КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ: ОПТИМАЛЬНЫЙ КОМПЛЕКС ОБСЛЕДОВАНИЯ (ЧАСТЬ2)

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) – препараты, которые относятся к группе гормональных контрацептивов, содержащие два основных гормона (эстрогены и прогестины). Основной областью применения КОК является предупреждение нежелательных беременностей. Второй большой областью является лечение репродуктивных нарушений, в первую очередь, при СПКЯ

Исключение гиперпролактинемии

На первом этапе обследования женщины для исключения гиперпролактинемии достаточно определения пролактина (ПРЛ), который позволит выявить гиперпролактинемию.

  Согласно руководству «Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline» 2011 г., для постановки диагноза гиперпролактинемии рекомендовано однократное определение уровня ПРЛ при условии исключения влияния факторов, которые могут повышать уровни гормона.

1. Физиологические причины повышения уровня ПРЛ: коитус, интенсивные физические нагрузки, сон, стресс (включая стресс при венепункции), лактация, беременность.
2. Прием медикаментов: эстрогены, оральные контрацептивы, препараты заместительной гормональной терапии, блокаторы рецепторов допамина (фенотиазины), антагонисты допамина (метоклопрамид), антигипертензивные препараты, антигистаминные препараты (Н₂), холинергичес­кие агонисты, анестетики, противосудорожные, анти­депрессанты, анти­психотические препараты, нейролептики, нейропептиды, опиаты и антагонисты опиатов.

Согласно руководству, данные препараты должны быть отменены (при клинической возможности) на 3 дня или заменены на препараты, которые не стимулируют синтез ПРЛ. В случае получения повышенных уровней ПРЛ на фоне приема данных препаратов необходимо повторное тестирование (в условиях отмены) или учет возможности препарат-индуцированной гиперпролактинемии. С другой стороны, необходимо учитывать прием препаратов, снижающих уровень ПРЛ – дофаминергических (бромкриптин, каберголин, тергурид, ропинерол), которые приведут к несвоевременной диагностике наличия патологии. 

Уровни пролактина, которые позволяют установить диагноз гиперпролактинемии, согласно руководству:

• Гиперпролактинемия – повышение более 25 нг/мл;
• Повышение более 200 нг/мл наиболее вероятно обусловлено пролактиномой;
• Повышение более 200 нг/мл может быть при приеме препаратов;
• Уровень более 500 нг/мл характерен для макроаденомы.

После установления гиперпролактинемии необходимо дообследование для исключения целого ряда состояний и заболеваний:

1. Патологии щитовидной железы (гипотиреоза) – определение ТТГ и свободного тироксина (Т4 свободный). Выявление гипотиреоза требует заместительной терапии, на фоне которой возможна нормализация уровня пролактина без назначения специфического лечения гиперпролактинемии.
2. Опухолей гипоталамо-гипо­фи­зарной области, соматотропиномы, краниофарингеномы, герминомы, менингиомы, гранулемы, травм, включая операционные, воспалительных поражений, воздействия облучения – проведение инструментальных методов визуализации, определение других гормонов гипофиза.
3. Почечной недостаточности – оценка уровня креатинина.
4. Гиперпролактинемии за счет увеличения макропролактина – определение макропролактина. Уровень макропролактина более 60% (Roche, Cobas) будет свидетельствовать о макропролактинемии (увеличение ПРЛ за счет гормонально неактивной фракции). Это необходимо учитывать при определении тактики лечения гиперпролактинемии.
5. Целого ряда других причин: травмы грудной клетки, эпилептические эпизоды, синдром поликистозных яичников (схема 2).

При направлении на определение уровня ПРЛ необходимо учитывать:

• суточную вариабельность ПРЛ. Максимальные уровни наблюдаются в период 2:00–4:00. Все это определяет необходимость сдавать ПРЛ в утреннее время, натощак, с учетом времени подъема после сна. При повторном обследовании оптимально оценивать ПРЛ в аналогичное время;
• вариабельность  при определении на приборах и реагентах разных производителей. Оценку ПРЛ необходимо проводить в одной лаборатории (на аппарате и реагентах одного производителя), т. к. минимальные отличия в определяемом уровне ПРЛ присутствуют;
• вариабельность при стрессе. Важно соблюдать физический, эмоциональный и сексуальный покой перед сдачей анализа, в том числе нормальный режим сна. Это особенно важно для тех, кто работает в ночное время, летает со сменой часовых поясов – все это может отра­зиться на уровне ПРЛ.

При интерпретации уровня ПРЛ необходимо учитывать:

• референтные пределы – это уровни ПРЛ только у 95% всех здоровых людей, 5% здоровых имеют уровни ПРЛ несколько выше или ниже пределов. Это определяет необходимость дополнительного обследования и учета клиничес­кой картины в случаях, когда уровень ПРЛ незначительно выходит за референтные пределы, в первую очередь, при стрессе;
• диагностические пороги – в руководстве по диагностике гиперпролактинемии диагностическим порогом ПРЛ принят уровень 25 нг/мл;
• возможный «hook-effect» (лабораторный эффект, который может наблюдаться при крайне высоких уровнях гормона). Это ведет к невозможности определить истинные уровни гормона – чаще всего, определяются уровни в пределах референтных значений или же они несколько повышены. Для реагентов Roche на аппаратах Cobas данный эффект может быть при уровнях ПРЛ, превышающих 12690 нг/мл. Данные уровни ПРЛ могут наблюдаться при макроаденомах, которые сопровож­даются не только клиникой гиперпролактинемии, но и эффектами сдавления опухолью окружающих тканей (выраженными головными болями, нарушением полей зрения). Согласно вышеуказанному руководству, в ситуациях наличия клиники, данных МРТ о макроаденоме и уровнях ПРЛ в пределах референтных значений, необходимо повторное тестирование уровня ПРЛ в пробах с разведением 1:100 для возможности получения истинного уровня гормона, определения объема терапии и контроля эффективности лечения (снижения уровня ПРЛ).
• вариабельность ПРЛ – суточную, о которой указано выше, а также вследствие стресса, физической и сексуальной активности.

Исключение ВДКН (дефицит 21 гидроксилазы)

На первом этапе обследования женщины для исключения неклассической формы ВДКН (дефицит 21 гидроксилазы) достаточно определения базового уровня 17-оксипрогестерона (17 ОНР). Согласно руководству «Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2010», это позволит:

• при уровне 17 ОНР >10 нг/мл на 3–5 день менструального цикла поставить диагноз неклассической формы ВДКН;
• при уровнях 17ОНР 2–10 нг/мл необходимо провести пробу с синактеном. При значениях >10 нг/мл можно поставить диагноз неклассической формы ВДКН;
• при уровнях 17ОНР <2 нг/мл диагноз маловероятен, возможно, гетерозигота.

При направлении на определение уровня 17ОНР необходимо учитывать:

• суточную вариабельность 17ОНР. Максимальные уровни наблюдаются в утренние часы. Все это определяет необходимость сдавать ПРЛ в утреннее время, натощак. При повторном обследовании оптимально оценивать ПРЛ в аналогичное время;
• вариабельность по дням менструального цикла. В периовуляторный период и лютеиновую фазу отмечаются самые высокие уровни, на 3–5 день менструального цикла отмечаются самые минимальные уровни.
• вариабельность при определении на приборах и реагентах разных производителей. Оценку 17ОНР необходимо проводить в одной лаборатории (на аппарате и реагентах одного производителя), т. к. минимальные отличия в определяемом уровне 17ОНР присут­­^­ст­вуют.

При интерпретации уровня 17 ОНР необходимо учитывать:

• референтные пределы – предоставлены по фазам менструального цикла. Однако для постановки диагноза необходимо ориентироваться не на референтные пределы, а на диагностические пороги;
• диагностические пороги – в руководстве по диагностике ВДКН диагностическим порогом ПРЛ принят уровень 10 нг/мл (базальный или в пробе с синактеном), уровень 2 нг/мл признан пороговым для проведения пробы с синактеном;
• день менструального цикла, когда проведено тестирование. В руководстве регламентировано определение на 3–5 день менструального цикла, утром в 8:00. Если уровни 17ОНР определены во вторую фазу менструального цикла, когда в норме уровни данного гормона повышаются, использовать диагностический порог 2 нг/мл некорректно.

Продолжение в следующем номере.

ГЕНОМНИЙ ІМПРИНТИНГ ТА ЙОГО РОЛЬ У ФУНКЦІОНУВАННІ ПЛАЦЕНТИ

У майже кожній клітині людського організму (за винятком мегакаріоцитів, наприклад) існує подвійний набір хромосом – одна копія успадкована від кожного з батьків. У 1980-х роках роботи зі створення зиготи з двох материнських чи двох батькових пронуклеусів у мишей довели неможливість такого підходу, адже ембріони гинули до етапу імплантації, вчені зробили висновок, що просто двох копій геномів недостатньо для нормального утворення ембріону, хромосоми від обох батьків доповнювали один одного, якась деталь, тоді ще не відома, втрачалась. Відповіддю до цієї загадки було явище геномного імпринтингу.

  Геномний імпринтинг – епігенетичний феномен, який проявляється тим, що в диплоїдному організм активним є лише один з двох алелей гену, у залежності, від кого з батьків він походить. Це означає, що певні гени активні лише тоді, коли вони знаходяться на хромосомі, що передалась від матері, і неактивні, якщо це хромосома від батька, і навпаки. Ця одноалельна активність не залежить від послідовності ДНК і забезпечується епігенетичними механізмами, такими як метилювання ДНК, модифікації гістонів, робота некодуючих РНК. Після запліднення ці модифікації зберігаються під час поділу і диференціації клітин у соматичних клітинах і повністю стираються та переписуються залежно від статі організму під час закладки статевих органів та гамето­­генезу.

  Всі клітини ссавців проходять дві великі хвилі епігенетичного репрограмування, не рахуючи невеликих змін, що відбуваються під час диференціювання клітини та її життя.

  Перша хвиля глобального репрограмування відбувається через декілька годин після запліднення, після злиття пронуклеусів. У цей час починається глобальне деметилювання і поступове утворення нового набору метильних міток для забезпечення плюрипотентності. Мітки, що відповідають за імпринтинг, якимось чином уникають цього перезавантаження аж до другої хвилі репрограмування, яка відбувається при утворенні первинних статевих клітин. Це забезпечує утворення епігенетичних міток потрібних для утворення гамет, саме в цей час мітки, що забезпечували імпринтинг, стираються і переписуються у залежності від типу гамет, що утворюються – жіночих чи чоловічих.

  У чоловіків поява нових метильних міток, що забезпечують імпринтинг, відбувається у пізні періоди розвитку плода внутрішньоутробно, у жінок цей процес відбувається вже після народження, коли яйцеклітина, яка зупинилася на стадії диплотени профази-І, починає готуватися до овуляції. Такий статевий диморфізм робить процес встановлення імпринтингу у жінок чутливим до факторів навколишнього середовища¹.

  Такі фактори, як харчування, нестача фолієвої кислоти (дефекти нервової трубки при дефіциті пов’язані з порушенням імпринтингу гену GNAS)², алкоголь, паління, вплив хімічних речовин (наприклад, Бісфенолу А) діють на процес імпринтингу і можуть призводити до віддалених ефектів у нащадків.

  Процес утворення нових міток вивчений лише частково, відомо, що за встановлення метильних міток для забезпечення імпринтингу відповідає метилтрансфераза DNMT3a. Відкритим лишається питання, як білки-інструменти епігенетичного репрограмування відрізняють специфічні локуси ДНК, що підлягатимуть імпринтингу, від тих, які не підлягають. Окремими деталями пазлу виступають наявність СpG повторів певної довжини і регулярності в цих локусах, стан хроматину та специфічні транскрипти, що можуть активувати ці інструменти.

  Зараз описано близько 100 генів у людей, що підлягають імпринтингу. Більшість з них відповідають за ріст та розвиток ембріона, утворення та функціонування плаценти, метаболізм.

  Гени, що підлягають імпринтингу, знаходяться близько один до одного в послідовностях ДНК, в локусах, спільними для яких є структури під назвою Imprinted Control Regions (ICR) або Differently Methylated Region (DMR). Назви свідчать, що ці ділянки по різному метильовані на батьківських хромосомах. Одну з головних ролей у механізмі геномного імпринтингу відіграють довгі некодуючі РНК (lncRNA), і часто саме їхні промотори є цими ICR³. lncRNA – некодуючі молекули РНК довжиною більше 200 нуклео­­тидів, що зазвичай виконують регуляторну функцію.

