щодо безпечної імунізації під час вагітності. Як було зазначено у першій частині, в Україні немає офіційних протоколів використання вакцин під час вагітності. При цьому профілактичні щеплення залишаються єдиним способом вберегтись від певних захворювань. Огляд підготовлено за офіційним протоколом ВООЗ та з використанням останніх актуальних публікацій. У матеріалі надано основні доказові світові дані про переваги та недоліки використання вакцин під час вагітності.

Живі атенуйовані вакцини

Теоретично живі атенуйовані вірусні вакцини, введені вагітним жінкам, можуть проходити крізь плаценту та інфікувати плід. Як наслідок, більшість живих атенуйованих вакцин протипоказані або не рекомендуються під час вагітності. Однак, оскільки такі вакцини використовуються у масових кампаніях з вакцинації, була задокументована випадкова вакцинація ними вагітних жінок [102].

Моно- і комбіновані живі атенуйовані вакцини проти краснухи

Вакцина проти краснухи, що містить живий атенуйований вірус, була ліцензована для загального використання з кінця 1960-х років. Вакцину можна вводити окремо або, частіше, у комбінації з вакцинами проти кору та інфекційного паротиту (КПК). Захворювання на краснуху сприйнятливої (неімунізованої) жінки протягом перших місяців вагітності може призвести до виникнення у новонародженого синдрому вродженої краснухи (СВК). Вроджені аномалії зустрічаються з частотою до 85%, якщо інфікування матері відбувається протягом перших 12 тижнів вагітності, 54%, якщо інфікування відбувається протягом 13–16 тижнів, і 25%, якщо інфікування відбувається наприкінці другого триместру. З моменту початку вакцинації у кінці 1960-х рр. частота захворюваності на краснуху та СВК різко скоротилась, і в імунізованих популяціях великомасштабні епідемії краснухи більше не зустрічаються [103].

Щеплення проти кору проводять уже понад 50 років, і за ці роки вакцини зарекомендували себе як безпечний та ефективний спосіб профілактики. Саме завдяки вакцинації вдалося знизити захворюваність на кір у десятки разів. Тільки з 2000 по 2016 роки смертність від кору знизилася на 79%, а це означає, що вакцини зберегли 20,3 мільйона дитячих життів у всьому світі. Щонайменше у п’яти регіонах світу кір має бути повністю викорінений до 2020 року — таку стратегічну мету проголосила ВООЗ [107]. Переважна більшість європейців мають усі щеплення КПК за календарем, тож у 42 з 53 країн Європи вдалося зупинити поширення кору. Проблемними залишаються ті країни, де рівень охоплення щепленнями недостатній. На жаль, серед цих країн і Україна [101].

Частота випадків СВК після випадкової вакцинації вагітних жінок була оцінена за допомогою вивчення реєстрів захворювання на краснуху у США та Європі (наприклад, у Німеччині, Швеції та Великобританії), проведення проспективного контрольованого дослідження в Канаді та спостереження за випадками захворювання під час кампаній масової вакцинації у Латинській Америці та Ісламській Республіці Іран [62–69]. Також були переглянені об’єднані дані реєстрів ACIP Сполучених Штатів Америки [70]. Серед 680 немовлят, народжених живими від сприйнятливих до краснухи жінок, у жодного не було виявлено СВК. Такі самі результати було отримано і в меншому проспективному контрольованому дослідженні 94 жінок в Канаді, які отримували вакцину від краснухи або КПК на ранніх термінах вагітності або до 3 місяців перед зачаттям [62].

Частота випадків СВК та безсимптомної вродженої інфекції краснухи була також оцінена у рамках кампаній масової вакцинації у Латинській Америці та Ісламській Республіці Іран (переважно з вакцинами проти кору та краснухи (КК)) [68, 71]. У цих умовах як індикатор передачі краснухи від матері до плода тестували на імуноглобулін M (IgM) пуповинну кров жінок, сприйнятливих до краснухи, які були випадково вакциновані. Якщо серологічний тест був позитивним, немовлят оцінювали за клінічними ознаками СВК.

У Латинській Америці за титрами IgG та IgM сироватки було виявлено 2894 жінки, сприйнятливі до краснухи, які завагітніли протягом місяця після вакцинації від краснухи, 1980 з них народили живих малюків. У 70 випадках (3,5%) сироватка пуповинної крові була позитивною на IgM проти краснухи. Жодне з немовлят не мало ознак або особливостей СВК.

