НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЯИЧНИКОВ: МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Одной из основных задач современной медицины является ее персонализация и в этой связи одним из одним из основных направлений ее развития является молекулярная медицина, которая позволяет индивидуализировать лечение каждого пациента, основываясь на изучении индивидуальных особенностей структуры и функционирования его генов. Генетические факторы играют важную роль в возникновении практически всех заболеваний человека, включающих не только моногенную патологию, развитие которой на 100% предопределено наследственностью, но также и заболевания, передающиеся по наследству в виде предрасположенности – комплекса генетически обусловленных факторов риска, которые могут реализовываться в болезнь в результате воздействия определенных факторов внешней среды (промоторов). Это т. н. мультифакториальные заболевания (МФЗ) или болезни с наследственной предрасположенностью.

В основе наследственной предрасположенности к болезням лежит широкий генетический сбалансированный полиморфизм популяций человека по ферментам, структурным и транспортным белкам. Наличие полиморфизма (генетическая изменчивость локуса) в генах может нарушать структуру и изменять функции тех белков, которые они вырабатывают – ферменты, структурные и транспортные белки. Гены, аллельные варианты которых предрасполагают к определенным заболеваниям, получили название генов предрасположенности. Наследственные варианты (полиморфизмы) генов предрасположенности совместимы с жизнью, с нормальным ходом онтогенеза, но при воздействии неблагоприятных факторов среды могут стать причиной развития многих заболеваний [1–3].

ЩО НЕ ТАК З КИТАЙСЬКИМИ БЛИЗНЮКАМИ

Минулий 2018 рік був важливим у галузі біології розвитку. Впливовий науковий журнал “Science” назвав проривом року детальні дослідження диференціації окремих клітин ембріонів черв’яка Coenorhabditis elegans, рибки даніо, шпоркової жаби та інших тварин. Вчені навчилися перевіряти, які саме гени працюють в окремій клітині на конкретному етапі розвитку, а також візуалізувати та втручатися в молекулярні механізми ембріогенезу за допомогою методів редагування геному. Ці приголомшливі дослідження відкривають можливості дізнатися, як же все-таки відбувається розвиток кожного живого організму, а згодом і про механізми еволюції ембріогенезу. Крім того, ними закладається фундамент для створення методів лікування вад розвитку та спадкових хвороб, а також кращого розуміння та використання стовбурових клітин. Ми ще неодмінно повернемося до цих захопливих праць, але зараз про інше.

У тій самій статті про підсумки року редактори «Science» розмістили й три наукові провали року. Поруч з негараздами у бразильській науці (аж до повного згоряння одного з найстаріших у Латинській Америці наукового Національного музею) та нехтування політиками наслідками глобального потепління науковим провалом року названа «етично сумнівна заява про генетичне редагування». Що ж там сталося?

У листопаді 2018 року китайський дослідник Цзянькуй Хе з медичного центру Південного університету науки й технології у Шеньчжені заявив про народження двох дівчаток-близнюків, у геномі яких відбулося редагування гену CCR5. Редагування здійснили за допомогою молекулярної системи, відомої як «CRISPR/Cas9» [1]. Заява викликала величезне збурення в науковому світі. Підлив олії в багаття ще той факт, що доктор Хе виступив якраз напередодні конгресу з редагування генів людини, де мали обговорюватися наукові, медичні, соціальні та етичні наслідки цих технологій. Звісно, широка публіка часто переймається питанням, а чи потрібне втручання в геном людини, чи не є це чимось недозволеним. Щодо нього наукова спільнота доволі одностайна: технології редагування геному потрібно розвивати. Вони мають стати безпечними й ефективними та бути спрямованими на допомогу пацієнтам. Обережність має бути тут запорукою успіху.

Тимчасово залишивши за дужками питання реальності експерименту та його етичності, розберемося спочатку з його можливим перебігом. Отже, що таке редагування геному? Людство давно потребує засобів заміни послідовностей ДНК, що призводять до спадкових захворювань. Щоб редагування дефектної ділянки стало можливим, потрібно за допомогою молекулярних інструментів знайти потрібний шматок ДНК, вирізати його та вставити на те місце нову послідовність нуклеотидів, або хоча б зшити розірваний фрагмент хромосоми. Розглядалися різні білки-кандидатури на посаду редагувальника геному, аж поки на початку XXI століття не було відкрито систему CRISPR/Cas.

Взагалі відкриття цієї системи – прекрасний приклад неприкладного, непрактичного, «непотрібного» на думку багатьох фундаментального наукового дослідження. Що там ті вчені, «задовольняють власну цікавість за державний рахунок»? Ага. І створюють побічні доходи в трильйони доларів та шанс на рятування тисяч безцінних життів. CRISPR – це «clustered regularly interspaced short palindromic repeats», скупчені короткі паліндромні повтори з регулярними проміжними вставками. Уявили? Тобто є короткі послідовності нуклеотидів, які повторюються у певній частині ДНК бактерій через проміжки, де є якісь інші послідовності. Молекулярні генетики добре знають, що короткі повтори – це майже напевне якийсь нефункціональний шмат геному, можливо, навіть паразит, «егоїстичний ген». Тому, коли вони були виявлені на початку 1990-х років, ними не сильно зацікавились. Можливо, вони допомагають бактеріям правильно подвоювати власну кільцеву ДНК? Генетики потроху вивчали ці повтори, виявили їх у багатьох групах бактерій, відкрили родину білків Cas (асоційовані з CRISPR), що виявилися геліказами та ендонуклеазами. Гелікази розплітають ДНК, а ендонуклеази розрізають її посередині.

І лише 2005 року три лабораторії незалежно визначили, що між повторами знаходяться не абиякі послідовності, а дуже схожі на ДНК бактеріальних паразитів – бактеріофагів та плазмід. Негайно народилася ідея: а що як ці послідовності допомагають бактеріям боротися з ворожими інфекціями? Знаючи послідовності білків Cas, американські біоінформатики під керівництвом Євгена Куніна майже негайно розробили модель роботи системи CRISPR/Cas, яка надалі повністю підтвердилася.

Отже, коли бактеріальний вірус – бактеріофаг – проникає в клітину, він намагається якнайшвидше розмножити свою ДНК, насинтезувати своїх вірусних білків та створити якнайбільше нових вірусних часток. Задача бактерії – не допустити цього. Вона випускає купу ферментів-нуклеаз, які намагаються порізати ворожу ДНК на нефункціональні шматки. Це непроста справа, адже бактерія може й не мати в своєму арсеналі специфічної зброї проти фагів, та й важко відрізнити свою ДНК від чужої. Якщо ж бактерії вдалося це зробити, а значить і вижити, то її білки захоплюють деякі з фрагментів фагової ДНК та вставляють їх до власного геному бактерії. При наступному зараженні тим же вірусом-фагом бактерія зчитує послідовність ДНК у вигляді аналогічної молекули РНК та прикладає цю «лінійку» до віруса. Нуклеотиди РНК паруються з відповідними їм нуклеотидами ДНК за принципом комплементарності, відбувається молекулярне впізнавання. Як тільки це сталося, білки Cas бактерії негайно атакують і розрізають виявлені вірусні молекули. Так працює бактеріальний імунітет.

Ну, і нехай, що нам до тих бактерій та їхніх хвороб! Але уважні читачі – як і провідні біотехнологи світу – вже помітили, що ця далека від людських проблем система має всі потрібні елементи, що потрібні для редагування геномів. Вона вміє розпізнавати ДНК, вміє її різати, вміє вшивати потрібне в геном. Бінго! Залишилося тільки підредагувати саму систему, щоб підвищити її точність, запакувати її гени у векторні ДНК для доставки до потрібних клітин – і вперед редагувати! За ті 10 років, що минули, були здійснені сотні досліджень з використанням системи CRISPR/Cas. Науковці навчилися за її допомогою відносно швидко та дешево вимикати потрібні гени в клітинних лініях та лабораторних тваринах, створювати мутації, розробляти моделі спадкових захворювань.

