Діагностика та лікування гемолітичної хвороби плода

RH-ізоімунізація – гуморальна імунна відповідь на еритроцитарні антигени плода Rh-групи, включаючи Сс, Dd і Ее (кодуються Rh-алелями), з проникненням антитіл, що утворюються,через плаценту, що викликає екстраваскулярний гемоліз (опсонізація еритроцитів плода антитілами жінки і фагоцитоз еритроцитів) і анемію, а також призводить до екстрабластозу плода, зростання білірубіну й характерної клінічної картини гемолітичної хвороби з токсичним ураженням життєво важливих органів – мозку, печінки, нирок, селезінки продуктами гемолізу.

У МКБ-10 цей стан зареєстровано під кодом Р55 «Гемолітична хвороба плода та новонароджених» та Р 55.0 «Резус-ізоімунізація плода та новонароджених». Частота виникнення гемолітичної хвороби (ГХ) становить 1,5% від усіх вагітностей, частота у пологах – 1:200–300.

Діагностика гемолітичної хвороби плода

Окрім врахування анамнезу, оцінка та діагностика резус-імунізації вагітної традиційно базується на визначені титру антитіл RH-негативної жінки, чоловік якої RH-позитивний. Критичною межею, після якої можливий розвиток клінічно значимої форми ГХ плода, є титр 1:32. Негативними прогностичними ознаками є наростання титру антитіл, «стрибаючий» титр антитіл та їх поява у І триместрі вагітності. Величина титру резус-антитіл не завжди відображає ступінь тяжкості резус-конфлікту та вірогідність виживання плодів/новонароджених з ГХ. При численних вагітностях показник титру антитіл не має кореляції зі ступенем тяжкості ГХ. Крім того, існує декілька станів, при яких титр антитіл втрачає свою інформативність.

Велике значення у діагностиці ГХ плода має ультразвукове дослідження (УЗД), що дозволяє виявити зміни як у товщині плаценти, так і в стані плода. Кожному терміну гестації відповідає певна товщина плаценти, розміри окружності живота та печінки плода.

УЗД у вагітних з резус-сенсибілізацією необхідно проводити, починаючи з 18–20 тижнів. До цього терміну ультразвукові ознаки ГХ плода, як правило, не визначаються. До 32 тижнів повторні УЗД проводяться через кожні 2–4 тижні, у подальшому – кожні 1–2 тижні. При підозрі на тяжку форму ГХ плода інтервал між дослідженнями може скорочуватися до 1–3 днів. У кожної вагітної терміни повторних сканувань визначаються індивідуально.

Анемія плода не має патогномонічних ехографічних ознак, і навіть важкі ступені її вираженості можуть не супроводжуватися розвитком водянки. При ГХ плода по мірі зростання тяжкості захворювання спостерігається збільшення товщини плаценти. Перевищення нормальної для терміну вагітності товщини плаценти на 0,5–1,0 см є однією з ранніх ознак ГХ плода. Характерними для ГХ плода ультразвуковими критеріями також є збільшення розмірів печінки і селезінки плода.

Найбільш точно при УЗД діагностується набрякова форма ГХ плода, критеріями якої є:

• виражена плацентомегалія;
• гепатоспленомегалія;
• асцит;
• багатоводдя.

При вираженій водянці плода спостерігаються, крім цього, кардіомегалія і перикардіальний випіт, гідроторакс, підвищена ехогенність кишківника внаслідок набряку його стінки, набряк підшкірної клітковини голови («подвійний контур» голівки), тулуба і кінцівок плода.

Додатковим ультразвуковим критерієм тяжкості захворювання плода може служити розширення вени пуповини (більше 10 мм).

У діагностиці важкої анемії плода є ще один важливий момент – трикуспідальна регургітація, яка передує асциту і набряку плода. Використання цієї патологічної ознаки може допомогти у зниженні кількості хибнопозитивних результатів. Якщо у плода, що має ризик розвитку анемії, з нормальними значеннями пікової систолічної швидкості (ПСШ) кровотоку в середньомозковій артерії (СМА), визначається трикуспідальна регургітація – найвірогідніше, у нього анемія.

Практично всі УЗ-маркери, крім показника ПСШ у СМА, виміряного за допомогою доплерометрії, мають низьку чутливість, пізню маніфестацію і різну специфічність, та не можуть використовуватися в якості раннього предиктора, який прогнозує розвиток ГХ плода. У деяких ситуаціях УЗ-метод єдино можливий для спостереження за станом плода. Зокрема, при підтіканні навколоплідних вод, відсутності технічних можливостей для проведення амніоцентезу і кордоцентезу, при забрудненні навколоплідних вод кров’ю або меконієм, при відмові пацієнтки від інвазивних процедур.

Функціональний стан плода у вагітних із резус-сенсибілізацією оцінюють, використовуючи також кардіотокографію і біофізичний профіль плода, які доцільно проводити в амбулаторних умовах, починаючи з 30–32 тижнів вагітності і до розродження. За наявності ознак порушення стану плода моніторинг необхідно проводити щодня з метою визначення подальшої тактики ведення та часу розродження.

При КТГ відзначаються характерні для гіпоксії плода зміни, ступінь вираженості яких збільшується по мірі наростання важкості гемолітичної хвороби плода. Реєстрація при КТГ кривої «синусоїдального» типу свідчить про наявність тяжкої форми гемолітичної хвороби і вкрай важкого стану плода. Однак КТГ у ізольованому використанні не має суттєвого діагностичного значення, оскільки ознаки тяжкості стану плода на кривих КТГ з’являються значно пізніше, ніж при доплерометрії у СМА.

Оцінка ступеня тяжкості ГХ плода ґрунтується у тому числі і на інвазивних пренатальних втручаннях (амніоцентез, кордоцентез). Амніоцентез при ГХ плода проводиться вже з 22–24 тижнів вагітності під УЗ-контролем для запобігання травматизації плаценти або пуповини. При травмі виникає кровотеча у плода і матері, що збільшує ступінь імунізації. Отриману амніотичну рідину піддають спектрофотометричному аналізу (після виконання амніоцентезу вагітній необхідно ввести антирезусний Д-глобулін у дозі 300 мкг).

Діагностична цінність амніоцентезу обумовлена тим, що при ГХ за рахунок гемолізу еритроцитів відбувається підвищення концентрації білірубіну в крові плода (у сечі, в навколоплідних водах) і, відповідно, оптичної щільності білірубіну (ОЩБ) в амніотичній рідині. ОЩБ в амніотичній рідині визначають з 24 тижнів вагітності за допомогою спектрофотометра з довжиною хвилі від 400 до 700 нм і отримані дані аналізують відповідно до модифікованої шкали Лілі, яка передбачає додатковий розподіл зони 2 шкали Лілі на три сегменти – A, B і C, що дозволяє уточнити показання до кордоцентезу (при відповідності значень ОЩБ зонам 2B і 2C), і тим самим підвищити діагностичну значимість методу.

Якщо значення ОЩБ відповідає 1-й зоні, то у плода можна виключити ГХ. Чим ближче величина ОЩБ до 3-ї зони (2C), тим ймовірніша важка ступінь захворювання плода, і навпаки, чим далі розташована величина ОЩБ від 3-ї зони (2A), тим менш імовірна ГХП. У залежності від величини ОЩБ по відношенню до відповідних зон шкали, рекомендуються подальші діагностичні заходи: якщо значення ОЩБ знаходяться в зоні 2A, то амніоцентез необхідно повторити через 4 тижні; при відповідності зоні 2B процедуру проводять через 1–2 тижні; значення ОЩБ, що знаходяться у межах зони 2C і 3-ї зони, є показанням до діагностичного кордоцентезу і, можливо, внутрішньоутробного переливання крові.

У даний час амніоцентез становить історичний інтерес і має відносну цінність, оскільки він неінформативний при апластичній анемії у плода. Його використовують тільки у якості додаткового методу при виконанні діагностичного кордоцентезу.

Оптимальним діагностичним тестом ГХ плода є дослідження крові плода, отриманої шляхом кордоцентезу. Аналіз 1–2 мл крові плода дає можливість визначити резус належність, гематокрит (Ht), гемоглобін (Нb), кількість еритроцитів, білірубін, кислотно-лужну рівновагу (КЛР), кількість ретикулоцитів, рівень сироваткового білка, а також антитіла, пов’язані з фетальними еритроцитами.

Зниження гематокриту на 15% від норми свідчить про тяжкість захворювання і служить однією з визначальних ознак у показаннях до внутрішньоутробного переливання крові (ВПК). Показники кислотно-лужної рівноваги дозволяють виявити гіпоксію плода.

Визначення кардіотропоніну Т у крові плода з ГХ дозволяє зробити прогностичну оцінку стану його серцево-судинної системи, при позитивному тесті прогноз несприятливий. у таких випадках ВПК малоефективні. Кордоцентез здійснюється під контролем УЗД, і за відповідного досвіду не передбачає великих труднощів.

 Показаннями до кордоцентезу, який при ізоімунізаціі і анемії плода зазвичай проводиться з 24 тижнів вагітності (але можливо і раніше – з 20 тижнів), є відповідність рівня ОЩБ зоні 3 або 2С шкали Лілі, ультразвукові маркери ГХ плода, підвищення максимальної систолічної швидкості кровотоку в СМА плода, рідше обтяжений акушерський анамнез (анте-, інтра-, постнатальна загибель дітей від ГХ або факт кількаразових замінних переливань крові у неонатальному періоді), титр антитіл більший від 1:16.

