Качество жизни

Инициатива во имя здоровья женщин

В жизни каждой женщины неизбежно наступает осень. Будет ли она «золотой», во многом зависит и от самой женщины, и от квалификации врача, к которому она обратится за советом. Изучение здоровья женщин относится к числу наиболее значимых направлений деятельности современного здравоохранения. Здоровье женщины выступает одним из важнейших факторов ее биологического существования, являясь естественной и непреходящей жизненной ценностью

 В настоящее время на здоровье женщин воздействует целый комплекс социально-экономических, общественно-политических, экологических и других факторов, среди которых: материальное обеспечение, уровень культуры, национальные привычки, жилищные условия, питание, внутрисемейные отношения, обеспечение медицинской помощью и другие факторы. Широко известен факт, что на качество жизни влияют и физиологические изменения в период менструального цикла, беременности и климакса. Ведь угнетение менструальной функций прекращается в возрасте после 45 лет, в среднем – около 50, а нередко и в 55–56 лет. По прогнозам ВОЗ, к 2015-му году 46% женского населения планеты будут находиться в возрасте старше 45 лет, причем 85% из них встретятся с проблемами климактерического периода.

Для климактерического периода характерны вазомоторные симптомы (горячие приливы, ознобы, ночное потоотделение, сердцебиение, кардиалгии, нестабильное артериальное давление), миалгии и артралгии, раздражительность, слабость, сонливость, перепады настроения и чувство тревоги, учащенное мочеиспускание (особенно в ночное время), выраженная сухость слизистых урогенитального тракта (вплоть до атрофических процессов), снижение либидо, депрессия, анорексия, бессонница и др.

Но появление этого периода с его досадными симптомами вовсе не означает, что полноценная жизнь закончилась. Ведь, к счастью, разработан целый комплекс мероприятий, подтвержденных во многих исследованиях, и созданы лекарственные средства (заместительная гормональная терапия, ЗГТ), которые позволяют устранить неприятные симптомы климакса и повысить качество жизни женщины.

Тем не менее, существуют противоречивые исследования, проведенные «Инициативой во имя здоровья женщин» (WHI), которые сделали вывод, что «Применение эстрогенов вместе с прогестинами не оказывает клинически значимого влияния на здоровье женщин как главный фактор качества жизни». Данный вывод вызвал много возражений, поскольку WHI оценивала эффект ЗГТ преимущественно у женщин пожилого возраста с бессимптомным течением данного периода, и при оценке качества жизни задавался всего один вопрос, касающийся половой жизни.

В другом крупном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) «Исследование сердца и заместительной терапии эстрогеном/прогестином» (HERS), были опубликованы следующие выводы: «Гормональная те рапия оказывает смешанные эффекты на качество жизни женщин более пожилого возраста» и… «зависит от наличия климактерических симптомов». Ни в одном из этих крупных РКИ оценка эффектов ЗГТ не являлась первичным показателем, поскольку в них исследовались женщины, в среднем, возрастом 63 и 69 лет, соответственно, не более, чем у 12% из них наблюдались климактерические симптомы, и более чем у 60% прошло 10 или более лет от начала менопаузы. Более того, достоверность опубликованных результатов исследования WHI как РКИ также было поставлено под сомнение, поскольку 45% пациентов в группе, принимавшей эстроген плюс прогестин, были демаскированными, то есть им было известно о назначенном им лечении. Кроме того, участники были проинформированы  о возможных рисках развития инфаркта миокарда, инсульта и эмболии легких в период исследования. Все эти вопросы значительно уменьшают достоверность данных исследований.

Тем не менее, в результате нежелательной огласки в средствах массовой информации различных отчетов WHI, по всему миру наблюдалось резкое уменьшение назначения и применения ЗГТ женщинами, находящимися в менопаузе.

Единственным масштабным РКИ по ЗГТ являлось Международное исследование по длительному применению эстрогенов у женщин после наступления менопаузы (WISDOM), согласно которому комбинированная ЗГТ, начатая через много лет после наступления менопаузы, сопровождается значительным улучшением вазомоторных симптомов, сексуальной функции, меньшим количеством случаев нарушений сна, артралгии и миалгии, бессонницы и сухости влагалища, хотя у большего количества женщин в группе ЗГТ наблюдалась болезненность молочных желез и выделения из влагалища. Артралгии и миалгии, бессонница и сухость влагалища улучшались независимо от того, наблюдалась ли изначально у участниц вазомоторная симптоматика. Комбинированная ЗГТ  улучшает специфичные для состояния показатели, но не общие показатели качества жизни, связанные со здоровьем, через 1 год. Таким образом, в случае оценки эффекта относительно климактерических симптомов важно выбрать подходящий инструмент для оценки качества жизни.

Тем не менее, оценка качества жизни является крайне субъективной и сложной, в связи с наличием множества различных аспектов, влияющих на общую картину исследования, поэтому неудивителен факт разработки дополнительных документов и критериев в изучении данного вопроса.

Однако на многих международных конгрессах и конференциях прозвучали новые данные об этом исследовании, критикующие корректность его проведения и анализ полученных данных.

В 2011 г. Международное общество менопаузы (IMS) опубликовало основные рекомендации о применении и назначении ЗГТ:

• Решение о назначении ЗГТ должно быть частью стратегии, включающей рекомендации в отношении таких аспектов образа жизни как питание, физические упражнения, отказ от курения, безопасный уровень потребления алкоголя и др.
• ЗГТ следует назначать индивидуально и подбирать с учетом симптомов и необходимости профилактики, а также индивидуального и семейного анамнеза, результатов соответствующих исследований, предпочтений и ожиданий женщины. Риски и польза ЗГТ отличаются у женщин в период перехода к менопаузе и у лиц более старшего возраста.
• Женщины, у которых спонтанная или ятрогенная менопауза наступает в возрасте до 45 и особенно до 40 лет, имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и остеопороза, а также более высокий риск развития аффективных расстройств и деменции. ЗГТ может смягчать симптомы и сохранить плотность костной ткани, и ее применение рекомендуется продолжать по меньшей мере до достижения среднего возраста возникновения менопаузы.
• Применять ЗГТ следует по четким показаниям.
• Женщинам, принимающим ЗГТ, следует минимум один раз в год проходить обследование у гинеколога, включая обсуждение образа жизни и разработку стратегии по предотвращению или смягчению течения хронических заболеваний и консультаций у смежных специалистов при необходимости. Показаний к более частому маммографическому обследованию или скрининговому анализу мазка из шейки матки в настоящее время нет.
• Причин для обязательных ограничений продолжительности ЗГТ не имеется. Решение о продолжении или прекращении терапии должны принимать хорошо информированная пациентка и ее врач в зависимости от целей лечения и объективной оценки пользы и рисков на текущий момент.
• Дозу препарата следует титровать до наименьшей эффективной дозы. Более низкие дозы ЗГТ, чем те, которые использовались в практике ранее, могут в достаточной мере уменьшать симптомы и поддерживать качество жизни у многих женщин.
• Прогестерон следует добавлять к системному эстрогену при лечении всех пациенток с сохраненной маткой для предупреждения развития гиперплазии и рака эндометрия.

Обязательными перед назначением ЗГТ для каждой женщины являются:

• сбор анамнеза (уточнение факторов наследственности, характера перенесенных соматических, онкологических заболеваний, тромбоэмболий, болезней печени, сосудов, реакции на комбинированные оральные контрацептивы и т. д.);
• гинекологическое исследование с онкоцитологией;
• УЗИ половых органов с обязательной оценкой толщины и структуры эндометрия;
• маммография или УЗИ МЖ.

Оценка данных УЗИ по толщине эндометрия в постменопаузе:

• до 4 мм — ЗГТ не противопоказана;
• от 4 до 8 мм — биопсия эндометрия, а также назначение гестагенов в течение 12–14 дней и повторное УЗИ на 5-й день менструальноподобной реакции;
• более 8 мм — показана гистероскопия или диагностическое выскабливание эндометрия с гистологическим исследованием материала.

К основным принципам ЗГТ относят назначение минимально эффективных доз гормонов. Речь идет не о замещении физиологической функции яичников в репродуктивном возрасте, а о поддержании трофики тканей, профилактике и устранении климактерических и менопаузальных нарушений. Также следует использовать натуральные эстрогены.

Синтетические эстрогены (этинилэстрадиол) при ЗГТ не применяются, так как у женщин позднего репродуктивного и постменопаузального возраста возможно их гипертензивное, гепатотоксическое и тромбогенное действие. Натуральные эстрогены для системного применения (препараты эстрадиола и эстрона) включаются в обычный гормональный метаболический цикл. Менее активный эстроген при урогенитальной атрофии в менопаузальном возрасте используется местно, путем вагинального введения, с целью излечения  трофических нарушений.

 Комбинирование эстрогенов с прогестинами

Увеличение частоты гиперпластических процессов эндометрия — закономерный результат монотерапии эстрогенами, которая в чистом виде применяется только у женщин с удаленной маткой. При сохраненной матке обязательным является добавление к эстрогенам прогестина на протяжении 10–12 дней один раз в месяц или 14 дней 1 раз в 3 месяца. Благодаря этому происходит циклическая секреторная трансформация и отторжение поверхностных слоев эндометрия, что предотвращает его атипические изменения.

Следует отметить, что продолжительность лечения составляет 5–8 лет. Для обеспечения оптимального результата применение препаратов ЗГТ должно быть достаточно продолжительным. 5–8 лет — это сроки, гарантирующие максимальную безопасность препаратов ЗГТ, в первую очередь, в отношении риска возникновения рака молочной железы. Нередко указанное лечение проводится и дольше, но тогда необходим более тщательный медицинский контроль.

Своевременность назначения ЗГТ вполне реально может приостановить развитие патологических последствий эстрогенного дефицита.

Следует четко определить показания и противопоказания к применению ЗГТ, определенные Европейской согласовательной конференцией по проблеме менопаузы (Швейцария, 1996).

Назначение ЗГТ обязательно при:

• вегетососудистых нарушениях;
• урогенитальных нарушениях (атрофических вульвитах и кольпитах, недержании мочи, инфекции мочеполовых путей);
• перименопаузальных циклических нарушениях.

Показания к применению ЗГТ с профилактической целью:

• нарушение функции яичников и олигоаменорея (синдром Тернера, психогенная анорексия и т. д.) в анамнезе;
• ранняя менопауза (хирургическая, химио- и радиотерапевтическая менопауза, преждевременное истощение яичников и др.);
• костная масса ниже соответствующей возрастной нормы;
• переломы костей в анамнезе;
• сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда и др.) в анамнезе;
• риск развития сердечно-сосудистых заболеваний: нарушения липидного обмена и др., особенно в сочетании с сахарным диабетом, гипертензией, курением, семейной склонностью к коронарной недостаточности (особенно при наличии сердечно-сосудистых заболеваний у близких родственников в возрасте до 60 лет), семейной дислипопротеинемией;
• семейная склонность к болезни Альцгеймера.

Имеющиеся результаты успешного применения ЗГТ как золотого стандарта и главного патогенетического, медикаментозного метода лечения климактерических нарушений во многих странах в течение ряда лет, убедительно доказывают целесообразность использования этого высокоэффективного и перспективного метода, достоверно и значительно повышающего качество жизни и уровень здоровья прекрасной половины рода человеческого.