Однак основні мрії біомедичних дослідників спрямовані на створення методів лікування хвороб людини. Вперше людство має тверду надію на лікування досі непереможних спадкових патологій. Найбільший інтерес являють собою захворювання крові: серпоподібноклітинна анемія та бета-таласемія, які викликані однією точковою мутацією у генах білкового компоненту гемоглобіну. Декілька мільйонів людей у всьому світі страждає на них, симптоми дуже неприємні, причина кришталево ясна, але жодного ефективного лікування дотепер не існує [2].

Іншою сферою, де планується застосувати продукт бактеріального імунітету CRISPR/Cas, є інфекції людини, проти яких безпомічна наша власна імунна система. Передусім, мова йде про ретровіруси, які вбудовуються у наш геном та стають невидимими для клітин-захисників. Серед них особливе місце займає вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), збудник СНІДу. У 2017 році група американських дослідників під керівництвом професора Халілі змогла спочатку штучно вставити в більшість клітин лабораторної миші цей людський вірус, а надалі за допомогою CRISPR/Cas вирізати його з геному кожної клітини! Наступним кроком цих науковців стало вирізання ВІЛ з лімфоцитів людини, що штучно були запущені циркулювати по судинах мишей. Таким чином, ми наближаємося впритул до можливості позбутися невиліковного раніше СНІДу та носійства ВІЛ [3].

Втім, це все теж лише дослідження на тваринах. Науковці обережні, можна навіть сказати – консервативні. Вони краще за всіх усвідомлюють можливі побічні наслідки такого лікування. Всі дослідження мають бути проведені бездоганно, всі методики продумані, всі наслідки передбачені. Але як хочеться пришвидшити прогрес, дійти до клініки, врятувати людей!

І ось у травні 2015 року група китайських дослідників під керівництвом Жоу та Хуанга оголосила про перше експериментальне редагування геному людського організму. «Організму», звичайно, з натяжкою.

Це були дефектні триядерні зародки, отримані в результаті штучного запліднення in vitro. У них за допомогою CRISPR/Cas було змінено послідовність нуклеотидів у гені бета-глобіну, через мутації в якому й виникає бета-таласемія. Ефективність методу виявилась досить низькою: лише в 14% випадків редагування успішно змінило цільовий фрагмент гену. Крім того, система призвела до появи редагувань у інших частинах геному, наслідки яких оцінити неможливо.

Попри очевидну цінність для досліджень терапевтичного використання CRISPR/Cas, ця праця викликала буревій у науковому світі. Для початку, в публікації авторам відмовили журнали «Nature» та «Science», тому статтю вдалося розмістити лише у маловідомому журналі «Protein Cell», редактори якого, втім, не прогадали: за неповні 4 роки статтю процитували не менш як 800 разів у інших наукових публікаціях [4]. Чимало науковців висловили стурбованість, що використання на людському матеріалі не доведеної до ідеалу методики може викликати недовіру до перспективної технології. Крім того, рух до редагування зародкової лінії, на думку багатьох дослідників, має йти дуже обережно та у контрольованих державами та науковими спільнотами межах. У відповідь на дослідження китайских генетиків у столиці США Вашингтоні за ініціативою Національної академії наук, британського Королівського товариства та Академії наук КНР відбувся перший Міжнародний саміт з редагування генів людини. У підсумковій заяві організатори та учасники заходу наголосили, що дослідження методів редагування мають тривати та поглиблюватися, редагування у соматичних клітинах є найближчою метою для клінічного застосування, а ось редагування генів у клітинах зародкової лінії без упевненості в усіх наслідках та ефективності такої процедури, а також без широкого консенсусу всіх дослідників, є передчасним та безвідповідальним. Також учасники саміту домовилися продовжити обговорення на наступному зібранні [5].

Цей другий міжнародний саміт відбувся в Гонконзі у листопаді 2018 року. Саме напередодні його початку 34-річний генетик Хе й виступив зі своєю заявою, що він не тільки провів експеримент на людях, але й спробував утрутитися в зародкову лінію людини, з чим були незгодні учасники попереднього конгресу.

Хе заявив, що в народжених дівчаток батько – ВІЛ-інфікований, а процедура редагування має запобігти їхньому зараженню цим вірусом. Редагуванням учений пошкодив ген CCR5, один з рецепторів, завдяки якому вірус імунодефіциту потрапляє у клітини. Свої слова дослідник не підтвердив нічим, окрім декількох зображень і графиків, але пообіцяв надати всі матеріали під час публікації наукової статті.

Звісно, його заява викликала певний скепсис. Адже поки нові дані не опубліковані у рецензованому науковому журналі, не існує надійного способу переконатися, чи мала подія місце насправді. Але значно більшим за скепсис було обурення. Найбільш приголомшена була китайська наукова спільнота. Китайці всіма зусиллями намагалися продемонструвати, що вони єдині з науковцями інших країн у напрацюванні цивілізованих норм роботи з людськими зародками. А тут така зрада. Крім того, саме медичне показання для ризикованої операції було сумнівне: не виліковувалася жодна спадкова хвороба, а пошкоджений рецептор не є повною гарантією непроникнення ВІЛ у клітини. А от дефектний білок імунної системи може й не спрацювати при низці інших хвороб.

У результаті учасники саміту вставили до свого підсумкового комюніке окремий абзац, присвячений заяві Хе. Ось його переклад: «Під час цієї зустрічі ми почули неочікувану та глибоко турбуючу заяву, що людські зародки були відредаговані та імплантовані, що призвело до вагітності та народження близнят. Ми рекомендуємо незалежну оцінку для перевірки заяви та впевненості, чи були здійснені подібні модифікації ДНК. Навіть якщо вони підтвердяться, процедура була здійснена безвідповідально та не узгоджується з міжнародними нормами. Серед її вад неадекватне медичне показання, неякісний протокол дослідження, недотримання етичних стандартів для захисту благополуччя досліджуваних, відсутність прозорості при підготовці, оцінці та проведенні клінічних процедур» [6].

Отже, вчені всього світу працюють задля втілення нових методів лікування невиліковних досі захворювань, але при цьому демонструють єдність та відповідальність перед долею людства. Якби ж то політики різних країн узяли б за взірець поведінку наукової спільноти…

ДОВЕДЕННЯ НЕДОВЕДЕНОГО

Маткові аномалії достовірно частіше зустрічаються серед жінок з повторними втратами вагітності, з однаковою частотою серед тих, хто мали два або три викидні. Найбільше асоціюються з втратами вагітності внутрішньоматкова перетинка, дворога матка з однією нормальною та двома шийками, а також однорога матка. Враховуючи широку розповсюдженість аномалій, маткова візуалізація має бути запропонована всім жінкам з первинними та вторинними ЗВВ. Нещодавно ESHRE оприлюднив консенсус з діагностики вроджених вад матки (Grimbizis et al, 2016).

Кращим методом візуалізації маткових аномалій є 3D-ультразвук, який, маючи високу чутливість та специфічність, може допомогти диференціювати внутрішньоматкову перетинку від дворогої матки з нормальною шийкою. Проте важливо пам’ятати, що окрім наявності відповідного обладнання, не менш значущими є рівень експертності дослідника у визначенні варіантів аномалій.

Соногістерографія (з сольовою або контрастною речовиною) більш точна у діагностиці МА, ніж гістеросальпінгографія, та може бути використана у разі потреби в одночасній перевірці прохідності маткових труб. МРТ не є першою опцією у діагностиці МА, проте може бути альтернативою 3D-ультразвуку за його відсутності при плануванні хірургічного лікування. Враховуючи високу частоту аномалій, поєднананих з матковими вадами (вади сечової системи та серця, скелетні та неврологічні мальформації), при виявлені вроджених вад матки пацієнтка має бути скерована для подальшого обстеження, принаймні нирок та сечового тракту.