До 2000 року стандартом ведення плода з ризиком анемії була інвазивна тактика відповідно до акушерського анамнезу або по досягненні «критичного титру AТ».

Останнім часом стало можливо більш точно передбачити анемію плода з використанням неінвазивної методики: вимірювання пікової систолічної швидкості (ПСШ) у середній мозковій артерії (СМА). Дослідження G. Mari (1987 р.) показали високу ступінь кореляції між гематокритом і максимальною швидкістю кровотоку в середньомозковій артерії. Діагностичне значення даного методу визначається тим, що в результаті анемії і, відповідно, гіпоксії у плода виникає периферична вазодилятація і стимуляція хеморецепторів. Це призводить до збільшення скорочувальної здатності міокарда і, отже, збільшення серцевого викиду.

Поряд з цим при ГХ плода відбувається зниження в'язкості крові, що, у свою чергу, сприяє збільшенню венозного повернення і серцевого викиду. Таким чином, виникає гіпердинамічний стан кровообігу і максимальна швидкість кровотоку в середній мозковій артерії плода збільшується, корелюючи з тяжкістю анемії у плода при ГХ.

Метод допплерометрії ПСШ у СМА плода високо відтворений, найбільш точний, достовірний з низьким хибнопозитивним результатом, однак, вимагає суворого дотримання методики вимірювання. Цей критерій, оцінений у динаміці, в даний час використовується як маркер тяжкості анемії у плода для визначення оптимальних термінів початку інфузій та їх повторів при анемічній формі гемолітичної хвороби. Оптимальне граничне значення пікової систолічної швидкості кровотоку, що характеризує легку анемію – 1,2–1,4 Мом, анемію середньої тяжкості – 1,4–1,50 Мом, важку анемію – >1,55 Мом. Пікова систолічна швидкість кровотоку 1,5 Мом і більше відповідає анемії середнього або важкого ступеня з чутливістю 100% і частотою хибнопозитивних результатів 12%. Більш простим способом для швидкого визначення порогового значення ПСШ (см/сек) в СМА, відповідного 1,5 МоM, є подвоєння терміну вагітності (тижнів), при якому проводиться УЗД. Отримана величина практично буде відповідати 1,5 Мом – ПСШ в СМА, виміряної в см/сек. Однак, для найбільш точного розрахунку краще використовувати спеціальні таблиці або електронний калькулятор (www.perinatology.com/ calculators/MCA.htm). У разі відповідності максимальної швидкості кровотоку в СМА рівню медіани значень для терміну вагітності, повторні вимірювання проводять через 2 тижні, при збільшенні швидкості до 1,2 Мом – через 7–10 днів, при швидкості 1,2–1,4 Мом – через 5–7 днів. Якщо швидкість становила 1,5 Мом, виконується кордоцентез з метою діагностики анемії у плода та підбору донора.

Розрахунок гемоглобіну плода в МОМ здійснюється за формулою на основі показника ПШ в СМА: Y = 1,185–0,341x, де Y – гемоглобін плода (МОМ), Х – максимальна швидкість кровотоку в середній мозковій артерії у плода (МОМ). Отриманий результат розцінюється таким чином: Hb <0,84 МоM – легкий ступінь анемії; <0,65 МоM – середня і <0,55 МоM – важка.

Вимірювання максимальної швидкості кровотоку в СМА та застосування цього критерію для діагностики анемії плода є одним з відкриттів фетальної медицини, яке значно змінило стандарти курації вагітних з ізоіммунізацією та ГХ плода. Це дозволило більш ніж на 70% знизити кількість інвазивних процедур, частина з яких супроводжуються втратою вагітності, і значно поліпшити перинатальні наслідки при іммуноконфліктній вагітності.

Продовження

у наступному номері.

Препараты прогестерона в клинической практике

Ни у кого не вызывает сомнения, что в работе акушера-гинеколога сложно обойтись без использования прогестинов. Однако, согласно современным данным, назначение препаратов прогестерона клинически обосновано не только в акушерстве и гинекологии, но и в других сферах медицины. В этой статье мы осветим вопрос использования прогестинов в практике врачей различных специальностей

 Акушерство и репродуктология

С профилактической целью прогестины уже традиционно применяются в прегравидарной подготовке женщин группы риска по невынашиванию, а в качестве патогенетической терапии – в случае привычных потерь беременности. Прогестагены необходимы как для подготовки эндометрия к имплантации (секреторным изменениям), так и для обеспечения децидуализации эндометрия. В случае наступившей беременности назначение прогестинов обосновано в качестве заместительной гормональной терапии у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы – для компенсации дефицита этого гормона.

 В практике современных вспомогательных репродуктивных технологий прогестины также широко применяются. Речь идет о протоколах экстракорпорального оплодотворения, а также о поддержке ранних стадий достигнутой беременности. Так, в 2011 году Кокрановский обзор «Поддержка лютеиновой фазы при вспомогательных репродуктивных технологиях» показал значительную пользу прогестерона в поддержании лютеиновой фазы и преимущества ретропрогестерона (дидрогестерона) над микронизированным прогеcтероном.

В обзоре также указывалось, что добавление других препаратов, таких как эстроген или хорионический гонадотропин человека, по-видимому, не улучшало результаты. При этом не было получено никаких доказательств в пользу определенного пути введения или длительности применения прогестерона. В украинском исследовании, в котором изучали 6188 циклов вспомогательных репродуктивных технологий (А. М. Юзько, 2014), врачи использовали препараты прогестерона у пациенток до 10–12 недели беременности в 100% случаев.

Благодаря иммунотропному действию прогестерона (рис. 1), высока его роль в регуляции профиля иммунного ответа Th1/Th2 от провоспалительных к регуляторным цитокинам, блокировании натуральных киллеров и реализации процесса имплантации. Таким образом, прогестерон является одним из факторов, обеспечивающих сохранение и развитие беременности в ее первом триместре.

 Гинекология и маммология

Эффективность применения прогестинов подтверждена для широкого спектра гинекологических заболеваний. Препараты прогестерона присутствуют в современных схемах лечения эндометриоза, кистозных образований яичников, миомы матки. Менструальные дисфункции, альгодисменорея, предменструальный синдром, синдром поликистозных яичников также являются неоспоримыми показаниями к назначению прогестинов.

В случае дисфункциональных маточных кровотечений прогестины входят в состав терапии, поскольку большинство пациенток с указанной патологией имеет ановуляторные циклы с низким уровнем антагонистов эстрогенов (прогестерона). Прогестины не так эффективно останавливают дисфункциональное маточное кровотечение (ДМК), как эстрогены, однако, действуя как антагонисты последних, они обеспечивают длительную ремиссию после остановки острого ДМК.

Известно, что прогестины ослабляют влияние эстрогенов на клетки-мишени, так как угнетают синтез эстрогенных рецепторов. Именно на антимитотическом, антипролиферативном эффекте прогестинов основано их применение при лечении относительной гиперэстрогенемии и гиперплазии эндометрия.

Роль синтетических прогестинов особенно значима в фармакологической контрацепции. В отличие от прогестерона, его синтетические аналоги стабильны, хорошо всасываются при пероральном приеме и потому обладают высокой биодоступностью. Основной механизм контрацептивного действия почти всех прогестинов состоит в блокаде овуляции посредством угнетения эстроген-индуцированного усиления секреции лютеинизирующего гормона гипофиза, которое осуществляется на гипоталамо-гипофизарном уровне. В дополнение к этому, прогестины повышают вязкость шеечной слизи, способствуя образованию «пробки» в канале шейки и, следовательно, препятствуя проникновению сперматозоидов в полость матки. Замедляется также продвижение яйцеклетки по фаллопиевым трубам. Существенную роль играет быстрая регрессия эндометрия в пролиферативной фазе цикла и его преждевременная секреторная трансформация, атрофические изменения. Входящие в состав КОК прогестины применяются и как монокомпонентные контрацептивы в виде мини-пилли (микродозы прогестинов), посткоитальных препаратов (макродозы прогестинов), имплантатов и депонированных инъекционных форм. Однако наиболее широкое распространение получили КОК, в которых возможное нежелательное действие прогестинов на центральную нервную систему, матку, обмен веществ уравновешивается противодействующим эстрогенным компонентом.

Как известно, заместительная гормонотерапия (ЗГТ) назначается женщинам в периоды пери- и постменопаузы для лечения симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов и (или) с целью профилактики отдаленных последствий гипоэстрогении. Постулируется, что ЗГТ показана всем женщинам «до последнего дня их жизни», находящимся в постменопаузе, обусловленной как естественным угасанием функции яичников, так и хирургическим вмешательством, однако лишь 20% женщин принимают препараты для ЗГТ. Основу ЗГТ составляют эстрогены, которые обычно назначают в комбинации с прогестинами. Наиболее часто в состав препаратов для ЗГТ вводят дидрогестерон, медроксипрогестерон.

Кроме того, препараты прогестинов применяются для оценки секреции эстрогенов и чувствительности эндометрия к половым гормонам, входят в схемы лечения пубертатного и постпубертатного адреногенитального синдрома. 

Самые распространенные в популяции заболевания молочной железы — мастодиния  и фиброзно-кистозная мастопатия — также служат показанием для применения прогестинов.