  Наприклад:

  Airn – довга некодуюча РНК довжиною 108 тисяч нуклеотидів – експресується лише з хромосоми батька і заглушує активність генів Slc22a2, Slc22a3 та Igf2r з цієї ж хромосоми шляхом фізичної взаємодії з промоторами цих генів і залучення метилтрансферази G9a до цих ділянок, що накладає деактивуючі метильні мітки на H3K9me3 (звичайна індексація епігенетичних модифікації гістонів: Н3 – субодиниця гістону 3, К9 – лізин у 9 позиції, me3 – 3 метильні групи).

  Некодуюча РНК Kcnq1ot1 активна на хромосомі батька й на ній заглушує гени Kcnq1, Cdkn1c, Phlda2 і Slc22a18 у своєму локусі на 7 хромосомі. Свою функцію вона виконує завдяки залученню білків PCR1, G9a метилтрансферази, які модифікують гістони деактивуючими мітками H3K9me3 та H3K27me3, а також DNMT1, що забезпечує метилювання ДНК в промоторах генів, з якими вона фізично взаємодіє.

  H19 – довга некодуюча РНК, також з 7 хромосоми, знаходиться у регіоні, що важливий для ембріогенезу, вона забезпечує деактивацію гена Igf2 на материнській хромосомі, ця lncRNA залучає білок MBP1, і він тягне за собою цілу машинерію інших гістон-модифікуючих білків, які й забезпечують деактивацію у цьому локусі.

Функціональне та еволюційне значення імпринтингу

Дві копії геному створюють щось на кшталт «бекапу», тобто мутації однієї з копій не завжди призводять до функціональних змін, адже існує інша копія. У такому випадку явище геномного імпринтингу виглядає парадоксальним, тому що «функція бекапу «буде неактивна. Це значить, що імпринтинг може мати функцію, що нівелює недолік втрати запасного варіанту. Не існує єдиної думки, що пояснює, як і чому з’явилося це явище і яке його можливе еволюційне і фізіологічне значення. Популярною є гіпотеза батьківського конфлікту, суть якої полягає в тому, що гени батька та матері ведуть суперництво за контроль над розвит­ком плода. Ця гіпотеза спирається на спостереження та дослідження ссавців, адже у ссавців існує величезна диспропорція між тим, скільки ресурсів вкладають самець та самиця у розвиток потомства. Гени батька стимулюють розвиток його потомства за рахунок матері для ефективного поширення власних копій, а гени матері, навпаки, стримують розвиток потомства для виживання власного організму і поширення своїх копій при наступних вагітностях. Таким чином гени батька будуть стимулювати ріст і розвиток плода, а гени матері його стримувати.

  Показовими прикладами на підтвердження цієї теорії є IGF2 – ген, що кодує гормон інсуліноподібний фактор росту. Він регулює ріст та диференціацію клітин, ангіогенез, відіграє велику роль у внутрішньоутробному розвитку. Знаходиться на короткому плечі 11 хромосоми, внаслідок імпринтингу активний лише на батьківській хромосомі і заглушений на материнській. У випадку відключення обох алелей цього гену, що спостерігається при синдромі Сільвера–Рассела, буде наявна затримка внутрішньо­утробного розвитку плода (ЗВУР), пост­натальна затримка росту, порушення харчування, асиметрія скелету. Підвищена активність цього гену шляхом експресії обох алелів у штучних мишачих моделях призводила до протилежних ефектів. Порушення імпринтингу з активністю обох алелей спостерігається при багатьох онкологічних захворюваннях, а також у деяких випадках при синдромі Беквіта–Відемана, що характеризується макросомією, макроглосією, мікроцефалією, а також дуже часто зустрічаються дитячі онкологічні захворювання, наприклад, пухлина Вільмса.

  При синдромі Беквіта–Відемана не лише підвищена активність гену IGF2, а ще заглушення гену CDKN1C, продукт якого, інгібітор циклін-залежної кінази 1с, є протионкогеном. Таким чином, при цьому синдромі баланс між стимуляторами росту й інгібіторами порушується, що й проявляється підвищеним ризиком розвитку пухлинних захворювань.

  Маніпуляції з цим геном у 2004 році нарешті дозволили створити життє­здатну мишу з двох материнських пронуклеусів, один з яких був з активним геном Igf2. Мишу назвали Кагуя, вона була одним з двох життєздатних ембріо­нів з-поміж 460 інших нежиттєздатних одностатевих ембріонів, що були створені в ході експерименту.

  Існує група хвороб, які специфічно пов’язані з геномним імпринтингом: синдроми Ангельмана, Прадера–Віллі, Сільвера–Рассела, Беквіта–Відмана, транзиторний діабет новонароджених, псевдогіпопаратироїдизм тощо. Вони виникають внаслідок порушення функціонування генів, що підлягають імпринтингу. Кожне з цих захворювань може виникати кількома шляхами, але при цьому проявлятися однаково:

• внаслідок так званої «уніпарентальної дисомії», коли дитина успадковує два алелі від одного з батьків;
• епімутації – порушення утворення та функціонування епігенетичних міток;
• мутації і поліморфізми у послідовностях ДНК в цих генах, що прямо впливають на їхню функцію.

Окрім цих специфічних захворювань, зараз порушення імпринтингу пов’язують з багатьма іншими поширеними захворюваннями, такими як діабет 1 та 2 типів, ожиріння, різноманітні пухлинні захворювання, патології вагітності, неврологічні і психіатричні захворювання.

Плацента

З близько 100 генів, що підлягають імпринтингу у людей, 75 експресуються у плаценті і 27 з них експресуються лише в плаценті, що свідчить про тісний еволюційний зв’язок імпринтингу і плацентації. Така пропорція імпринтованих генів показує масштаби генетичного змагання між генами батьків за контроль над розвитком плоду, адже плацента є головним органом у цьому процесі. Актуальними є дослідження ролі імпринтингу генів та його порушення у розвитку захворювань, причина яких – порушення нормальної функції плаценти (ЗВУР через плацентарну недостатність та прееклампсія⁴).

ЗВУР

На сьогодні існують дані про зміни нормального функціонування імпринтованих генів у плаценті при ЗВУР. При ЗВУР спостерігається підвищена експресія генів, що підлягають імпринтингу, а не інших, наприклад підвищена у генів PHLDA2 та CDKN1C, який ми вже згадували, та знижена у MEST, MEG3, GNAS, PLAGL1.

  PHLDA2 грає важливу роль у розвит­ку плаценти і описаний детально: цей ген експресується з хромосоми матері і знаходиться в локусі під контролем KCNQ1OT1, виконує подібну функцію у людей і у мишей. Трансгенні мишачі моделі з двоалельною експресією цього гену фенотипово мають такі прояви як ЗВУР, зменшену плаценту, зниження запасів глікогену в ній тощо. Нокаутні за цим геном тварини мають, навпаки, збільшену плаценту.

  PLAGL1 експресується з батькової хромосоми, порушення імпринтингу цього гену призводить до розвит­ку транзиторного цукрового діабету новонароджених, діти з цим захворюванням завжди народжуються зі зниженою вагою. Мишачі моделі показують очікуваний результат – затримку розвитку плода при нокауті та підвищений рівень при двоалельній експресії.

  Згідно з теорією батьківського конфлікту, очікувані патерни експресії генів при ЗВУР мають бути такі: алель від батька – знижена експресія, алель від матері – підвищена експресія. Експериментально такий результат отримують не завжди, навіть за очевидної наявності порушення імпринтингу, такі патерни не спостерігаються. Поки ще невідомо, чи спростовує це теорію батьківського конфлікту, адже досліджень ще дуже мало, щоб робити остаточні висновки.

Прееклампсія

Причини прееклампсії також – у порушенні нормального розвитку плаценти, в основному в порушенні проростання трофобласту та взаємодії зі спіральними артеріями. Порушення активності CDKN1C при синд­ромі Беквіта–Відемана призводить до морфологічного порушення проростання трофобласту. У минулому році було опубліковане дослідження⁵ щодо участі в розвитку прееклампсії раніше не пов’язаного з імпринтингом гену DLX5, який експресується в трофобласті лише у людей і активний лише на материнській хромосомі. Підвищення експресії за умови біалельної експресіїї спостерігалося у 70% пацієнток з прееклампсією і корелювало з клінічними маркерами прееклампсії. Штучне підвищення експресії в культурі трофобласту in vitro призводило до порушення проліферації клітин трофобласту та появи маркерів стресу ендоплазматичного ретикулуму, що узгоджувалося з попередніми молекулярними маркерами прееклампсії⁶.

Замість висновків

Генетичний імпринтинг залишається досить таємничим молекулярним процесом, попри значну кількість зібраної інформації про нього. Ми маємо не тільки шукати способи виправлення чи лікування порушень правильного імпринтингу, але й розуміти, чи наші медичні втручання не викликатимуть подібних порушень. Певні допоміжні репродуктивні технології (ДРТ) також специфічно впливають на процес імпринтингу, адже проводяться саме у критичні для цього процесу моменти. Доведено, що ДРТ пов’язані з підвищенням ризику розвитку специфічних синдромів, пов’язаних з імпринтингом (Ангельмана, Прадера–Віллі, Сільвера–Рассела, Беквіта-Відемана, транзиторний діабет новонароджених)⁷. Тому чим більше ми дізнаємося про роботу власного організму, тим акуратнішими нам потрібно бути при втручаннях в цю роботу.

Повний перелік літератури
на сайті extempore.info

1. Miho Ishida, Gudrun E. Moore, The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine, 34 (4) 2013, p. 826-840, doi:10.1016/j.mam.2012.06.009.
2. Wang L, Chang S, Wang Z, et al. Altered GNAS imprinting due to folic acid deficiency contributes to poor embryo development and may lead to neural tube defects. Oncotarget. 2017;8(67):110797-110810. doi:10.18632/oncotarget.22731.
3. Akhade, V. S., Pal, D., & Kanduri, C. (2017). Long Noncoding RNA: Genome Organization and Mechanism of Action. Long Non Coding RNA Biology, 47–74. doi:10.1007/978-981-10-5203-3_2
4. Monk, D. (2015). Genomic imprinting in the human placenta. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 213(4), S152–S162. doi:10.1016/j.ajog.2015.06.032
5. Zadora J, Singh M, Herse F, et al. Disturbed Placental Imprinting in Preeclampsia Leads to Altered Expression of DLX5, a Human-Specific Early Trophoblast Marker. Circulation. 2017;136(19):1824-1839. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028110.
6. Christians, J. K., Leavey, K., & Cox, B. J. (2017). Associations between imprinted gene expression in the placenta, human fetal growth and preeclampsia. Biology Letters, 13(11), 20170643. doi:10.1098/rsbl.2017.0643
7. Cortessis, V.K., Azadian, M., Buxbaum, J. et al. Comprehensive meta-analysis reveals association between multiple imprinting disorders and conception by assisted reproductive technology J Assist Reprod Genet (2018) 35: 943. Doi:10.1007/s10815-018-1173-x

СМЕРТЬ ДО НАРОДЖЕННЯ. Проблема, яку не вирішити без суспільства

Мертвонародження – це глобальна проблема. У сучасному світі відбувається відродження уваги до мертвонародження як проблеми громадського здоров'я, бо зниження антенатальної смертності залишається важливим навіть у розвинених країнах. Не випадково темпи зниження мертво­народження вважають індикатором прогресу у сфері охорони здоров’я 

Масштаби проблеми

Щорічно близько 2,6 мільйонів дітей у світі народжуються мертвими. Антенатальна загибель плода є проблемою в цілому світі, оскільки нижче певного рівня цей показник не опускається. Відомо, що навіть у розвинених краї­нах це 2 загибелі дітей на 1000 живонароджених у третьому триместрі вагітності [1]. Бажання діяти та запобігати цьому весь час росте, як і росте обізнаність про причини проблеми та основне – методи запобігання¹.

  Мертвонародження (в англомовній літературі stillbirth) визначається як всі смертельні випадки до або під час пологів, включаючи завмирання плода (від 22 тижнів вагітності) на 1000 народжених живими. Рівні мертвонароджуваності у Європі різняться. У 2010 році вони коливались від 2,6 на 1000 на Кіпрі до 9,2 на 1000 у Франції [2].

  Вплив мертвонародження на суспільство значний. Народження мертвої дитини – це подія, що змінює життя родини. Часто ця ситуація ускладнюється для батьків відсутністю чітких медичних відповідей та психологічної підтримки у цей важкий час. Підтримки психолога потребує також і медперсонал, і родина, під час наступної вагітності.

  Нещодавно Campbell і співавтори (2017) встановили вартість мертвонародження у розвинених краї­нах для системи охорони здоров’я [3]. У Великобританії це понад 4 тисячі фунтів на 1 народжену мертвою дитину чи понад 13 мільйонів фунтів в рік у масштабах країни. Крім того, економічні втрати через відсутність батьків на роботі з приводу втрати дитини становлять близько 700 мільйонів фунтів на рік. Також це зниження продуктивності праці, витрати на судові процеси та похорони, а також інші психосоціальні наслідки, зокрема, вплив на цілу родину та на працівників сфери охорони здоров’я.