Лікувальною опцією при маткових аномаліях є реконструктивна хірургія, варіант якої залежить від типу та ступеня аномалії. Хоча Кокрейнівське ревю (Rikkenet al, 2017) не знайшло РКІ, що порівняло би метропластику з очікувальним менеджментом у жінок із ЗВВ з внутрішньоматковою перетинкою, інші мета-аналізи переконливо демонструють збільшення шансу на живонародження після реконструктивної хірургії. Проте окремі дослідження повідомляють про можливе зменшення фертильності після метропластики. Крім того, можливість виникнення ускладнень, в тому числі внутрішньоматкових синехій, змушує зважувати потенційну користь та ризики.

У той час як гістероскопічна резекція перетинки має корисний вплив (збільшує живонародження, зменшує частоту викиднів), показання до нього мають бути ретельно зважені у контексті хірургічних досліджень у жінок з ЗВВ та внутрішньоматковою перетинкою.

Для проведення септотомії можуть бути використані будь-які зручні та звичні для оператора інструменти (хірургічні ножиці, або різні електроди), адже жодне дослідження не продемонструвало переваги будь-якого з методів метропластики.

Проведення будь-якої метропластики (гістероскопічної або лапароскопічної) при однорогій, дворогій або Т-подібній матці не показало жодних переваг для наслідків вагітності. Виняток складають випадки однорогої матки з рудиментарним рогом з комунікацією, коли рекомендоване видалення рудиментарного рогу для запобігання ектопічній вагітності.

За наявності у пацієнтки із ЗВВ Мюлерової аномалії, що не може бути виправлена хірургічно, з пацієнткою має бути обговорено IVF з переносом ембріону до порожнини матки замінної матері.

Зв’язок ЗВВ з набутими матковими аномаліями (субмукозні міоми, ендометріальні поліпи) незрозумілий. Відсутні дослідження щодо впливу поліпів ендометрію та їх видалення на прогноз наступної вагітності у жінок із ЗВВ. Відсутні переваги будь-якого з методів іхньої візуалізації (2D-, 3D-ультразвук, ГСГ або соногістерографія). Діагностика внутрішньоматкових синехій за допомогою 2D-ультразвуку є неточною, тож при підозрі на них потрібне проведення гістероскопії.

Гістероскопічна поліпектомія рекомендована за наявності поліпів розміром більше 1 см, позаяк існують докази самовільного зникнення поліпів протягом року спостереження, переважно це стосується дрібних поліпів (<1 см).

Хірургічне лікування міоми матки має суперечливе обґрунтування різними джерелами. Дані щодо покращення частоти живонародження після видалення вузлів, що деформують маткову порожнину, знецінюються повідомленнями про низку післяопераційних ускладнень, насамперед внутрішньоматкових синехій та розриву матки протягом наступної вагітності, тож

Робоча група не рекомендує хірургічне видалення інтрамуральних вузлів.

Недостатньо доказів рекомендувати гістероскопічне видалення субмукозних вузлів та ендометріальних поліпів.

 Недостатньо доказів користі хірургічного видалення внутрішньоматкових синехій для покращення наслідків вагітності. Після гістероскопічного видалення адгезій у жінок із ЗВВ мають бути вжиті запобіжні заходи для попередження рецидиву

 За наявності важкого ступеня внутрішньоматкових синехій хірургічне лікування має безумовну користь для зменшення симптомів, насамперед болю.

Останнім часом з’явилися дані щодо нехірургічного лікування синехій – використання стовбурових клітин. Проте потрібні додаткові дослідження перед тим, як рекомендувати дану опцію.

Цервікальна недостатність вважається можливою причиною втрат вагітності другого триместру, проте асоціація ускладнена відсутністю чіткого визначення та діагностичних критеріїв. Методом лікування цервікальної недостатності у жінок із ЗВВ є цервікальний серкляж, проте немає доказів переваги будь-якої стратегії щодо часу та методу серкляжу (під час вагітності проти напередодні вагітності; лапароскопічний проти лапаротомного; накладений профілактично на підставі анамнезу проти того, що накладений на підставі даних ультразвукового моніторингу).

Жінкам з анамнезом втрат другого триместру та підозрюваною цервікальною недостатністю має бути запропонований цервікальний ультразвуковий моніторинг.

Жінкам з одноплодовою вагітністю та анамнезом втрат другого триместру через імовірну цервікальну недостатність, має бути запропонований цервікальний серкляж. Проте недостатньо доказів, що дане лікування покращує пренатальні наслідки.

При обстеженні пар із ЗВВ увага медичних працівників зазвичай прикута до жінки, попри те, що до 40–50% випадків втрат лишається нез’ясованим. Обстеження чоловіка шляхом дослідження лише загальних параметрів сперматогенезу може бути даремним, адже оприлюднені результати щодо рухливості та морфології сперми при ЗВВ надто різні. Проте численні дослідження майже одностайні у визначенні підвищеної фрагментації ДНК сперматозоїдів при ЗВВ. Основною причиною ДНК-фрагментації є оксидативний стрес, спричинений палінням, ожирінням та надмірними фізичними навантаженнями, тож клініцисти мають повідомляти цю інформацію чоловікам одночасно з рекомендаціями щодо зміни способу життя, які здатні покращити наслідки вагітності. У якості іншого методу лікування при значній ДНК-фрагментації інколи використовується біопсія яєчка, оскільки існують дані досліджень, що незрілі сперматозоїди мають менший рівень фрагментації, тож можуть бути використані для проведення ICSI у таких пацієнтів. Проте наведені дані щодо позитивного ефекту такого лікування невиношування вагітності надто обмежені.

Генетичні дослідження чоловіка можуть включати також визначення делеції або мікроделеції Y-хромосоми, хоча дані досліджень щодо ії впливу на виношування вагітності суперечливі.

У партнера-чоловіка пропонується оцінити фактори способу життя (вживання алкоголю, паління, надмірні фізичні навантаження, ожиріння).

Оцінка ДНК-фрагментації сперматозоїдів може бути проведена з метою пояснення, на підставі непрямих доказів.

Пари із ЗВВ мають бути інформовані, що вживання алкоголю, паління, ожиріння та надмірне навантаження можуть мати негативний вплив на наслідки вагітності, тож їм рекомендовано вжити заходів зі зменшення ваги, вживання алкоголю, відмовитися від паління та нормалізувати фізичне навантаження.

Не рекомендована селекція сперми методом ICSI з метою покращення наслідків вагітності.

Кокрейнівське рев’ю продемонструвало користь антииоксидантної терапії (аскорбінова кислота, вітамін Е, селен, цинк, залізо) у покращенні якості сперматогенезу, в тому числі у пацієнтів з ЗВВ, проте вплив на наслідки вагітності не доведений.

Для оцінки шансу наступної вагітності використовуються різні фактори та шкали, проте найвпливовішими з них є кількість попередніх втрат та вік. Вплив кількості втрат вивчався низкою когортних досліджень, які продемонстрували, що на шанс живонародження однаково впливають втрати як клінічної, так і невізуалізованої вагітності, причому відбувається це незалежно від інтервалу, що минув до наступної вагітності (Kolte et al, 2014).

Для вторинного нез’ясованого невиношування продемонстровано, що для прогнозу значущі лише послідовні втрати, які трапилися після пологів, тоді як викидні, що передували пологам, не визначачають шанс подальшого живонародження (Egerup et al, 2016).

Вплив статі первістка на шанс живонародження після ЗВВ вивчався в Данському, Ірланському та деяких інших когортних дослідженнях. Результатом було достовірне збільшення співвідношення хлопчик/дівчинка для першої дитини серед пацієнток з вторинними ЗВВ, в одному з них (Li et al, 2014) дане співвідношення було збільшеним серед плодів, що загинули, проте не серед живонароджених.