Онкология

Гормонотерапия является одним из  важных методов лечения онкологических больных и находит все большее применение из-за ее эффективности и щадящей природы, проявляющейся нередко меньшим числом осложнений, чем при некоторых других видах терапии. Среди гормональных и антигормональных препаратов, используемых с этой целью, есть более или менее популярные, и есть средства с менее или более широким спектром действия и применения. Прогестины относятся к группе тех гормонотерапевтических средств в онкологии, которые могут быть использованы и по селективным показаниям для лечения так называемых гормонозависимых опухолей (местно-распространенного и метастатического рака эндометрия, в том числе с метастазами в кости, рака яичников, рака простаты), и при значительно более широком круге новообразований, когда речь идет, в частности, о лечении синдрома кахексии-анорексии.

В течение длительного времени в онкологической практике в нашей стране находили применение препараты 17а-оксипрогестерон капроната и медроксипрогестерон ацетата; в последние годы стал доступен мегестрол ацетат. Обладая, как и другие синтетические прогестины, антиэстрогенным эффектом, мегестрол ацетат способен подавлять синтез ДНК и митотическую активность в ткани эндометрия.

Несмотря на то что гормонозависимая форма рака молочной железы у женщин в менопаузе также служит показанием к применению прогестинов, их влияние на пролиферацию эпителия молочных желез представляется более сложным вопросом. Это вызвано, в частности, тем обстоятельством, что по целому ряду данных пролиферативная активность эпителия молочных желез (в противоположность эндометрию) наиболее высока в лютеиновой, а не в фолликулярной фазе менструального цикла. Тем не менее, данных о стимулирующем влиянии МА на митотическую активность в ткани молочных желез не получено, и это не является препятствием к применению препарата при раке молочной железы.

У онкологических больных с кахексией с целью увеличения аппетита (предотвращения потери массы тела), оказания влияния на метаболические нарушения и предотвращения ухудшения качества жизни рекомендуется назначать стероиды, в том числе прогестины (уровень доказательности А). Их лучше использовать только на протяжении короткого интервала времени, лишь после сопоставления соотношения благоприятного результата и побочных эффектов (С). При терапии прогестинами следует рассмотреть вопрос о риске тромбозов (уровень доказательности С).

Сексология, дерматология, косметология

Прогестины широко применяются в лечении андрогензависимых дермопатий: угревой сыпи (acne vulgaris), себореи, идиопатического гирсутизма, андрогенной алопеции. Кроме того, прогестерон входит в состав препаратов, применяемых для коррекции сексуальной функции, при снижении половой активности (рис. 2).

Подводя итог сказанному в этой статье, необходимо еще раз подчеркнуть, что внедрение препаратов прогестерона в клиническую практику стало одним из самых важных достижений фармакологии ХХ века. Дискуссия относительно натуральности прогестинов с позиции современных научных взглядов и фармацевтических технологий считается исчерпанной, поскольку мировая фармацевтика идет по пути разработки и внедрения полусинтетических и синтетических препаратов прогестерона и его аналогов. О принципах рационального выбора, фармакодинамике, фармакокинетике и профилактике побочных реакций при назначении прогестинов мы поговорим в следующем номере журнала.

В Украине при поддержке компании Abbott с 11 по 13 марта 2014 года был проведен цикл конференций под названием «Основы сохранения жизни». Научные собрания прошли в Донецке, Харькове и Киеве.

Наряду с ведущими украинскими специалистами, в работе киевской конференции принял участие Бруно Люненфельд, почетный профессор факультета естественных наук Университета им. Бар-Илана (Израиль), член Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), Всемирной федерации фертильности (IFFS), Европейского общества акушеров-гинекологов. Профессор Б. Люненфельд знаменит новаторской работой в области репродуктивной медицины. Еще в 1960 г. он описал клиническое использование менопаузального гонадотропина человека. Область исследований профессора включает в себя физиологию и патологии репродуктивной функции мужчин и женщин, стимуляторы, модуляторы синтеза половых гормонов, фармакологическую регуляцию сперматогенеза, фолликулогенеза и овуляции, а также исследование механизмов действия гонадотропинов, ГнРГ и факторов роста на экспрессию генов и стероидогенез.

В Киеве профессор Люненфельд представил доклад о роли прогестагенов в имплантации и первом триместре беременности и привел убедительные данные доказательной медицины в пользу Дуфастона (дидрогестерона) как гестагена выбора для успешной имплантации и дальнейшего прогрессирования беременности.

Деструктивні методи лікування генітального папіломатозу

Генітальний папіломатоз (аногенітальні бородавки, гострокінцеві конділоми) є найбільш частим проявом генітальної папіломавірусної інфекції, що викликається низькоонкогенними серотипами вірусу папіломи людини (ВПЛ 6, 11) і передається статевим шляхом [2, 3]

 Генітальні папіломи являють собою екзофітні розростання на зовнішніх і внутрішніх статевих органах, зовнішньому отворі уретри, промежині, перианальній ділянці. Кондиломи є висококонтагіозними і суттєво погіршують якість життя. Крім косметичних неприємностей, папіломи, особливо множинні, викликають сексуальний дискомфорт, диспареунію, часто супроводжуються запаленням, свербінням, кровотечами, утворенням тріщин. Гострокінцеві кондиломи вульви, піхви та шийки матки можуть співіснувати також з ураженнями цих органів, викликаними високоонкогенними типами ВПЛ (16, 18, 31, 33, 45 тощо) – інтраепітеліальними неоплазіями і плоскоклітинним раком.

Найчастіші місця локалізації гострокінцевих конділом – великі та малі статеві губи, клітор, задня спайка статевих губ, пристінок піхви, промежина, перианальна ділянка. Менш часто зустрічаються конділоми піхви і шийки матки. Найбільш тяжкий перебіг папіломатозу – у імуноскомпрометованих осіб, пацієнток з цукровим діабетом, іншими інфекціями, що передаються статевим шляхом. Кондиломи можуть бути поодинокими і множинними, зливатися у вигляді екзофітних виростів, бородавок, папул, «цвітної капусти», «гребенів». Рідкісною є гігантська кондилома Бушке–Ловенштейна, що має агресивний ріст і поширення в глибокі шари шкіри чи слизової оболонки.

Human Papilloma virus (HPV) або віруси папіломи людини (ВПЛ) відносяться до роду Papillomavirus, сімейства Papovaviridae, викликають розвиток папілом, зокрема, генітальних. Віруси містять двониткову кільцеву ДНК довжиною близько 8000 пар основ. Ділянки генома L1 і L2 кодують структурні білки віріона, Е1–Е7 контролюють регуляторні функції, необхідні для розмноження вірусу і для прояву його трансформуючих властивостей. Гени Е6 та Е7 є основними, які беруть участь у трансформації нормальної клітини у пухлинну [3].

Життєвий цикл папіломавірусів тісно пов'язаний з клітинним диференціюванням: вірусна ДНК є у клітинах базального епітелію, а зрілі вірусні частки виявляються тільки в самих верхніх шарах епітелію (у кератиноцитах на стадії термінального диференціювання. Вірусна ДНК у заражених клітинах може персистувати як в епісомальній, так і в інтегрованій формах. Епісомальна форма (кільцева двониткова ДНК) може вбудовуватися у клітинний геном. Інтеграція відбувається випадковим чином, тобто специфічність локалізації вбудовування ДНК HPV в клітинну ДНК відсутня. Інтегрована форма вірусної ДНК виявляється частіше на пізніх стадіях злоякісної трансформації. Продукція вірусних частинок у пухлинних клітинах в переважній більшості випадків відсутня.

Папіломавіруси мають виразний тропізм до тканин шкіряних покривів і слизових оболонок. Різні типи ВПЛ переважно розвиваються у відповідних епітеліальних тканинах. Всі типи ВПЛ можна розділити на дві великі групи, які асоціюються або з шкірою, або зі слизовими оболонками.

Налічується більше 100 типів ВПЛ, які позначаються номерами і діляться на групи різного ступеня онкогенного ризику (високого, середнього та низького). Більшість уражень, викликаних ВПЛ, є доброякісними (різноманітні бородавки), проте деякі типи ВПЛ є етіологічними агентами раку.

Генітальна ПВІ є одним з поширених ЗПСШ (20–60% інфікованих осіб).

Число інфікованих осіб у світі за останнє десятиріччя збільшилось у понад 10 разів. Крім того, ПВІ надзвичайно складна для діагностики, особливо її латентна форма, при якій, незважаючи на наявність вірусів, морфологічних змін у тканині не спостерігається. У більш ніж 15% жінок виявлені ВПЛ в шийці матки при відсутності клінічної симптоматики. Деякі високоонкогенні типи ВПЛ розглядаються як етіологічний фактор у розвитку раку шийки матки, який посідає друге місце серед злоякісних новоутворень у жінок.

Найбільш часто це захворювання виявляється серед молодих жінок (15–30 років) (до 20% жінок), і пов'язане, як правило, з раннім початком статевого життя і з великою кількістю статевих партнерів. Нерідко в цьому віці інфекція носить тимчасовий характер. Серед жінок віком понад 35 років лише менше 10% є носіями ВПЛ.

Збудник передається через мікротравми шкіри, контактно, статевим шляхом і перинатально. Інфікування також може відбуватися побутовим шляхом через рушники, одяг, хірургічний інструментарій, у результаті купання дитини з інфікованою матір'ю. До інфікування медперсоналу ВПЛ може призвести вдихання вірусів, що містяться в димі, якій утворюється при лазерній деструкції генітальних бородавок. Встановлено факт інтранатальної передачі ВПЛ 16, 18 від матері до дитини. При цьому у новонародженого була виявлена ДНК вірусу в області геніталій і/або порожнини рота.