Фетальний фібронектин як біохімічний чинник ризику передчасних пологів

 Передчасні пологи (ПП) – поширене явище, що впевнено зберігає свої позиції серед питань наукового пошуку та практичних впроваджень. ПП це подія у житті родини, що змінює ії соціальний та матеріальний статус, випробовує стосунки між подружжям та чинить серйозний фізичний та психо-емоційний стрес

 Значення проблеми, головним чином, пов'язане із високими показниками неонатальної смертності та захворюваності, проте не слід забувати і про наслідки недоношування вагітності для материнського організму – інфікування порожнини матки, пов'язані із ним курси антибіотикотерапії, розлади лактаційної регуляції тощо.

Частота ПП та, що більш важливо, їх медико-соціальні наслідки залежать від гестаційного терміну розродження. За даними А. К. Айламазяна (2009), 5–7% ПП відбуваються у терміні 22–28 тижнів, 33–42% — між 29 та 34 тижнями та 50–60% — після 34 тижнів вагітності. Не викликає сумніву роль ПП в перинатальній смертності та захворюваності. Так, за даними P. Broklehurst (2009), до 84% всіх смертей морфологічно нормальних новонароджених в Шотландії зумовлені саме недоношеністю. У США, за даними M. Ross et R. Edem (2008), 70% випадків ранньої неонатальної смертності також зареєстровано у недоношених дітей. Рівень ранньої неонатальної смертності залежить від терміну ПП: у терміні 24–26 тижнів він коливається від 39,7 до 43%, у 28–32 тижні – від 25 до15% [3]. Народжені передчасно діти мають у 40 разів більший ризик смерті протягом першого року життя, ніж доношені [4].

Материнський організм є зовнішнім середовищем для ембріону, що розвивається, тому стан здоров'я матері закладає сценарій здоров'я плода на все життя. Ризик смерті від захворювань, спричинених розладами внутрішньоутробного розвитку, у 50 разів більший, ніж в інші періоди життя.

За даними A. Beverly (2004), до 25% передчасних розроджень є індукованими за показаннями з боку матері або плода, 30% зумовлені передчасним розривом плодових оболонок. Понад половині всіх ПП передує стадія хибних перейм, коли скорочення матки призводять до структурних, але зворотних змін шийки матки, не відбувається розриву плодових облонок та порушення стану плода. На цій стадії можливим та ефективним є проведення токолітичної терапії, спрямованої на пригнічення передчасної скоротливої діяльності матки.

Втім, лікувальні заходи на стадії хибних перейм, а надто – при передчасному розриві плодових оболонок, завжди є запізнілою реакцією, що закономірно має низьку ефективність. Тому протягом багатьох років жваво обговорюються можливості пошуку маркерів високого ризику ПП, серед яких – ультрасонографічна цервікометрія у терміні 22–24 тижні [13], виявлення фосфорильованого протеїну, що зв'язує інсуліноподібний фактор ризику [5] та ферритину в цервікальному слизі [23], зниження концентрації муцину-16, більш відомого як онкомаркер яєчників СА-125, зростання концентрації естріолу в плазмі та, у якості більш доступного скринінгового методу, – у слині. Одним із найбільш перспективним методом прогнозування ПП наразі є виявлення у вагінальних виділеннях фетального фібронектину (ФФ).

Фібронектин – досить поширений в організмі протеїн, джерелом утворення якого можуть бути усі клітини, за виключенням нервових. Протеїн за біохімічною класифікацією належить до адгезивних білків міжклітинного матриксу, провідна функція яких полягає у зв'язуванні колагену, протеогліканів, гіалуронової кислоти, вуглеводів плазматичних мембран тощо. Завдяки своїй структурі фібронектин може виконувати інтегрувальну роль в організації міжклітинної речовини, сприяти адгезії клітин, стимулювати проліферацію та міграцію ембріональних та пухлинних клітин, контролювати диференціювання та підтримку цитоскелету, брати участь у запальних та репаративних процесах [2].

Фібронектин представлено в організмі у двох формах – плазменній, розчинній, що синтезується гепатоцитами, та тканинний, або нерозчинній, джерелом якого є фібробласти, ендотеліоцити, гліоцити, епітеліальні клітини. Саме до останньої форми належить фетальний, або онкофетальний фібронектин. Відрізняє цей протеїн від решти класів фібронектинів наявність особливого епітопу ІІІ–СS, що, крім того, присутній у структурі фіюронектинів, що походять із сарком та карцином [6].

ФФ є основним глікопротеїном позаклітинного хоріодецидуального матриксу; імуногістохімічними дослідженнями за допомогою моноклональних антитіл, специфічних до вищезгаданого епітопу, встановлено переважну локалізацію ФФ саме на межі хоріонічної (плодової) та децидуальної (материнської) тканин [24]. Завдяки такій локалізації ФФ відіграє значну роль в процесах імплантації та взаємних хоріодецидуальних впливах [21]. Так, важливою є участь ФФ у процесах зміни проліферативної активності трофобласту на інвазивну. Порушення останньої, згідно сучасних поглядів, лежить в основі морфологічного субстрату пізнього гестозу. ФФ перебуває у тісному зв'язку із іншими біологічно активними системами молекул. Так, його концентрація зростає під впливом активованої калікреїн-кінінової системи. Виходячи із назви, ФФ має високу спорідненість до молекул системи гемостазу, а саме бере участь у процесі трансформації неактивного фібриногену на активний фібрин. Заслуговує на увагу динаміка здатності ФФ до зв'язування із гепарином – вона зменшується із зростанням терміну гестації, а також пригнічується високими концентраціями кальцію. Комплекс гепарин – ФФ є більш спорідненим до колагену, тобто більш функціонально активним, ніж сам ФФ.

Вперше можливість в якості прогностичного чинника ПП концентрації ФФ в вагінальному секреті була описана C. Lockwood et al. 1991 року із наданням можливого механізму – концентрація чинника в цервікальному слизі може зростати лише за порушення структури хоріонічно-децидуального з'єднання. Концентрація ФФ у сироватці та амніотичній рідині є високою протягом всієї вагітності, а виявлення його у цервікальному секреті є можливим до 22 тижнів або після 37 тижнів гестації. Для визначення вмісту ФФ у цервіко-вагінальному секреті застосовують метод імуноферментного аналізу. Концентрація ФФ у вагінальному секреті понад 50 нг\мл у гестаційному терміні від 22 до 37 тижнів пов'язане із підвищеним ризиком ПП протягом найближчих 7 діб. Наразі у США, Канаді, Австралії, Об'єднаному королівстві зареєстровано декілька тест-систем для якісного визначення вмісту ФФ у цервіко-вагінальних виділеннях. Втім, 2013 року Kuhrt K.et al. опублікували повідомлення про виявлені ними істотні відмінності у кількісному вмісті ФФ у цервікальному та вагінальному секреті, значно більше протеїну вони виявили у цервікальному слизі. Враховуючи відсутність вірогідних відомостей щодо значення цих відмінностей, автори закликають уникати забору цервікального слизу для проведення тесту на ФФ через можливість хибно-негативних результатів тесту.

1. Sanchos-Ramos et al. (2009) провели дослідження, присвячене ефективності застосування тесту на ФФ стосовно прогнозування ПП у вагітних із клінічними проявами передчасної пологової діяльності. Особливістю даного дослідження було те, що воно було багатоцентровим (до нього було залучено госпіталі у різних штатах США), а також застосування різних комерційних моделей тесту на ФФ.

Прогностичні можливості тесту на вміст ФФ в цервікальному слизі обмежують умови отримання матеріалу, а саме:

• тест не має прогностичного значення при порушеній цілісності плодового міхура, оскільки високі концентрації ФФ в амніотичній рідині призведуть до хибнопозитивного результату;
• геморагічні виділення будь-якої інтенсивності з подібних причин є протипоказанням до проведення тесту;
• тест не буде інформативним протягом 24 годин після пальпаторного дослідження шийки матки, оскільки останнє може супроводжуватись механічним відшаруванням амніотичної оболонки від стінки нижнього сегменту матки та пов'язаним із ним виділенням ФФ;
• тест недоцільно проводити протягом 24 годин після статевого контакту, оскільки сім'яна рідина містить багато фібронектину;
• хибно-позитивний результат тесту може бути зумовленим піхвовою інфекцією або застосуванням вагінальних дезінфікуючих засобів.

1. Berghella et al. (2013), вивчаючи особливості перебігу вагітності після застосування циркулярного шва на шийці матки з метою лікування істміко-цервікальної недостатності, з-поміж іншого, наголошує на недоцільності застосування у таких вагітних тесту на ФФ з метою подальшого прогнозування ризику передчасних пологів.

 Багатоплідна вагітність, через свої особливості перебігу, що збільшують ризик завчасної пологової діяльності, часто є критерієм виключення із груп досліджень, присвячених проблемі ПП. Morgan A. et al. (2007) проаналізували ефективність тесту на ФФ у вагітних із двійнею, що, незважаючи на відсутність скарг, належать до групи ризику розвитку ПП. Чутливість такого тесту щодо прогнозування пологів протягом найближчих 7 діб склала 85%, специфічність – 78%.

Berghella V.et al. (2008), враховуючи виявлену у перерахованих дослідженнях чутливість тесту на ФФ з метою прогнозування ПП, провели мета-аналіз опублікованих у Кохрейнівській бібліотеці робіт з метою визначення ефективності вказаного тесту щодо попередження ПП у вагітних, що не мали клінічних проявів передчасної пологової діяльності. Автори вивчили 13 присвячених проблемі досліджень, в яких було залучено понад 700 вагітних. Серед головних результатів мета-аналізу – зниження частоти ПП на 15% серед вагітних, що їх було протестовано на наявність ФФ в вагінальному секреті та отримано позитивний результат, відносно групи вагітних, яким не було виконано даного тесту. Такого результату було досягнуто за рахунок початку токолітичної терапії до появи клінічних проявів передчасної пологової діяльності. Втім, авторами підкреслено, що між вказаними групами відсутні вірогідні відмінності стосовно інших доступних до вивчення данних (маса недоношених новонароджених менше 2500 г, перинатальна смертність, тривалість госпіталізації вагітної).

Саме з огляду на тривалість та доцільність госпіталізації вивчили ефективність тесту на ФФ S. Deskpande (2013). За опублікованими ними результатами, у 37,5% випадків звернення до акушерського відділення з клінічними проявами передчасної пологової діяльності завдяки отриманню негативного тесту на ФФ вдалося уникнути гіпердіагностики та зайвого лікування. Автори також надають результати чутливості тесту – 76,7%, специфічності – 82,7% щодо настання пологів протягом найближчих 7–10 днів та 69,1% і 84,4% відповідно щодо настання пологів до 34 гестаційних тижнів.

Важливою складовою актуальності теми ПП є економічна. Щороку близько 30–50% всього медичного бюджету різних країн світу витрачається на лікування наслідків недоношеності. Н. Honest et al. (2009) було проведено систематичний аналіз, присвячений економічній доцільності методів прогнозування ПП, їх первинної профілактики та токолітичної терапії. Згідно результатів цього аналізу, економічно доцільним є застосування тесту на ФФ лише у вагітних, що не мають скарг, за ефективністю та чутливістю у таких жінок тест наближається до ультрасонографічної цервікометрії. Водночас, у вагітних, що мають клінічні прояви передчасної пологової діяльності, як то скарги на переймоподібний біль в нижніх відділах живота, попереку, відчуття тиску в промежині, вкорочення шийки матки, більш економічно доцільними показниками ризику ПП є визначення сироваткового рівня ІЛ-6, С-реактивного білка.