  Вплив мертвонародження на лікарів неможливо недооцінювати. Навію­вання відчуття провини та підозри щодо якості наданої медичної допомоги все більше виражаються суспільст­вом як у традиційних засобах масової інформації, так і на платформах соціальних мереж.

  Слід зауважити, що це стосується не тільки нашої країни, але й практично усіх розвинених країн світу. Це спричинює особистий та професійний тиск, якого зазнає медичний персонал після несприятливих перинатальних наслідків, таких як мертвонародження. Медичні працівники часто відчувають почуття провини, смуток і тривожність, насторожене ставлення та недовіру, що погіршує само по собі якість допомоги [4].

Запобігання мертвонародженню протягом останнього століття

Дослідження серії випадків мертво­народжень у 1921 році Francis J. Brow­­ne [5], патологоанатома Королівського пологового будинку в Единбурзі, включало такі причини, як краніотомія, асфіксія плода (анте- або інтра­натальна), церебральний крововилив, сифіліс та скополаміно-морфіновий наркоз (від сумнозвісного «сутінкового сну»). Через двадцять п’ять років Evans та співавтори (1946) зареєстрували причини мертвонародження згідно з даними аутопсії у двох лікарнях Англії [6]. Асфіксія залишалася провідною причиною мертвонароджування, після йшли інфекції та внутрішньо­черепні кровотечі. Стратегії запобігання мертво­народженню між 1921 і 1946 рр. вражають подібністю до тих, що використовуються сьогодні. Evans закликав до «ретельної аускультації серця плода на другій стадії пологів», а Browne порадив ретельно, через певні проміжки часу вислуховувати серцебиття плода. Надалі акушери погодилися, що народження в лікарняних умовах є більш безпечним для дитини, бо до середини минулого століття не було загальнопоширеним народжувати у лі­карнях.

Країни із низьким рівнем доходів

Спокусливо порівняти рівень мертво­­народжень в Англії сто років тому із сучасними показниками в регіоні Африки на південь від Сахари. Звичайно, це суттєве спрощення та некоректне порівняння з сучасними краї­нами з низьким рівнем доходу. Але існують схожі риси щодо відсутності доступу до пренатальної допомоги, моніторингу плода, лікарень та безпечного оперативного розродження.

  Goldenberg (2018) та McClure (2018) вказують на умови, відповідальні за мертвонародження в країнах з низьким та середнім рівнем доходу. У більшості випадків це інфікування, прееклампсія та ускладнення пологів, що призводять до неонатальної асфіксії [7, 8]. За мертво­народження в Африці відповідальні близько десяти станів, кожен з яких трапляється приблизно однаково часто, проте не більше як у 15% випадків.

  Найчастіші причини мертвонародження в Aфриці на південь від Сахари: обструктивні пологи, розрив матки, дистрес плода та патологія пуповини, затримка внутрішньо­­утробного розвит­ку плода, прееклампсія та ек­лампсія, відшарування та передлежання плаценти, дещо меншою мірою – сифіліс та малярія. Зниження рівня мертвонароджуваності можна досягнути адекватним спостереженням за вагітністю. Це стаціонарна допомога та вчасно виконаний кесарів розтин [7].

  Ще в одному дослідженні з Півдня Африки [9] показано, що серед трьох провінцій Південної Африки ризик мертвонародження найбільше зростав у 38 тижнів у двох провінціях, де не було антенатального догляду в останньому триместрі вагітності. Далі, з 41 тижня вагітності, показник мертвонароджень підвищувався в усіх провінціях. Збільшення частоти мертво­­народжень особливо було помітне за відсутності антенатального спостереження протягом останніх 6 тижнів перед пологами. Інакше кажучи, відсутність антенатального догляду в третьому триместрі суттєво збільшує ризик мертво­народження.

  У дослідженні 2015 року McClure і співавтори прагнули класифікувати причини мертвонародження для шести країн із низьким і середнім рівнем доходу [8]. Причиною найчастіше були материнські або акушерсь­кі захворювання, які можуть бути пов’язані безпосередньо або опосередковано зі смертю плода.

  У краї­­нах з низьким та середнім рівнем доходу (в Індії, Пакистані, Гватемалі, Демократичній Республіці Конго, Замбії та Кенії), загальні клінічні передумови, пов’язані з мертво­народженнями, включають тривалі та обструктивні пологи, прееклампсію/еклампсію, багатоплодову вагітність та неправильне передлежання плода. Більшість мертвонароджень, пов’язаних із цими станами, зумовлені розладами кровоплину плаценти або плода, а асфіксія плода є остаточною загальною причиною, що призводить до смерті. У цьому аналізі використали дані про причини мертво­народжень, зібраних протягом 2014–2015 років. Із 109 911 жінок, які народили (99% тих, які передували під наглядом під час вагітності), 2847 мали мертвонародження (частота 27,2 на 1000 народжених, починаючи з 43,5 на 1000 у Пакистані до 13,6 на 1000 на території Замбії). Протягом цього періоду загальні темпи мертвонародження знизилися приблизно на 10%, з 28,7 до 26,2 на 1000 народжень, відповідно у 2014 і 2015 роках. Асфіксія була причиною 46,6% мертво­­народжень, далі йшли інфікування (20,8%), вроджені аномалії (8,4%) та недоношеність (6,6%). Жодних причин не було знайдено у 17,1% мертвонароджених дітей.

Розвинені країни

Рівень мертвонародження у розвинених країнах суттєво відрізняється [9]. Канадська цифра за 2008 рік становить 5,7 новонароджених на тисячу живих народжень. Рівень мертвонародження у 1998 році склав приблизно одну десяту від 1928 року, коли в країні було зареєстровано 30,5 таких випадків на кожні 1000 загальних народжень (тобто 3% від усіх народжених). Частота мертвонародження в Ірландії становить 1 з 238 народжень [4], і цей показник вигідно відрізняється від інших країн із високим рівнем доходу.

  При пізніх термінах вагітності (28 тижнів або більше) у високорозвинених країнах показники мертво­народження коливаються від 1,3 до 8,8 на 1000 пологів Вважають, що в цих країнах можливе дальше зменшення мертвонароджуваності.

  Спостереження над цією проблемою у високорозвинених країнах є дуже важливим, аби запобігти мертво­народженням, які можна передбачити [9].

  У 2017 році було опубліковане дослід­ження Світової Організації Здоров’я із застосування Міжнародної класифікації захворювань для перинатальної смертності як складової посібника з аудиту та огляду перинатальної смертності, спрямованого на зниження перинатальної смертності [10]. У цьому дослідженні кожна зареєстрована причина була зіставлена з відповідною категорією класифікації ICD-PM, яка включає п’ять основних категорій материнських захворювань (M1-5) і 13 категорій захворювань плода, шість з анте­натальною загибеллю плода (A1-6) і сім з причин інтранатальних ускладнень.

Ситуація в Україні

В Україні, як і у всьому світі, за останні роки відбулося помітне зниження частки мертвонароджень. Так, в абсолютних цифрах в 1991 було зареєст­­ровано 5 338 мертвонароджених дітей, а у 2016 році 2 244, при тому, що розширилися рамки перинатального періоду на 6 тижнів (тобто з 22 тижнів вагітності) [12].

І все ж таки, у 2015 р. в Украї­ні показник мертвонародження становив 8,8 у розрахунку на 1000 народжених живими, тоді як у країнах ЄС – лише 3,7; що змушує до більш детального аналізу причин смерті та чинників, які впливають на її рівень [12].

Як запобігти мертвонародженню?

  У високорозвинених країнах рівень мертвонародженості впритул наблизився до генетично зумовленого рівня 1,3–3 на 1000 народжених живими, і його подальше зниження практично неможливе. Як і на початку 1900-х рр., сьогодні виявлення причин багатьох мертво­народжень та впровадження кращих методів профілактики, щоб знизити цей показник, залишаються мало­ефективними. Однак навіть у країнах з високим рівнем доходів існують можливості для подальшого зменшення мертвонароджень, зменшуючи захворюваність адекватними втручаннями. Які ж це можливості?

Можливості акушерської допомоги та її межі

Враховуючи той факт, що 1/3 випадків антенатальної загибелі плода відбувається при доношеній вагітності, слід визнати, що започаткування ультра­сонографічного скринінгу для запобігання мертвонародженню при доношеній вагітності виходить на перше місце [14].

  Згідно з дослідженнями, малий для гестаційного віку плід має вищий ризик антенатальної загибелі у терміні пологів. Якщо ми можемо виявити ці плоди біля 36 тижнів гестації, то могли би прицільно слідкувати за ними і розроджувати скоріше при виявленні будь-якої загрози. Є беззаперечні докази того, що індукція термінових пологів у таких випадках знижує перинатальну смертність [15].

  Однак щодо такого скринінгу є дві речі, які стримують ентузіазм. Перше – досконалого УЗД скринінгу в пізні терміни вагітності недо­статньо для запобігання мертвонароджуваності. Ризик антенатальної загибелі плода, не пов’язаної з вродженими аномаліями, у Шотландії, наприклад, становить 1,5 на 1000 пологів, і тільки 30% із цієї кількості дітей мають масу за межа­ми діапазону 20–97 перцентиля. Отже, ризик мертвонародження при доношеній вагітності, що асоціюється з низькою вагою дитини, яку можна виявити при УЗД, становить всього лише 1:2000 [13].

  Використання партограм та збільшення активності пологів окситоцином та амніотомією є прикладами інтранатального втручання, рекомендованого для виявлення і керування затяжними та обструктивними пологами. Доступ до оперативного вагінального втручання, кесарського розтину та пов’язаних невідкладних акушерських втручань є також життєво важливими [11]. Хоча слід пам’ятати, що вдосконалення акушерської допомоги призводить водночас до власного набору труднощів (наприклад, підвищеного рівня кесаревого розтину, збільшення кількості проростання плаценти та передчасних по­логів).

  Отже, хоча можливості акушерсь­кої допомоги у запобіганні мертво­народженням дійсно великі і постійно вдосконалюються, вони не є безмежними. Це стимулює до пошуків шляхів, які могли б додатково зменшити ризик акушерських ускладнень з потенційним летальним вислідом для дитини.

Що може зробити суспільство

Фактори ризику мертвонародженості стосуються не лише рівня медичної допомоги, але й охоплюють стиль життя та демографічні характеристики. На жаль, обізнаність громадськості про причини мертвонародження загалом обмежена. Ще у 2010 році, у Нью-Йорку, виступаючи на Саміті, присвяченому Цілям розвитку тисячоліття, Генеральний директор ВООЗ д-р Маргарет Чен наголосила, що освіта і здоров’я перебувають у тісному взаємозв’язку, а інвестиції в освіту дівчат приносять особ­ливо високу «вигоду» для здоров’я. Дівчата, які одержали освіту, стають ліпшими матерями, і освічена дівчина або жінка з більшою ймовірністю є обізнаною в питаннях здоров’я [12].

  Отже, зниження кількості мертво­народжень може бути пов’язане як з досягненнями медичного нагляду та доступнішого медичного обслуговування, підвищенням фінансування медичної галузі, так і з поліпшенням рівня життя. Це харчування та санітарія, краще здоров’я та освіта матері.

 Відомо, що сама лише стандартизація рутинної опіки, яка полягає у чіткому визначенні графіку візитів до лікаря та ретельному дотриманні порядку обстеження (наприк­лад, вимірювання висоти дна матки, зважування вагітної, занотовування кількості рухів плода та внесення цих даних на відповідні номограми) асоціюється зі зниженням мертвонароджуваності [13]. Безперечно, що за організацію цієї допомоги відповідальність несе не стільки медичний працівник, скільки суспільство у цілому.

  Цікавим було опитування серед медичних працівників, результати якого опублікували Flenady і співавтори (2011). Автори запропонували респондентам вибрати десять із 23 факторів ризику, які вони вважають найважливішими у впливі на мертвонароджуваність. Як виявилося, уявлення медиків добре збігалися з дійс­ністю, хоча вони недооцінювали негативний вплив старшого віку матері (більше 35 років), запліднення in vitro, багатоплодової вагітності, і водночас перебільшували вплив прееклампсії, паління і вживання наркотиків [11].

  У цьому дослідженні недооцінювали також значення надмірної маси тіла матері, яка становить один з найвагоміших факторів ризику мертво­народжень у розвинених країнах [15]. Незважаючи на те, що куріння, алкоголь та вживання наркотиків були трьома основними факторами ризику, визначеними респондентами у цьому опитуванні, дуже мало населення обізнано про ожиріння у матері, зменшення рухів плоду чи генетику як чинники ризику мертвонародження.