Урогенітальні ВПЛ вражають слизові всього урогенітального тракту, переважно плоский епітелій. ВПЛ декількох типів можуть викликати розвиток папілом на слизовій оболонці ротової порожнини, найчастіше це відбувається в результаті орально-генітальних статевих контактів.

Для розвитку ПВІ встановлено ряд кофакторів – це паління, інфікованість вірусом простого герпесу і імуносупресія. При ослабленні імунної системи ПВІ може особливо швидко прогресувати. Носійство персистуючих ВПЛ без клінічних проявів – одна з причин поширення ПВІ. Часта зміна статевих партнерів є одним з основних факторів ризику інфікування ВПЛ. Латентний період ПВІ з моменту інфікування і до появи клінічних проявів може тривати до п’яти років (частіше від 1 до 2 місяців).

Клінічні прояви залежать від типової приналежності вірусу і вираженості захисних реакцій організму. ПВІ підрозділяють на клінічну, субклінічну  латентну форми.

Клінічна форма ПВІ є причиною відповідних симптомів у пацієнтів і видима «неозброєним оком». Проявом клінічної форми є генітальні бородавки (гострокінцеві, плоскі або ендофітні кондиломи).

Субклінічна форма не супроводжується симптомами, але може бути діагностована при кольпоскопії або мікроскопічному дослідженні тканини. При субклінічній формі ПВІ важливо діагностувати різні морфологічні зміни шийки матки. Морфологічні зміни шийки матки, що викликаються ВПЛ, становлять собою спектр передракових уражень, які, в свою чергу, позначаються як цервікальна інтраепітеліальна неоплазія або дисплазія, здатна прогресувати у плоскоклітинну карциному. Плоскоклітинні інтраепітеліальні ураження можуть спонтанно регресувати, навіть якщо були викликані високоонкогенними типами ВПЛ (16, 18 та іншими).

Латентна форма ПВІ не має клінічних проявів і не може бути діагностована кольпоскопічно, цитологічно та гістологічно. Присутність ВПЛ у біоптатах шийки матки при латентній формі інфекції можна визначити лише за наявністю ДНК вірусу.

Онкогенність папіломавірусів варіабельна. За даними літератури, до доброякісних ВПЛ (група низького онкогенного ризику) відносять типи 6, 11, 40, 42, 53, 54, 57, 66 і MM8 (P155). До ВПЛ високого онкогенного ризику відносяться типи 16, 18, середнього – 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 68 (ME180), MM4 (W13B), MM7 (P291), MM9 (P238A). Найчастіше зустрічаються гострокінцеві кондиломи геніталій, асоційовані з ВПЛ типів 6 і 11. У жінок їх виявляють на вульві, у піхві і у цервікальному каналі. У чоловіків поразки найчастіше з'являються на шкірі в перианальній області, на пенісі і в анальному каналі. Можлива також безсимптомна інфекція.

Найбільш серйозним наслідком інфекції ВПЛ високого онкогенного ризику є рак шийки матки. Пухлини шийки матки становлять собою другу за частотою народження злоякісну патологію у жінок з середньою частотою 440000 на рік (за даними ВООЗ). ДНК ВПЛ високого ризику виявляється у 90% цього типу пухлин, і наразі доведена етіологічна роль ВПЛ в розвитку цього типу пухлин. Серед різних типів ВПЛ високого ризику тип 16 виявляється в 50–70% випадків інтраепітеліальної цервікальної неоплазії, тип 18 – у 10–20%. Решта типів високого і середнього ризику виявляються при злоякісних новоутвореннях значно рідше.

Показана етіологічна роль інфекції, викликаної ВПЛ 16, 18, у розвитку інтраепітеліальної цервікальної неоплазії, а також плоскоклітинного раку шийки матки. ВПЛ виявляють при деяких інших видах раку (рак вульви, рак пеніса, анальної і перианальної областей, деякі пухлини ротової порожнини, карцинома середнього вуха), однак зі значно більш низькою частотою. ДНК ВПЛ 16, 18 була знайдена у лімфатичних вузлах і гранулоцитах жінок з раком шийки матки у яєчниках та ендометрії, в пухлинах сечового міхура, при протоковому раку молочної залози, при папіломатозі гортані.

ВПЛ типів 16 і 18, в основному, паразитують у клітинах епітелію шийки матки, а в уретральному каналі чоловіків перебувають лише нетривалий час після інфікування і, як правило, захворювання не викликають. Тому ВПЛ 16, 18 рідко виявляють у чоловіків.

Злоякісним ураженням шийки матки передує неопластична зміна поверхневого епітелію, інтраепітеліальна неоплазія. Для позначення дисплазій різного ступеня тяжкості був прийнятий термін «цервікальна інтраепітеліальна неоплазія» (CIN) та охарактеризовано морфологічні стадії прогресії раку шийки матки (CIN I, CIN II, CIN III/CIS). При цьому дисплазія без лікування може спостерігатися протягом тривалого часу і навіть спонтанно регресувати, хоча зі ступенем прогресії і віком шанси на це зменшуються і у терміні від 2 до 10 років ці передракові ураження можуть привести до інвазивного раку шийки матки. Третя стадія інтраепітеліальної неоплазії з ймовірністю 35–50% може прогресувати в інвазивний рак протягом 10 років. Стадії 1 і 2 мають меншу здатність до прогресії і можуть спонтанно регресувати.

На стадії активної репродукції ВПЛ експресія генів Е6 і Е7 регулюється продуктом гена Е2, що є репресором транскрипції цих генів. Саме тому, поки вірус знаходиться в епісомальному стані, спостерігаються доброякісні процеси розростання інфікованих тканин. Ключовою подією в малігнізації клітин є інтеграція вірусу в геном клітин, яка супроводжується делецією гена Е2. В епітеліальних клітинах з інтегрованою формою ВПЛ реєструється суперекспресія генів Е6 і Е7, оскільки у процесі інтеграції втрачається ген Е2, який кодує репресор транскрипції цих генів.

Будь-які противірусні препарати безсилі зупинити процес пухлинної трансформації, оскільки інфіковані клітини не містять вірус у традиційному розумінні, і всі лікувальні заходи повинні бути спрямовані на елімінацію клітин з інтегрованою формою генома ВПЛ.

Додатковими епідеміологічними факторами ризику розвитку генітальної неоплазії при папіломавірусній інфекції є: зміна гормонального статусу, імуносупресія, інші інфекції (ВІЛ, бактеріальний вагіноз та ін.) Існує зв'язок між виявленням ВПЛ, Gardnerella vaginalis, Ureaplasma urealiticum/parvum, Candida albicans, Bacteroides sp. і надмірним зростанням інших анаеробів. Наводяться дані, що летючі аміни, що виділяються анаеробами при бактеріальному вагінозі, трихомоніазі, можуть відігравати роль коканцерогенних і мітогенних факторів у розвитку папіломавірус-індукованих цервікальних неоплазій.

Імунна відповідь організму-господаря грає важливу роль у запобіганні клінічній маніфестації ВПЛ-інфекції. ВПЛ викликає як гуморальний, так  клітинний типи імунної відповіді. Клітинний імунітет відіграє основну роль як у персистенції, так і в спонтанному регресі уражень, який може настати через 6–8 міс.

Діагностика генітального папіломатозу зазвичай не викликає утруднень і включає огляд, вульвоскопію і кольпоскопію, цитологічне дослідження, за необхідності – біопсію з гістологічнім дослідженням, визначення ДНК ВПЛ. Диференційну діагностику проводять з широкими (пласкими) кондиломами, контагіозним молюском, вестибулярним папіломатозом, закритими сальними залозами, неоплазіями.

Тактика лікування ВПЛ-інфекції повинна бути індивідуальною, з урахуванням імунного статусу, супутньої соматичної патології, супутніх урогенітальних інфекцій, локалізації патологічного процесу, характеру патологічного процесу шийки матки, попередньої противірусної терапії. Лікування при наявності генітальних бородавок слід проводити обом статевим партнерам. У період лікування показаний статевий спокій і бар'єрна контрацепція протягом 6 місяців після закінчення лікування. Ефективність лікування екзофітних кондилом становить 50–94%, рівень рецидивування – 25% протягом трьох місяців після лікування.

Згідно з Європейським керівництвом щодо лікування інфекцій, які передаються статевим шляхом, лікування генітального папіломатозу полягає у деструкції клінічних уражень, попередженні розвитку ускладнень, зменшенні ризику рецидивів, покращенню якості життя пацієнток. Методи лікування генітального папіломатозу включають застосування цитотоксичних, хімічних та хірургічних (в тому чіслі кріо-, електро-хірургічних, лазерних та аргоноплазменних) методів деструкції, імунотропних засобів та комбінованого лікування [1, 2, 11].

Вибір методу деструкції кондилом залежіть від їх кількості, розмірів, локалізації, можливостей і бажань пацієнтки.

Найбільш уживані методи лікування папіломатозу включають такі:

• цитотоксичні засоби: подофілін, подофілотоксин, 5-фторурацил;
• деструктивні методи: фізичні (кріодеструкція, лазерна деструкція, діатермокоагуляція, електрохірургічне, радіохвильове видалення), хімічні (трихлоруксусна кислота, ферезол, солкодерм);
• імунологічні методи (препарати інтерферону та його індуктори);
• комбіновані методи.