У Австралії та Канаді швидкі тести на ФФ включені до програми обов'язкового обстеження при наданні антенатальної допомоги, висока вартість їх компенсується зниженням витрат на лікування вагітної із активною пологовою діяльністю при недоношеній вагітності, лікування недоношеного новонародженого. В Об'єднаному Королівстві 2011 року затверджено національний протокол, згідно якого виявляти за допомогою вказаного тесту вагітних високого ризику ПП слід лише до 34 тижнів, коли він є максимально чутливим та вартість його компенсується значними затратами на лікування новонародженого [21].

1. Riboni et al. (2013) провели вивчення чутливості тесту на ФФ щодо прогнозування пологів у різні терміни гестації протягом найближчих 7 діб та порівняння його із тестом на фосфорильований протеїн, що зв'язує інсуліноподібний фактор росту (ФПЗІФР) у вагітних, госпіталізованих з приводу передчасної пологової діяльності. У цьому дослідженні виявлено високу чутливість тесту на ФФ щодо прогнозування ПП, проте лише у термінах до 34 тижнів – 85%, а у більш пізніх термінах чутливішим є тест на ФПЗІФР (92%). Специфічность тесту на ФФ в термінах до 34 тижнів сягала 94%, після цього терміну – не більше 70%. Авторами показано значну діагностичну цінність комбінації цих 2 методів – при обох позитивних тестах ймовірність ПП протягом найближчих 7 днів сягала 90%, а при включенні до цієї комбінації ще й ультразвукової цервікометрії, що виявляла вкорочення шийки матки менше 26 мм, – 98%. Таким чином, застосування тесту на ФФ є більш раціональним до 34 тижнів вагітності, ефективність його збільшується при комбінації з іншими методами прогнозування ПП.
2. Audibert et al. (2010) порівняли ефективність обох біохімічних маркерів, застосованих ізольовано на тлі виявленого ультрасонографічно вкорочення шийки матки серед вагітних провінції Квебек (Канада). Отримані ними результати свідчать, що в таких умовах чутивість тесту на ФФ щодо ПП протягом наступних 7 днів досягає 83%, а специфічність – 84%. Водночас, чутливість тесту ФПЗІФР в умовах вкороченої шийки матки та відсутності скарг не перевищує, за даними авторів, 17%, що поєднується з його високою специфічністю (93%). Середній гестаційний вік настання ПП у цьому дослідженні – 29,4±2,5 тижні.
3. Dadd et al. (2013) порівняли ефективність препаратів натурального мікронізованого прогестерону, що його призначали вагітним із вкороченою шийкою матки та позитивним тестом на ФФ та вагітним із так само зміненою шийкою матки і негативним тестом на ФФ. Отримані результати вказують на зниження ефективності прогестерону у випадку позитивного тесту на ФФ стосовно пролонгування вагітності до терміну своєчасних пологів (37% при порівнянні із 46%), втім в обох групах вірогідно знижено частоту народження дітей із критично низкою масою тіла.

Можливість запобігання передчасним пологам у вагітних із високим їх ризиком, визначеним за допомогою ФФ-тесту, ілюструє дослідження J. Thinkhamrop et al. (2010). Роботу присвячено ефективності антибактеріальної терапії у вагітних без клінічних проявів запального процесу, проте із біохімічними та ультрасоногафічними маркерами ризику ПП. У випадку позитивного тесту на ФФ профілактичне призначення антибіотиків дозволяє знизити ризик ПП на 17%. Втім, невелика кількість обстежених не дозволяє робити широкомасштабні висновки стосовно необхідності такого лікування.

На завершення слід зауважити, що будь-який метод прогнозування ПП є виправданим лише за умови подальшого діагностичного пошуку причини передчасної скоротливої діяльності та патогенетично обґрунтованого її лікування. І якщо впровадження маркерів прогнозування ПП на тлі розриву плодових оболонок, активної пологової діяльності має цінність лише щодо часу можливих або невідворотніх пологів, то тест на ФФ дозволяє виділити вагітних високого ризику ПП до настання незворотних змін з боку шийки матки або плодового міхуря. Більш ретельне обстеження таких вагітних, виявлення та лікування захворювання, що спричинює недоношення вагітності, проведення курсу профілактики синдрому дихальних розладів можуть ефективно попередити як ПП, так і пов'язані із ними негативні наслідки у новонародженого.

Література

1. Аймлазян А. К. Акушерство. Национальное руководство/под. ред А. К. Аймалазяна, В. И. Кулакова, В. Е. Радзинского, Г. М. Савельевой//М; ГОЭТАР-МЕДИА, 2009, 1200 с.
2. Биохимия. Учебник под ред. Е. С. Северина. – М.; ГОЭТАР-Медиа, 2003, 779 с.
3. Жук С. И. Применение тестов ACTIM Partus для прогнозирования високого риска преждевременных родов/С. И. Жук, Н. В. Пехньо., С. Б. Чечуга и др.//Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2009. – №3. – с.38-40.
4. Радзинский В.Е. Преждевременные роды и перспективы применения прогестерона для их профилактики/В. Е. Радзинский//Здоров'я України. – №1(9). – 2013. – с.1-4.
5. Рибони Ф. Биохимические маркеры при прогнозировании преждевременных родов: фосфорилированный протеин-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста и фетальный фибронектин/Ф. Рибони, А. Витуло, М. Плебани, Д. Баттаджлиарин, Д. Патерностер//Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. – 2013. – №5. – с.30-37.
6. Andersen H. Use of fetal fibronectin in women at risk for preterm delivery/H.Andersen// Clin Obstet Gynecol. – 2000. – N43. – p. 746 – 58.
7. Audibert F. Contingent Use of Fetal Fibronectin Testing and Cervical Length Measurement in Women With Preterm Labour/F. Audibert, S. Fortin, E. Delvin et al.//J Obstet Gynaecol Canada. – 2010. – N32(4). – p. 307–312
8. Berghella V. Cervical assessment by ultrasound for preventing preterm delivery/V. Berghella, J. Baxter, N. Hendrix//Editorial Group: Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, 2012, DOI: 10.1002/14651858.CD007235.pub3
9. Berghella V. Fetal fibronectin testing for reducing the risk of preterm birth/V. Berghella, E. Hayes, J. Visintine, J. Baxter//Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD006843. doi: 10.1002/14651858.CD006843.pub2.
10. Beverly А. Preterm labor: Diagnosis and treatment/A.Beverly//American Family Physician. – 2004. – N2. – p.14-34.
11. Brocklerhurst Р. Infection and preterm delivery/P.Brocklerhurst//BMJ. – 2009. – V.318. N7. – p. 728-734.
12. Deshpande S. Rapid fetal fibronectin testing to predict preterm birth in women with symptoms of premature labour: a systematic review and cost analysis/S. Deshpande, A. van Asselt, F. Tomini et al.//Health Technol Assess. – 2013. – N17(40), p. 1-138.
13. Dodd J. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth/J. Dodd, L. Jones, V. Flenady, R. Cincotta, C. Crowther//Editorial Group: Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, 2013, DOI: 10.1002/14651858.CD004947.pub3
14. Farquharson D. Fetal fibronectin/D.Farquharson, A. Skoll// BCRCP Perspectives, Winter 2004. Available at: http://www.rcp.gov.bc.ca/whatsnew_pdfs/fibronectin.pdf.
15. Honest H. Screening to prevent spontaneous preterm birth: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modeling/ H.Honest, C.Forbes, K.Durée//Health Technol Assess. - 2009. - N13(43), p. 621-627.
16. Kuhrt K. Endocervical and high vaginal quantitative fetal fibronectin in predicting preterm birth./K.Kuhrt, C.Unwin, N.Hezelgrave, P. Seed, A.Shennan//J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Dec 3.
17. Lockwood C.Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions as a predictor of preterm delivery/C.Lockwood, A.Senyei, M.Dishe et al.//.N Engl J Med. – 1991. - N 325. – p.669–674.
18. Morgan M. Obstetrician-gynecologists' knowledge of preterm birth frequency and risk factors/M.Morgan, R.Goldenberg, J.Schulkin//J Matern Fetal Neonatal Med. – 2007. – N20(12). – p. 895-901.
19. Ross M. Preterm labour/M. Ross, R. Edem//Int.J.Gynaecol.Obstetrics. – 2008. – Vol.82(1). – p.127-135.
20. Sanchez-Ramos L. Fetal fibronectin as a short-term predictor of preterm birth in symptomatic patients: a meta-analysis//L.Sanchez–Ramos, I DelkeI, J. Zamora, A.Kaunitz// Obstet Gynecol. – 2009. - N114(3). – p.631-640.
21. The cost assesment of fetal fibronectin testing in suspected premature labour. Final protocol. Klejen Systematic rewiew Ltd. Assessment group, HTA, 2011.
22. Thinkhamrop J.Prophylactic antibiotic administration during second and third trimester in pregnancy for preventing infectious morbidity and mortality/J.Thinkhamrop, J. Hofmeyr, O.Adetoro, P. Lumbiganon//Editorial Group: Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, 2009, DOI: 10.1002/14651858.CD002250
23. Vasheghani E. Relationship Between Cervicovagind Ferritin Levels in 22-26 Weeks of Pregnant Women with Spontaneous Preterm Delivery/ E.Vasheghani, F. Asghari, F. Naghshvar//Journal of Mazandaran University of Medical Sciences. – 2007. – N1. – p.120-124.
24. Vogel I. Biomarkers for the prediction of preterm delivery/I.Vogel, P.Thorsen, A.Curry, N.Uldbierg//Acta Obstet Gynecol Scand. – 2005. – N 84. – p.516-525.

Роль прогестинов в женском организме

 Общепризнано, что клиническая практика врача-гинеколога совершенно невозможна без использования прогестинов. Спектр использования этих препаратов велик: лечение недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, лечение и профилактика гиперпластических процессов эндометрия, устранение угрозы прерывания беременности…

Чтобы назначения были точными и обоснованными, а ориентирование в большом ассортименте препаратов данной группы – уверенным, врачу-практику следует глубоко понимать биологическую роль прогестинов, прежде всего прогестерона, в организме женщины. В последние годы большое количество исследований посвящено прогестерону и синтетическим гестагенам, имеющим сходство с прогестероном, которые находят широкое применение в клинической практике. В связи с вышеизложенным, данные об особенностях секреции и метаболизма, молекулярных основах действия, экстрагенитальных эффектах прогестерона представляют не только теоретический, но и практический интерес. Цикл материалов, посвященных «работе» прогестинов в организме женщины, мы открываем статьей, посвященной базовым функциям главного прогестина – прогестерона.

Существуют два типа половых гормонов яичника — эстрогены и прогестины. Наиболее важным эстрогеном является гормон эстрадиол, а самым важным прогестином – прогестерон. Если эстрогены ответственны за пролиферацию и рост специфических клеток организма, которые обеспечивают формирование вторичных женских половых признаков, то основной функцией прогестинов является подготовка матки к беременности и молочных желез — к лактации. И эстрогены, и прогестерон являются стероидными гормонами, они синтезируются в яичниках главным образом из холестерола, доставляемого кровью. В ходе синтеза первоначально образуются прогестерон и мужской половой гормон — тестостерон, причем первым образуется тестостерон, затем во время фолликулярной фазы овариального цикла, перед тем как эти два первоначально синтезируемых гормона покинут яичник, почти весь тестостерон и большая часть прогестерона превращаются клетками гранулезы в эстрогены. Во второй половине овариального цикла (во время лютеиновой фазы) прогестерона образуется так много, что он не успевает превращаться в эстрогены, и большое количество прогестерона начинает обнаруживаться в крови.