На підставі цих даних максимальний теоретичний ризик СВК після випадкової вакцинації вакциною проти краснухи під час вагітності оцінювався на рівні 0,2%. У Ісламській Республіці Іран під час дослідження було визначено 117 сприйнятливих до краснухи жінок, які були випадково вакциновані під час вагітності. У всіх них спостерігався нормальний перебіг вагітності та пологів, без підтвердження СВК протягом 6-місячного періоду спостереження за новонародженими. Було проведене тестування пуповинної крові 35 пацієнтів на IgM проти краснухи, у двох випадках (5,7%) результати були позитивними. Ці дані узгоджуються з даними в вищезгаданих досліджень з Латинської Америки [71].

У кількох дослідженнях вакциноподібний вірус краснухи виділявся з продуктів зачаття, отриманих від жінок, що були випадково вакциновані проти краснухи під час вагітності, а потім перенесли спонтанні або індуковані аборти [73–77]. У цих звітах про випадки чи серії випадків, опублікованих в 1970-х роках, передбачувана ідентифікація штаму вакцини, на відміну від вірусу краснухи дикого типу, була зроблена шляхом порівняння характеристик росту ізоляту в культурі клітин зі стандартними штамами. Остаточна ідентифікація вірусу штаму вакцини була неможлива через відсутність на той час відповідних технологій. 2000 року була продемонстрована вертикальна передача вірусу вакцини від сприйнятливої матері до плода, як було визначено за допомогою аналізу нуклеотидної послідовності [72]. Інфікування плода не призвело до розвитку вродженого дефекту.

На відміну від краснухи та паротиту, дикий вірус кору не проникає крізь плаценту та не інфікує плід. Жодні тератогенні ефекти не були пов’язані з інфекцією вірусу кору або паротиту під час вагітності [78].

Інфікування вірусом кору під час вагітності пов’язане з підвищеним ризиком тяжких ускладнень вагітності, таких як народження недоношених малюків та невиношування [78].

Не було проведено жодних досліджень щодо результатів вагітності сприйнятливих жінок, які були щеплені вакцинами, що містять віруси кору або паротиту.

Обсерваційні дослідження, проведені в Латинській Америці, Ісламській Республіці Іран та Канаді, а також дослідження серії випадків у США та ряді європейських країн, у яких використовувались вакцини проти КК або КПК, можуть надати деякі непрямі докази безпеки цих вакцин для вагітних.

Дані спонтанних повідомлень про вплив КПК до зачаття та під час вагітності не свідчать про підвищений ризик вроджених мальформацій або спонтанних абортів, проте не існує достатньої інформації і для виключення такого ризику.

ОТЖЕ, вакцини КПК зазвичай протипоказані вагітним жінкам, адже вони є живими атенуйованими вакцинами. Випадкове введення вакцин КПК не вважається показанням до припинення вагітності, оскільки не існує жодних ознак негативної дії на плід. Наявні дані обсерваційних досліджень, серій випадків та спонтанних повідомлень систем пасивного спостереження не демонструють тератогенного ризику вакцинації проти краснухи вагітних жінок.

Однак існують дані дослідження IgM антигену та полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскриптазою (ПЛР-ЗТ) крові пуповини про безсимптомну вроджену інфекцію краснухи [72].

Оральні вакцини проти поліомієліту

Оральна вакцина проти поліомієліту (ОПВ), що містить живий атенуйований вірус поліомієліту типу 1, 2 та 3, виявилась високоефективною у запобіганні захворюванню на поліомієліт.