Вкрай важливо надавати пацієнтам інформацію щодо шансу живонародження після повторних втрат. Дослідження Lund (2014) та Brigham (1999) демонструють, що пари мають гарний прогноз живонародження, особливо якщо вік жінки та кількість втрат невеликі.

Прогностичні шкали (Lund, Brigham) можуть бути використані для оцінки шансу живонародження у пар з нез’ясованими ЗВВ.

Лікування нез’ясованого невиношування

Кокрейнівське ревю (Wong, 2014) оцінювало ефективність лімфоцитоімунотерапії (ЛІТ) у пацієнток з нез’ясованим невиношуванням та не знайшло достовірної різниці між тими, хто отримував терапію лімфоцитами партнера, та групою плацебо. Проте в окремих пацієнток, які отримували згадане лікування, були виявлені серйозні побічні дії (неонатальна аутоімунна тромбоцитопенія, трансферинг інфекційних агентів та онкогематологічні стани).

Систематизоване ревю та мета-аналіз оцінювало використання внутрішньовнного імуноглобуліну в пацієнток з первинними та вторинними ЗВВ. Пацієнтські групи, включені в дослідження, були вельми неоднорідними у методології використання (дози, термін вагітності). Крім того, пацієнти не були відібрані для лікування на підставі певних маркерів несприятливого імунного прогнозу, тож лікування було етіопатогенетично необґрунтованим та, відповідно, неефективним. До того ж, серйозні побічні ефекти, хоча і зустрічалися рідко, вплинули на загальні рекомендації робочої групи.

Внутрішньовенний імуноглобулін не рекомендований у лікуванні первинного та вторинного ЗВВ.

Дослідження впливу на пацієнтів з ЗВВ глюкокортікоїдів, які раніше продемонстрували позитивний ефект у лікуванні більшості запальних аутоімунних захворювань, продемонстрували беззаперечний ефект з нормалізації певних імунних біомаркерів. Проте їхній вплив на наслідки вагітності надто суперечливий і включає значні побічні дії від їх тривалого використання, в тому числі артеріальну гіпертензію і діабет. Потрібні подальші дослідження ефективності низьких доз преднізолону, які не асоційовані зі значними побічними діями, але наразі –

глюкокортикоїди не рекомендовані для лікування нез’ясованого ЗВВ або ЗВВ з вибірковими імунними біомаркерами.

Використання гепарину або НМГ та низьких доз аспірину в пацієнток із ЗВВ без антифосфоліпідного синдрому з або без тромбофілії розглянуто у Кокрейнівському ревю. Не рекомендоване їхнє використання через наявність доказів неефективності в покращенні частоти живонародження у пацієнток із ЗВВ.

Фолієва кислота у низьких дозах рекомендована преконцепційно для зменшення дефектів невральної трубки та рівня гомоцистеїну, водночас високі дози можуть мати негативний вплив, особливо у старших пацієнтів з низьким рівнем вітаміну В₁₂. Існують дані щодо більшої частоти інсулінорезистентності серед дітей, матері яких тривало приймали високі дози фолієвої кислоти (Selhub, 2016), тож вони не мають використовуватися преконцепційно та під час вагітності без особливих показів (гіпергомоцистеїнемія, діабет, епілепсія).

Використання прогестерону при нез’ясованих ЗВВ вивчалося у декількох РКІ. Кокрейнівське ревю зробило висновок про відсутність його ефективності у пацієнток з нез’ясованими ЗВВ у покращенні частоти живонародження у порівнянні із плацебо. Проте нещодавні РКІ (Kumar et al, Coomarasamy, 2015) та мета-аналіз (Sacco e et al, 2017) довели користь від призначення вагінального та орального прогестерону для покращення наслідків вагітності у пацієнток з ЗВВ. Але останні результати не були включені в рекомендації через пізній час призначення прогестерону, всупереч його очікуваному впливу на повноцінність лютеїнової фази.

Інша ад’ювантна терапія при нез’ясованих ЗВВ розглядає Інтраліпід з його потенційним впливом на NK-цитотоксичність, підшкірні та внутрішньоматкове використання гранулоцитарного колонійстимулюючого фактору (Г-КСФ) з його здатністю сприяти зростанню трофобласту та ендометріальний скретчинг в лютеїнову фазу передуючого вагітності менструального циклу для покращення імплантаційного потенціалу. Розглянувши наявні дослідження, робоча група дійшла висновку –

недостатньо доказів рекомендувати використання Інтраліпіду, Г-КСФ та ендометріального скретчингу в пацієнтів зі звичними втратами вагітності.

Робочою групою були також розглянуті нетрадиційні методи лікування, особливо для жінок з нез’ясованими ЗВВ. До групи увійшли акупунктура та китайські трави, щодо яких оприлюднена низка досліджень, проте всі вони надто низької якості, метод IVF/ICSI, який розглядався в контексті проведення PGT, а також використання антиоксидантів. Щодо останнього, оскільки в літературі представлені дані стосовно певної користі вітаміну С для наслідків вагітності, проте одночасно – можливої шкоди використання вітаміну Е протягом гестації, використання антиоксидантів під час вагітності не рекомендоване. 

Якщо жінка із ЗВВ цікавиться додаванням вітамінів, їй можуть бути запропоновані мультивітамінні комплекси, безпечні для вагітних 

На цій оптимістичній ноті я завершую свою титанічну працю з перекладу величезної настанови, більша частина якої присвячена обґрунтуванню доволі лаконічних рекомендацій.

Бажаючі можуть самостійно зануритися в деталі наведених доказів, а також вивчити додані до Гайдлайну таблиці, у яких наведена повна інформація щодо досліджень, посилання на які і складають доказову базу з обстеження та лікування пар зі звичними втратами вагітності.

РИЗИКИ ТА ПРОФІЛАКТИКА ВЕНОЗНИХ ТРОМБОЗІВ ТА КОАГУЛЯЦІЙНИХ РОЗЛАДІВ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ, ПОЛОГІВ ТА ПІСЛЯПОЛОГОВОГО ПЕРІОДУ У ЖІНОК ІЗ НАБУТОЮ АБО ВРОДЖЕНОЮ ТРОМБОФІЛІЄЮ

Вагітність є станом, для якого притаманна гіперкоагуляція, і підвищений ризик тромботичних ускладнень існує протягом вагітності і особливо у післяпологовий період. А у жінок з набутою та вродженою тромбофілією додатково підвищується ризик розвитку різноманітних проявів плацентарної дисфункції, в тому числі прееклампсії, синдрому затримки роста плода, передчасного відшарування плаценти

Попередні дані, що отримані за результатами багатьох різноспрямованих рандомізованих досліджень, свідчать про оптимізацію результатів вагітностей у жінок із спадковою або набутою тромбофілією при профілактичному застосуванні антитромботичних препаратів. І, хоча дослідження з цього приводу досі не закінчені, вже з’явилися перші керівництва щодо обстеження і медикаментозної профілактики венозних тромбозів різної локалізації у жінок під час вагітності, пологів та післяпологового періоду. З деякими з них ми і маємо на меті ознайомити наших читачів. Сподіваємось, що наданий матеріал дозволить покращити ведення вагітних та породіль та запобігти несприятливим тромботичним наслідкам.

Тромбофілія є патологічним станом, коли у судинах, переважно у венах, формуються тромби [6, 12]. Часто такий патологічний стан у жінок репродуктивного віку вперше виникає під час вагітності, коли виникає та функціонує третє (плацентарне) коло кровообігу. Нормальний плин вагітності пов’язаний зі змінами механізмів гемостазу, які мають тенденцію до створення протромботичного середовища [4, 8]. Тому ускладнення вагітності та післяпологового періоду у вигляді тромбоемболічної хвороби є основною причиною материнської захворюваності та смертності в усьому світі [4].