  Значення преконцепційної маси тіла жінки неможливо переоцінити як з погляду впливу на ризик мертвонародженості, так і віддалених наслідків для здоров’я дитини. Це особ­ливо важливо для суспільст­ва, де частка людей з надмірною вагою поширюється швидкими темпами. Зокрема, згідно з даними канадського дослідження, яке охоплювало 225 тисяч вагітностей, зниження маси тіла жінки до вагітності на 10% знижує ризик мертвонародження на 10% [16–18].

  Однак самого лише інформування у цій сфері недостатньо, потрібні складніші інтервенції на суспільному рівні, які давали би змогу підтримувати адекватну вагу без зайвої стигматизації жінок з надлишковою вагою.

  Ще однієї потенційною можливістю зниження ризику мертвонародженості є уникнення вагітною жінкою на пізніх термінах спання на спині [18], однак ця інтервенція потребує ще додаткового вивчення.

На закінчення

Отже, фактори ризику мертвонародження дуже різнобічні, і далеко не завжди їх можна виправити самими лише величезними зусиллями лікарів у стінах медичної установи. На жаль, про фактори ризику, які залежать від суспільства, серед громадськості відомо дуже мало. Представлені тут результати підкреслюють необхідність поширення інформації про причини мертвонародження як у жіночих консультаціях, так і в засобах масової інформації.

  Доцільно було з звернути увагу суспільства, зокрема, громадських діячів та представників мас-медіа на залежні від суспільства чинники, що призводять до мертвонароджень. Слід відмовитися від суто відомчого підходу в політиці щодо зниження дитячої смертності та покладання відповідальності за її рівень тільки на лікарів. Це дало б змогу збільшити поінформованість про корені проб­леми, які часто виходять із соціальних чинників та стилю життя, уникнути обурливого переслідування лікарів та водночас реально запобігти багатьом випадкам народження мертвої дитини.

Повний перелік літератури
знаходиться у редакції.

1. Слід зауважити, що цьогорічний січневий випуск всесвітньо відомого часопису British Journal of Obstetrics and Gynaecology присвятили темі мертво­народження (BJOG. 2018 Jan;125(2):246-252).

ДЕФІЦИТ ВІТАМІНУ D У ДОРОСЛИХ (ЧАСТИНА 2)

Які тести найкраще вимірюють рівень вітаміну D?

Вітамін D перетворюється ферментативно у печінці на 25-гідроксивітамін D (основну циркулюючу форму вітаміну D), а потім у нирках до 1,25-дигідроксивітаміну D (біологічно активної форми вітаміну D).

  Вимірювання загального рівня 25-гідроксивітаміну D є найкращим тестом для оцінки запасів вітаміну D. Загальний рівень 25-(ОН)D дозволяє встановити діагноз та моніторинг дефіциту вітаміну D, тоді як кількісна оцінка фракцій 25-(ОН)D2 та 25-(ОН)D3 може полегшувати моніторинг лікування. Наприклад, у пацієнтів без клінічного покращення після застосування вітамінів D2 або D3 недостатнє збільшення відповідних 25(OH)D2 або 25(OH)D3 та загального 25(OH)D рівня може свідчити про не­адекватне дозування, некомплаєнтність або мальабсорбцію.

  У людей зі здоровими нирками та кістками нормальний вміст кальцію та фосфору в сироватці крові зберігається переважно за рахунок взаємодії двох гормонів: паратиреоїдного гормону (ПТГ) та кальцитріолу. В умовах дефіциту вітаміну D вторинний гіперпаратиреоз викликає як резорбцію кальцію з кісток, так і резорбцію кальцію нирками для підтримання нормальних рівнів кальцію та фосфору. Отже, дефіцит вітаміну D зазвичай супроводжується нормальними рівнями кальцію та фосфору в крові, високим, нормальним або підвищеним рівнем ПТГ, нормальним або підвищеним рівнем лужної фосфатази, низькою 24-годинною екскрецією кальцію з сечею та низьким рівнем загального 25(OH)D. Пацієнти з серйозним та тривалим дефіцитом вітаміну D можуть мати явну гіпокальціємію та/або гіпофосфатемію, але це виняток. Клініцисти не повинні виміряти 1,25 (ОН)2D (кальцитріол) для діагностики гіповітамінозу D. Це може привести до помилкової інтерпретації статусу вітаміну D, тому що рівні кальцитріолу часто є нормальними або навіть підвищеними у пацієнтів з дефіцитом вітаміну D внаслідок підвищеного рівня ПТГ. Такий рівень при недостачі вітаміну D свідчить про вторинний гіперпаратиреоз.

Оптимальний профілактичний прийом для запобігання недостатності вітаміну D

Єдиної думки щодо оптимального прийому не існує, більше того, діапазон рекомендацій для здорових людей знаходиться у межах від неприйнятності добавок вітаміну D до максимальних профілактичних щоденних доз 2000 МО. Також не існує єдиної думки щодо сезонності прийому вітаміну D. Хоча всі погоджуються з тим, що прийом вітаміну D відіграє важливу роль у людей з його дефіцитом або в групах підвищеного ризику, таких як немічні люди похилого віку та діти. Тим не менше, деякі вчені впевнені, що решті з нас слід уникати того, щоб лікуватися від цієї псевдохвороби. Натомість, основна увага має бути на здоровому способі життя. «Здорові люди повинні отримувати вітамін D із малих доз сонячного світла щодня, із дієтичних джерел і довіряти тому, що тисячоліття еволюції впорається з тим, що у північних широтах рівень нашого вітаміну D природно падає взимку, без збільшення переломів наших кінцівок» [58]. У той же час, глобальні рекомендації консенсусу щодо запобігання та менеджменту харчового рахіту [24] повідомляють, що жоден безпечний поріг ультрафіолетового опромінювання не дозволяє забезпечити достатній рівень синтезу вітаміну D серед населення без збільшення ризику раку шкіри. При цьому профілактично дорослим вітамін D рекомендується в дозі 600 МО/добу (доза збігається з рекомендаціями IOM) [17, 24].

  Профілактичне дозування вітаміну D у загальній популяції має бути індивідуалізоване залежно від віку, ваги тіла, інсоляції (сезон, час року), сонячної експозиції, дієтичних звичок та способу життя індивідууму. Профілактичне дозування вітаміну D у групах ризику дефіциту повинно бути реалізовано відповідно до заходів для загальної популяції; якщо не встановлено конкретних настанов, максимально допустимі дози для даної вікової групи у загальній популяції рекомендуються для застосування у групах ризику дефіциту вітаміну D.

Профілактика та лікування дефіциту вітаміну D у різних країнах

1. Настанови щодо добавок вітаміну D у загальній популяції польського товариства дитячої ендокринології та діабету, а також експертної групи за участю національних консультантів-спеціалістів та представників наукових товариств [26].

Дорослі (19–65 років)

Здоровим дорослим, які отримують сонячні ванни з непокритими передпліччями та ногами протягом мінімум 15 хв. між 10:00 та 15:00 без сонцезахисного крему в період з травня по вересень, добавка вітаміну D не є обов’язковою, хоча рекомендована та безпечна. Якщо вищенаведені рекомендації щодо інсоляції не виконуються, протягом року рекомендовано дозування 800–2000 МО/добу, виходячи з ваги тіла та споживання вітаміну D разом з їжею;

Старші (>65–75 років) та люди з темним кольором шкіри

Із-за зниженої ефективності шкірного синтезу, протягом року рекомендується вітамін D у дозі 800–2000 МО/до­бу, виходячи з ваги тіла та споживання вітаміну D разом з їжею;

Старші (>75 років)

Внаслідок зниження ефективності синтезу шкіри, можливої мальабсорбції та зміни метаболізму вітаміну D, протягом року рекомендується додавати дози від 2 000 до 4 000 МО/добу, виходячи з параметрів ваги тіла та споживання вітаміну D разом з їжею;

Добавки в групах з ризиком дефіциту вітаміну D

Спеціальна група ризику включає осіб з ожирінням, які потребують подвійної дози вітаміну D у порівнянні з дозами, рекомендованими для однолітків з нормальною масою тіла. У групах ризику дефіциту вітаміну D потрібно додавати вітамін D та контро­лювати концентрацію 25-(ОН)D, щоб підтримувати оптимальну в межах 30–50 нг/мл. Якщо оцінка концентрації 25-(ОН)D неможлива, дозування слід проводити згідно з рекомендація­ми щодо загальної популяції у максимальних дозах для даної вікової групи. 

Доповнення в групах ризику  гіперчутливості вітаміну D

Перед початком прийому препарату слід оцінювати ймовірність гіперчутливості до вітаміну D (гіперкальціємія, гіперкальціурія, нефрокальциноз, нефролітіаз, мутація гена CYP24A1, мутація гена SLC34A1 або інші види гіперчутливості до вітаміну D у особи або членів родини). Ця рекомендація застосовується до всіх вікових груп, а також до груп ризику дефіциту вітаміну D.

  У групах ризику гіперчутливості до вітаміну D слід контролювати та проводити ретельне та індивідуальне лікування, переважно під контро­лем змінних – фосфату кальцію, зокрема, кальцій-фосфатного обміну, особливо кальціємії, кальціурії, рівня ПТГ, рівня 25(OH)D та 1,25(OH)2D.

2. Лікування дефіциту вітаміну D [26]

Дозування при дефіциті 10–20 нг/мл

Перевірте, чи було доречно було призначене попереднє лікування та коригуйте його (регулярність споживання, дозування, тип препарату та спосіб введення).

  Якщо призначення вітаміну D було доцільним, рекомендується збільшити дозу на 100% та оцінити концентрацію 25(OH)D через 3 місяці. Якщо вітамін D раніше не призначався, рекомендується почати прийом вітаміну D у максимальних дозах, рекомендованих для ровесників в загальній популяції та оцінити концентрацію 25(OH)D через 3 місяці.

  У хворих зі скелетними симптомами (деформація кісток, біль у кістках, історія переломів) показано оцінити кальцієво-фосфатний метаболізм [Ca, PO4, активність лужної фосфатази, ПТГ, співвідношення Ca/креатиніну в сечі] та, якщо доступно, – оцінити мінеральну щільність кісток за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометрії (DXA).

Тяжкий дефіцит 0–10 нг/мл

Перевірте, чи доречно було призначене попереднє лікування та коригуйте його (регулярність споживання, дозування, тип препарату та спосіб введення).

  Терапевтичні дози слід вводити, виходячи з віку та ваги тіла; повторний контроль 25-(ОН)D концентрації слід проводити через 1–3 місяці терапії. Дорослим у всіх вікових групах рекомендується 6000 МО/день.

  Лікування важкого дефіциту слід проводити протягом 3 місяців або до досягнення рівня 30–50 нг/мл, потім рекомендовано використовувати послідовну підтримувальну дозу, тобто профілактичну дозу, рекомендовану в загальній популяції, враховуючи вік та вагу тіла.

  У хворих зі скелетними симптомами (деформація кісток, біль у кістках, історія переломів) рекомендовано такі ж обстеження, як і при дефіциті до 20 нг/мл (див. вище).

3. Рекомендації клініки Мейо для лікування дефіциту вітаміну D [14]

Тяжкий дефіцит (менше 10 нг/мл) – навантажувальна доза – наприклад, 50 000 МО вітаміну D один раз на тиждень протягом 2–3 місяців або 3 рази на тиждень протягом 1 місяця. Рекомендується мінімальна загальна доза 600 000 МО, застосування якої найкраще дозволяло досягти рівня 25(OH)D, більшого ніж 30 нг/мл [26]. Важливо зазначити, що у жодного із досліджуваних пацієнтів не розвинулася гіперкальціємія [26].

Легкий та середній дефіцит (11–25 нг/мл) потребує коротшого інтервалу лікування або менших доз, які також можуть бути ефективними. Припинення лікування або надання меншої дози вітаміну D рекомендують, коли рівень 25-(ОН)D досягне оптимального діапазону.

  Незалежно від первинної терапії вітаміну D та при відсутності змін у житті або дієті, для запобігання рецидиву дефіциту необхідно проводити профілактику щоденною дозою від 800 до 2000 МО або більше. Підтримуюча доза в середньому 2000 МО/добу відповідає чинним нормам безпеки верхньої межі та є знач­но нижчою за безпечні верхні межі, про які повідомляють інші [27].

  Спеціальні рекомендації необхідні для пацієнтів з мальабсорбцією. Такі пацієнти часто потребують більшої підтримувальної дози вітаміну D. Наприклад, пацієнти з мальабсорбційними шлунковими процесами можуть потребувати прийому 50 000 МО D2 або D3 від одного разу на тиждень з такою частотою, як щодня, щоб підтримувати рівень вітаміну D в оптимальних дозах. Іноді вплив ультрафіолетового випромінювання (наприклад, сонячного світла або фототерапії) може бути ефективним для тих, хто не реагує на великі пероральні дози [28].