Впроваджена у 1960-х рр., ОПВ широко використовувалась для захисту вагітних жінок та новонароджених від поліомієліту. Було повідомлено про можливий розвиток віремії після імунізації [79] та випадки, що свідчать про розвиток пов’язаних з вакцинацією аномалій [80]. Проте не було проведено жодних популяційних контрольованих досліджень, щоб підтвердити значимість цих окремих повідомлень. На відміну від них, програми масової імунізації, викликані епідеміями поліовірусу, що включали тисячі вагітних жінок у Фінляндії [81, 82] та Ізраїлі [83, 84], не показали жодної асоціації між імунізацією матерів ОПВ та вродженими аномаліями або несприятливими результатами вагітності [85, 86]. У Фінляндії восени 1984 р. виникла епідемія поліовірусу 3 дикого типу, і на початку 1985 р. ОПВ була дана 94% всього населення країни, включаючи вагітних жінок, серед яких показник відмов склав лише 2% [87]. У ретроспективному когортному дослідженні було оцінено результати 21 500 вагітностей. Крім того, були вивчені дані Фінського національного реєстру вроджених вад розвитку 6500 дітей з аномаліями, народженими у Фінляндії за 1982–1986 роки. Не спостерігалося збільшення показників затримки росту, перинатальної смертності, недоношеності або вроджених аномалій у дітей, що зазнали впливу ОПВ у внутрішньоутробному періоді, порівняно з очікуваними показниками (87). У Ізраїлі 90% населення було дано ОПВ у 1988 році для захисту від епідемії, спричиненої вірусом поліомієліту 3 дикого типу. У порівнянні 15 021 та 15 696 малюків, народжених живими до епідемії та, відповідно, після неї, не було помічено суттєвих відмінностей у показниках недоношеності або аномалій розвитку [83, 88].

Вакцинація проти поліомієліту є небажаною, але необхідною, якщо вагітна має ризик зараження диким штамом поліовірусу. Рішення про вакцинацію приймається індивідуально. Дослідження з позиції доказової медицини щодо впливу на перебіг вагітності та плід/новонародженого не проводились [108]. Даних, які б свідчили про шкоду вакцини проти ВГВ для жінки та плода/новонародженого, у літературі немає. Як було зазначено вище, вакцинація навіть рекомендується певним контингентам жінок. Вважається, що зареєстровані на сьогодні вакцини проти ВГВ не містять живого компонента, саме тому є безпечними [107].

Питання про необхідність вакцинації лікарю бажано вирішити у якомога раніші терміни вагітності. Вакцинація проти ВГА повинна проводитися після визначення формули «потенційна небезпека розвитку хвороби – ризик для вагітності та плода», теоретичний ризик для плода очікується як незначний, однак рекомендують вагітній уникати потенційних можливостей зараження ВГА [109].

Отже, низка масштабних досліджень, проведених у різних країнах, продемонструвала безпеку пероральної поліовірусної вакцини для немовлят, народжених вакцинованими жінками. Немає жодних підтверджень збільшення частоти несприятливих результатів вагітності, незважаючи на те, що ОПВ теоретично може інфікувати плід. Проте залишається невеликий теоретичний ризик несприятливих наслідків імунізації ОПВ під час вагітності.

Рутинна імунізація дорослих вакциною проти поліомієліту не рекомендується, якщо у дитинстві серію вакцинації проти поліомієліту було завершено. Проте імунізацію вагітних жінок із високим ризиком ендемічного або епідемічного впливу рекомендує SAGE та декілька національних технічних консультативних груп з питань імунізації [110]. Така імунізація наразі здійснюється у країнах, які все ще страждають від циркуляції поліовірусу дикого типу.

Вакцини проти жовтої лихоманки

Вакцинацію проти жовтої лихоманки не рекомендується проводити вагітним жінкам і годуючим матерям за відсутності епідемії або подорожі жінки до району підвищеного ризику [89]. Вакцина проти жовтої лихоманки загалом вважається безпечною та ефективною; у наївних до вакцинації суб’єктів розвиваються помірні реакції — незначне підвищення температури, легкий головний біль, артралгія та міалгія спостерігаються у 15–20% вакцинованих. Описані деякі серйозні побічні ефекти — неврологічні синдроми та захворювання внутрішніх органів, проте повідомлення про них є рідкісними та мало підтверджуваними [90].

У кампанії з вакцинації жителів Нігеру під час спалаху епідемії жовтої лихоманки в 1986–87 рр. 101 вагітна жінка віком від 15 до 50 років була випадково щеплена вакциною 17D. Діти, народжені після цих вагітностей, спостерігались протягом 4 років. У жодної дитини не було помічено фізичних або психологічних аномалій чи затримки росту. Були відсутні заяви про якість даних та оцінки будь-яких клінічних симптомів, пов’язаних з вакциною проти жовтої лихоманки. Вимірювання рівнів нейтралізуючих антитіл до і після вакцинації показало, що рівні імунної відповіді у вагітних жінок були значно нижчими, ніж у невагітних у порівнянних контрольних групах [91].