 Тромбофільні фактори ризику є поширеними у жінок білої раси і виявляються у 15–25% [4]. Оскільки вагітність є набутим гіперкоагулянтним станом, тромбофілія вперше може виявляти клінічні симптоми судинних ускладнень саме під час вагітності [8, 9]. Крім венозних тромбозів та тромбоемболії, під час вагітності для хворих на тромбофілію характерні ускладнення, що пов’язані з плацентарними судинними ускладненнями, такими як втрата плода, прееклампсія, затримка росту плода (ЗРП) і передчасне відшарування нормально розташованої плаценти [2]. Загалом, усі тромбофілічні порушення, що можуть мати місце під час вагітності та післяпологового періоду, можна визначити за окремими типами (табл. 1).

Тяжкі випадки тромбофілії, як правило, спричинені сукупністю декількох факторів. Наприклад, порушення плину крові поєднується із вродженим підвищеним тромбоутворюванням.

Для практичної діяльності лікаря акушера-гінеколога дуже важливим є правильно визначитися із станом жінки, що існує, розрахувати ризик тромбоемболічних ускладнень і своєчасно провести профілактичні заходи. Для досягнення цієї мети пропонуємо ознайомитись із керівництвом South Australian Perinatal Practice Guidelines «Thrombophilia in pregnancy» [2] та Practice Bulletins from the American College of Obstetricians and Gynecologists No. 197: Inherited Thrombophilias in Pregnancy [1], що є у вільному доступі в мережі та мають найсучасніші рекомендації з діагностики та менеджменту набутих та спадкових тромбофілій під час вагітності, пологів та у післяпологовому періоді.

За даними South Australian Perinatal Practice Guidelines «Thrombophilia in pregnancy» [2], тромбофілії є спадковими або набутими станами, які пов’язані з венозною тромбоемболією (ВТЕ), такі як тромбоз глибоких вен і легенева емболія.

Клінічну значущість в акушерській практиці мають такі успадковані тромбофілії:

1. Аномалії прокоагулянтних факторів

• Фактор V-Лейденська мутація, що викликає стійкість до активованого білка С (APCR).
• Мутація гена протромбіну (протромбін G20210A).
• Інгібітор активатора плазміногену-1 (PAI-1) генна мутація.

2. Недоліки ендогенних білків в каскаді коагуляції

• Протеїн С.
• Протеїн S.
• Антитромбін.

До набутої тромбофілії відноситься антифосфоліпідний синдром (АФС), що виявляється наявністю антифосфоліпідних антитіл до вовчакового антикоагулянта та/або антикардіоліпінових антитіл.

До тромбофілії змішаного генезу (успадкованого та набутого) відноситься гіпергомоцистеїнемія (коли виявляється підвищений рівень гомоцистеїну в плазмі).

Всі узяті разом, успадковані тромбофілії є поширеними, зустрічаються у близько 15% [6]. Вони ускладнюють перебіг близько 1 з 1000 вагітностей. Успадковані та набуті тромбофілії викликають більше половини всіх материнських ВТЕ [6, 14]. Тромбофілії, крім материнських тромбозів, мають внесок у розвиток таких тяжких акушерських ускладнь як:

• Рання внутрішньоутробна затримка обмеження росту, що вимагає розродження у терміні <34 тижнів.
• Мертвонародження.
• Тяжка рання прееклампсія, що вимагає розродження у терміні <34 тижнів вагітності.
• Відшарування плаценти [15].

Низькомолекулярний гепарин (НМГ, LMWH) при вагітності може зменшити ризик зазначених вище акушерських ускладнень. Малі дози аспірину з або без НМГ є основою лікування набутих тромбофілій (наприклад, антифосфоліпідного синдрому) під час вагітності [10].

Діагностичні заходи для визначення набутих та спадкових тромбофілій.

Мають бути застосовані для наступних категорій жінок:

• Вагітних жінок із сімейним анамнезом венозної тромбоемболічної хвороби у родичів 1-го та 2-го ступеня – обстежують тільки на спадкові форми тромбофілії.
• Жінок, що мали періодичні викидні (три або більше у першому триместрі), втрати плода у 12–20 тижнів, анамнез венозного тромбозу до або під час вагітності, мертвонародження, ранню прееклампсію (<34 тижнів вагітності), ранній СЗРП є сенс обстежувати на спадкову та набуту тромбофілію.

Дослідження мають включати наступні тести:

• Вовчаковий антикоагулянт.
• Протеїн С і S.
• Резистентність до активованого протеїну С (APCR).
• Фактор V Leiden.
• Ген протромбіну.
• MTHFR.
• Гомоцистеїн.
• Антикардіоліпінові антитіла.

Таким чином, успадковану схильність можна виявити у 60–70% жінок, які мали тромбоз глибоких вен [12].

Усі жінки, що мають визначену тромбофілію, мають спостерігатися у високодосвідчених акушерів-гінекологів і допомога їм має здійснюватись у закладах ІІ–ІІІ рівня спеціалізованої допомоги.

Найбільше цікавим у South Australian Perinatal Practice Guidelines «Thrombophilia in pregnancy» [2] є те, що критерії спостереження та лікування надані за нозологічними формами.

Менеджмент вагітних, що мають фактор V Leiden

Фактор V Leiden (FVL) визначається у результаті однієї точкової мутації в гені фактору V на точці розщеплення (положення 506), де діє протеїн С. Лейденівська мутація є найпоширенішою причиною активності протеїну C (APCR) [14]. Найбільш економічним та ефективним способом скринінгу на Фактор V Leiden – це перевірка на аномальний фенотип (резистентність до aPC). Гетерозиготний стан цієї мутації виявляється у 20–40% невагітних осіб з анамнезом венозної тромбоемболії [8]. Гомозиготний стан лейденської мутації несе 80-кратний ризик ВТЕ [12].

Ця мутація притаманна 5–15% етнічної європейської популяції і є рідкісною в азіатській або африканській популяції. Вона має наступні пов’язані ризики:

• Враховуючи низьку поширеність ВТЕ під час вагітності, ризик розвитку ВТЕ при безсимптомній лейденській мутації лише 0,2% [7].
• Втрати плода у другому і третьому триместрах.
• Ранні форми СЗРП.
• Спонтанні аборти.
• Ранній початок та тяжкий перебіг прееклампсії.
• Передчасні пологи.
• У порівнянні з не-носіями, FVL-носії мають збільшену кількість патологічних допплерівських показників, включаючи двосторонні ранні дікротичні виїмки у спектрах маткових артерій.

Менеджмент вагітних, що мають мутацію гена протромбіна

Ця мутація нуклеотиду 20210 в гені, що кодує протромбін, призводить до появи високого рівню протромбіну в циркулюючій крові, який є попередником тромбіну [13]. Поширеність цього гену в загальній популяції становить від 2 до 5% [12]. Більш поширеним він виявляється у жінок білої раси. Ця мутація має наступні пов’язані ризики:

• Втричі підвищений ризик тромбозу вен.
• Суперечливим і не доведеним є зв’язок мутації гену протромбіну із раннім дебютом прееклампсії.
• Підвищений ризик СЗРП.
• Підвищений ризик відшарування плаценти.

Оцінку мутації генів протромбіну найкраще проводити за допомогою прямого генетичного аналізу для ідентифікації переходу G20210A [12].

Менеджмент вагітних, що мають мутацію протеїну C і протеїну S із дефіцитом антитромбіну

Протеїн C (ПС) має аутосомно-домінантний тип успадкування. Поширеність дефіциту ПС становить 0,3%. Може бути результатом мутацій протеїну, що визначають два первинних фенотипи:

• Тип I: як імунореактивні рівні білка, так і активність білка C знижені.
• Тип II: імунореактивні рівні є нормальними, але активність протеїну знижується [8].

Доведена відсутність значних фізіологічних змін рівнів протеїну С під час нормальної вагітності. На його рівень сильно впливає наявність системного тромбозу або хірургічного втручання. Рівень ПС знижуються у жінок із ДВЗ- синдромом, захворюваннями печінки та якщо застосовують антагоністи вітаміну К.