4. Настанови Endocrine Society [17]

Дефіцит вітаміну D (рівень менше 20 нг/мл) у дорослих, незалежно від віку: 50 000 МО вітаміну D2 або D3 раз на тиждень протягом 8 тижнів або 6000 МО/добу вітаміну D2 або D3 протягом 8 тижнів.

  Якщо рівень сироватки 25-(ОН)D перевищує 30 нг/мл, підтримувальне лікування — 1500–2000 МО/добу.

  Рекомендоване лікування пацієнтів з дефіцитом вітаміну D, які страждають на ожиріння, мають синдром мальабсорбції або приймають ліки, що впливає на метаболізм вітаміну D, виглядає наступним чином: щонайменше 6000–10 000 МЕ вітаміну D щодня.

  Якщо рівень сироватки 25(OH)D перевищує 30 нг/мл, забезпечується підтримувальна терапія 3000–6000 МО/добу. Якщо ж концентрація 25-(ОН)D залишається низькою, незважаючи на кілька спроб корекції з пероральним вітаміном D, можна вважати, що це є показанням для використання ультрафіолетового проміння (наприклад, лампи для загару).

Профілактика та лікування дефіциту вітаміну D у вагітних

Жінки, які планують вагітність, повинні отримувати адекватні добавки вітаміну D, такі ж, як у загальній популяції, якщо це можливо, під контролем концентрації 25(OH)D. Якщо вагітність підтверджена, дозування слід проводити під контролем концентрації 25-(ОН)D для підтримки оптимальних концентрацій в діапазоні 30–50 нг/мл. Якщо оцінка концентрації 25-(ОН)D неможлива, рекомендується застосовувати вітамін D у дозі 2 000 МО/добу протягом всієї вагітності [26].

  ВООЗ наполягає на менших дозах вітаміну D для вагітних [29]. У випадках документованого дефіциту добавки вітаміну D можуть бути призначені у дозі 200 МО в день, як рекомендовано ВООЗ, або відповідно до національних рекомендацій. Вітамін D можна призначати окремо або у складі багатокомпонентного препарату. Перевага цього призначення для будь-яких результатів залишається неясною. Вагітних жінок слід заохочувати отримувати адекватне харчування, яке найкраще досягається за рахунок споживання здорової збалансованої дієти. Є обмежені дані про безпеку добавок вітаміну D під час вагітності. Стан вітаміну D також залежить від споживання вітаміну D з продуктами харчування і факторів, що впливають на його абсорбцію або обмін речовин, а також ожиріння.

  Як і раніше, існують розбіжності щодо адекватного або оптимального рівня сироваткового 25-(ОН)D для загального здоров’я при вагітності. IOM визначив рівні сироватки 25-(ОН)D більше 20 нг/мл як адекватні для вагітних жінок [15]; проте інші дослідники стверджують, що оптимальні рівні повинні бути встановлені вище 30 нг/мл [17,24]. Добавка вітаміну D при вагітності покращує статус материнського вітаміну D і може позитивно впливати на доступність вітаміну D для плоду та новонародженого [24]. Було показано, що добавка вітаміну D має мінімальну токсичність у дорослих, які отримують дози до 10 000 МО в день [30–32]. Однак у вагітних жінок мало досліджень в області безпеки, але в одному недавньому дослідженні вагітним жінкам з дванадцятого до шістнадцятого тижня вагітності було надано до 4000 МО вітаміну D3 до пологів без повідомлень про випадки гіперкальціємії або гіперкальціурії [34]. З такою найвищою допустимою дозою для лікування дефіциту під час вагітності погоджуються експерти глобального консенсусу – дози вітаміну D для матері до 4000 МО/день, ймовірно, безпечні під час вагітності та лактації [24]. Хочу підкреслити, що такі дози рекомендуються не з профілактичною метою, а при лікуванні дефіциту вітаміну D. Профілактичний прийом вітаміну D на даний час з метою попередження ускладнень вагітності не показаний.

Токсичність вітаміну D

На даний час повідомлень про токсичність вітаміну D недостатньо у порівнянні з експансивною літературою про дефіцит вітаміну D. Ми знаємо, що у багатьох випадках пацієнти можуть призначати собі добавки самостійно. За останні роки швидкість застосування вітаміну D збільшилася разом з одночасним підвищенням рівня вітаміну D [1]. Незважаючи на те, що у більшості результатів досліджень спостерігається нормальний або дефіцитний рівень вітаміну D, частота повідомлень про токсичність вітаміну D також зросла [35].

Токсичність вітаміну D погано зрозуміла і недостатньо визначена в літературі. Кілька комерційних референс-лабораторій мають різні граничні значення для верхньої межі норми.

Крім того, було показано, що потенційно токсичні рівні 25(ОН)Д погано корелюють з гіперкальціємію та іншими симптомами.

  Токсичність вітаміну D була зареєстрована у кількох вікових групах та з багатьох причин, які включали помилки виробництва, помилки у фортифікації молока, неправильне дозування та навмисний (хоча і без наміру нанести шкоду) прийом мегадоз добавок вітаміну D. Серед цих причин, найбільш шкідливими, як видається, є стійкий прийом мегадоз (наприклад, 50 000 МО) та неправильне дозування добавок у дітей.

  Токсична концентрація 25-(ОН)D була визначена як рівень вище 80 нг/мл [36]. Проте, опублікована література показала, що токсичність навряд чи буде, якщо концентрація 25-(ОН)D не перевищить 120 нг/мл. Пацієнти, які мають симптоми, які визначаються як токсичні, мають один або більше з наступних симптомів за відсутності будь-якої іншої діагностичної причини: полідипсія, поліурія, зниження апетиту, блювання, закреп, болі у животі, ниркова недостатність, нефрокальциноз та/або втрата ваги. Ці симптоми повинні були бути присутніми під час тестування крові для визначення рівня 25-(ОН)D.

  Хоча надлишок вітаміну D може призвести до гіперкальціємії, токсичність вітаміну D зустрічається надзвичайно рідко і зазвичай спостерігається лише після прийому великих доз вітаміну D (>10 000 МО/добу) протягом тривалого періоду у пацієнтів з нормальною абсорбцією в кишечнику або у пацієнтів, котрі можуть одночасно вживати щедрі, якщо не надмірні дози кальцію.

  Рівень 80 нг/мл є найнижчим зареєстрованим рівнем, пов’язаним з токсичністю у пацієнтів без первинного гіпопаратиреозу з нормальною функцією нирок. Більшість пацієнтів, у яких вітамін D проявляє свою токсичну дію, мають рівні більше 150 нг/мл [37]. Нещодавно Binkley та ін. [38] повідомляли, що додавання вітаміну D у дозі 1600 МО/добу або 50000 МО (сумарна доза) щомісяця не пов’язане з будь-якими лабораторними показниками токсичності і навіть не змогло збільшити загальний рівень 25(OH)D вище 30 нг/мл у 19% учасників.

  Слід відмітити, що найчастіше інтоксикація викликалася рідинними препаратами вітаміну D.

Настанови щодо токсичності у залежності від рівня 25(OH)D [25]

Токсична концентрація >100 нг/мл

Додавання вітаміну D повинно бути припинено негайно; слід оцінювати кальціємію та кальціурію, і концентрацію 25-(ОН)D слід контролювати з інтервалом 1 місяць до досягнення 25-(ОН)D концентрації £50 нг/мл. Інтоксикація вітаміну D визначається як стан, в якому концентрація 25 (OH) D >100 нг/мл і супровод­жується гіперкальціємією, гіперкальціурією та пригніченням ПТГ (паратиреоїдного гормона).

  У разі виникнення клінічних симптомів інтоксикації вітаміном D негайно слід починати лікування. Перевірте, чи доречно було призначене попереднє лікування та коригуйте його. Існує можливість повторного введення вітаміну D в дозах, рекомендованих для такого ж віку із загальної популяції після досягнення нормокальціємії, нормокальціурії та концентрації 25(OH)D £50 нг/мл, після чого виключають гіперчутливість до вітаміну D.

Високі концентрації 50–100 нг/мл

Перевірте, чи було доречно було призначене попереднє лікування та коригуйте його (регулярність споживання, дозування, тип препарату та спосіб введення).

Концентрації 75–100 нг/мл

Існує можливість повторного вживання вітаміну D у мінімальних дозах, рекомендованих для однолітків загального населення, через 1–2 місяці або після досягнення концентрації 25 (OH) D £50 нг/мл.

Концентрації >50–75 нг/мл

Якщо призначення вітаміну D було доцільним, рекомендується зменшити дозу на 50% та розглянути оцінку рівня 25-(ОН)D протягом наступного тримісячного періоду. Якщо вітамін D був призначений у дозах, більших, ніж рекомендовано, то прийом вітаміну D повинен бути припинений на 1 місяць, після чого слід почати дози, рекомендовані для такого ж віку в загальній популяції. Окрім того, визначена верхня допустима межа для загального здорового населення для обмеження неконтрольованого використання вітаміну D. Вона вважається безпечною для здорового населення і прийнятою в усьому світі міжнародними науковими товариствами (IOM, ES та ін.) і на даний час складає 4 000 МО/добу. Не слід плутати з цією межею рекомендовані дози під час добре керованого лікування дефіциту вітаміну D.

  У випадках повної симптоматичної інтоксикації вітаміну D, що виникає внаслідок передозування, загальний терапевтичний контроль включає гідратацію з нормальним фізіологічним розчином та петлевими діуретиками; застосування глюкокортикоїдів, бісфосфонатів, кальцитоніну або кетоконазолу часто розглядається як лікування другої лінії.

  Ефективна терапія забезпечується також використанням протисудомних препаратів. Останні відомі як потужні індуктори активності цитохрому Р450, зокрема, його ізоформи CYP3A4. Індукція цього ферменту, локалізованого у печінці та кишечнику, сприяє збільшенню метаболічного кліренсу основних метаболітів вітаміну D, таких як 25(OH)D та 1,25(OH)2D [39]. Полярні продукти вітаміну D, утворені шляхом гідроксилювання, потім швидко виділяються з організму [40, 41]. Коли рівень вітаміну D стає нормальним, вищезазначені процеси призводять до дефіциту вітаміну D та мінеральних порушень [39–41].

Кальцій – додавати чи ні?

Під час профілактики та лікування дефіциту вітаміну D слід забезпечити відповідне адекватне харчове споживання кальцію. Якщо адекватне споживання дієтичного кальцію неможливе, рекомендується додаткова фармакологічна добавка з препаратами кальцієвих солей, переважно у розділених дозах, які слід приймати разом з їжею. Рекомендації Національної фундації остеопорозу рекомендують, щоб чоловіки та жінки, молодші 50 років, вживали 1000 мг/добу елементарного кальцію, а ті, хто старші 50 років, приймали 1200 мг/добу. Велика кількість кальцію необхідна під час вагітності, особливо у третьому триместрі вагітності. Вагітні жінки до 25 років також потребують кальцій для власних потреб. Гормональні адаптації та посилення кишкового всмоктування захищають материнську кісткову систему під час задоволення потреб плоду в кальції. Добре збалансована дієта забезпечує кальцієм для задоволення всіх цих потреб, а добавки кальцію при вагітності жодним товариством не рекомендуються. Добова потреба для невагітних, вагітних та годуючих жінок однакова і становить 1000 мг [57].

Вітамін D2 проти вітаміну D3: що вибрати?

Обидві форми вітаміну D – D2 (ергокальциферол) та D3 (холекальциферол) доступні як дієтичні добавки та як медичні препарати. Відносна ефективність препарату D2 проти D3 у людей продовжує обговорюватися, хоча обидва вони ефективні для профілактики та лікування захворювання, за умови, що досягається адекватний загальний рівень 25(OH)D у крові. Варіабельна ефективність D2 проти D3 може бути пов’язана, перш за все, з відмінностями в періоді напіввиведення у сироватці крові та є клінічно важливою для частоти дозування та моніторингу. Одинарна доза 50 000 МО D2 або D3 продукує аналогічне збільшення загальної концентрації 25-(ОН)D, але очевидний більший період напіввиведення D3 вказує на те, що може знадобитися менша доза вітаміну D3 [42].