Эстрогены и прогестерон транспортируются кровью, будучи связанными с белками, в основном с альбуминами плазмы, и со специфическими эстроген- и прогестерон-связывающими глобулинами. Взаимодействие гормонов с белками плазмы достаточно непрочное, и они могут быстро высвобождаться и поступать в ткани в течение примерно 30 минут. В течение нескольких минут после выделения прогестерона он почти весь разрушается, образуя разнообразные стероиды, лишенные свойств прогестерона.

Прогестерон преимущественно метаболизируется в печени, за счет реакций восстановления, окисления, конъюгирования с кислотными остатками. Образуемый прегнандиол связывается с глюкуроновой кислотой и выделяется с мочой, в меньшей степени – с желчью. Лишь около 10% исходного количества прогестерона удаляется с мочой, поэтому определение прегнандиола в моче может служить маркером функционального состояния прогестерон-синтезирующего органа (например, плаценты), поскольку его колебания с большой точностью отображают секрецию прогестерона.

Необходимо отметить особенности биотрансформации прогестерона в тканях матки. Так, при его инкубации с миометрием матки образуется 20а-дигидропрогестерон. Предполагают, что биологический эффект прогестерона в органе-мишени опосредован именно через этот метаболит (Sharp, 1980).

Прогестерон как универсальный модулятор клеточных функций «работает» во всех местах локализации рецепторов прогестерона. Именно через взаимодействие с прогестероновыми рецепторами (ПР) реализуются основные эффекты прогестерона. В частности, геномный механизм опосредован связыванием с ядерными ПР и активацией более 1700 генов (поддержание гестации и роста плода).

Внегеномный механизм опосредован связыванием с мембранными ПР (пролиферация эпителия молочной железы, выживание и функциональная активность гранулезных клеток; капацитация, подвижность и акросомная реакция сперматозоидов; нейропротекция; ингибирование иммунного ответа Т-лимфоцитами; кардиопротекция).

Одной из наиболее важных функций прогестерона является обеспечение им секреторных изменений в эндометрии матки во время второй половины месячного женского полового цикла, которые подготавливают матку к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Помимо влияния на эндометрий матки, прогестерон уменьшает частоту и интенсивность сокращений матки, предотвращая таким образом изгнание имплантированной бластоцисты, возможное на фоне сильных ее сокращений.

Прогестерон обеспечивает увеличение секреции гликозаминогликанов и др. биомолекул слизистой оболочки, выстилающей фаллопиевы трубы. Секрет, продуцируемый слизистой, служит питательной средой для оплодотворенной делящейся яйцеклетки, продвигающейся по фаллопиевым трубам, прежде чем наступит ее имплантация в матке.

Прогестерон обеспечивает развитие долек и альвеолярных ходов в молочных железах, «запуская» тем самым процесс пролиферации альвеолярных клеток, их роста, становления их секреторной готовности в естественных условиях. Нагрубание молочных желез под действием прогестерона объясняется не только развитием секреторного аппарата молочных желез, долек и альвеолярных ходов, но также накоплением жидкости в подкожных тканях, также опосредованным прогестероном. Однако секреция молока не зависит от секреции прогестерона; она становится возможной после того, как «подготовленные» альвеолярные клетки подвергнутся стимуляции пролактином — гормоном передней доли гипофиза.

Прогестерон является предшественником ряда нейростероидов в головном мозге. В частности, он является предшественником аллопрегненолона, оказывающего аллостерическое модулирующее воздействие на рецепторы ГАМК в мозге через специфический нейростероидный сайт ГАМК-рецептора.

Функции эндогенного прогестерона:

• Индукция секреторных изменений в эндометрии, подготовка его к имплантации эмбриона.
• Подавление пролиферации эндометрия.
• Улучшение кровоснабжения миометрия.
• Ингибирование сократительной активности матки, маточных труб.
• Уменьшение активности простагландинов в репродуктивных органах.
• Ингибирование экспрессии окситоциновых рецепторов.
• Снижение секреции ГАГ и слизи в цервикальном канале.
• Развитие альвеол молочных желез, дифференцировка и апоптоз эпителия желез.
• Локальное иммунодепрессивное действие.
• Ингибирование высвобождения ФСГ и ЛГ.
• Усиление активности центра терморегуляции, повышение базальной температуры.
• Повышение аппетита.
• Иммунотропное действие.
• Нейропротекция и кардиопротекция.
• Влияние на метаболизм костной и хрящевой ткани.

Во время беременности большое количество прогестерона производит плацента. Известно, что уровень прогестерона претерпевает динамические изменения в зависимости от срока беременности: количество производимого плацентой прогестерона прогрессивно увеличивается от I к III триместру беременности и резко падает за несколько дней до родов.

Прогестерон, вырабатываемый организмом матери, имеет ключевое значение в процессе имплантации и вынашивании беременности, до срока 7 недель развитие беременности зависит исключительно от его уровня. Стимуляция желтого тела хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) обеспечивает ежедневную секрецию 25 мг прогестерона и 0,5 мг эстрадиола. Инволюция желтого тела происходит в 7–10 недель, в сроке, когда наблюдается максимальная концентрация ХГЧ. Исходя из этого, самым критическим периодом синтеза прогестерона считается промежуток между 7-й и 10-й неделями беременности – период, во время которого место синтеза основного гормона беременности перемещается из желтого тела в плаценту, что позволяет связывать клинические признаки угрозы ее прерывания с прогестерон-дефицитным состоянием. Планируя терапию, важно учесть, что в естественном состоянии (беременность) плод подвергается воздействию очень высокой концентрации прогестерона – гораздо выше, чем может быть достигнуто с экзогенным его введением.

Понимание процессов синтеза стероидных гормонов позволяет расширить представление о роли прогестерона во время беременности, которое зачастую ограничено рамками восприятия прогестерона как гормона, обеспечивающего исключительно нормальный маточный тонус. Кроме того, такое понимание позволяет более качественно решать клинические проблемы невынашивания беременности, риск которого нарастает с каждой последующей неудачей.

Роль прогестерона при беременности:

• Способствует имплантации плодного яйца.
• Влияет на цитокины: угнетает выработку g-интерферона (ИФН) и фактора некроза опухоли (ФНО) и стимулирует продукцию интерлейкинов ИЛ4 и ИЛ6 (Raghupathy et al., 2005).
• Уменьшает активность НК-клеток в фетоматеринском пространстве.
• Уменьшает синтез простагландинов.
• Увеличивает выработку асимметричных антител, способствующих защите беременности.
• Уменьшает сократимость миометрия путем угнетения формирования щелевых контактов.
• Предотвращает цервикальную недостаточность.

Несмотря на все недостатки, лабораторное определение уровня прогестерона в прогнозировании успешности беременности на сегодня остается актуальным. Его показатели наиболее информативны при экстремальных значениях (<5 или >25нг/мл) (площадь под кривой 0,99); менее точны при 525 нг/мл (площадь под кривой 0,71). В отечественный протокол 2008 года были включены рекомендации о целесообразности лечения угрозы прерывания первой беременности у женщин, у которых на этапе прегравидарного консультирования доказано наличие недостаточности лютеиновой фазы. Данные мета-анализа 2008 года, посвященного вопросу лечения невынашивания беременности, продемонстрировали отсутствие каких-либо эффектов от применения вагинального прогестерона. На сегодняшний день ситуация с доказательной базой существенно изменилась благодаря мета-анализу, проведенному в 2011 году. Это стало возможным благодаря включению в него, помимо исследований с вагинальным прогестероном, исследований дидрогестерона, которые существенно изменили выводы относительно эффективности и безопасности применения прогестагенов в лечении угрозы выкидыша в позитивную сторону. С целью коррекции прогестероновой недостаточности успешно используется препарат дидрогестерон (Дуфастон^®), молекулярная структура которого полностью соответствует эндогенному прогестерону. В отличие от прогестерона и синтетических гестагенов, он не обладает эстрогенным, андрогенным или глюкокортикоидным действием.

 Продолжение  в следующем номере.

Обзор эффективности и безопасности препарата Канефрон® Н при лечении и профилактике урогенитальных и гестационных заболеваний

Канефрон^® Н («Бионорика», Германия) – комбинированный препарат растительного происхождения. В его состав входят золототысячник (Herba Centaurii), обладающий диуретическим и антибактериальным действием; любисток (Radix Levistici) с его диуретическим (акваретическим), спазмолитическим, а также антибактериальным эффектами; розмарин (Folia Rosmarini), который, помимо прочего, оказывает также и противовоспалительное действие. Компоненты препарата оказывают выраженное антисептическое, спазмолитическое, противовоспалительное действие на мочеполовой тракт, усиливают кровоток и снижают проницаемость капилляров почек, обладают диуретическим (акваретическим) эффектом, улучшают функцию почек, потенцируют эффект антибактериальной терапии. Водный диурез (акварез) – один из основных эффектов препарата. Увеличение мочевыведения, вызванное эфирным маслом (терпеном) любистка, происходит за счет расширения почечных сосудов, улучшения кровотока. Сосудорасширяющими свойствами, наряду с положительным инотропным эффектом, обладают и секоиридоидные горечи (золототысячника малого). Эфирные масла действуют на реабсорбционную способность эпителиальных клеток канальцев. Диуретический эффект фенолкарбоновых кислот связывают с тем, что нерасщепляющиеся кислоты попадают в кровь, снижая щелочной резерв и смещая реакцию крови в кислую сторону. Смещение кислотно-основного баланса в крови и тканях приводит к тканевому эксикозу, и освобождающаяся из тканей жидкость выводится с мочой [20, 21]. Спазмолитический (антихолинергический) эффект, помимо фенолкарбоновых кислот, оказывают и фталиды любистка: бутилиденфталид и лигустилид [22]. Розмариновая кислота ответственна за противовоспалительный эффект – она ингибирует неспецифическую активацию комплемента и липоксигеназу и, в результате, тормозит синтез лейкотриенов. Все компоненты препарата Канефрон^® Н содержат активные вещества с антимикробным действием (фенолкарбоновые кислоты, секороиридоиды и др.). Экскреция нерасщепляемых органических (фенол) карбоновых кислот и их метилированных, глюкуронидированных и сульфатированных продуктов метаболизма может препятствовать росту бактерий. Рекомендуемые дозы:

1) для взрослых – по 2 таблетки или по 50 капель 3 раза в день;

2) для детей школьного возраста – по 1 таблетке или 25 капель 3 раза в день;

3) для детей дошкольного возраста (старше 1 года) – по 15 капель 3 раза в день.

Показаниями для применения препарата Канефрон^® Н являются: комплексная терапия хронических инфекций мочевого пузыря (цистит) и почек (пиелонефрит), неинфекционных хронических воспалений почек (гломерулонефрит, интерстициальный нефрит); профилактика образования мочевых камней, в т. ч. после их удаления.

Материалы и методы

Клинические исследования Канефрона^® Н охватывают период с 1973 года до наших дней. Ниже рассмотрены некоторые из наиболее интересных публикаций о клинических исследованиях Канефрона^® Н из Беларуси [8], России [1–7, 9, 13, 18, 19] и Украины [10–12, 14–17] – всего 18 исследований.