Поширеність дефіциту протеїну S (ПS) становить 0,1% і він має три підтипи:

• Тип I: характеризується зниженим рівнем загального і вільного імунореактивного білка і його активності.
• Тип II: характеризується нормальним загальним і вільним рівнем ПS, але його активність знижена.
• Тип III: нормальні загальні імунореактивні рівні ПS, але знижені вільні імунореактивні рівні і його активность внаслідок підвищеного зв’язування з C4b-BP-білком-носієм [14].

Тести на активність ПS є недосконалими, рекомендується проводити їх поза вагітністю та проводити 2 окремі вимірювання поза вагітністю (принаймні 8 тижнів після пологів). Вільний ПS демонструє помітне фізіологічне зниження протягом вагітності. Це зменшення є одним з основних приводів фізіологічного зниження активності ПC. ПС не слід вимірювати під час вагітності.

Пов’язані ризики дефіциту ПС і ПS включають:

• Венозну тромбоемболію (<5% випадків).
• Підвищений ризик мертвонародження.
• Втрату плода (рекурентна для ПS).
• Збільшення випадків прееклампсії, відшарування плаценти і СЗРП.

Дефіцит антитромбіну може виникнути через безліч мутацій. Він є найрідкістнішим і найбільше тромбогенним із усіх спадкових тромбофілій. Його поширеність низька (від 1:1000 до 1:5000) і він має два основні типи:

• Тип I характеризується зниженням рівня і активності циркулюючого імунореактивного білка.
• Тип II характеризується нормальним рівнем імунореактивного білка, але зниженням активності [8].

При неускладненому перебігу вагітності антитромбіновий (АТ) рівень активності не виявляє змін або мaє граничне зниження. Доведено зниження рівню активності антитромбіну у жінок з прееклампсією і синдромом ДВЗ.

Дефіцит антитромбіну має наступні пов’язані ризики:

• Ранні втрати плода.
• Рідко мертвонародження, важку прееклампсію, СЗРП або відшарування плаценти, але
• Жінки з дефіцитом антитромбіну мають особливо високий ризик тромбоемболії.

Дефіцит антитромбіну – це єдина тромбофілія, що завжди потребує тромбопрофілактики під час вагітності та у післяпологовому періоді.

Менеджмент вагітних, що мають антифосфоліпідніий синдром

Антифосфоліпідний синдром (АФС, APS) – це аутоімунне порушення, яке визначається асоціацією судинного тромбозу на тлі вагітності із підвищеними рівнями антифосфоліпідних антитіл (АФЛА), або вовчакового антикоагулянта (ВАК) та/або наявністю антитіл до антикардіоліпіну (AКA) [8]. АФС є найбільш поширеною набутою тромбофілією під час вагітності і переважно вражає молодих жінок [10]. Не всі хворі на АФС матимуть як ВАК, так і AКA; тому тестування рекомендовано на обидва антифосфоліпідні антитіла.

Рекомендовано проводити скринінг жінок для визначення антифосфоліпідних антитіл у разі наступного анамнезу:

• Ранній початок (менше 32 тижнів) прееклампсії та/або СЗРП (особливо якщо є дані про плацентарний інфаркт або більше двох рецидивуючих ранніх втрат плода).
• Антенатальна загибель плода.
• Відшарування плаценти.

Наявність антифосфоліпідних антитіл, особливо у поєднанні із випадком тромбоемболії (артеріальної або венозної), має підвищений ризик плацентарного тромбозу і інфаркту, СЗРП і загибелі плода.

Вовчаковий антикоагулянт присутній у багатьох осіб без захворювання на системний червоний вовчак і пов’язаний з тромбозом, а не гіпокоагуляцією. Діагностика АФС – це виявлення в крові антифосфоліпідних антитіл два або більше разів, принаймні за шість тижнів один від одного.

AФС діагностується також за наявності антикардіоліпінових IgG або IgM антитіл, присутніх у помірному або високому рівні у крові у двох або більше динамічних випадках, принаймні, через шість тижнів. Клінічне значення ізольованого визначення антитіл до антикардіоліпіну невизначене.

Поширеність АФС (наявність ВАК і AКA) у вагітних жінок – приблизно 2% і має наступні пов’язані ризики:

• Звичне невиношування (втрати у терміні менше 10 тижнів вагітності).
• Прееклампсія.
• Тромбоз.
• Спонтанні аборти.
• СЗРП.
• Передчасні пологи.

Для жінок із діагностованим АФС передбачена преконцепційна профілактика. Жінки з АФС повинні бути проінформовані про потенційні ризики і акушерські ускладнення. На етапі підготовки до наступної вагітності варто:

• Підтвердити значні рівні AКA/ВАК.
• Оцінити наявність ознак анемії, тромбоцитопенії, основного захворювання нирок або системного червоного вовчака.
• Призначити жінці малі дози аспірину (100 мг на добу).
• Перевірити антитіла до краснухи та призначити преконцепційну дозу фолієвої кислоти.
• Проконсультувати жінок з АФС, які мали анамнез тромбозу і які знаходяться на тривалому застосуванні варфарину, що їм потрібно буде змінити його на терапевтичну дозу низькомолекулярного гепарину переважно до зачаття і щонайменше протягом двох тижнів після пологів. Варфарин має тератогенний ефект між 6 та 12 тижнем вагітності [10].

Вагітним жінкам з позитивною АКА та/або ВАК слід запропонувати лікування з малими дозами аспірину (100 мг добу) від 12 тижнів вагітності у випадках попереднього анамнезу антенатальної загибелі плода або СЗРП, або на етапі преконцепційної профілактики та раннього терміну вагітності у випадках рецидиву ранніх втрат вагітності.

Моніторинг під час вагітності

• Раннє УЗД в першому триместрі.
• Регулярно перевіряти артеріальний тиск і рівень протеїнурії, щоб виявити ранній початок прееклампсії.
• Провести доплерографічне дослідження кровоплину у маткових артеріях на 20 і 24 тижнях.
• Проводити сканування плода кожні 2–3 тижні у вагітних з ознаками ранньої діастолічної виїмки у маткових артеріях (високий ризик ПЕ та СЗРП).
• Ультразвукове дослідження плода кожні 4 тижні для оцінки росту та обсягу навколоплодових вод (якщо немає порушень кровоплинів у маткових артеріях).
• Розробити (в обговоренні з жінкою) план ведення вагітності, заходи допологового моніторингу стану вагітної і плода та післяпологової допомоги, занести його у відповідні документи.

Медикаментозне лікування АФС

• Аспірин – 100 мг на добу.
• Додати НМГ доцільно, якщо:

     - виявляються ВАК, або високопозитивні титри АКА;

     - в анамнезі мали місце загибель плода або ознаки інфаркту плаценти і СЗРП. Таких вагітних є сенс консультувати у гематолога.

• Використання кортикостероїдів у жінок з АФС обмежується наявністю тромбоцитопенії або системного червоного вовчака. Необхідно забезпечити регулярний моніторинг глюкози крові для жінок, що довгостроково використовують стероїди.

Менеджмент у пологах

Аспірин можна продовжувати до народження. Низькі дози аспірину не впливають на використання регіональної анестезії під час пологів.

Слід відправити плаценту для гістопатологічного дослідження, якщо є прееклампсія, СЗРП, мало місце попереднє мертвонародження або викидні.

Післяпологовий період

Жінки з анамнезом попереднього тромбозу повинні отримувати низькомолекулярний гепарин (НМГ, LMWH) або варфарин протягом 6 тижнів після пологів. Жінки без попереднього анамнезу тромбозу, які мають інші фактори ризику венозного тромбозу, повинні отримувати післяпологовий LMWH протягом 5 днів. Припинити вживання LMWH, коли міжнародне нормоване співвідношення (МНС, INR) становить >2,0.