  Дослідження щоденної дози 1000 МО D2 та D3 не виявило жодної різниці в рівнях D (25(OH)D2, 25(OH)D3 або загальному 25(OH)D3)[43]. Проте, нещодавнє дослідження, яке порівнювало 1600 МО D2 один раз на добу, порівняно з 1600 МО D3 один раз на добу, порівняно з 50 000 МО D2 один раз на місяць, порівняно з 50 000 МО D3 один раз на місяць, довело, що прийом D3 є ефективнішим, оскільки у кінці першого року він демонструє дещо вищий рівень 25(OH)D3. Важливим застереженням цього дослідження було те, що середній загальний рівень 25-(ОН)D на початку дослідження був у референтних межах (33 нг/мл), а ті, хто має гіпо­вітаміноз D, можуть реагувати по-різному [44]. Тому краще використовувати вітамін D3, особ­ливо якщо передбачається нечасте дозування (тобто менше одного разу на тиждень). Єдина ситуація, в якій може бути переважним D2, – веганська або вегетаріансь­ка дієта. Рекомендується приймати як D2, так і D3 з їжею, що містить жир, щоб забезпечити максимальну абсорбцію.

Переваги добавок вітаміну D

Нещодавні результати рандомізованого клінічного випробування, що перевіряє ефективність фізіологічної (800 МЕ/добу) і надфізіологічної дози (2000 МЕ/день або 800 МО/д плюс кальцифедіол) 300 мкг/ммоль) добавок вітаміну D виявило, що старші учасники у групах вітаміну D з більшою дозою мають більшу частоту падінь [45]. На шпальтах журналу Jama Internal Medicine розгорілася полеміка щодо результатів цього дослідження. Інші автори за­уважили, що перед тим, як стверд­жувати, що такі добавки вітаміну D змушують людей похилого віку падати, «ми хочемо звернути увагу на аналізи, розподілені за початковим статусом вітаміну D. 12-місячна кількість падінь була більшою після високих доз проти низьких тільки в групі осіб, які не мали гіповітамінозу D в базовому рівні (тобто 25(OH)D ³20 нг/мл), але не в групі з початковим гіпо­вітамінозом D менше ніж 20 нг/мл (Р=0,3 та Р=0,33 відповідно). Таким чином, з’ясовується, що серед людей без гіповітамінозу D висока доза вітаміну D, спрямована на збільшення 25-(ОН)D до супрафізіологічних рівнів, є ймовірно, не корисною і може бути токсичною у порівнянні з низькими дозами, які спрямовані на запобігання гіповітамінозу D.

  Ці дані підтверджують поточну гіпотезу можливого U-подібного або J-подібного ефекту вітаміну D, як з низькою, так і з високою концентрацією 25-(ОН)D, які пов’язані з несприятливими ефектами для здоров’я. З цієї причини ми закликаємо до необхідності визначити статус вітаміну D перед будь-якою добавкою вітаміну D. Однак ми визнаємо, що такий систематичний скринінг на гіповітаміноз D наразі скомпрометований у цій популяції через вартість 25(OH)D аналізу, який перевищує вартість річної добавки» [45]. Автори дослідження підкреслили, що у групі з низькою дозою вітаміну всі учасники досягли рівня вітаміну D, більшого, ніж 20 нг/мл, і у жодного учасника він не перевищив 45 нг/мл, тобто доза 800 МО/день є достатньою для запобігання падінню [46] і вищі дози у літніх людей не рекомендуються.

  Причина цієї полеміки, як і інших часто суперечливих результатів досліджень, полягає у тому, що дія вітаміну D  – задача з багатьма змінними, у якій кожна із змінних може весь час змінюватися.

  Висновки Робочої групи з профілактичних послуг США (USPSTF) щодо профілактики переломів у дорослих

  «Виявлено недостатньо доказів, щоб оцінити баланс переваг та шкоди добавок вітаміну D, кальцію або комбінованих добавок для запобігання переломам у людей, які живуть у спільноті, та жінок в пременопаузі. Виявлено адекватні докази того, що щоденне дозування з 400 МЕ або менше вітаміну D та 1000 мг або менше кальцію не дає переваг для первинної профілактики переломів у жінок у пост­менопаузі. USPSTF виявила недостатньо доказів, щоб оцінити переваги доз, які перевищують 400 МЕ вітаміну D або більше 1000 мг кальцію, для запобігання переломів у жінок у пост­менопаузі. USPSTF виявлено адекватні докази того, що додавання вітаміну D і кальцію збільшує частоту виникнення каменів у нирках». Такі висновки стосуються асимптоматичних дорослих. Ці рекомендації не стосуються осіб з історією остеопорозу, підвищеного ризику падіння та історією остеопорозних переломів та діагнозу дефіциту вітаміну D [47].

  Оскільки білі жінки мають найвищий ризик розвитку остеопорозних переломів, більшість досліджень щодо профілактики переломів проводились у цій популяції, і важко екстраполювати результати на інші популяції. Оскільки у темношкірих жінок ризик переломів є нижчим, малоймовірно, що в цій популяції існує вигода від добавок вітаміну D [47].

Тож призначати чи не призначати препарати вітаміну D?

Дефіцит вітаміну D пов’язаний зі збільшенням смертності у загальній популяції [48–50], у пацієнтів у відділах інтенсивної терапії [51] та у пацієнтів з новоутвореннями [52]. Тим не менше, проведені РКД не показали стійких результатів. Але багато з цих досліджень показали переваги для здоров’я, пов’язані з добавками вітаміну D. На даний час, однак, не можна прямо зазначити, що дефіцит вітаміну D є безпосередньою причиною багатьох розладів та їх наслідків. Враховуючи поточні дослідження, які показують потенційну користь для здоров’я та незначний ризик для здоров’я внаслідок добавок та підтримання оптимальної та безпечної концентрації 25 (OH) D, рекомендується профілактичний прийом вітаміну D у загальній популяції, коли синтез вітаміну D в шкірі є недостатнім з різних причин.

  Слід підкреслити, що при загальному популяційному рівні застосування вітаміну D із застосуванням добових доз, рекомендованих для даного віку та маси тіла, є безпечним та розумним, тоді як частота гіперчутливості вітаміну D низька.

  У травні 2018 року було опубліковане дослідження, яке показує, що високі рівні вітаміну D, які перевищують рекомендовані діапазони, не свідчать про зв’язок із смертю від усіх причин, тоді як більш відомі ризики дефіциту вітаміну D виявляються помітно сильнішими у білих, ніж у будь-якої іншої раси чи етносу. «Нова оцінка нашого дослідження полягала у значній взаємо­­дії раси/етнічності та рівня сироватки 25-(ОН)D у співвідношенні зі смертю від усіх причин. Незважаючи на міцний зв’язок між концентрацією 25-(ОН)D менше 20 нг/мл і збільшенням смертності від усіх причин у білих, такий зв’язок був відсутній у пацієнтів іншої раси/етнічності, навіть при дуже низьких значеннях 25-(ОН)D – менше 12 нг/мл» [53]. Незважаючи на те, що низькі рівні не можуть мати причинного впливу на підвищення смертності, вітамін D може бути важливим фактором, який допомагає запобігти смертності від різних хвороб.

  Вплив вітаміну D та його метаболітів на запалення, клітинну проліферацію, генетичну регуляцію, гомеостаз кальцію та імунну модуляцію можуть мати спрятливий ефект при різних захворюваннях, що підвищують смертність. Як відомо, у людей, які не є білими, загалом менша концентрація 25-(ОН)D. Проте ефект, відомий як парадокс вітаміну D, показав, що афроамериканці насправді мають менший ризик остеопорозу, незважаючи на зниження рівня 25(OH)D. На відміну від білих, низькі значення 25-(ОН)D не були пов’язані з ризиком переломів у афроамериканців, а концентрації нижче 15 нг/мл були пов’язані з більш високим ризиком смертельного удару у білих, але не чорношкірих [53].

  Проводилися також дослідження, які довели, що як надлишок, так і дефіцит вітаміну D спричиняють ненормальне функціонування та передчасне старіння [54, 55].

Висновки

Доступні дані вказують на те, що дефіцит вітаміну D є проблемою, яка вражає загальну популяцію та пацієнтів, і поширюється незалежно від широти, місця проживання, віку, статі та рас. Дія вітаміну D інтенсивно вивчалася протягом останніх десятиліть. Настанови у різних країнах щодо добавок вітаміну D піддаються модифікаціям кожні кілька років з урахуванням нових знахідок, що призводять до зміни парадигм. У 2016 році був опуб­лікований загальний консенсус щодо запобігання та менеджменту рахіту [24], який через невідповідність рекомендацій щодо Центральної Європи викликав полемічне обговорення та дилеми серед лікарів багатьох спеціальностей, особливо серед спеціалістів дитячої ендокринної системи. Мабуть, в Украї­ні також назріла необхідність рекомендацій щодо профілактики та лікування дефіциту вітаміну D як у загальній популяції, так і у групах ризику. Але оскільки на даний час такі настанови відсутні, то з огляду літератури автор цього огляду спробувала вибрати основні тенденції, які можуть допомогти практикуючим лікарям у їхній повсякденній роботі.

Повний перелік літератури
на сайті extempore.info

ЗНЕБОЛЕННЯ ПОЛОГІВ У ЖІНОК ІЗ РУБЦЕМ НА МАТЦІ (огляд літератури)

Вельмишановні колеги! У №4 (87) / 2018 р. нашого журналу вашій увазі були представлені дані сучасних досліджень і рекомендації Американського коледжу акушерів-гінекологів з ведення пацієнток із рубцем на матці. В продовження цієї теми пропонуємо огляд доказової бази щодо знеболення цієї категорії пацієнток, адже на сьогодні анестезіолог часто стає заручником ситуації, коли акушер-гінеколог абсолютно впевнений, що ведення вагінальних пологів у жінок з рубцем на матці в умовах епідуральної анестезії є неможливим. Зокрема, існує думка, що знеболення може маскувати клінічні ознаки розриву матки по рубцю

 Американська асоціація анестезіологів (ASA) та Американський коледж акушерів-гінекологів (ACOG) у спільній заяві стверджують, що не існує таких обставин, коли жінка повинна відчувати сильний біль, котрий піддається безпечному лікуванню, якщо вона знаходиться під наглядом лікаря. При цьому епідуральна аналгезія визнається золотим стандартом знеболення в пологах, що забезпечує найбільш ефективне полегшення пологового болю [7, 8].

  Проте не слід забувати, що при пробних пологах після кесаревого розтину (ПППКР) епідуральна аналгезія для багатьох жінок є передумовою прихильності до вагінального розродження, а для акушерів-гінекологів – засобом забезпечення комфорту пацієнтки з адекватним та тривалим полегшенням болю під час пологів [1]. Проте, побоювання, що епідуральна анальгезія може маскувати клінічні ознаки розриву матки по рубцю [2], має значний вплив на бажання вітчизняних лікарів пропонувати таким пацієнткам знеболення у випадку ПППКР. У той самий час, у США епідуральна аналгезія використовується для полегшення болю при ПППКР з 1980-х років, про що свідчать результати одного із перших великих обсерваційних досліджень наслідків вагінальних пологів після кесаревого розтину (КР). Це мультицентрове дослідження почалося у 1984 році, включало 11 каліфорнійських клінік, у яких за п’ятирічний період спостереження відбулося 5733 ПППКР, з них у 4291 (75%) випадку відбулися вагінальні пологи. Епідуральна аналгезія була застосована у 1047 з 4291 породіллі, що склало 18,3%.

  На жаль, автори дослідження не наводять даних щодо результатів порівняння наслідків пологів у підгрупах жінок із епідуральною аналгезією та без такої [3]. Тоді як у недавньому одноцентровому ретроспективному дослідженні S. Grisaru-Granovsky et al. (2018) опубліковані дані про застосування епідуральної аналгезії у 57,1% (4081/7149) випадках ПППКР за період спостереження з 2006 до 2013 рр. Дослідники не знайшли значущої відмінності між групами жінок із епідуральною аналгезією та без такої щодо методу розродження, що первинно було кінцевою метою дослідження [29].

  Іншою стороною проблеми є результати впливу стресу та пологового болю на перебіг і наслідки пологів, адже ще у дослідженнях 1970-х років було показано, що відмова від адекватного знеболення може погіршувати перебіг пологів, призводити до виникнення аномалій пологової діяльності [4], емоційних розладів та післяпологової депресії [5], «токофобії» (страх перед вагітністю і пологами) [6] і, зрештою, бути однією з причин відмови від ПППКР.

  Таким чином, перед нами явне протиріччя між сучасними уявленнями про епідуральну аналгезію як засіб регуляції пологової діяльності та практикою уникання знеболення при ПППКР.

  У даному огляді ми спробуємо змінити ставлення до епідуральної аналгезії при ПППКР, грунтуючись на останніх рекомендаціях провідних світових медичних організацій – ASA [7], ACOG [8], Королівського коледжу акушерів і гінекологів (RCOG) [13], Французького коледжу акушерів і гінекологів (CNGOF) [14], а також акцентувати увагу на вплив епідуральної аналгезії на частоту успішних пологів, інструментального розродження через природні пологові шляхи, а також частоту розриву матки по рубцю у жінок цієї категорії.