Данные исследования проведены у пациентов, страдавших воспалительными заболеваниями почек и мочевых путей либо мочекаменной болезнью. Особый интерес вызывала возможность применения препарата у беременных, решение об использовании которого должен принимать врач в каждой конкретной ситуации. Соответственно, очень важным является подтверждение безопасности применения препарата для самих беременных и его влияния на постнатальное развитие детей, чьи матери принимали Канефрон^® Н во время беременности. Данным вопросам посвящены 5 исследований, включенных в настоящий обзор.

В табл. 1 представлены заболевания, для терапии и профилактики которых назначали Канефрон^® Н.

Помимо этого, два рассмотренных исследования были посвящены вопросам оценки безопасности препарата для плода и возможного влияния препарата на постнатальное развитие детей, чьи матери применяли Канефрон^® Н во время беременности. В одном из этих исследований Канефрон^® Н принимали 115 беременных, состояние здоровья и постнатальное развитие оценивали у их 115 детей, в другое исследование были включены 1641 беременная и 1641 ребенок.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Клиническая оценка действия препарата у взрослых пациентов

1а. Эффекты Канефрона^® Н при лечении и профилактике инфекций мочевых путей (ИМП) у взрослых

В обзор включены два наблюдательных и неконтролируемых исследования [2, Х] и три сравнительных [1, 10, 11], из которых два исследования [10, 11] были проспективными и рандомизированными.

Всего в пяти исследованиях приняли участие 850 пациентов, которым препарат Канефрон^® Н назначали либо в виде дополнения к стандартной терапии в фазе обострения заболевания, либо для профилактики рецидивов ИМП.

Длительность приема препарата составила в наблюдательных исследованиях 1–2 мес., в сравнительных – 3 мес. и более (применительно к инфекции верхних мочевых путей).

В наблюдательном исследовании, проведенном профессором Л. А. Синяковой (РМАПО, Москва), у 91% пациентов с диагнозами «острый пиелонефрит» и «хронический цистит» на фоне инфекций, передающихся половым путем (ИППП), из числа включенных в исследование (n=90), после адекватного этиологического и патогенетического лечения было установлено отсутствие рецидивов заболеваний в течение года на фоне профилактического применения Канефрона^® Н [2].

В наблюдательное исследование, которое было проведено профессорами С. Н. Калининой и О. Л. Тиктинским с сотрудниками (СПб МАПО), был включен 371 пациент. У пациентов было диагностировано обострение хронического пиелонефрита, хронического калькулезного пиелонефрита, а у 33 пациенток – гестационный пиелонефрит. Было продемонстрировано эффективное купирование воспалительного процесса (исчезновение болевого синдрома, нормализация температуры тела, снижение лейкоцитурии и бактериурии) на фоне приема Канефрона^® Н в рамках комплексной терапии либо монотерапии [9].

В сравнительном исследовании, проведенном профессором Т. С. Перепановой и П. Л. Хазаном (НИИ урологии, Москва), в основную группу вошли пациенты с ИМП, которым Канефрон^® Н был назначен в качестве дополнения к основной антимикробной терапии или в виде монотерапии (n=27). В контрольную группу включили пациентов, получавших стандартное антимикробное лечение (n=70). Результаты исследования продемонстрировали существенное повышение диуреза, снижение частоты развития бактериурии и увеличение длительности безрецидивного периода у пациентов основной группы в сравнении с контролем [1].

В проспективное рандомизированное исследование (И. О. Дударь и соавт., Киевский городской научно-практический центр нефрологии и диализа) были включены пациенты с острым пиелонефритом, обострением хронического пиелонефрита и рецидивирующим циститом (n=120). Пациенты основной группы, помимо антибиотиков, получали Канефрон^® Н в течение 3 мес. В группу сравнения вошли пациенты, получавшие фитосбор (толокнянка, василек, дягиль). Была продемонстрирована существенно более низкая частота рецидивов пиелонефрита и цистита у пациентов основной группы по сравнению с группой сравнения. Также отмечалась тенденция к более быстрому выздоровлению среди пациентов, получавших Канефрон^® Н параллельно со стандартной терапией в острой фазе заболевания [11].

Профессор Д. Д. Иванов с соавторами (НМАПО им. П. Л. Шупика, г. Киев) провели сходное по дизайну многоцентровое открытое контролируемое исследование, но с участием пациентов с метаболическим синдромом/сахарным диабетом (СД) 2-го типа (n=302). Результаты показали, что у пациентов, получавших Канефрон^® Н более 3 мес. для профилактики инфекций нижних мочевых путей и в течение 6 мес. для профилактики инфекций верхних мочевых путей, частота рецидивов была сходна с таковой при профилактике антимикробными препаратами. Кроме того, у пациентов с СД и слабой/умеренной микроальбуминурией наблюдалось антипротеинурическое действие [10].

Заключение: применение Канефрона^® Н с профилактической целью в течение длительного времени (2, 3 и 6 мес.) снижает частоту рецидивов ИМП (как цистита, так и пиелонефрита). Подобный эффект наблюдали и в особых группах пациентов, в частности, у пациентов с метаболическим синдромом/СД 2-го типа. У пациентов с СД и слабой/умеренной микроальбуминурией при лечении Канефроном^® Н отмечено антипротеинурическое действие.

1 б. Действие Канефрона^® Н при лечении и профилактике мочекаменной болезни (МКБ) у взрослых пациентов

В пяти исследованиях, которые были включены в данный обзор, пациенты с уролитиазом получали Канефрон^® Н в рамках комплексной терапии МКБ.

Наблюдательное неконтролируемое исследование, проведенное проф. Л. В. Шаплыгиным и соавторами (ГВКГ им. Н. Н. Бурденко, г. Москва), включало 47 пациентов с МКБ, получавших Канефрон^® Н в течение 4 нед. Исчезновение лейкоцитурии после завершения курса лечения было отмечено в 59,6% случаев, у остальных пациентов наблюдалось значительное уменьшение лейкоцитурии. Также не было ни одного положительного культурального исследования мочи после терапии [3].

В Первом МГМУ под руководством чл.-корр. РАМН Ю. Г. Аляева было проведено сравнительное исследование, направленное на изучение возможностей применения Канефрона® Н для лечения и профилактики МКБ. В исследовании приняли участие 79 пациентов, у которых были выявлены камни почек или мочеточников. Всем пациентам была выполнена дистанционная ударноволновая литотрипсия (ДУВЛ). Пациентам основной группы (45 человек) в составе медикаментозной терапии назначали Канефрон^® Н. Пациентам контрольной группы (34 человека) проводили только спазмолитическую и противовоспалительную терапию.

Было установлено, что применение Канефрона^® Н в составе комплексной терапии после ДУВЛ ускоряет отхождение осколков конкрементов из мочевых путей, независимо от их исходной локализации. Так, в течение первых 5 сут. после ДУВЛ произошло отхождение камней у 75,5% пациентов основной группы и у 41,2% контрольной группы [18].

Позднее в этой же клинике было проведено исследование эффективности Канефрона^® Н в метафилактике МКБ.

Были определены 2 группы: основная – 35 пациентов, контрольная – 25 пациентов после малоинвазивных оперативных вмешательств (КУЛТ, ДЛТ). Всем пациентам проводили специальную (медикаментозную) метафилактику. Помимо этого, пациенты основной группы получали Канефрон^® Н в течение 3–6 мес. На фоне проводимой терапии у пациентов основной группы были выявлены снижение уровня кальция и мочевой кислоты в моче, стабилизиция рН мочи на уровне 6,2–6,8. Были отмечены уменьшение доз применяемых медикаментозных препаратов и упрощение достижения стабилизации рН на требуемом уровне. Полученные данные наряду с анализом результатов других исследований позволили сделать вывод о том, что прием Канефрона^® Н повышает эффективность метафилактики МКБ у больных с различными видами камнеобразования [19].

В сравнительном исследовании, проведенном профессором В. В. Черненко с сотрудниками (Институт урологии НАМН Украины), приняли участие 135 пациентов с МКБ.

Пациенты основной группы (31 – после хирургического удаления уратных конкрементов почек; 32 – после ударно-волновой литотрипсии (УВЛ) рентген-негативных камней почек и мочеточников; 47 – с мочекислой гиперкристаллурией) получали Канефрон^® Н в течение 8 нед. Пациентам группы контроля (25 человек) проводили обычную метафилактику – дието- и фитотерапию стандартными сборами. Авторы отмечали существенное увеличение (р<0,05) суточного диуреза, повышение pH мочи и снижение содержания мочевой кислоты в моче у пациентов основной группы. Все эти показатели можно считать благоприятными для метафилактики образования уратов и оксалатов кальция. Число рецидивов в группе Канефрона^® Н была также ниже, чем в контрольной группе [12].

Наблюдательное исследование, проведенное академиком М. Ф. Трапезниковой (урологическая клиника МОНИКИ), включало 32 пациента с камнями мочеточника и/или почек. У всех пациентов был диагностирован рецидивирующий пиелонефрит. Канефрон^® Н назначали в течение 4 нед. после нефро- или уретеролитотрипсии и по окончании курса антибактериальной терапии. На фоне проводимой терапии были отмечены увеличение диуреза на фоне обычной водной нагрузки, снижение выраженности пиурии и микрогематурии [13].

Заключение: использование препарата Канефрон^® Н в лечении пациентов с уролитиазом и/или после удаления камней оказывает камнеизгоняющее действие. Рекомендуется глубже изучить данные положительные эффекты препарата на метафилактику дальнейшего камнеобразования в крупном проспективном рандомизированном контролируемом исследовании.

1в. Применение Канефрона^® Н в лечении и профилактике инфекций мочевых путей и гестационных заболеваний в период беременности.

В данный обзор были включены 3 исследования, в которых оценивали эффективность и безопасность Канефрона^® Н для состояния здоровья беременных и родильниц.

В ретроспективное исследовании, проведенное профессором Н. В. Орджоникидзе с сотрудниками (НЦАГиП им. В. И. Кулакова, г. Москва), было включено 300 беременных женщин, страдавших бессимптомной бактериурией, гестационным пиелонефритом или обострением хронического пиелонефрита (1-я группа – 160 женщин), а также хроническими заболеваниями мочевых путей в анамнезе вне обострения (2-я группа – 140 женщин). Пациентки 1-й группы принимали Канефрон^® Н в рамках комплексной терапии в течение 3 нед. и затем в течение 1 нед. каждый месяц; пациентки 2-й группы получали препарат на фоне ремиссии заболевания, при выявлении аномалий мочевой системы, гидронефрозе – в течение 2 нед. каждый месяц. В течение последней недели беременности и на протяжении 7–10 дней после родов все пациентки получали Канефрон^® Н в целях профилактики послеродовых осложнений.

Как и ожидалось, у пациенток 2-й группы были зафиксированы лучшие показатели, чем у пациенток 1-й группы. На основании имеющихся данных авторы отмечали разностороннее благотворное действие Канефрона^® Н в период беременности и родов. В дальнейшем желательно более подробно изучить данные эффекты в контролируемом клиническом исследовании.

Профессор В. И. Медведь с сотрудниками (Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины) изучал действие Канефрона^® Н у 30 беременных с СД 1-го типа в сочетании с гестационным пиелонефритом (n=18) и обострением хронического пиелонефрита (n=12). Пациенты получали препарат в течение 4 нед. в дополнение к стандартной терапии. Результаты сравнили с данными 60 пациенток со сходными состояниями, которые были пролечены в клинике ранее (контрольная группа). В этом сравнительном клиническом исследовании авторы отмечали существенно более быструю (р<0,05) нормализацию патологических показателей анализа мочи и существенное (р<0,01) снижение частоты рецидивов пиелонефрита – гестационного и хронического – в сравнении с контролем [14]. Эти результаты имеет смысл подтвердить в проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании.