Серед лікарських препаратів, що використовуються при локальному впливі на ВПЛ та генітальний папіломатоз, слід виділити такі:

Подофілінотоксин (конділін) у вигляді 0,5% розчину або гелю – антимітотичний рослинний препарат з подофілінової смоли. Наноситься лікарем на папілому ватним аплікатором у вигляді 10–25% спиртового розчину одноразово. Через 1–4 години після нанесення змивається. Застосовується 1–2 рази на тиждень протягом 6 тижнів. Аплікації обмежуються 0,5 мл або 10 кв.см на сеанс лікування для зниження ймовірності розвитку можливих системних ефектів (супресія кісткового мозку). Не використовується при вагітності.

Подофілокс має стабільну основу і не потребує змивання після аплікації; при ньому менш імовірна системна інтоксикація. Лікування полягає у нанесенні препарату за допомогою ватного аплікатора на ураження 2 рази на добу протягом 3 днів. Через 4 дні проводять повторні цикли, всього 4–5 на курс лікування. Не рекомендується наносити препарат на площу більше 10 кв.см або використовувати більш 0,5 мл препарату на добу.

Іміквімод – 5% крем, що стимулює продукцію інтерферону та інших цитокінів, наноситься на бородавку пальцем 3 рази на тиждень (через ніч протягом 16 тижнів. Зона ураження через 6–10 годин після аплікації крему обмивається м'яким милом і водою.

Подофілінотоксин і іміквімод застосовуються хворими самостійно, лікар лише в перший раз показує і розповідає про правила застосування. Але подофілін і іміквімод не застосовуються для деструкції перианальних, ректальних, уретральних, вагінальних і цервікальних кондилом, а також протипоказані при вагітності.

Трихлороцтова або біхлороцтова кислота у вигляді 80–90% розчину може використовуватися при лікуванні дрібних генітальних кондилом, що супроводжуються мокненням. Розчин наноситься лікарем на кожен елемент (кількість процедур – до 6). У зв'язку з низькою в'язкістю обох розчинів існує ризик місцевого подразнення, у зв'язку з чим слід вжити заходів для захисту навколишніх ділянок шкіри, на яку для видалення кислоти наноситься харчова сода.

Ферезол у вигляді розчину наноситься 1 раз на тиждень, точно на оброблювану ділянку, не допускаючи потрапляння препарату на неуражену шкіру та особливо на слизові оболонки. Кондиломи змазують безперервно протягом 10–60 хв. (залежно від їх розмірів). Повторно розчин наноситься по мірі підсихання. Площа обробки не повинна перевищувати 20 кв.см. Кількість процедур — 2–5. Повторну обробку проводять через 6–8 днів після відпадіння струпа.

Солкодерм. Аплікація солкодерму проводиться лише лікарем або медпрацівником за допомогою скляного капіляру одноразово. При наявності численних вогнищ ураження шкіри лікування солкодермом повинно проводитися у кілька етапів, з інтервалом приблизно у 4 тижні. Під час кожної процедури може бути оброблено не більше 2–3 вогнищ ураження сумарною площею не більше 2–3 кв. см.

При недостатній муміфікації аплікація повторюється через 2–4 дні. Площа обробки не повинна перевищувати 4–5 кв. см  або 4–5 елементів, при цьому використовується не більше 0,2 мл препарату.

Епіген спрей. Основною діючою речовиною є активована гліцирізинова кислота, що має протизапальну, противірусну, протисвербіжну, імуномодулюючу, інтерфероногенну та регенеруючу дію. Лікування проводиться самостійно хворою шляхом зрошення поверхні елементів 6 разів на день протягом 7 днів. При піхвових папіломах застосовують вагінальну насадку 3 рази на добу протягом 5 днів. Залишкові елементи видаляють методами фізичної або хімічної деструкції, після чого проводиться повторний курс обробки ділянок, що епітелізуються.

Кріодеструкція заснована на контрольованому лікарем некрозі папілом. Існують 2 методики кріодеструкції: аплікаційна (глибина кріовпливу не перевищує 10 мм, використовується для лікування поверхневих генітальних папілом на шкірі і слизових оболонках ), і аерозольна (з більшою глибиною кріовпливу). Кріовплив найчастіше здійснюється рідким азотом, рідше – снігом вугільної кислоти. Кріодеструкція рекомендується при обмеженій кількості дрібних елементів (до 5), площа обробки не повинна перевищувати 5 кв. см. Безпека та ефективність методу цілком залежать від досвіду лікаря.

Інші методи лікування, що включають ін'єкції інтерферону (іноді в поєднанні з деструктивними методами) та аплікації мазі з 5% 5-фторурацилом (1 раз на добу під марлеву серветку протягом 7 днів або 1 раз на тиждень протягом 10 тижнів). Ці методи можуть бути застосовані для лікування невеликої кількості бородавок маленького діаметру.

Епігалін^® – комбінований онкопротектор з антипроліферативною дією, що містить два активні компоненти – індол-3-карбінол (I3C) 200 мг і епігалокатехін-3-галлат (EGCG) 45 мг – перспективний препарат у лікуванні ВПЛ-асоційованих захворювань шийки матки. Застосування у клінічній практиці препаратів, що містять I3C та EGCG, є необхідним для вирішення проблеми поширення та наслідків вірусних урогенітальних інфекцій, зокрема, ПВІ генітальної локалізації, забезпечує довготривалу відстутність рецидивів [8]. Доведено, що застосування I3C у комплексі з інтерферонами у якості комплексної противірусної терапії при генітальній папіломавірусній інфекції (ПВІ) дозволяє досягти високої напруженості противірусного імунітету і забезпечити мінімальну кількість рецидивів [4]. Онкопротекторна дія I3C та EGCG відбувається за рахунок інгібування синтезу онкобілків E6/Е7, індукції апоптозу ВПЛ-інфікованих клітин, зупиняючи проліферацію ВПЛ-інфікованих епітеліальних клітин [5, 6]. EGCG має додаткові можливості, які обумовлені блокуванням молекулярних механізмів, що лежать в основі розвитку неоплазій шийки матки – інгібує метилування пухлино-супресорних генів, а також генів апоптозу, тобто відновлює протипухлинний захист організму людини [7].

У клінічних дослідженнях доведено, що застосування I3C також впливає на гормональні шляхи проліферації в епітеліальних клітинах шийки матки, блокує продукцію агресивних метаболітів естрогенів 16-альфа-ОН-естрон, що сприяє регресії CIN у 86,7% пацієнтів [9]. Застосування EGCG у пацієнтів після деструктивних методів видалення бородавок підсилює репаративні процеси і знижує ризики формування патологічних рубців [10].

Застосування препаратів, що містять I3C та EGCG (наприклад, Епігалін^®) показане при супутньому герпетичному ураженні аногенітальної ділянки (у тому числі, у поєднанні з аплікаціями епіген-спрею) [12]. Таким чином, враховуючи дані клінічних досліджень, лікування із застосуванням онкопротектора Епігалін^® при аногенітальних кондиломах є доцільним та складає по 1–2 капсули на день протягом 3 місяців у складі стандартної схеми лікування.

При резистентності до зазначених методів терапії, поширеному папіломатозі можуть використовуватися: фотодинамічна терапія, комбінована терапія з використанням електрокоагуляції (кріодеструкції) і препаратів інтерферону або ретиноидов (ацетрітин та ін.), а також комбіноване лікування з використанням електрокоагуляції, лазерної деструкції, радіохвильової терапії за допомогою апаратів «Сургітрон», «Фотек ЕА141» у комбінації з внутрішньом'язовими або місцевими ін'єкціями препаратів інтерферону, застосуванням антивірусних препаратів (Панавір у вигляді розчинів для внутрішньовенного застосування, гелю, вагінальних і ректальних супозіторіїв).

З метою профілактики інфікування ВПЛ, раку шийки матки і аногенітального папіломатозу, з 2005 року використовується профілактична вакцина «Гардасил» А (Merck & Co., Inc.), застосування якої у порівнянні з плацебо призводить до достовірного зниження частоти інфікування ВПЛ 6, 11, 16 і 18 типів і пов'язаних з цією інфекцією патологій, у тому числі – передракових захворювань шийки матки та гострокінцевих кондилом. Компанія Глаксо Сміт Кляйн розробила вакцину «Церварикс» проти ВПЛ 16, 18, яка містить вірусоподібні частинки і ад'ювант ASO₄ (Al+MPL) [11].

Нами обстежено и проліковано 45 пацієнток з аногенітальним папіломатозом, папіломами піхви та шийки матки. Середний вік хворих складав 23,4+3,6 роки (від 17 до 44 років). Клініко-лабораторне обстеження проводилося відповідно до протоколів МОЗ України і включало загальний огляд, гінекологічне обстеження, огляд у дзеркалах, кольпоскопію і вульвоскопію, бактеріоскопічне і бактеріологічне дослідження мікрофлори статевих шляхів. Після пояснювальної бесіди і підписання пацієнткою інформованої згоди, проводили лікування. Комплексне лікування включало деструкцію вогнищевих уражень факелом аргонової плазми та висічення високочастотним електричним струмом у радіохвильовому режимі за допомогою апарату «Фотек ЕА141» з призначенням місцевої та системної імунокорекції (панавір-гель місцево 3 рази на день, епігалін внутрішньо по  1 капсулі 2 рази на день).

Папіломатозні ураження (рис. 1–6) переважно були мультифокальними і локалізувалися на малих і великих статевих губах у 35 (77,8%), у прісинку піхви – у 10 (22,2%), у перианальній ділянці – у 6 (20, 7%), на стінках піхви – у 5 (11,1%), на шийці матки – у 4 (8,9%). Площа ураження складала до 5 кв. см – у 10 (22,2%), від 5 до 10 кв.см – у 32 (71,1%) і понад 10 кв. см – у 3 (6,7%). Попереднє лікування шляхом хімічної деструкції папілом отимували 12 хворих (26,7%). Тріщини і мокнення, кровоточивість спостерігали у 11 (24,4%) пацієнток.