  Тож почати напевно потрібно з того, що на сьогодні не існує доказів, що епідуральна анестезія є фактором ризику невдалих ПППКР [3, 9, 10]. І хоча результати нерандомізованих контрольованих досліджень стосовно методу розродження, тривалості пологів та несприятливих результатів ПППКР в умовах епідуральної аналгезії є неоднозначними (категорія доказовості B1-E) [1, 3, 10, 11, 12], тим не менше, у керівництві RCOG 2015 року з менеджменту пологів після попереднього КС зазначено, що епідуральна аналгезія не є протипоказаною при запланованих ПППКР [13]. У рекомендаціях ACOG 2017 року щодо ведення таких пацієнток [8] зазначено, що епідуральна анестезія може бути складовою забезпечення ПППКР, якщо пацієнтка розуміє необхідність зменшення болю, а знеболення буде сприяти залученню до ПППКР [1, 3]. Але цей вид знеболення не може вважатися необхідністю. Тоді як Французький коледж акушерів і гінекологів (CNGOF) рекомендує заохочувати жінок до використання епідуральної аналгезії при ПППКР [14]. При цьому визнається необхідність ефективної комунікації між акушерською командою та анестезіологом, що є обов’язковою умовою для оптимального менедженту ПППКР [15].

  У 2016 році Американська асоціація анестезіологів (ASA), робоча група з акушерської анестезіології та Товариство акушерської анестезіології та перинатології опублікували спільне керівництво з акушерської анестезіології [7], у якому міститься розділ, присвячений нейроаксіальній аналгезії та ПППКР. На сьогодні існує консенсус консультантів та членів ASA щодо можливості застосування нейроаксіальних технік у жінок цієї категорії. При ПППКР, що асоціюються з підвищеним ризиком термінових акушерських втручань, для яких бажано уникнути загальної анестезії, рекомендується розглянути можливість раннього встановлення епідурального катетера, котрий в подальшому може бути використаний для проведення аналгезії пологів або для анестезії у разі оперативних пологів.

Чи впливає епідуральна аналгезія на успішність ПППКР?

Більшість із проведених досліджень продемонстрували варіативність частоти успішних вагінальних пологів після КР між 54–83% [16, 17, 18, 19] із найвищими показниками серед жінок, які вже мали попередні до КР вагінальні пологи [20, 21]. У США частота успішних вагінальних пологів після КР в 2000 році досягала 69,8%, але в 2008 році знизилася до 38,5% [22], у Великій Британії аналогічний показник варіює від 63,4% [23] до 72–75% [13].

  Закономірно виникає питання, чи не є частота повторного КР значно вищою при застосуванні епідуральної аналгезії, оскільки в результаті деяких досліджень тривалий час таки існувала думка про наявність зв’язку між застосуванням епідуральної аналгезії та первинним оперативним розродженням.

  До теперішнього часу не існує рандомізованих досліджень, у яких порівнювався рівень КС у застосуванні епідуральної аналгезії і без такої при ПППКР. Усі висновки базуються виключно на висновках обсерваційних досліджень, у яких вивчалися можливості та безпека вагінального розродження у жінок із рубцем на матці після КР, а також аналізувалися фактори, котрі негативно впливають на успішність вагінальних пологів після КР. Так, у систематичному огляді C. Catling-Paull et al. (2011) [24] наводяться дані лише 2 досліджень із загальною кількістю пацієнток 237 у першому дослідженні [1] та 272 – у другому випробуванні [10], де порівнювали епідуральну аналгезію з відсутністю знеболення при ПППКР. Згідно з результатами першого дослідження [1], не було виявлено істотних відмінностей у частоті успішних ПППКР (94% в групі епідуральної аналгезії та 92% в групі без такої) та спонтанних вагінальних пологів (відповідно 70% та 76%), в зв’язку з чим автори зробили висоновок про відсутність негативного впливу епідуральної аналгезії на частоту повторного кесарського розтину та оперативних вагінальних пологів.

  Водночас, у другому дослідженні [10] було встановлено, що частота успішних вагінальних пологів після КР була меншою у жінок, яким використовували епідуральну аналгезію (74,5%), у порівняння з тими жінками, яким знеболення ПППКР не проводилося (85,7%). Автори систематичного огляду цілком слушно зробили висновок, що вплив епідуральної аналгезії на успішність ПППКР є непереконливим.

  Натомість результати дослідження NICHD (2005) [9] та ряду інших повідомлень, які почали з’являтися впродовж останніх п’яти років [25–28], показали, що застосування епідуральної аналгезії збільшує вірогідність успішних вагінальних пологів у жінок із рубцем на матці після КР.

  На окрему увагу заслуговують результати оригінального дослідження ізраїльських колег, котре було проведено впродовж 2006–2013 рр. та опубліковане в 2018 році (Epidural analgesia at trial of labor after cesarean (TOLAC): a significant adjunct to successful vaginal birth after cesarean (VBAC), Grisaru-Granovsky S et al.) [29]. За період дослідження з загального масиву 105 471 пологів 9464 (9%) жінок із рубцем на матці після КР були відібрані для ПППКР, з них 7149 (75,5%) дали згоду на ПППКР, серед яких 4081 (57,1%) проводилась епідуральна аналгезія.

  Успішні вагінальні пологи після КР, що первинно були кінцевою метою дослідження, трапились у 3602 (91.3%) жінок із групи епідуральної аналгезії та у 2707 (88,2%) жінок із групи епідуральної аналгезії (у групі епідуральної аналгезії відношення ймовірностей – odds ratio [OR] склало 1,395; 95% довірчий інтервал – confidence interval [CI] 1,196–1,629; р<0,001).

  Серед досліджуваних меншою у групі епідуральної аналгезії, ніж у групі без аналгезії, була частота повторного кесаревого розтину (8,7% проти 11,8%; р<0,0001) з паралельним збільшенням частоти оперативних вагінальних пологів (11,7% проти 2,8%; р<0,0001).

  Дослідники зробили висновок: «Епідуральна аналгезія при ПППКС може розглядатися як безпечний та важливий компонент менеджменту вагінальних пологів після КР» [29].

Чи впливає або маскує епідуральна аналгезія розрив матки по рубцю?

На сьогодні, за даними Національного Інституту Здоров’я США, у 993 жінок із 1000, які мали ПППКР та вагінальні пологи після КР в умовах епідуральної аналгезії, народження дитини відбувається без розриву матки [43, 44].

  Ризик розриву матки у жінок без КС в анамнезі є надзвичайно рідкісним ускладненням і становить 2 на 10000 (0,02%) пологів [30, 31]. Тоді як частота розривів матки по рубцю становить приблизно 20–50 на 10 000 (0,2–0,5%) [30, 32, 33]. Більшість розривів матки (понад 90%) відбуваються під час пологів, біля 18% випадків припадає на другий період пологів і 8% випадків виявляються після завершення пологів [34].

  Симптоматика розриву матки, що відбувся, досить різноманітна і може включати: брадикардію плода, підвищену скоротливу активність матки, кров’яні виділення з піхви, зміни положення плода, різкий біль [48–50].

  Важливо пам’ятати, що розрив матки по рубцю може бути безсимптомним приблизно у 48% жінок, а класична тріада повного розриву матки (наявність болю, вагінальної кровотечі, аномалій серцевого ритму плода) може виявлятися у менш ніж 10% випадків [36]. У більшій половині випадків має місце поєднання клінічних ознак (найчастіше – патологічний КТГ та біль у животі) [30, 34, 35].

  Однак, найбільш вірогідною ознакою розриву матки під час ПППКР, що відмічається більше, ніж у 70% випадків цього ускладнення, є порушення серцевого ритму плода за даними кардіотокографії (КТГ) [48, 49]. Обсерваційні дослідження і описи клінічних випадків вказують на те, що погіршення кардіотокографічних показників серцевого ритму плода може відбуватися і після введення місцевих анестетиків (рівень В) [7, 8], особливо на момент ініціації нейроаксіальної аналгезії/анестезії (частота – близько 8%). Причиною цього у переважній більшості випадків є артеріальна гіпотензія у матері зі зниженням перфузії матки [51, 52].

  Таким чином, розвиток материнської артеріальної гіпотензії та асоційованої з нею фетальної брадикардії/аритмії ставить акушера та анестезіолога перед фактом необхідності диференціювання причини цих станів, що, вірогідно, не завжди є легким завданням при ПППКР в умовах епідуральної аналгезії.

  У результаті деяких досліджень фактично сформувалася думка про наявність асоціації між використанням епідуральної анестезії та ризиком розриву матки [31, 37]. Зокрема, у дослідженні А. Studsgaard et al. (2013) [37] було встановлено двократне збільшення ризику розриву матки у разі використання епідуральної аналгезії при ПППКР (OR 2,2; 95% CI 1,1–4,9). Зростання інтенсивності болю та, відповідно, необхідність збільшення дозування анестетика, що передують розриву, можуть пояснити зв’язок між використанням епідуральної анестезії та ризиком порушення цілісності матки [38].

  Крім цього, на думку D. L. Thisted et al. (2015), швидш за все, фактичним фактором ризику розриву матки є дискоординована пологова діяльність у жінок, які просили знеболити пологи, а не власно епідуральна аналгезія [31].

  Водночас, існують дослідження, у яких не було виявлено значущої відмінності між групами з епідуральною аналгезією та без такої щодо частоти цього загрозливого ускладнення [29, 28, 39]. Більше того, за останні роки було отримано переконливі дані про нездатність епідуральної анестезії маскувати біль, пов’язаний з розривом матки [40, 41]. Інша справа, що лише у 26% таких жінок розрив матки маніфестує болем у животі, тому останній не може вважатися надійним симптомом цього ускладнення [42].

  «Епідуральна анестезія не може маскувати розрив матки по рубцю, оскільки відомо, що ознаками розриву матки є страждання плоду за даними кардіотокографії [9, 45]», – зазначено у керівництві ACOG 2017 року щодо ведення пацієнток з рубцем на матці [8].

  Натомість, у дослідженні A. G. Cahill et al. (2010) було продемонстровано, що збільшення необхідності у повторних болюсах місцевого анестетика є незалежним фактором ризику розриву матки у жінок із ПППКС [46]. Регресійний аналіз Кокса виявив збільшення кратності ризику розриву матки із збільшенням кількості доз місцевого анестетика: 1 доза (OR, 2,8; 95% СІ 1,4–5,7); 2 дози (OR  3,1; 95% СІ 2,2–6,2), 3 дози (OR 6,7, 95% CІ 3,8–12,1), 4 дози та більше (OR 8,1, 95% СІ 5,4–18,2).

Безпека епідуральної аналгезії при ПППКР для матері та плода

Згідно з результатами проведених досліджень за методом «випадок-контроль», вторинним результатом яких було вивчення впливу епідуральної аналгезії при ПППКР на акушерські та перинатальні наслідки пологів, були зроблені наступні висновки: застосування цього виду знеболення не впливає на частоту небажаних неонатальних наслідків чи потребу в спеціалізованій неонатальній допомозі.

  У той же час, зафіксовано статистично достовірну різницю в групах за частотою використання окситоцину, як наприклад, у дослідженні M. Bas-Lando et al. (2015). Окситоцин частіше застосовувався у групі епідуральної аналгезії – 24,9% проти 8,7% випадків серед жінок із групи відсутності знеболення (р<0,001) [28].

  Інші дослідники також не знайшли значущої відмінності між групами щодо випадків неонатальних ускланень або спеціалізованої неонатальної допомоги [29]. Ці дані дозволили дійти висновку про безпеку епідуральної аналгезії при ПППКР для матері та плода, що співвідноситься з результатами Кокранівського огляду 2012 року [47]. Це, у свою чергу, дозволяє говорити про епідуральну аналгезію як про важливу складову успішних вагінальних пологів після КР.

Висновки

1. На сучасному етапі знеболення є одним із компонентів менеджменту пологів у жінок із рубцем на матці. ПППКР не є протипоказанням до використання епідуральної аналгезії для полегшення пологового болю.
2. Рекомендується раннє встановлення епідурального катетера як обов’язкового компонента забезпечення ПППКР.
3. Епідуральна аналгезія не призводить до збільшення частоти повторного КР, але вона ймовірно асоціюється зі збільшенням вірогідності оперативного вагінального розродження.
4. Епідуральна аналгезія не може маскувати розрив матки по рубцю. Проте зростання потреби у додаткових болюсах місцевого анестетика повинно посилити клінічну підозру на загрозу розриву матки по рубцю.
5. Використання епідуральної аналгезії не впливає на ризик небажаних материнських та неонатальних наслідків.

Повний перелік літератури
знаходиться у редакції.

ФАРМАКОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИМІКРОБНИХ ЗАСОБІВ, ЩО ЗАСТОСОВУЮТЬСЯ У ГІНЕКОЛОГІЇ

Бактеріальний вагіноз та вагініт (БВ) є найбільш поширеними захворюванням серед жінок репродуктивного віку [13, 22]. За статистичними даними різних авторів, розповсюдженість бактеріальних вагінозів в Україні варіює від 20 до 30% жінок фертильного віку. При цьому у 30–50% пацієнток захворювання спричинено вагінальною мікст-інфекцією (бактерії, найпростіші, гриби) [3, 7, 9, 10].

  Поширеність БВ корелює із соціальними та поведінковими факторами, що обумовлюють зниження місцевого та загального імунного захисту від інфекцій, які сприяють їх розповсюдженню та призводять до порушення нормального біоценозу піхви [1, 2, 6]. До соціальних чинників відносять постійні стресові ситуації, низький рівень життя (недостатнє і нераціональне харчування). Поведінкові фактори включають в себе ранній початок статевого життя, високу частоту статевих контактів, велику кількість статевих партнерів, нетрадиційні форми статевих контактів (орогенітальний, анальний), статеві зносини під час менструації і т. д. [15, 33]. Ці фактори є модифікованими, однак можливість їх попередження та мінімізації знаходиться поза відповідальністю та досяжністю дії лікаря. Зверненість до рекомендацій лікаря сильно варіює у різних групах пацієнтів [21].

  Порушення фізіологічного складу мікрофлори з залученням нетипових для піхви мікроорганізмів зазвичай супроводжуються підвищенням ризиків запальних захворювань органів малого тазу [22, 30], відбивається на акушерському анамнезі [18, 19, 23, 24, 39] та збільшує ризик передачі статевих інфекцій [26, 35]. Несвоєчасна діагностика, нераціональне лікування обумовлюють рецидивуючий перебіг, який негативно впливає на жіноче емоційне, соціальне та сексуальне благополуччя [26].

  У сучасних умовах особливого значення набувають вимоги комплаєнтності, ефективності та зручності вагінальних засобів лікування. Перехрестям цих вимог є етіотропна терапія захворювань, яка може бути реалізована за допомогою лікарських засобів (ЛЗ) для лікування гінекологічних захворювань. Застосування логічної лікарської форми місцевої дії для лікування БВ є безпечним, адже це мінімізує системні побічні ефекти, через мінімальність всмоктування діючих речовин. Воно є ефективним, адже завдяки цільовому спрямуванню діючих речовин та уникненню пресистемного метаболізму, можливо доставити більше діючої речовини у вогнище інфекції та доповнити лікування, за потреби, пероральними засобами. Можливості утримання локальних концентрацій діючих речовин у потрібних проміжках часу за рахунок однієї дози лікарської форми створює зручність для використання пацієнтками таких топічних форм [16, 27, 28].

  Саме такі критерії використовуються при розробці протимікробних та антисептичних ЛЗ, що застосовуються у гінекології. Відповідати їм намагаються 78 торгових найменувань ЛЗ, зареєстрованих у Україні від 46 фармацевтичних підприємств. Серед цих ЛЗ є як монопрепарати, так і комбіновані ЛЗ, що мають у своєму складі від 2 до 4 компонентів із 34 використовуваних активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ). Асортимент ЛЗ місцевої дії налічує 54 торгових найменування. Однак як можливо розібратися у цьому різноманітті?

  Лікар завжди намагається обрати відповідний ефективний ЛЗ для кожної пацієнтки. Йому також потрібно враховувати, що пероральні ЛЗ потенційно мають більше побічних ефектів, адже вони повністю залучаються до загального циклу метаболізму, на відміну від ЛЗ у місцевих лікарських формах. У пошуках відповідності, варто звернутися до основи – складу діючих речовин та класифікації. Згідно з АТХ-класифікацією, протимікробні та антисептичні засоби, що застосовуються у гінекології, поділяються на дві підгрупи, за наявністю у складі комбінованого ЛЗ кортикостероїдів – G01A та G01B (рис. 1) [3, 12].

  Включення до складу ЛЗ преднізолону доцільно у місцевій лікарській формі (вагінальні таблетки, супозиторії або песарїї) через необхідність комплексного підходу до лікування. Преднізолон забезпечує контроль над запаленням, що дає змогу зменшити свербіж, набряк, зменшити виділення ексудату. У разі недостатнього виділення секрету, розчинення місцевих лікарських форм може бути неповним. При підвищеному виділенні існує ризик мацерації та поширення інфекції. Саме тому нормалізація функцій слизової оболонки є одним із факторів ефективності комбінації та обґрунтовує включення до складу потужних протизапальних компонентів – преднізолону або інших кортикостероїдів [29].

  Зменшення симптомів запалення також позитивно впливає на психоемоційний стан пацієнток, знижує тривожність. Усунення подразнення позитивно відображується на прихильності до лікування, адже за рахунок місцевої форми ефект досягається досить швидко. Частіше відмічається проходження повного курсу лікування та зменшення кількості перерваних курсів за наявності у ЛЗ клінічних проявів досягнення ефекту. Лише 4 ЛЗ з розглянутих мають у своєму складі кортикостероїди [3, 21, 32].

  Однак незважаючи на всі можливі зручності та переваги, ЛЗ має бути ефективним по відношенню до збудників захворювань – бактеріальної та грибкової мікрофлори. Порівняння ефективності комбінованих засобів можливе за сумою активності окремих компонентів. Пропонована нами методика порівняння базується на тому, що різні фіксовані комбінації розпадаються та розподіляються в однаковому об’ємі рідини (ексудату або секрету у піхві). Тому ми припускаємо можливість порівняння активності комбінацій діючих речовин за умовною кількістю можливих мінімальних інгибуючих концентрацій, яку може доставити у собі одна дозована лікарська форма до фіксованого об’єму.

  З представлених 54 торгових найменувань ЛЗ місцевої дії (рис. 2), 32 мають у своєму складі протигрибкові компоненти. Згідно з дослідженнями Hargrove T. Y. та ін. за широтою дії діючі речовини при пригніченні грибкової флори розподіляються наступним чином: позаконазол (98%), ітраконазол (91%), кетоконазол (85%), вориконазол (84%), міконазол (79%), клотримазол (78%), флуконазол (54%).

  Враховуючи можливу похибку, можна зазначити, що міконазол, кетоконазол, вориконазол та клотримазол дещо поступаються інтраконазолу та позаконазолу, однак знаходяться на одному рівні та є значно активнішими за флуконазол. За допомогою досліджень інших авторів можна доповнити наявні дані параметрами активності інших діючих речовин.

  Зважаючи на відсутність масштабних клінічних порівняльних досліджень активності діючих речовин, для об’єктивізації та узагальнення порівняння активності різних діючих речовин, ми застосували методику розрахунку інтегрального показника, який відображує потенційну ефективність від терапії ЛЗ за кількістю діючої речовини в одиниці об’єму та її здатністю до пригнічення мікроорганізмів. Можливість порівнювати між собою інтегральні показники різних ЛЗ базується на тому, що об’єм розпадання лікарської форми для місцевого лікування є фіксованим. Отримані з літературних джерел дані, інтерпретовані на графіках – мінімальна інгібуюча концентрація та інтегральний показник співвідношення поширеного на ринку дозування діючої речовини до мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) до типових збудників (рис. 3) [14, 17, 20, 31, 34, 38].

  Окремо варто зазначити, що найчастіше використовувані дози ністатину у комбінованих препаратах (100–200 тис. МО) є дещо низькими для повноцінної ерадикації поширених видів грибів, окрім Candida albicans. Не поширеною, але більш дієвою є доза у 660 тис. МО ністатину [3, 17, 31, 34].

  За аналогічним принципом можливо провести порівняння антибактеріальної активності діючих речовин, використовуючи інформацію, опубліковану Neut C. та співавт. В своєму дослідженні автори описують 17 фармацевтичних комбінацій з різними активними інгредієнтами, дозуванням та МІК. Встановлено, що найбільш активними є орнідазол, кліндаміцин та неоміцин. Метронідазол значно поступається за обраними параметрами активності вищепереліченим сполукам [22, 25, 37].

  Механізм дії орнідазолу пов’язаний із порушенням структури ДНК у чутливих мікроорганізмів. Препарат легко проникає у мікробну клітину і, зв’язуючись з ДНК, порушує процес реплікації. Орнідазол активний щодо Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia (Giardia intestinalis), а також деяких анаеробних бактерій, таких як Bacteroides spp. та Clostridium spp., Fusobacterium spp. та анаеробних коків [6, 8, 9].

  Тернідазол має такий самий механізм дії як і орнідазол. Однак, на відміну від орнідазолу, тернідазол є не настільки поширеною діючою речовиною. Існує певний брак інформації щодо масштабних порівняльних досліджень ефективності тернідазолу з іншими ЛЗ.

  Спектр антибактеріальних діючих речовин сягає 22 позицій. Більшість із них входять до складу комбінованих лікарських препаратів. Поширеність комбінацій пояснюється не тільки необхідністю охоплення широкого спектру збудників, а й намаганням зменшити частоту побічних ефектів та негативний вплив.

  Виходячи з даних огляду ринку, варто звернути увагу на комбіновані препарати, які забезпечують досить широкий спектр як протимікробної так і протигрибкової активності одночасно. Адже при окремому застосуванні протимікробних лікарських засобів часто виникають ускладнення у вигляді грибкової суперінфекції, або навпаки – при лікуванні грибкової інфекції приєднуються бактеріальні збудники. Такі поєднання досить часто ускладнюють та затягують процес лікування [6].

 Одними з ефективних та найпоширеніших на ринку України комбінованих ЛЗ є такі торгові назви як Неотризол^®, Ліменда, Гайнекс^® форте, Тержинан та Орзол^®-IN. Діючими речовинами вищеперелічених лікарських засобів є неоміцин, орнідазол, тернідазол, метронідазол, міконазол, ністатин та преднізолон. Враховуючи дані досліджень, нами було проведено порівняння ефективності цих лікарських засобів за сумарним інтегральним показником. Лідируючу позицію за протимікробною активністю посідає комбінація 500 мг орнідазолу/100 мг неоміцину. Їй дещо поступається комбінація 200 мг тернідазолу/100 мг неоміцину.

  Порівняння сумарного інтегрального показника співвідношення кількості діючої речовини у лікарській формі до МІК, відображене на рис. 4., демонструє найкращу збалансованість протимікробної та протигрибкової складових у ЛЗ Неотризол^®.

  Окремо можна наголосити, що засіб Неотризол^® (вагінальні таблетки) є успішною комбінацією орнідазолу, неоміцину, міконазолу та преднізолону, відповідає основним критеріям, які висуваються до протимікробних та антисептичних засобів, що застосовуються в гінекології. ЛЗ має у своєму складі преднізолон, який забезпечує протизапальну дію та швидке усунення симптомів (свербіж, надмірна ексудація). Найбільш вдале поєднання антимікробних та протигрибкової діючих речовин дозволяє виділити його як ЛЗ місцевої дії з максимальною протимікробною та фунгіцидною активністю за інтегральним показником співвідношення дозування діючих речовин до МІК поширених збудників гінекологічних захворювань, серед порівнюваних ЛЗ.

  Разом з тим, слід пам’ятати про можливість проявів очікуваних ризиків: реакції гіперчутливості, підвищене всмоктування діючих речовин (перш за все, преднізолону) з системними побічними ефектами. Вищезазначені прояви можливо попередити, якщо лікар добре інформований про механізми їх розвитку та здійснює своєчасний контроль за перебігом лікування.

  З вищевикладеного можна зробити наступні висновки:

1. На фармацевтичному ринку України представлений великий асортимент протимікробних та протигрибкових ЛЗ для лікування гінекологічних захворювань. Перелік налічує 34 діючі речовини, які є компонентами 78 торгових найменувань лікарських засобів, які виробляють 56 фармацевтичних підприємств.
2. Серед цього різноманіття значне місце посідають комбіновані лікарські засоби для місцевого лікування з синтетичними кортикоїдами, які забезпечують комплексну антибактеріальну, протигрибкову та протизапальну дію.
3. За результатами порівняння інтегральних показників сумарної антибактеріальної та фунгіцидної активності, вдале поєднання антибактеріальної та протигрибкової діючих речовин дозволяє виділити ЛЗ Неотризол^®, як оптимальний вибір для терапії гінекологічних захворювань, що спричинені мікст-інфекцією.

Науково-практичне значення отриманих результатів потребує експериментальної перевірки in vitro та in vivo. Викладена у цій статті думка авторів є суто теоретичним дослідженням, проведеним на підставі загальнодоступних наукових джерел (перелік літератури доступний за запитом).