Після проведеної у Бразилії кампанії, під час якої було вакциновано понад 2 мільйони людей, 312 вагітних жінок, які отримали вакцину 17D, спостерігались протягом вагітності та після пологів. Серед 304 дітей, народжених вакцинованими матерями, у десяти було відмічено наявність тяжких вад розвитку. У порівнянні з 10 961 народженням у тому самому регіоні протягом 1997–99 рр., значна різниця показників тяжких вад розвитку була зафіксована лише для синдрому Дауна (3 випадки серед дітей, що зазнали впливу вакцини in utero). Незначні дисморфізми, особливо невуси, у цій групі були значно частішими (P<0,001), ніж у контрольній популяції, проте це, як вважалось, було результатом похибки оцінювання [92]. В іншому отриманому з Бразилії звіті 480 вагітних жінок, які отримали вакцину проти жовтої лихоманки 17DD, спостерігались протягом щонайменше трьох візитів у антенатальному періоді, а їхні діти — через 3, 6 і 12 місяців. Вагітним жінкам було запропоновано 12-місячний серологічний моніторинг немовлят та тестування на виявлення вроджених аномалій. Жінки отримали вакцину середньому на 5,7 тижні (95% ДІ 5,2–6,2) вагітності. Через, щонайменше, шість тижнів 98,2% жінок були IgG-позитивними. В цілому 19,6% жінок відзначали легкі несприятливі наслідки, такі як головний біль, лихоманку або біль у м’язах [93].

Щоб визначити, чи є під час вагітності вакцина проти жовтої лихоманки причиною зараження плоду, жінки, які були вакциновані під час масової кампанії у Тринідаді, коли вагітність була ще невизначеною, вивчались ретроспективно. Зразки крові матері та з пуповини або вени дитини пройшли тестування на IgM і нейтралізуючі антитіла до вірусів жовтої лихоманки та денге. З 41 немовляти у одного спостерігались підвищення IgM і нейтралізуючих антитіл до вірусу жовтої лихоманки, що вказувало на вроджену інфекцію. Немовлята, чиї матері були щеплені у першому триместрі, народились після неускладненої доношеної вагітності і виглядали нормально [94].

Серед шести вагітних жінок, які отримали вакцинування проти жовтої лихоманки та інших захворювань у Швейцарській клініці для подорожуючих, не було зафіксовано жодних несприятливих результатів для матерів чи їхніх дітей [95].

Дані спостереження Європейської мережі терапевтичних інформаційних служб 74 вагітних жінок (58 вагітних з тривалим спостереженням), які отримали вакцину 17D, вказали на два випадки значних та три незначних вад розвитку серед 46 живонароджених та 7 спонтанних абортів [96]. Рівень значних вад розвитку, а також частота спонтанних абортів відповідали очікуваним показникам у загальній популяції. Три випадки незначних вад розвитку були різного роду і, на думку авторів, не пов’язані з вакцинацією.

У бразильській університетській лікарні після кампанії, протягом якої деякі вагітні жінки випадково отримали вакцину від жовтої лихоманки, 39 імунізованих жінок, які перенесли спонтанний аборт, порівнювались з контрольною групою 79 жінок у клініці для вагітних. Співвідношення шансів виникнення спонтанного аборту після вакцинації проти жовтої лихоманки, після контролю за потенційними спотворюючими факторами, становило 2,29 (95% ДІ = 0,65–8,03). Про серологічні тести не повідомлялось, статистична потужність дослідження була низькою [97].

Ці сім досліджень були обговорені у рамках систематичного огляду несприятливих подій, пов’язаних з вакциною проти жовтої лихоманки у вразливих групах, включаючи вагітних жінок [98].

Вакцинація проти жовтої лихоманки була задокументована у кількох сотень вагітних жінок. Ризики несприятливих результатів вагітності та пологів, як видається, подібні до показників у загальній групі, за винятком одного дослідження, яке використовувало дані пасивного спостереження та мало незначну статистичну потужність.