Різноманіття клінічної картини потребувало застосування диференційованих методів деструкції. Використовували короткочасну внутрішньовенну (пропофол) або (при поодиноких ураженнях) інфільтраційну місцеву анестезію (лідокаїн). Для деструкції кондиломатозних уражень використовували радіохвильовий апарат «Фотек ЕА141» у режимах: «спрей» – для м’якої аргоноплазмової абляції невеликих кондилом; «суміш» – для монополярного радіохвильового різання з супутньою коагуляцією. Для додаткового гемостазу використовували кульковий електрод у режимі «коагуляція» або біполярний пінцет (після видалення великих розростань). У післяопераційному періоді пацієнтки отримували місцеві аплікації гелю Панавір три рази на добу. Препарат Епігалін застосовували у комплексому лікуванні хворої та її статевого партнера протягом 3 місяців по 1 капсулі 2 рази на добу.

Відторгнення струпа відбувалось на 3–7 добу після лікування, повна епітелізація мала місце протягом 5–14 діб. Рецидив папіломатозу протягом 1–3 місяців мав місце у 2 (4,4%) пацієнток з супутньою хронічною імуносупресією. Сексуальні стосунки дозволяли після одужання з використанням бар’єрних методів контрацепції протягом 6 місяців.

Отже, лікування генітального папіломатозу з використанням аргоноплазмової абляції, радіохвильового різання і коагуляції в комплексі з системною і місцевою імунотропною терапією було ефективним в 95,6% випадків, добре переносилось пацієнтками, не були пов’язані із значними витратами часу лікаря та хворої, не викликали погіршення якості життя пацієнток.

Література

1. Кузнецова Ю. Н., Евстигнеева Н. П., Обоскалова Т. А. Современные подходы к терапии манифестных проявлений папилломавирусной инфекции урогенитального тракта // Жіночий лікар. – 2009. – №6 (26). – С. 16-19.
2. Эффективность реабилитационных мероприятий после деструктивных методов терапии у пациенток с патологией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией / Кононова И. Н., Обоскалова Т. А., Ворошилина Е. С., Кузина Т. В.// Акушерство и гинекология. – 2012. – №2. – С. 25-27.
3. Fathi R., Tsoukas M. M. Genital warts and other HPV infections: established and novel therapies//Clin. Dermatol. – 2014, Vol. 32, N2.– P.299-306.
4. Молочков В. А., д. мед. н., проф. «Эффективная фармакотерапия в дерматовенерологии и дерматокосметологии», №10, 2010 г., с. 19-21.
5. D'Costa Z. J., Leong C. M., Shields J., Matthews C., Hibma M. H., Screening of drugs to counter act human papillomavirus 16 E6 repression of E-cadherin expression, Invest New Drugs, 2012 Dec; 30 (6): 2236-51.
6. Zhong hua Yi Xue Za Zhi., Effects of green tea extracton expression of human papillomavirus type 16 oncoproteins-induced hypoxia-inducible factor-1 alpha and vascular end othelial growth factor in human cervical carcinoma cells, 2008 Nov 4; 88 (40): 2872-7.
7. Кисилев В. И., Муйжнек Е. Л. «Молекулярные механизмы развития дисплазии шейки матки: новые знания – новые возможности», Москва, 2011 г., с. 19-20.
8. Шперлинг Н. В., Венгеровский А. И. «Клиническая дерматология и венерология» №2, 2009 г., с. 32-36.
9. Мальцева Л. И., Фаррахова Л. Н. «Особенности лечения ВПЧ-ассоциированного цервицита», Москва, 2013 г.
10. Ключарева С. В., Нечаева О. С. «Вестник Эстетической Медицины», №2, 2009 г., с. 1-8).
11. Гончарова Я. Впровадження вакцинації проти папіломавірусної інфекції//З турботою про Жінку. – 2013. – №8 (47). – С. 4-5.
12. Молочков В. А., Семенова Т. Б., Балюра Е. В., Гущин А. Е. К эффективности Индинола при генитальном герпесе // Эффективная фармакотерапия в дерматовенерологии и дерматокосметологии, №3, 2010 г.

Прощайте, эстрогены! Здравствуйте, приливы!

Многие пациентки с опасением ждут прихода менопаузы с ее приливами, раздражительностью, частой сменой настроения и перепадами давления. Однако не все так страшно. Современная фармакология позволяет не останавливаться, ведь впереди прекрасные годы, которые можно прожить с удовольствием!

Климакс является естественным этапом в жизни женщины и характеризуется обратными изменениями в репродуктивной системе – прекращением детородной и менструальной функций. Слово «климакс» происходит от греческого «klimax» – лестница, символизируя ступени, ведущие от расцвета специфических женских функций к их постепенному угасанию.

 Период климакса включает в себя:

• пременопаузу – от 45 лет
  до менопаузы;
• менопаузу – прекращение
  менструации (49–50 лет);
• постменопаузу – от менопаузы до 65–69 лет;

 При средней продолжительности жизни женщины 75 лет, треть ее жизни приходится на климакс.

Менопаузальный синдром при климаксе у женщин встречается с частотой 26–48% и характеризуется комплексом различных расстройств функций эндокринной, нервной и сердечно-сосудистой систем, что нередко нарушает нормальную жизнедеятельность и трудоспособность женщины.

Системы-мишени

Практически всегда патологический климакс сопровождают нарушения со стороны нервной системы:

• головные боли самого разнообразного характера;
• появление озноба при нормальной температуре тела;
• внутренняя дрожь, головокружения.

При этом имеются и нарушения со стороны психоэмоциональной сферы:

• раздражительность;
• плаксивость;
• бессонница;
• утомляемость;
• снижение либидо.

Со стороны половых органов протекают инволюционные процессы:

• зуд во влагалище;
• зуд наружных половых органов;
• сухость во влагалище;
• воспалительные заболевания шейки матки.

Со стороны мочевых путей возможны:

• болезненное мочеиспускание;
• учащение мочеиспускания;
• ночные позывы на мочеиспускание;
• недержание мочи.

Из-за нарушения жирового обмена в климактерическом периоде часто наблюдается значительная прибавка в весе. Также снижаются функции эндокринной системы в целом.

Со стороны сердечно-сосудистой системы растет риск возникновения атеросклероза. Холестерин не востребован для выработки гормонов, как в молодом возрасте, поэтому избыточное его поступление с пищей и нарушение обмена веществ приводят к формированию атеросклеротических бляшек. Повышается риск инфаркта, инсульта.

Страдает и костно-мышечная система, растет риск остеопороза. При дефиците эстрогенов кости становятся хрупкими. В первый год менопаузы минеральная плотность костной ткани снижается на 23%. Спустя годы у женщины может возникнуть перелом (например, шейки бедра) даже при незначительной травме.

Индивидуальный подход – классика диагностики

Классических симптомов гормональных изменений много, но всё очень индивидуально. Необязательно они проявятся все у одной пациентки. От 10% до 30% женщин в климактерическом периоде хорошо себя чувствуют, но большинство все же переносит этот этап жизни нелегко.

По своим проявлениям климактерический синдром подразделяется на ранне-, средне- и поздневременные проявления менопаузальных расстройств.

 К ранневременным проявлениям менопаузальных расстройств при климаксе относятся:

• вазомоторные симптомы – чувство «приливов» жара, головные боли, повышенная потливость, ознобы, колебания артериального давления, сердцебиение;
• психоэмоциональные симптомы – слабость, беспокойство, раздражительность, сонливость, невнимательность, забывчивость, депрессия, снижение либидо.

 Чаще всего встречаются так называемые «приливы» – ощущение прилива жара к голове, лицу, верхней части тела.

• Обычно во время прилива кожа резко краснеет, а после прилива наступает обильное потоотделение.
• Продолжительность прилива — от 20–30 секунд до трех минут.
• Часто такое состояние сопровождается мельтешением ярких точек перед глазами, чувством внутренней тревоги, немотивированного страха.
• Может быть ощущение нехватки воздуха, затруднения дыхания.
• Иногда приливы принимают характер криза. Тогда они сопровождаются учащением или урежением частоты сердечных сокращений, повышением артериального давления, чувством грозящей потери сознания.
• Прилив может протекать с ознобом, потемнением в глазах, онемением конечностей и заканчиваться болями в области сердца.

Средневременные проявления менопаузальных расстройств при климаксе включают урогенитальные симптомы и симптомы со стороны кожи и ее придатков.

К поздневременным проявлениям менопаузальных расстройств при климаксе относятся метаболические (обменные) нарушения, сердечно-сосудистые заболевания.

 Диагностика

Диагностика патологического течения климакса основывается на жалобах пациенток, появляющихся в возрасте приближения или наступления менопаузы. Обострения сопутствующих заболеваний порой затрудняют диагностику менопаузального синдрома при климаксе, утяжеляя его течение и вызывая развитие атипичных форм. При наличии сопутствующих заболеваний женщине показана консультация кардиолога, невролога, эндокринолога.

С целью правильной диагностики осложненного течения климакса проводят исследование содержания в крови уровней фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, эстрогенов.

Для уточнения функционального состояния яичников при климаксе проводят гистологический анализ соскоба эндометрия матки и цитологические исследования мазков из влагалища в динамике, построение графика базальной температуры. Выявление ановуляторных яичниковых циклов позволяет связать функциональные нарушения с менопаузальным синдромом.