Профессором В. А. Потаповым с сотрудниками (Днепропетровская государственная медицинская академия) было проведено проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование, включавшее 85 беременных с различными патологическими состояниями почек. Дополнительная терапия Канефроном^® Н в течение 14–50 дней значительно быстрее (р<0,05) облегчала симптомы (боль, дизурия, никтурия), обеспечивала значимо более высокую степень нормализации анализов мочи (выраженность пиурии) через 7 дней лечения, способствовала более полной эрадикации возбудителей пиелонефрита и более интенсивному снижению массы тела по сравнению с контролем. Статистическая значимость двух последних показателей не установлена [16].

Во всех трех исследованиях отмечали высокую степень безопасности и хорошую переносимость Канефрона^® Н.

Заключение: разная продолжительность терапии Канефроном^® Н (к примеру, 4–8 нед.) может оказывать положительное воздействие на состояние мочеполовых органов беременных с различными патологическими состояниями почек (как в сочетании с СД, так и без него).

2. Клиническая оценка действия препарата у детей

В обзор по исследованию эффектов Канефрона^® Н в лечении и профилактике ИМП, при ПМР и после хирургической коррекции ПМР и мегауретера у детей включены 4 исследования.

В проспективном сравнительном исследовании, проведенном профессором А. В. Сукало с сотрудниками (Республиканский центр детской нефрологии и заместительной почечной терапии, г. Минск), дети с острым и хроническим пиелонефритом и инфекциями нижних мочевых путей получали либо монотерапию антибиотиками (n=15), либо антибиотики в комбинации с Канефроном^® Н в рекомендуемой возрастной дозе (n=30). Комбинированная терапия с Канефроном^® Н характеризовалась более быстрой нормализацией показателей общего анализа мочи по сравнению с традиционными схемами. Терапия Канефроном^® Н зарекомендовала себя безопасной и хорошо переносилась [8].

В проспективном сравнительном исследовании Т. С. Вознесенской с сотрудниками (НЦЗД РАМН, г. Москва) 129 детей с острым пиелонефритом были распределены в 3 группы. После завершения терапии антибиотиками пациенты 1-й группы в течение 3 мес. получали Канефрон^® Н, 2-й группы также в течение 3 мес. – нитрофураны (1,5–2мг/кг 1 раз в день). 3-я группа была контрольной, после завершения курса антибиотиков терапию прекращали. В исследовании было установлено существенное снижение частоты рецидивов в обеих группах, получавших профилактику, в сравнении с контрольной группой без профилактики. Группа профилактики Канефроном^® Н характеризовалась меньшим числом нежелательных явлений в сравнении с группой, в которой применяли нитрофураны [6].

Наблюдательное исследование, в котором приняли участие 226 детей с ПМР, осложненным пиелонефритом, или после хирургической коррекции ПМР/мегауретера, было проведено профессором Д. А. Сеймивским с сотрудниками (Институт урологии НАМН Украины, г. Киев). Наблюдали значительное (примерно в 4 раза) ускорение темпов выздоровления по сравнению с ситуацией, когда Канефрон^® Н не был включен в терапию. В целом отмечались хорошая безопасность и переносимость препарата детьми. Для подтверждения полученных результатов следует провести проспективное рандомизированное исследование [17].

В сравнительное исследование, проведенное профессором В. И. Кирилловым с сотрудниками (МГМСУ, г. Москва), были включены 44 ребенка после хирургической коррекции ПМР III–IV степени. Пациенты были разделены на 2 группы: в основной группе дети получали Канефрон^® Н в течение 1 нед. до операции и в течение 3 нед. после нее; в контрольной группе – только антибактериальную терапию. Наблюдение проводили в течение 2 мес. после операции. Отмечено положительное воздействие препарата на состояние здоровья детей после хирургической коррекции ПРМ: ускорение сроков нормализации функциональных показателей состояния почек и верхних мочевых путей (кровообращения, диуреза, концентрационной способности, уродинамики). Помимо этого, при приеме Канефрона^® Н происходила более быстрая нормализация показателей общего анализа мочи. К сожалению, отсутствуют результаты более длительного наблюдения [7].

Заключение: была продемонстрирована эффективность применения Канефрона^® Н в профилактике рецидива пиелонефрита, сопоставимая с эффективностью нитрофуранов, однако Канефрон^® Н характеризовался лучшей переносимостью. Отмечено положительное воздействие на состояние здоровья детей после хирургической коррекции ПМР. Для более подробного изучения ряда эффектов желательно проведение проспективных рандомизированных исследований с более длительным периодом наблюдения.

3. Влияние терапии препаратом Канефрон^®Н в период беременности на врожденные пороки развития и постнатальное развитие детей

В обзор включены 2 исследования, в которых изучали любое возможное влияние терапии Канефроном^® Н в период беременности на частоту врожденных пороков развития и постнатальное развитие детей.

В исследование, проведенное профессором М. А. Репиной с сотрудниками (СПб МАПО), было включено 115 детей (65 девочек и 52 мальчика) в возрасте от 5 мес. до 3,5 года, рожденных 115 женщинами, принимавшими Канефрон^® Н  в период беременности (за исключением первых 16 нед.) на протяжении 4–8 нед. Не было обнаружено никаких нежелательных явлений в период беременности, а также воздействий на плод и психофизическое развитие/здоровье детей, рожденных матерями, получавшими Канефрон^® Н [4].

В исследовании профессора В. И. Медведя с сотрудниками (Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины, г. Киев) было проанализировано тератогенное, эмбриотоксическое и фетотоксическое действие препарата Канефрон^® Н, который беременные принимали ежедневно на протяжении 3–28 нед. (n=1647). В I триместре беременности Канефрон^® Н начали принимать 384 беременные,  женщин получали препарат только во II и III триместрах. В  1220 случаях анализ был ретроспективным и его проводили на основании историй болезней, а в 427 случаях исследование было проспективным. С января 2003 г. по декабрь 2007 г. на свет появились 1647 новорожденных. Было установлено, что препарат Канефрон^® Н не оказывал тератогенного, эмбриотоксического и фетотоксического воздействия [15].

Заключение: терапия Канефроном^® Н в период беременности может считаться безопасной и хорошо переносимой беременными без очевидного тератогенного, эмбриотоксического и фетотоксического действия и какого-либо негативного влияния на психофизическое развитие/здоровье детей.

4. Безопасность и переносимость терапии Канефроном^® Н

В 19 исследованиях оценивали показатели состояния здоровья 444 детей, получавших препарат, 1170 взрослых пациентов – преимущественно женщин (пол не всегда указан), 2270 беременных (помимо исследований, в которых беременность была критерием включения, 33 беременные участвовали в исследовании, где беременность не была ни критерием включения, ни критерием исключения) и 1762 детей, родившихся у 1762 беременных. Всего Канефрон^® Н получали 3327 человек в течение разных периодов времени – от 1 нед. до 6 мес. (табл. 2).

В большинстве исследований безопасность и переносимость терапии Канефроном^® Н описана подробно: сообщения о нежелательных явлениях отсутствовали, исключение составил только 1 случай кожной сыпи у ребенка с отягощенным аллергическим анамнезом.

5. Заключение

Таким образом, в 19 исследованиях, в том числе сравнительных рандомизированных, продемонстрированы эффективность и безопасность применения Канефрона^® Н в терапии ИМП, гестационного пиелонефрита и МКБ, а также у беременных и детей.

Перечень литературы
находится в редакции.

Показания и стандарты проведения эндокринотерапии рака молочной железы

С момента первого успешного применения  хирургической кастрации (G. Beatson, 1886 г.) с целью лечения распространённого рака молочной железы (РМЖ) прошло более 120 лет. После этого были открыты механизмы воздействия эстрогенов на ткань молочной железы и их значение в онкогенезе РМЖ. Позже была установлена роль надпочечников и гипофиза в синтезе эстрогенов. Пациенткам с распространенными и метастатическими формами РМЖ проводили овариоэктомии и адреналэктомии, назначали андрогены, синтетические эстрогены и прогестины. Но до средины 60-х годов ХХ века гормонотерапия рака молочной железы была несовершенной и применялась несистемно, ее эффективность не превышала 30–40% при выраженных побочных эффектах. В 1962 году был синтезирован радиоактивный эстрадиол, после чего были обнаружены рецепторы эстрогенов в ткани опухоли. В 1974 году были опубликованные данные о прямой зависимости эффективности гормонотерапии от экспрессии рецепторов на опухолевых клетках. С этого момента дальнейшие успехи в гормонотерапии РГЖ связаны с применением эндокринных препаратов системного действия пациенткам с гормонозависимым РМЖ в соответствии с разработанными рекомендациями по их применению. На сегодняшний день в эндокринотерапии (ЭТ) РМЖ используют антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, прогестины, андрогены, а также агонисты гонадотропин–рилизинг–гормона (ГнРГ).

Использование ЭТ в лечении РМЖ возможно в трёх вариантах [1-4]:

• в адъювантном режиме – приводит к снижению риска возникновения рецидива болезни и увеличению безрецидивного периода у больных РМЖ.
• как элемент паллиативного лечения – при метастатических формах РМЖ – приводит к уменьшению опухолевой массы в организме, а также к увеличению продолжительности ремиссии.
• в неоадъювантном режиме применяется с целью уменьшения размеров первичной опухоли у больных с местнораспространенным РМЖ и к уменьшению объема оперативного вмешательства.

ЭТ назначается пациентам с гормонозависимыми опухолями согласно клиническим рекомендациям (Сент-Галленский консенсус [3], рекомендации ESMO [1, 2], NCCN [4], национальные стандарты по лечению РМЖ). ЭТ показана всем пациенткам с опухолями, на мембранах которых выявлена экспрессия ER ³1%. Выбор ЭТ базируется на рецепторном статусе опухоли, возрасте женщины и ее менструальной функции, группе риска развития рецидива болезни, к которой принадлежит пациентка [2] (табл. 1, 2). Также при назначении ЭТ учитываются: сопутствующая патология, предшествующая ЭТ и риск развития осложнений у каждой конкретной пациентки [3].

В марте 2013 года в городе Сент-Галлен (Швейцария) состоялось 13-е заседание рабочей группы экспертов, посвященное диагностике и выбору тактики лечения больных РМЖ [3]. В 13-м заседании принял участие 51 член рабочей группы экспертов из 21 страны мира, также присутствовали 3500 делегатов из 95 стран. Возглавляли рабочую группу экспертов Aron Goldhirsch и Eric P. Winer. После обсуждения ключевых вопросов, которые касались хирургического лечения РМЖ, длительности лучевой терапии, патоморфологической диагностики и критериев распределения опухолей по разным молекулярным подтипам, а также подходов к системному медикаментозному лечению РМЖ, группа экспертов провела голосование. Эксперты высказали свои мнения (путем голосования с использованием критериев: за, против и воздержался (не голосовал) по поводу более чем 100 вопросов, которые касались диагностики и лечения РМЖ. Только в одном вопросе – длительность таргетной анти HER-2/neu терапии – было достигнуто 100% соглашение. Окончательное решение принималось с учетом клинических характеристик опухоли и биологических особенностей организма больной, предпочтений пациентки, а также социо-экономических составных лечения. По результатам голосования были приняты рекомендации по диагностике и лечению РМЖ.