Перешкоди для точної оцінки ризику

Безпека вакцин під час вагітності повинна оцінюватись в контексті істотного ризику інфікування вагітної жінки та її плода за відсутності імунізації. Крім того, може бути складно відокремити ризики, притаманні вагітності, від тих, які пов’язані з вакциною. Знання фонових показників несприятливих результатів вагітності є критичним при оцінюванні несприятливих подій після вакцинації, щоб правильно інтерпретувати дані причинності. Інформація про фонові показники відсутня у багатьох частинах світу [99].

Незважаючи на те, що з’являються наукові докази, а також теоретичні обґрунтування безпеки певних вакцин для вагітних та плодів, формулювання політики вакцинації є складним завданням, оскільки база даних для прийняття рішень для деяких видів вакцин все ще обмежена. Для нових вакцин ці дані є ще більш обмеженими (оскільки вагітні жінки не включаються до клінічних випробувань), та внаслідок відсутності систематичного вивчення досвіду постмаркетингових досліджень.

GACVS відзначив ряд методологічних проблем постмаркетингових досліджень з безпеки — низьку статистичну потужність через обмежені розміри вибірки, які притаманні різноманітним несприятливим результатам вагітності, таким як передчасні пологи, аномалії розвитку (великі та незначні), виконання кесаревого розтину і втрата вагітності (викидень та мертвонародження). Варіанти впливу як інфекції, так і вакцинації та частоти виявлених протягом гестаційного періоду результатів також можуть викликати проблеми, пов’язані зі зміною ризиків під час вагітності. Наприклад, значний відсоток вагітностей припиняється до їхнього клінічного визначення.

Отже, основною проблемою при вивченні випадків невиношування є широкий діапазон похибок, що виникають внаслідок неповного та різного типу визначення невдач імплантації та ранніх ембріональних смертей [100], оскільки у деяких країнах, що розвиваються, більшість жінок набагато більшою мірою шукають можливості антенатального лікування після першого триместру вагітності.

Довгострокове спостереження за дітьми та їх потребами у післяпологовому догляді також потрібне для оцінки вроджених аномалій. Наприклад, дрібні вади розвитку серця можуть виявлятись лише за допомогою ультразвукового дослідження серця, а затримка розвитку може бути діагностована через місяці або роки після народження. Якщо ці питання не піддаються належній оцінці та не враховуються, оцінки ризику можуть бути глибоко упередженими.

Резюме та загальні рекомендації

GACVS оцінив дані безпеки імунізації вагітних жінок декількома видами інактивованих та живих атенуйованих вакцин. Відсутні дані про несприятливі результати вагітності після щеплення вагітних жінок вакциною з інактивованим вірусом, бактеріальною вакциною або анатоксином. Тому вагітність не повинна перешкоджати жінці імунізуватись цими вакцинами за наявності медичних показань (Табл. 1).

Живі вакцини можуть становити теоретичний ризик для плода. Однак, існує значна кількість літературних джерел, що описують безпечність живих атенуйованих вакцин, включаючи моновалентні вакцини від краснухи, комбіновані вакцини від кору-паротиту-краснухи, жовтої лихоманки та оральні поліовірусні вакцини. Після введення цих живих атенуйованих вакцин не було повідомлень про суттєвий шкідливий вплив на плід. Таким чином, протипоказання до призначення КПК-вмісних вакцин можна вважати чисто запобіжним засобом. Випадкова вакцинація вагітних вакцинами, що містять КПК, не вважається показанням для припинення вагітності.

Переваги вакцинації вагітних загалом перевищують потенційні ризики, якщо жінки мають високий ризик інфікування певними інфекціями, і це захворювання становитиме ризик для жінки або її майбутньої дитини, і коли вакцина навряд чи завдасть шкоди. Використання обраних вакцин під час вагітності є важливим аспектом пренатальної допомоги, яка не тільки охороняє здоров’я матері, але й надає переваги новонародженому.

Повний перелік літератури знаходиться у редакції.

НАДМІРНЕ ДОЗРІВАННЯ ТОРОЧОК ПОСЛІДУ ПОВ’ЯЗАНЕ З ПОЛІПШЕНИМИ НЕОНАТАЛЬНИМИ НАСЛІДКАМИ

Julian K. Christians, David Grynspan Placental villous hypermaturation is associated with improved neonatal outcomes // Placenta, Volume 76, 15 January 2019, Pages 1–5. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2019.01.012.