 Внимание, профилактика…

Предупредить неприятности климакса не только можно, но и нужно! Давайте разберемся: регулировать работу сердечно-сосудистой системы, обмен жиров и углеводов, контролировать вес женскому организму помогают гормоны эстрогены. Во время менопаузы их уровень снижается, и гормональный механизм защиты ослабевает. Нужно помочь организму адаптироваться и «привыкнуть» к меньшему количеству эстрогенов. Однако, свойственная женскому организму цикличность циркуляции гормонов делает такое полноценное замещение почти невозможным. Первым залогом успеха является крайне низкая доза эстрогенов, входящих в состав ЗГТ. Вторым крайне важным фактором является вид гестагена, входящего в состав препарата для ЗГТ. Роль этого компонента заключается в предупреждении пролиферативного эффекта эстрогенов, а также – в регулирующем действии на обмен веществ. Множество фармакологических форм гестагенов характеризируется таким же разнообразием их эффектов – от гестагенного до антиминерало-кортикоидного, андрогенного и антиандрогенного. Для ЗГТ крайне важным является отсутствие побочных метаболических эффектов гестагенов, так как обмен веществ является одной из первых мишеней климактерического синдрома. Согласно последним международным рекомендациям по менопаузе, изданным в 2013 году, преимущество среди всех гестагенов, используемых в ЗГТ, отдается метаболически нейтральному гестагену – дидрогестерону. Дидрогестерон, входящий в состав современной ЗГТ, может снизить риск метаболических нарушений и тромбоэмболий [1, 2].

В отличие от огромного количества препаратов для лечения симптомов климакса, которые существуют на рынке, только ЗГТ восполняет дефицит гормонов в женском организме. Современная заместительная гормональная терапия проводится очень низкими дозами женских половых гормонов и подбирается индивидуально каждой женщине. ЗГТ эффективно снимает симптомы менопаузы, а раннее ее назначение препятствует развитию инсульта, инфаркта, остеопороза, урогенитальных атрофий, болезни Альцгеймера и др.

 … и активный образ жизни…

Не стоит пренебрегать рекомендациями относительно режима труда и отдыха, следует избегать психо-травмирующих ситуаций, обязательно назначаются психотерапия, включая аутогенную тренировку, лечебная физкультура, диета, физиотерапевтическое лечение, а также иглорефлексотерапия.

 …и лечение

Лечение климакса – комплексное и индивидуальное. Женщина должна понимать, что такое климактерический синдром и что происходит с ее организмом.

Уменьшение тяжести и частоты «приливов» при патологическом течении климакса достигается назначением антидепрессантов.

С целью профилактики и лечения развития остеопороза при климаксе применяются негормональные препараты-биофосфонаты, уменьшающие потерю костной ткани и риск развития переломов.

Самым эффективным методом лечения менопаузального синдрома при климаксе является индивидуально назначенная врачом гормональная терапия. Прием эстрогенных и эстрогенно-гестагенных препаратов хорошо устраняет, в частности, «приливы» и неприятные ощущения во влагалище. Для гормонотерапии в лечении патологии климакса применяются натуральные эстрогены в малых дозах прерывистыми курсами. Для профилактики гиперпластических процессов в эндометрии при климаксе показано сочетание эстрогенов с гестагенами или с андрогенами. Курсы гормонотерапии и гормонопрофилактики проводят в течение 5–7 лет с целью профилактики инфаркта миокарда, остеопороза и инсульта.

Гормонотерапия в качестве лечения патологии климакса противопоказана пациенткам, страдающим:

• раком эндометрия, яичников, молочной железы;
• коагулопатией (нарушением свертывания крови);
• нарушениями функции печени;
• тромбоэмболиями, тромбофлебитом;
• маточными кровотечениями неясной причины;
• почечной недостаточностью.

Перед назначением приема гормональных препаратов пациенткам с патологией климакса необходимо провести всего 3 исследования: УЗИ органов малого таза, УЗИ молочных желез/маммографию, цитологический анализ мазков отделяемого из шейки матки.

Более 80% женщин в мире умирают не от рака, а от сердечно-сосудистых катастроф. Заместительная гормональная терапия позволяет защитить и сохранить многие органы и системы организма женщины, сберечь кости, удержать стабильный вес, сохранить кожу, волосы. Проблем климактерического периода можно избежать – «держите климакс под контролем»!

1. The 2013 British Menopause Society & Women’s Heath Concern recommendations on hormone replacement therapy. Nick Panay, Haitham Hamoda, Roopen Arya, Michael Savvas; on behalf of The British Menopause Society and Women's Health Concern. http://min.sagepub.com/content/early/2013/05/23/1754045313489645
2. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. T. J. de Villiers , A. Pines, N. Panay, M. Gambacciani, D. F. Archer, R. J. Baber, S. R. Davis, A. A. Gompel, V. W. Henderson, R. Langer, R. A. Lobo, G. Plu-Bureau and D. W. Sturdee, on behalf of the International Menopause Society

Збереження дітородної функції у онкологічних пацієнток

«Інколи нам здається, що для хворих на рак можливість мати дітей в майбутньому не має жодного значення. Вони або вмруть, або радітимуть тому, що вижили.

Але насправді це далеко не так...»

(З форуму пацієнтів)

Життя швидкоплинне і не завжди справедливе — багато молодих людей, що мріють у майбутньому стати батьками, на своєму шляху стикаються із серйозними захворюваннями, у тому числі, онкологічними. У щасливих випадках подолання таких страшних хвороб вони, природно, бажають кохати, одружуватися, народжувати дітей, аби жити повноцінним життям!

Відомо, що принаймні 1 з 250 дорослих є «childhood cancer survivor», тобто у дитинстві переніс онкологічне захворювання [Blatt J., 1999]. 90% з них (залежно від типу захворювання) стають «long-term survivors» (мають тривале нормальне життя після цього) [Jeruss J. S., Woodruff T. K., 2009].

Приблизно у однієї з 47 жінок до 40 років буде виявлено якийсь із типів інвазивного раку [Cancer Facts and Figures, 2011]. Найпоширенішими видами раку у жінок дітородного віку є рак молочних залоз, меланома, рак шийки матки, неходжкінські лімфоми, лейкемія [Jemal А., Murray Т., Ward Е. et al., 2005]. Безумовно, п’ятирічне виживання онкологічних пацієнток залежить від стадії захворювання на час виявлення, але наразі становить близько 90% для раку молочних залоз, 91% для меланоми, 71% для раку шийки, 69% для неходжкінської лімфоми і 55% для лейкемії [Cancer Facts and Figures, 2011].

Враховуючи відносно високу захворюваність на рак у жінок дітородного віку та поліпшення п’ятирічної виживаності, все більше жінок розглядатимуть можливість збереження дітородної функції і настання вагітності після лікування онкологічних захворювань.

Добре відомо, що хіміотерапія та променева терапія мають негативний вплив на жіночу дітородну функцію. У багатьох дослідженнях показано, що після хіміотерапії спостерігається гостра втрата зростаючих фолікулів в яєчниках і, як наслідок, передчасне їх виснаження. Це пошкодження яєчників має довгострокові наслідки, такі як скорочення дітородного періоду і гормональна недостатність [Meirow D. et al., 2010]. Ризик передчасного виснаження яєчників після поліхіміотерапії досягає 53–89%.

Але якщо чоловіки, що стоять на порозі лікування онкологічних проблем, можуть заморозити свою сперму, то аналогічних «неінвазивних» методик для жінок, на жаль, не існує. Найбільш вивчені методи часто є інвазивними і вимагають від жінки прийому гормонів.

Який метод збереження дітородної функції слід обрати жінці, залежить від кількох чинників, в тому числі від типу захворювання, необхідного лікування, віку пацієнтки, наявності партнера і можливості відтермінування лікування.

Збереження дітородної функції у жінок з онкологічними захворюваннями вимагає колективних зусиль і тісної співпраці між онкологами, репродуктологами, хіміо- і променевими терапевтами, а також лікарями первинної ланки для якнайшвидшого обговорення і пропозиції повного набору можливостей для таких пацієнток.

Клініцисти мають прорватися через старі шаблони практики і зрозуміти, що молоді пацієнти більше не будуть турбуватися лише про збереження їхнього життя у даний час, але захочуть зберегти також повноту майбутнього.

Жіноча фертильність і оцінка яєчникового резерву

При народженні новонароджена дівчинка має близько 1 мільйона примордіальних фолікулів, що є найбільшою кількістю, яку вона коли-небудь буде мати. До моменту настання менархе це число знизиться до 180000, а до менопаузи залишиться близько 1000 [Wallace W. H., Kelsey T. W.,  2010]. Протягом дітородного життя жінки кількість фолікулів, що залишилися, – як примордіальних, так і відносно невелика кількість зростаючих фолікулів, – називається її яєчниковим резервом. При виявленні онкологічного захворювання дуже бажаною для обговорення необхідності збереження дітородної функції є оцінка резерву яєчників пацієнтки.

У пошуках показників яєчникового резерву

Репродуктологи шукали й продовжують шукати клінічні біопоказники, які можуть дати нам оцінку кількості незростаючих фолікулів і, як наслідок, резерву яєчників. Всі методи, що їх використовують для оцінки яєчникового резерву, фактично надають непряме визначення пулу яйцеклітин, що залишилися. У клінічній практиці високий рівень фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у крові на 2–3 день циклу (>15 МОд/мл), або низький рівень антимюлерового гормону (АМГ) (<1 нг/мл), як правило, пов'язані з низьким яєчниковим резервом.