Рекомендации Сент-Галленского консенсуса по ЭТ в адъювантном режиме учреждены для двух групп больных гормонозависимым РМЖ – пациенток в пременопаузе и пациенток в менопаузе.

Стандарты ЭТ пременопаузальных больных РМЖ. Назначение тамоксифена строком на 5 лет, для некоторых пациентов с продлением приема препарата до 10 лет. Применение агонистов ГнРГ вместе с тамоксифеном остается стандартной рекомендацией для пациенток репродуктивного возраста и в пременопаузе. Пациенткам, которым противопоказан тамоксифен, возможно рекомендовать прием ИА вместе с применением агонистов ГнРГ, но окончательные выводы по эффективности такого метода лечения будут опубликованы в недалеком будущем по результатам двух больших многоцентровых клинических испытаний.

Пациенткам, которые начали ЭТ в пременопаузе и принимали тамоксифен 5 лет, достигнув за это время менопаузального периода, рекомендован переход на летрозол длительностью на 5 лет.

Стандарты ЭТ менопаузальных больных РМЖ. Пациентки из группы с низким риском развития рецидива могут получать только монотерапию тамоксифеном длительно. Пациенткам из группы высокого риска развития рецидива рекомендован прием ИА или переход на ИА после 2-х лет приема тамоксифена. Пациенткам  наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах также рекомендован прием ИА сразу после адъювантной химио-лучевой терапии сроком на 5 лет.

Также для пациентов из группы высокого риска развития рецидива рекомендовано: после 5 лет приема тамоксифена продолжить гормонотерапию ИА строком на 5 лет. Пациенткам, которые сразу принимали ингибиторы ароматазы длительно (5 лет), не рекомендовано продолжение приема ингибиторов ароматазы. Пациенткам, которые принимали тамоксифен на протяжении 2-х лет и после этого продолжили ЭТ с использованием ИА, рекомендован прием последних сроком не менее 5 лет.

Также выбор системного лечения должен базироваться на биологических особенностях опухоли [3, 5] (табл. 3).

Рекомендации по ЭТ гормонозависимого РМЖ, разработанные Европейским обществом медицинских онкологов (ESMO), мало чем отличаются от рекомендаций Сент-Галленского консенсуса [1, 2].

Пременопаузальным больным показана гормонтерапия тамоксифеном по 20 мг в сутки в течении 5 лет в самостоятельном варианте или в сочетании с выключением функции яичников. Выключение функции яичников с использованием агонистов ГнРГ является обратимым и назначение этих препаратов рекомендовано на период не менее 2 лет. Однако оптимальная продолжительность их назначения не определена.

Комбинация агонистов ГнРГ и ИА не рекомендованы.

Для больных гормонозависимым РМЖ в менопаузе монотерапия тамоксифеном в течении 5 лет остается оптимальной опцией. Для больных из высокой группы риска рекомендован переход на ИА после 2–3 лет приема тамоксифена или изначальное назначение ИА такой категории больных на период 5 лет. Первоначальное назначение ИА является предпочтительным у больных с высоким риском развития рецидива (большие размеры опухолевого узла, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах,  наличие экспрессии белка HER-2/neu на мембранах опухолевых клеток).

Больным с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах после завершения пятилетнего приема тамоксифена может быть рекомендован дополнительный курс терапии ИА в течении 2–3 лет.

Оптимальная продолжительность адъювантной ЭТ находится между 5 и 10 годами, но 5 лет приема тамоксифена остается стандартным вариантом лечения гормонозависимого РМЖ больных менопаузального возраста.

Также рекомендовано цитотоксическую терапию и ЭТ антиэстрогенами использовать  не одновременно, а только в последовательном режиме. Что касается применения химиотерапии и ингибиторов ароматазы, то нет стандартного варианта назначения этих двух групп препаратов: возможен конкурентный прием (химиотерапия+ЭТ) или последовательный (химиотерапия с последующим переходом на ЭТ ингибиторами ароматазы).

Согласно рекомендациям NCCN (National Comprehensive Cancer Network), назначение ЭТ пациенткам с РМЖ также основывается на делении больных на две группы: пременопаузальные пациентки и больные в менопаузе [4]. Рекомендации полностью сопоставимы с утвержденными рекомендациями Сент Галенского консенсуса и ESMO. Кроме этого отдельно выделена одна группа пациенток с сохраненной менструальной функцией и  местно распространенным РМЖ, которым в обязательном порядке рекомендовано провести овариальную абляцию (хирургическим путем) и только после этого применять ЭТ.

Важным является обсуждение некоторых вопросов, окончательно не решенных на сегодняшний день. Первым из них – достаточно ли пятилетней терапии тамоксифеном или же необходимо продлевать терапию до 10 лет? По результатам многоцентрового рандомизированого исследования ATLAS [6], в котором приняли участие 12894 пациенток, показано, что имеет место снижение риска развития рецидива болезни у пациенток, которые принимали терапию тамоксифеном в течении 5–14 лет, в сравнении с теми, кто получал аналогичное лечение на протяжении 5 лет (25,1 и 21,4% соответственно). В то же время, у этих пациенток возрастал риск развития рака эндометрия до 3,4% в сравнении с контрольной группой, где РЭ был обнаружен у 1,4%.

Вторым нерешенным окончательно вопросом является необходимость овариальной абляции у пациенток перименопаузального возраста с первичным неметастатическим гормонозависимым РМЖ [3]. Овариальную абляцию на сегодняшний день проводят двумя методами – хирургической кастрацией и назначением препаратов – агонистов ГнРГ. По результатам клинических испытаний установлено, что овариальная абляция как монотерапия не дает положительного эффекта на результаты лечения пациенток в перименопаузе и ранней менопаузе. Однако имело место небольшое улучшение отдаленных результатов лечения у больных репродуктивного периода, которым проводили монотерапию ГнРГ [3]. Группы пациенток, которые получали химиотерапию  и ЭТ с тамоксифеном и агонистами ГнРГ, имели более низкий риск развития рецидива в сравнении с пациентками, которые получали только химиотерапию. Однако сравнения отдаленных результатов лечения группы пациенток, которые получали химиотерапию и ЭТ только тамоксифеном, с группой больных, которые получали лечение с вовлечением химиотерапии и ЭТ комбинацией агонистов ГнРГ и тамоксифеном, также не проводилось.

Что касается ИА, то по результатам клинических исследований установлено, что при раннем РМЖ назначение ИА как первой линии терапии или переход на ИА после 2–3 лет приема тамоксифена улучшает отдаленные результаты лечения. Отмечено, что прием ИА сопряжен с повышенным риском развития костных осложнений (остеопороза и переломов) [1–3].

Также актуальным остается вопрос о длительности медикаментозной аблятивной гормонотерапии. В рекомендациях длительность оварио-супрессивной ЭТ характеризируется термином не менее 2 лет, российских стандартах лечения РМЖ – до 5 лет [5]. Но длительность временного периода четко не определена.

Применение ЭТ в неоадъювантном режиме так же, как и применение НПХТ, позволяет уменьшить размеры первичной опухоли, объем оперативного вмешательства или перевести опухоль из неоперабельного состояния в операбельное [7]. Неоадъювантная ЭТ может быть назначена пациенткам с положительной экспрессией ER ³1%. Эффект такой терапии можно оценить не раньше чем через 4–6 недель от начала лечения. Неоадъювантная ЭТ имеет сопоставимую эффективность с НПХТ, а именно 40–60%, а также имеет ряд преимуществ перед НПХТ: меньшее количество побочных эффектов и отсутствие необходимости в госпитализации пациентки и проведении внутривенных инфузий.

Рекомендации по выбору метода неоадъювантной ЭТ аналогичны рекомендациям по выбору адъювантной ЭТ. Пациенткам в менопаузе предпочтительнее назначение ИА третьего поколения, а пациенткам с сохраненной менструальной функцией опцией выбора остается сочетание тамоксифена с агонистами ГнРГ. Длительность терапии колеблется от 3–4 месяцев до достижения желаемого эффекта (возможно более длительное применение, если эффект от терапии продолжает увеличиваться).

Критериями оценки эффективности проведенного лечения служат критерии системы RECIST. Эффективность проведенного лечения оценивают с помощью клинических методов (осмотра, пальпации), рентгенологических методов (ММГ, КТ) и ультрасонографии.

Единого стандарта при лечении метастатического РМЖ не существует [8, 9, 10]. Лечение при диссеминированной стадии болезни является паллиативным и направлено на улучшение  качества жизни и увеличение ее продолжительности. Поэтому место в паллиативном лечении метастатического РМЖ ЭТ заняла давно в связи с достаточно хорошей переносимостью лечения, в значительной части случаев сопоставимой с эффективностью паллиативной ПХТ.

Показаниями к проведению ЭТ служат наличие экспрессии ER ³1% в первичной опухоли, а также учитывается ответ на предыдущую ЭТ. Рекомендовано исследовать экспрессию ER, PR и HER-2/neu и в метастатических очагах, во всех возможных случаях при прогрессировании после первичного лечения неметастатического РМЖ. К сожалению, это не нашло широкого применения в клинической практике в связи с трудностями проведения трепан-биопсий. Поэтому клиницисты при выборе метода паллиативного лечения ориентируются на ряд других критериев (табл. 5–7) [5, 8].

ЭТ является стандартом 1-й линии терапии метастатического гормонозависимого РМЖ. Исключением являются быстро прогрессирующие варианты болезни, при которых необходимо достижение противоопухолевого эффекта в максимально короткие строки, а также случаи с недостаточной или сомнительной гормоночувствительностью опухоли.

В рекомендациях NCCN отмечена минимальная токсичность ЭТ (в сравнении с ХТ) и ее предпочтительность при наличии соответствующего рецепторного статуса [4, 10]. Гиперэкспрессия белка HER-2/neu не является противопоказанием для ЭТ, хотя в целом свидетельствует о ее меньшей потенциальной эффективности по сравнению с HER-2/neu-отрицательными опухолями. Выбор варианта ЭТ должен быть индивидуальным и учитывать предшествующую ЭТ, если таковая проводилась, функцию яичников, профиль токсичности, сопутствующую патологию и биологические особенности опухоли. Отметим, что помимо препаратов ЭТ, которые широко используются в клинической практике (антиэстрогены, ИА, агонисты ГнРГ), в рекомендациях ESMO и NCCN упомянуты применение анаболических стероидов (нандролона деканоат), андрогенов (флуоксиместерон), высоких доз эстрогенов (ethinyl estradiol), а также хирургическая или лучевая абляция яичников [10]. Поддерживающая ЭТ, назначаемая непосредственно после ХТ, то есть в отсутствие признаков прогрессирования, не является стандартным подходом, но может рассматриваться как приемлемый вариант [9]. Одновременное назначение ХТ и ЭТ не рекомендуется.

Пременопаузальным больным рекомендован прием тамоксифена, если пациентка его не принимала в адъювантном режиме, или после его отмены прошло более 12 месяцев. Тамоксифен рекомендован в сочетании с овариальной абляцией/супрессией. Рекомендован также прием ИА третьего поколения в сочетании с овариальной абляцией.

Пациенткам в менопаузе рекомендован прием ИА, если их не использовали в адъювантном режиме. У данной категории больных ИА превосходят тамоксифен по частоте объективных ответов и длительности времени до прогрессии.