Огляд Олексія Соловйова.

Головне в роботі

• Прискорене (accelerated) дозрівання посліду (placenta) розглядається як компенсаторна відповідь на гіпоксію.
• Надмірним дозрівання (hyper­matu­ration) торочок посліду вважають у випадку, якщо вони набувають такого вигляду, як перед доношеною вагітністю.
• Надмірне дозрівання пов’язане з ліпшими виживанням та балами Apgar.
• Надмірне дозрівання пов’язане з більшою вагою при народженні.
• Надмірне дозрівання пов’язане з ліпшим виживанням навіть відносно ваги при народженні.

Прискорене дозрівання посліду вважається ознакою порушеної материнської перфузії й часто розцінюється як пристосувальна, компенсаторна відповідь посліду. Автори перевірили таку інтерпретацію за допомогою порівняння наслідків вагітностей із ознаками та без ознак прискореного дозрівання плаценти.

Методи

Використовуючи дані Національного спільного перинатального проекту (the National Collaborative Perinatal Project), оцінювались передчасно народжені посліди (від 24 до 34 тижнів включно; 2525 народжень) щодо наявності ознак надмірного дозрівання плацентарних торочок (НДТ), себто, при мікроскопічному огляді мали такий вигляд, як у послідів терміном 37 тижнів чи більше. Також проводилась оцінка, чи НДТ були пов’язані з расою матерів, материнським індексом тіла, статтю плода [виділено тлумачем], типом передчасних пологів, прееклямпсією, ознаками інфекції або запалення чи відшарування плаценти. Крім того, вивчалось, чи посліди з ознаками НДТ були пов’язані з поліпшеними наслідками з погляду виживання, балів Apgar чи використання кисню.

Результати

НДТ частіше зустрічалося при прееклямптичних вагітностях і рідше при вагітностях, ускладнених відшаруванням послідів, або при наявності ознак плацентарної інфекції чи запалення.

Мультифакторний аналіз показав, що НДТ пов’язане зі зменшенням імовірності смерті плода, смерті між народженням та 120 днями життя, низьких балів Apgar та використання кисню. Також НДТ було пов’язане з більшою вагою тіла при народженні для свого віку вагітности.

Після корекції з ефектом ваги при народженні зв’язок між НДТ та зменшенням частоти плодової чи неонатальної смерті залишився значним.

Обговорення

Прискорене дозрівання посліду, як прояви НДТ, пов’язане з кращими наслідками. Таким чином, наведена робота підтримує ту гіпотезу, що прискорене дозрівання плаценти є компенсаторною відповіддю посліду – поліпшення власних транспортних можливостей при специфічних ускладненнях вагітности.

Від упорядника розділу й тлумача Олексія Соловйова

Я далекий від думки, що ця інформація хоч би чимось допомогла тим нашим колеґам, які досі «діагностують» за допомогою ультразвукового дослідження (яке вони вперто називають «УЗІ») та «успішно лікують» так званий «гіпертонус (або локальний гіпертонус) матки». Вони як шукали, так і шукають «передчасне старіння плаценти» з безліччю по тому непотрібних «контрольних УЗІ» та непотрібним і шкідливим матері й дитині «лікуванням ХФПН» (яке вони тепер перейменували на «дисфункцію плаценти» та «компенсований дистрес плода»), включно зі стаціонарним перебуванням і «профілактичним» призначенням непотрібних та шкідливих зайвих доз сильнодіючих речовин – кортикостероїдів…

Користуючись нагодою цих тез, хочу наголосити решті читачів, які НЕ належать до згаданих вище лікарів: використайте наведені в тезах дані як аргументи «закордонних дослідників» (бо ж відомо, що в кожній землі не може бути своїх власних пророків ;) для професійних розмов зі своїми керівниками, що, як правило, користуються «старими добрими» радянськими знаннями.

Поліпрагмазія, масові непотрібні дослідження вагітних жінок, тримання їх у стаціонарах, недостатньо обґрунтовані призначення кортикостероїдів (що є сильно­діючими речовинами з безліччю віддалених наслідків), пошук «гіпертонусів матки» та «передчасного старіння плаценти», спроби «лікування» корисних для плода пристосувальних реакцій, процесів і станів Є ШКІДЛИВИМИ як для матері, так і для плода.