Слід заохочувати грудне вигодовування. Навіть варфарин виявляється у грудному молоці мінімально. Слід проконсультувати жінок щодо можливих ризиків розвитку неакушерських розладів, пов’язаних з AФС, та щодо наслідків для майбутніх вагітностей.

Менеджент гіпергомоцистеїнемії

При нормальному плині вагітності рівень гомоцистеїну падає. Гомоцистеїн утворюється із метаболізму амінокислоти метіоніну і у здорових жінок протягом репродуктивного періоду зазвичай циркулює у плазмі крові концентрації 4–7 мкмоль/л [14]. Дієтичні добавки, що містять вітамін B₁₂ і фолієву кислоту та вітамін B₆, захворювання шлунково-кишкового тракту, що призводять до порушення всмоктування, метаболічні порушення (ниркова недостатність і хвороби щитоподібної залози), вживання кави та алкоголю впливають на концентрації гомоцистеїну у венозній крові [11]. Існують генетичні поліморфізми інших ферментів, що беруть участь у метаболізмі гомоцистеїну, наприклад метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR) – ферменту, що необхідний для синтезу 5-метил тетрагідрофолата – донора метилу, який потрібний для перетворення гомоцистеїну в метіонін [11].

Гіпергомоцистеїнемія (підвищений рівень гомоцистеїну в плазмі) може бути успадкованою або набутою [15]. Дефекти транссульфурації, або ремітілізації призводять до підвищення концентрації гомоцистеїну в крові, відомого як гіпергомоцистеїнемія. Термолабільний варіант C677T гена MTHFR пов’язаний із схильністю від легкої до помірної гіпергомоцистеїнемії, особливо у присутності дефіциту фолієвої кислоти [11]. Фенотип гіпергомоцистеїнемії більше пов’язаний з високою частотою ранньої прееклампсії, ніж будь-який асоційований генотип, наприклад MTHFR. Тяжка форма гіпергомоцистеїнемії виникає внаслідок надзвичайно рідкісних гомозиготних недоліків ферментів цистатіонін-синтази (CBS) або метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR).

За показниками рівня гомоцистеїну у периферичній венозній крові визначають тяжкість захворювання:

• Тяжка гіпергомоцистеїнемія – >100 мкмоль/л.
• Помірна гіпергомоцистеїнемія – 25–100 мкмоль/л.
• Легка гіпергомоцистеїнемія – 16–24 мкмоль/л.

Гомозиготність 667C-T MTHFR присутня до 11% у популяції етнічних європейців і є провідною причиною легкої і помірної гіпергомоцистеїнемії.

З гіпергомоцистеїнемією пов’язані наступні ризики:

• Рання прееклампсія, відшарування плаценти [11, 15].
• Фетальні дефекти нервової трубки (легка та помірна гіпергомоцистеїнемія).
• Мертвонародження.
• СЗРП.
• Судинні захворювання, наприклад ішемічна хвороба серця.
• Рекурентні ВТЕ (тяжка гіпергомоцистеїнемія).

Не існує послідовного зв’язку між гіпергомоцистеїнемією та рецидивами спонтанних абортів у цілому, але є чіткий зв’язок між гіпергомоцистеїнемією і антенатальною втратою плода.

На етапі преконцепційної підготовки жінки з гіпергомоцистеїнемією повинні бути проінформовані про потенціал для матері та акушерські ускладнення.

Слід порадити жінці зменшити або уникнути умов, що як відомо, збільшують рівні гомоцистеїну, наприклад паління, споживання кави та алкоголю. Слід оцінити наявність ознак порушення функції нирок або гіпотиреозу. Заохотити дотримуватися збалансованої дієти, бо гіпергомоцистеїнемія посилюється недоліками у вітамінах В₆, В₁₂ і фолієвої кислоти.

Абсолютно показане преконцепційне вживання фолієвої кислоти. Співвідношення ризик-користь між високим (5 мг) порівняно із низьким (0,5 мг) дозами фолатів на цей час не визначено. Те ж саме справедливо і для додаткового призначення вітамінів В₁₂ і В₆.

Антенатальний догляд

• Раннє сканування в першому триместрі, плюс ранній (11–13 тижнів) трансвагінальний скринінг на дефекти нервової трубки у плода.
• Спостереження з регулярними перевірками артеріального тиску і аналізом сечі, щоб виявити ранній дебют прееклампсії.
• Регулярне ультразвукове і доплерографічне дослідження для оцінки росту, фето-плацентарного кровообігу та обсягу навколоплодових вод.

За відсутності доказів, лікування в першу чергу базується на індивідуальному профілі акушерського ризику жінки і часто є емпіричним.

Після пологів доцільно провести гістопатологічне дослідження плаценти.

На відміну від вказаного документа, у резюме керівництва ACOG [1] щодо тромбофілій у вагітних за липень 2018 року наданий дещо інший підхід. За рекомендаціями ACOG [1], тактику лікування і профілактики застосовують після визначення ступеня ризику тромбофілії. На думку автора, доцільно ознайомитись з цими рекомендаціями і обрати для впровадження в практичну діяльність найбільше вдалий варіант.

Рекомендації ACOG стосуються як різних тромбофілій, так і асоціацій із можливими несприятливими результатами вагітності.

1. Скринінг на спадкові тромбофілії доцільний у наступних випадках:

• Особиста історія ВТЕ (венозної тромбоемболії) з або без фактору ризику, що повторюється.

Приклади факторів ризику, що повторюються: вагітність або використання оральних контрацептивів.

Приклади факторів ризику, що не повторюються: хірургічне втручання або тривала імобілізація.

• Сімейна історія – є родич першого ступеня зі спадковою тромбофілією високого ступеня.

2. Скринінг на спадкову тромбофілію не рекомендується у наступних випадках:

• Антенатальна загибель плода.
• Відшарування нормально розташованої плаценти.
• Прееклампсія.
• Синдром затримки роста плода.

Але у разі рецидиву зазначених ускладнень вагітності або мертвонародження, жінку доцільно протестувати на наявність набутого антифосфоліпідного синдрому (АФС).

3. Що доцільно включати в панель скринінгу:

• Фактор V Лейдена, патогенний варіант.
• Протромбін G20210A, патогенний варіант.
• Дефіцит антитромбіну (активність <60%).
• Дефіцит ПS (функціональний аналіз <55%).
• Дефіцит ПС (активність <65%).
• Антифосфоліпідні антитіла (набута тромбофілія).

4. Скринінг має бути проведений за умови:

• >6 тижнів від випадку венозної тромбоемболії.
• Жінка повинна бути не вагітною.
• Жінка не повинна отримувати антикоагулянтну або гормональну терапію.

5. До тромбофілії високого ризику відносяться:

• Дефіцит антитромбіну;
• Антифосфоліпідний синдром (АФС, АРS).
• Фактор V Лейдена або протромбін G20210A, патогенні варіанти у стані гомозиготності або складної гетерозиготності.

6. До тромбофілії низького ризику відносяться:

• Фактор V Лейдена або протромбін G20210A, патогенні варіанти у гетерозиготному стані.
• Дефіцит протеіну С або S.

Методом профілактики венозної тромбоемболії є антикоагулянтна терапія (А).

• Антикоагулянтна терапія у разі тромбофілії низького ризику без особистої історії венозної тромбоемболії до пологів не проводиться, а після пологів показана у профілактичній дозі за наявності додаткових факторів ризику (наприклад, ожиріння, імобілізація, кесарів розтин).
• У разі тромбофілії низького ризику у поєднанні з наявністю випадків венозної тромбоемболії у родича першого ступеня (батьки, брати\сестри, діти) до пологів антикоагулянтна терапія не проводиться або застосовуються профілактичні дози. Після пологів застосовується профілактична антикоагулянтна терапія або проміжна доза НМГ/НФГ.
• У разі тромбофілії низького ризику із єдиним випадком венозної тромбоемболії (без тривалого застосування антикоагулянтів) до пологів показане застосування профілактичної або проміжної дози НМГ/НФГ. Після пологів – післяпологова профілактична антикоагулянтна терапія або проміжна доза НМГ/НФГ.

У разі тромбофілії високого ризику без передуючого випадку венозного тромбозу:

• До пологів – профілактична або проміжна доза НМГ/НФГ.
• Після пологів – післяпологова профілактична антикоагулянтна терапія або проміжна доза НМГ/НФГ.

У разі тромбофілії високого ризику з одним передуючим випадком тромбозу або ураженими родичами першого ступеня, що не отримували тривалу антикоагулянтну терапію:

• До пологів – профілактична або проміжна доза або скоригована доза НМГ/НФГ.
• Після пологів – післяпологова профілактична антикоагулянтна терапія або проміжна доза НМГ/НФГ або скоригована доза НМГ/НФГ протягом 6 тижнів. Терапія має відповідати обраному лікуванню до пологів.

У разі тромбофілії із ≥2 передуючими випадками тромбозу (без довготривалої антикоагулянтної терапії):

• До пологів – проміжна доза або скоригована доза НМГ/НФГ.
• Після пологів – проміжна доза НМГ/НФГ або скоригована доза НМГ/НФГ протягом 6 тижнів, відповідно до обраного лікування до пологів.

У разі тромбофілії із ³2 передуючими випадками тромбозу (з тривалою антикоагулянтною терапією):

• До пологів – скоригована доза НМГ/НФГ.
• Після пологів – відновити довготривалу терапію антикоагулянтами. Оральні препарати можуть бути застосовані в залежності від тривалості терапії, грудного вигодовування та переваг пацієнтки.

Нарешті, хочу зазначити, що для усіх акушерських пацієнтів є підвищений ризик материнської венозної тромбоемболії, особливо у післяпологовий період у разі проведення оперативного втручання у пологах.

Для розрахунку ризику венозних тромбозів існують різні шкали, найбільше цікавою із них є шкала Caprini [3], що враховує стан вагітності, набуті та спадкові тромбофілії, вживання оральних контрацептивів, що є дуже важливо саме для використання в акушерсько-гінекологічній практиці. Загалом, за цією шкалою оцінюється ризик венозних тромбозів для пацієнтів перед хірургічним втручанням у загальній хірургії, а також в урологічній, гінекологічній, судинній, пластичній та реконструктивній хірургії.

Дані, що отримано, складаються за визначними балами. Оцінка ризику тромбозів та обсяг антикоагулянтної терапії визначається у відповідності до категорії ризику венозної тромбоемболії із урахуванням ризику кровотечі.

На високий ризик тромбозів вказують наступні зміни у гемостазіограмі:

• Рівень фібриногену вищий за 6 г/л;
• Активований частковий термопластичний час (АЧТЧ, АЧТВ) менший за 15–17 секунд. Змінюються також показники тромбінового часу.
• Підвищена концентрація протромбіну. За тромбофілії цей показний вищий за норму (норма 78–142%).
• Концентрація тромбоцитів вище за 180–320х10⁹/л, еритроцитів більше ніж 3.5–55,0х10¹²/л.
• Підвищена концентрація Д-димера відносно норми по триместрах вагітності. Норма Д-димера у 1 триместрі – 750 нг/мл; у 2 триместрі – 1000 нг/мл, у третьому – 1500 нг/мл.

Ускладнення, що виникає у разі застосування низькомолекулярного гепарину, особливо у терапевтичній дозі – гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ, НІТ). ГIT може вражати до 3% пацієнтів, які піддаються гепарину. ГIT є дуже рідкісним ускладненням у пацієнтів з низькомолекулярним гепарином (НМГ, LMWH). Більше половини пацієнтів з безсимптомним ГІТ можуть мати утворення аномальних тромбів у наступні 30 днів після початку терапії. Існує два типи ГIT:

• Тип I проявляється протягом декількох днів від початку застосування гепарину. Має доброякісний перебіг і не потребує специфічного лікування або антидоту.
• Тип II проявляється від 5 дня до 3 від початку лікування і являє собою аутоімунний імуноглобулін-опосередкований синдром, пов’язаний з венозним і артеріальним тромбозом. Пацієнтам з діагнозом ХІТ рекомендується проконсультуватися з гематологом і отримати лікування фондапаринуксом [16].

Хоча діагноз ГІТ визначається насамперед за клінічними ознаками, для йог підтвердження використовуються такі лабораторні тести, як ІФА гепарин/ПФ 4, індукована гепарином агрегація тромбоцитів (HIPA) і аналіз вивільнення серотоніну (SRA).

The Pregnancy and Thrombosis Working Group [16] рекомендує припинити вживання препаратів гепарину, якщо кількість тромбоцитів знижується нижче 150 000 або 50% від вихідного рівня під час терапії гепарином або НМГ.

Загалом, при призначенні НМГ рекомендоване визначення рівня тромбоцитів на початку лікування, на 4-у добу терапії, потім кожні 2–3 дні протягом перших двох тижнів лікування і через 3 тижні, для своєчасного визначення ГІТ [ 17, 18].

Також з метою моніторингу ефективності застосування LMWH під час вагітності, за даними декількох окремих досліджень [19, 20], ефективним виявилось визначення активності anti-Factor Xa. Але ці дослідження були ретроспективними та обсерваційними, тому конкретні клінічні рекомендації щодо застосування кратності та критерії визначення активності anti-Factor Xa на теперешній час не визначені.

Враховуючи усі зазначені діагностичні та лікувальні заходи, на думку автора, на сьогодні розроблено досить вдалий арсенал заходів щодо попередження тромботичних ускладнень в акушерській практиці, справа за малим – вдале їх впровадження у практичну діяльність. 

ПРОМЕНЕВА ДІАГНОСТИКА ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ І ЛАКТАЦІЇ

Коли користь переважає ризики?

Променева діагностика (ультрасонографія, рентгенографія, МРТ, КТ, радіоізотопні дослідження) широко застосовується у повсякденній практиці та відіграє величезну роль у своєчасній і точній діагностиці різних захворювань. Цілком зрозуміло, що у випадку вагітності, або якщо пацієнтка можливо вагітна, рішення про можливість такого обстеження ускладнюється побоюваннями щодо негативного впливу опромінення на плід. З іншого боку, відмова від адекватного обстеження у таких випадках зумовлює відтермінування діагнозу, а отже й необхідного лікування. Усе це може погіршити стан матері, зумовлюючи водночас зростання ризику небезпек для плода

Авторитетні товариства акушерів-гінекологів та радіологів різних країн розробили настанови щодо застосування променевої діагностики у вагітних пацієнток, і ці дані постійно оновлюються. Пропонуємо короткий огляд найновіших настанов, запропонованих Американським товариством акушерів-гінекологів (ACOG, 2017), Радіологічним товариством Північної Америки (RSNA, 2018), Королівським товариством радіологів Австралії та Нової Зеландії (RANZCR, 2017), а також Міжнародним Товариством із застосування ультразвуку в акушерстві та гінекології (ISUOG, 2018).

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТРОМБОФИЛИИ

Одной из актуальных проблем современной медицины являются нарушения системы гемостаза. Несмотря на прогресс современной патогенетической терапии, позволяющей снизить риск летальности даже при развившемся ярко выраженном тромбоэмболическом симптомокомплексе, ежегодно в мире от тромбозов сосудов погибает около 25 млн. человек.  В 1995 г. для определения состояния системы гемостаза, приводящего к развитию тромбоза, ВОЗ был введен термин «тромбофилия», характеризующий повышенную склонность к тромбозам и тромбоэмболическим осложнениям, которая может быть вызвана приобретенными или генетическими дефектами системы гемостаза, а также их сочетанием.