Однозначные рекомендации по поводу оптимальной последовательности назначения эндокринных препаратов после прогрессирования на фоне приема ИА отсутствуют [2, 5, 11]. Терапию диссеминированного РМЖ можно проводить только эндокринными препаратами, переходя с одной линии терапии на следующую при появлении признаков прогрессирования (табл. 8) или чередовать ЭТ с ХТ в зависимости от клинической ситуации. Об эффективности каждой последующей линии терапии можно косвенно судить по выраженности и длительности ответа на предыдущую линию лечения: вероятность ответа на последующую линию ЭТ выше у пациенток, которые имели хороший ответ на лечение эндокринными препаратами предшествующей линии.

При появлении неприемлемой токсичности следует прекратить ЭТ. Также больным метастатическим РМЖ с очевидными признаками резистентности к ЭТ следует назначить ХТ или предложить участие в клинических исследованиях [2, 9, 12]. Резистентность к ЭТ может иметь место у пациенток с ER+ статусом достаточно часто, поэтому, невзирая на амбулаторный прием препаратов, необходим постоянный динамический мониторинг ответа опухоли на лечение.

В настоящее время применяют комплексное лечение РМЖ с использованием химио-, лучевой терапии, различного вида оперативных вмешательств, таргетной и эндокринотерапии. Выбор методов лечения и их последовательность назначения базируется на молекулярных характеристиках опухоли, биологических особенностях организма и стадии опухолевого процесса. Правильно спланированная современная ЭТ РМЖ является одной из важных составных индивидуализированного противоопухолевого лечения, направленного не только на продления жизни пациентки, но и на полное выздоровление больных РМЖ.

Литература

1. Aebi S., Davidson T., Gruber G. et all. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology21 (Supplement 5): v9–14, 2010.
2. Минимальные клинические рекомендации европейского общества медицинской онкологии (ESMO). Редакторы русского перевода: проф. С. А. Тюляндин, к. мед. н. Д. А. Носов, проф. Н. И. Переводчикова, – М: Издательская группа РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2009. – 288 с.
3. A. Goldhirsch, E. P. Winer, A. S. Coates Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Annals of Oncology: 1–18, 2013.
4. NCCN National Comprehensive Cancer Network, USA. www.nccn.org.
5. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Общества онкологов-химиотерапевтов. 2012, Ноябрь: 37–50. RosOncoWeb/RUSSCO.
6. Davis Ch., Pan H., Godwin J. et all. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. The Lancet, Volume 381, Issue 9869, Pages 805 – 816.
7. И. Б. Щепотин, А. С. Зотов, Н. Ф. Аникусько и др. Неоадъювантная гормонтерапия местно распространенного рака грудной железы. Клиническая онкология № 3(3); 2011.
8. Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 7): vi11–vi19.
9. Диагностика и лекарственная терапия при первичном и метастатическом раке молочной железы рекомендации: ESMO 2012, RUSSCO 2012, NCCN 2013. Дайжест. Онкология 15(2); 2013 – с.141-52.
10. Network NCC. 2013 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer Updates, Version 2.2013.
11. Zhang X. F., Giuliano M., Trivedi M. et all. Metastasis Dormancy in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. Clin Cancer Res December 19(23), 2013; – 6389-97
12. Osborne CK, Schiff R. Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer.Annu Rev Med 2011; 62: 233–47.

Репродуктивні й положничи наслідки після радикального черевного видалення шийки матки при ранніх стадіях раку шийки в серії з 31 вагітності

 Reproductive and Obstetric Outcomes After Radical
Abdominal Trachelectomy for Early-Stage Cervical Cancer
in a Series of 31 Pregnancies

Hiroshi Nishio, Takuma Fujii, Juri Sugiyama зі співавторами

Джерело: http://www.medscape.com/viewarticle/808446 за публікацією у Hum Reprod. 2013;28(7):1793-1798;

Переклад Олексія Соловйова

Питання дослідження

Які репродуктивні та положничи наслідки у пацієнток, яким здійснили радикальне черевне видалення шийки матки (radical abdominal trachelectomy [RAT]) на ранніх стадіях раку шийки?

Підсумкова відповідь

Якщо радикальне черевне видалення шийки матки було здійснено до очікуваної вагітности, внаслідок відповідного лікування була одержана частота вагітности у 36,2%, і 71,4% цих жінок народили у ³32 тижнів вагітности.

Що є вже відомим

Репродуктивні й положничи наслідки після радикального піхвового видалення шийки матки (radical vaginal trachelectomy [RVT]) є добре документованими; натомість наслідки після радикального черевного видалення шийки матки ще не були добре досліджені.

Дизайн дослідження, об’єм, тривалість

Розглядаємо ретроспективне когортне дослідження пацієнток в одній установі, яким було виконано радикальне черевне видалення шийки матки і які завагітніли. Вивчалися репродуктивні та положничи наслідки 114 пацієнток після радикального черевного видалення шийки матки у період від вересня 2002 року до грудня 2010 року. Були задокументовані жінки репродуктивного віку з раком шийки матки ранньої стадії, які бажали б зберегти свою плідність.

Введення

Останніми роками рак шийки матки посідає друге місце посеред найпоширеніших злоякісних пухлин у жінок, і число пацієнток з ранньою стадією раку впродовж дітородного періоду життя зростає (Jemal et al., 2011). З часу першого оприлюднення у 1994 році Daniel’ом Dargent’ом досвіду видалення шийки матки (trachelectomy, Dargent et al., 1994, 2000), онкологічні операції з метою збереження плідності жінок здійснювалися піхвовим або черевним доступом (Abu-Rustum and Sonoda, 2007; Cibula et al., 2009; Gien and Covens, 2010; Rob et al., 2011). Ми виконали радикальне черевне видалення шийки матки у 114 пацієнток від вересня 2002 року до грудня 2010 року (Nishio et al., 2009).

Попередні роботи показали, що при ранніх стадіях раку шийки матки онкологічні наслідки звичайної радикальної гістеректомії є подібними до наслідків радикального видалення лише шийки матки (Lanowska et al., 2011; Xu et al., 2011). Відомо, що після радикального піхвового видалення шийки матки (radical vaginal trachelectomy [RVT]) багато жінок вагітніють самостійно. Попередня робота на п'ятирічному досвіді з одного осередку показала кумулятивну частоту вагітностей у 52,8%, і допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) потребувала меншість цих пацієнток (Plante et al., 2011).

Матеріали і методи

Були задокументовані жінки репродуктивного віку з раком шийки матки ранньої стадії, які бажали б зберегти свою плідність.

Ми виконали радикальні черевні видалення шийок відповідно до передопераційних вимог, затверджених Institutional Review Board of Keio University School of Medicine (Registration no. 20030107). Всі пацієнтки були цілком інформовані щодо можливостей вибору радикального черевного видалення матки (hysterectomy) або лише шийки матки (trachelectomy). Оперативні критерії доповідалися нами раніше (Nishio et al., 2009). Було відібрано 114 пацієнток, яким здійснено радикальне черевне видалення шийки матки за 9 років між вереснем 2002 року та груднем 2010 року. Сімдесяти трьом (71,6%) пацієнткам перед трахелектомією здійснювалася конізація шийки матки з метою гістологічного підтвердження.

Під час радикальної черевної трахелектомії, подібно до стандартної радикальної гістеректомії, виконувалася розширена тазова лімфаденектомія з видаленням загальних клубових, передкрижових, внутрішніх/зовнішніх клубових, основних, обтураційних та пахвових вузлів. Маткові артерії з обох боків виділялися і зберігалися. Частина шийки висікалася разом із параметрієм та ~2 см піхвової стінки. Коли досягався й підтверджувався середопераційно (frozen-sections) стан вільного від пухлини краю, перед ушиванням піхвової кукси на рівні новоствореної шийки накладалися один чи два послідовних обвідних шва нейлоновими нитками (#0 Ethibond^®, Ethicon, IL, USA).

Всі пацієнтки у післяопераційному періоді оглядалися перші три місяці щомісячно, наступні шість місяців що два місяці, далі – раз на три місяці впродовж другого року і раз на шість місяців впродовж третього року. Зазвичай ми радили пацієнткам зачекати принаймні шість місяців після операції, перш ніж намагатися завагітніти.

Допологове ведення

Допологове ведення не було однаковим, оскільки пацієнтки спостерігалися різними лікарями у нашому закладі чи в инших медичних осередках, і спосіб ведення обирався кожним лікарем окремо. За відсутності ускладнень (наприклад, кровотечі), використовувалися звичайні протоколи спостереження. При кожному відвідуванні лікаря робили піхвові ультразвукові обстеження довжини та вигляду новоствореної шийки (див. рисунок). Пацієнткам із вкороченими шийками, кровотечами або скороченнями матки призначався постільний режим та допіхвово ritodrine hydrochloride. Час розродження визначався лікарями, що спостерігали пацієнток; усім пацієнткам було здійснено негайний або плановий цісарський розтин.

Результати

Середній вік пацієнток склав 33 роки (25–40 років), а середній час спостереження за пацієнтками – 33 місяці. 11 (12,1%) пацієнток після операції одержували променеве лікування або хіміотерапію внаслідок виявлених у лімфатичних вузлах метастазів. На час операції одружена була 51 (44,7%) пацієнтка. Ми визначили 69 пацієнток (60,5%), які воліли б вагітніти після операції, і частота вагітностей серед цих пацієнток склала 36,2% (25/69). На загал у 25 пацієнток очікували 31 вагітність, у 6 пацієнток було по 2 вагітності. Двадцятьом (64,5%) з 31 було виконано переноси IVF-зародків, і чотирьом із них – шляхом трансміометрального переносу. 1 пацієнтка була запліднена шляхом внутрішньоматкової інсемінації. У 4 пацієнток стався викидень у першому триместрі (12,9%, що дорівнює частоті у загальній популяції), у 1 пацієнтки – викидень у другому триместрі; 4 народили передчасно між 23 та 28 тижнями (у 24, 26, 27 та 27 тижнів). Сімнадцять жінок народили у третьому триместрі: 2 (11,8%) народили між 29 та 32 тижнями, 11 (64,7%) – між 32 та 37 тижнями і 4 (23,5%) народили у ³37 тижнів вагітности.

Висновки

Радикальна черевна трахелектомія у порівнянні з радикальною піхвовою трахелектомією показує відносно малу кількість пацієнток (36,2%), здатних завагітніти, причому лише 9 з них завагітніли самостійно, а 16 потребували ДРТ. Після радикальної піхвової трахелектомії Plante et al. (2011) доповідали про 70–79% пацієнток, які завагітніли самостійно.

Ми визнаємо переваги піхвового доступу. Проте з 2002 року обрали абдомінальний підхід, оскільки більшість онкологів-гінекологів в Японії мають досвід саме абдомінальних радикальних операцій, і цей підхід не потребує спеціальних навчань.

Натомість, без досвіду чи спеціального навчання вагінальному доступу складно здійснювати піхвові операції.

Ми усвідомлюємо, що ~70% (17/25) пацієнток потребують допоміжних репродуктивних технологій, аби завагітніти.

У разі відповідного відбору пацієнток, передопераційного та післяопераційного консультування, радикальна черевна трахелектомія є перспективною з погляду збереження плідності операцією при раку шийки матки ранньої стадії.

Пацієнтки до і після операції мають бути поінформовані щодо питань неплідности та положничих ризиків, включно з ризиками передчасного розриву плодових оболонок та відповідних передчасних пологів.