Рівень сироваткового ФСГ є показником, що найчастіше використовується, але він змінюється в широких межах впродовж менструального циклу. Визначення ФСГ зазвичай проводиться на 2–3 день менструального циклу, коли через негативний зворотний зв'язок очікується низький рівень естрогенів. Результати дослідження ФСГ необхідно поєднувати з рівнем естрадіолу, особливо у пацієнток з нерегулярним менструальним циклом або у випадках аменореї. Тест ФСГ вважається дійсним, якщо при цьому виявляється низький рівень естрогену.

АМГ і антральні фолікули

Два інші чинники також введені у клінічну практику: концентрація АМГ і кількість антральних фолікулів за даними трансвагінального УЗД. АМГ виробляється клітинами гранульози зростаючих фолікулів. Оскільки його рівень є набагато стабільнішим протягом менструального циклу, ніж рівень ФСГ, вимірювати його можна у будь-який день [van Disseldorp J., Lambalk C. B., Kwee J. et al., 2010]. У онкологічних пацієнток АМГ є особливо корисним для демонстрації ступеня пошкодження тканини яєчників внаслідок променевої або хіміотерапії та в оцінці резерву яєчників [Lie Fong S., Laven J. S., Hakvoort-Cammel F. G. et al., 2009]. Скорочення числа фолікулів спричинює зменшення вироблення АМГ, який практично не визначається у менопаузі.

На жаль, достовірних провісників відновлення функції яєчників після променевої або хіміотерапії не існує [Chatterjee R., Kottaridis P. D., 2002], але визначення резерву яєчників до лікування має прогностичне значення.

Як лікування раку пошкоджує яєчники

Досягнення у галузі хірургії, променевої та хіміотерапії значно покращили прогноз для молодих пацієнток з онкологічними проблемами. Проте, лікування раку часто призводить до дисфункції яєчників і передчасної менопаузи; незворотна неплідність є найбільш драматичним наслідком. Низькі рівні естрогенів, на додаток до їх фізіологічних наслідків, також погіршують якість життя через психологічний вплив, що може також впливати й на дотримання пацієнткою лікування.

Хіміотерапія

Механізм впливу хіміотерапії на функцію яєчників не є достатньо вивченим. Гістологічно хіміотерапевтичні препарати можуть призводити до атрофії яєчників, фіброзу строми, до виснаження запасу примордіальних фолікулів, до зниження ваги яєчників і таким чином, до їх дисфункції [Oktem O., Oktay K., 2007].

Вік пацієнтки корелює з імовірністю пошкодження яєчників, або, навпаки, стійкістю яєчників до хіміотерапії. Молоді жінки мають більше примордіальних фолікулів, і після хіміотерапії вони стикаються з різким зменшенням їх оваріального резерву [Partridge A. H., Ruddy K. J., Gelber S. et al., 2010].

Інші важливі чинники – тип і загальна доза цитотоксичних засобів, що використовуються. Існує шість основних класів хіміотерапевтичних препаратів: алкілуючі агенти, похідні платини, антибіотики, антиметаболіти, рослинні алкалоїди і таксани. Всі вони впливають на функцію яєчників, але алкілуючі агенти є найбільш гонадотоксичними.

Алкілуючі агенти ковалентно зв'язують алкільні групи у молекулі ДНК і пригнічують реплікацію. У яєчниках вони безпосередньо пошкоджують незрілі яйцеклітини і спустошують фолікули [Familiari G., Caggiati A., Nottola S. A., 1993]. Вони також серйозно пошкоджують судинну систему яєчників; таким чином, порушується ріст фолікулів [Wulff C., Wilson H., Wiegand S. J. et al., 2002]. Їх руйнівний вплив на примордіальні фолікули залежить від дози і змінюється з віком пацієнтки на час лікування – старші жінки мають більшу ймовірність залишитися неплідними після лікування [Aubard Y., Piver P., Pech J. C. et al., 2001].

Циклофосфамід є алкілуючим засобом, що часто використовується для лікування важких проявів аутоімунних захворювань, таких як системний червоний вовчак, хвороба Бехчета, стероїд-резистентний гломерулонефрит та інші. Оскільки це може призвести до передчасного виснаження яєчників і неплідності, жінки, що отримують циклофосфамід з приводу аутоімунних станів, можуть також потребувати лікування, спрямованого на збереження дітородної функції [Elizur S. E., Chian R. C., Pineau C. A. et al., 2008].

Променеве лікування

Фолікули яєчника дуже вразливі до іонізуючого випромінювання, що призводить до атрофії яєчників і зниження фолікулярного резерву [Meirow D., Biederman H., Anderson R. A., Wallace W. H., 2010].

Ризик викликаної променевим лікуванням неплідності тісно пов'язаний з віком пацієнтки, фракціонуванням дози і величиною поля опромінення. Кожна пацієнтка має різну чутливість до променевого ураження, яка, ймовірно, є генетично обумовленою, але схоже, що вік є найбільш важливим чинником. Wo і Viswanathan [2009] використовуючи математичну модель, розроблену Wallace et al. [2005], показали, що чим старша пацієнтка, тим менша доза опромінення необхідна для порушення функції її яєчників.

Іншим важливим чинником є зона опромінення. Опромінення тазу може бути необхідним, наприклад, при онкологічних процесах прямої кишки, шийки матки і при лімфомі. У цих випадках хірургічне виведення яєчників з зони опромінення може зменшити їхнє пошкодження внаслідок променевого лікування [Gareer W., Gad Z., Gareer H., 2011].

Променеве лікування також може пошкодити матку. Тазове опромінення може зменшити об’єм матки, змінити її еластичність через фіброз біометрія, змінити васкуляризацію і товщину ендометрія [Holm K., Nysom K., Brocks V. et al., 1999; Larsen E. C., Schmiegelow K., Rechnitzer C. et al, 2004]. Ці зміни тісно пов’язані з сумарною дозою опромінення, місцем опромінення і віком пацієнтки на час лікування – препубертатна матка є більш вразливою до пошкодження [Critchley H. O., Wallace W. H., Shalet S. M. et al., 1992; Larsen E. C., Schmiegelow K., Rechnitzer C. et al., 2004].  Larsen et al. (2004) показали, що дівчата, які отримували опромінення матки до настання статевої зрілості, мають менший об’єм матки у зрілому віці, ніж дівчата, що отримували тільки хіміотерапію або опромінення інших ділянок тіла, і чим молодша пацієнтка на час опромінення, тим менші розміри матки у майбутньому. Цей вплив може призводити до несприятливих наслідків вагітності.

Крім того, опромінення також може пошкоджувати судинну систему матки. Holm et al. [1999], використовуючи ультрасонографію, виявили, що опромінення всього тіла порушує як об’єм, так і кровоплин матки [Larsen E. C., Schmiegelow K., Rechnitzer C. et al., 2004].

Всі ці можливі зміни можуть призводити до порушення реакції матки на інвазію цитотрофобласта і до зниження фетоплацентарного кровоплину, що може порушувати зростання зародка і плода. У цьому випадку замінне материнство може бути єдиним методом досягнення батьківства з використанням гамет подружжя.

Варіанти збереження дітородної функції

Допоміжні репродуктивні технології

Молоді жінки, у яких було виявлено онкологічне захворювання, можуть використати допоміжні репродуктивні технології, щоб залишити відкритою можливість мати дітей пізніше. Один з підходів – забір яйцеклітин, запліднення їх in vitro і глибоке заморожування (кріоконсервація) отриманих зародків з метою подальшого розморожування і перенесення у порожнину матки пізніше. Крім того, можуть бути заморожені безпосередньо і яйцеклітини. Інший підхід – отримання і заморожування тканини яєчника. Якщо жоден з цих підходів неможливий, яйцеклітини можуть бути отримані від донора.

Контрольована стимуляція яєчників

Не існує оптимальної кількості яйцеклітин, яка має бути отримана у таких пацієнток, але заморожування більшої кількості яйцеклітин дозволяє виконати кілька спроб запліднення in vitro, що збільшує шанси на вагітність. Частота запліднення (що визначається як відношення загальної кількості зигот на стадії 2-х пронуклеусів до кількості запліднених яйцеклітин) з інтрацитоплазматичним введенням сперматозоїда становить від 70 до 80%, тобто, у середньому, на кожні 10 яйцеклітин, 7–8 яйцеклітин зазвичай будуть запліднені. Частота імплантації (що визначається як відношення загальної кількості вагітностей до загальної кількості перенесених зародків) у середньому становить від 40 до 50%, тобто, лише половина перенесених зародків успішно імплантується і призводить до настання вагітності.

Для того, щоб отримати більш ніж одну зрілу яйцеклітину за один раз, пацієнтка має пройти контрольовану стимуляцію яєчників для досягнення мультифолікулярного росту. Протоколи стимуляції засновані на використанні гормонів гіпофізу, тобто аналогів гонадотропін-рилізинг гормонів (ГнРГ) (як агоністів, так і антагоністів), рекомбінантного ФСГ або менопаузного гонадотропіну людини з метою сприяння розвиткові фолікулів. Разова доза хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ) надається для викликання овуляції, коли провідні фолікули досягли розміру 18–20 мм.

Багато онкологів вважають контрольовану стимуляцію яєчників небезпечною для онкологічних хворих, оскільки це займає деякий час і, таким чином, затримує лікування раку. Крім того, цей режим підвищує рівні циркулюючих естрогенів, які можуть бути шкідливими у пацієнток з гормонозалежними пухлинами [Prest S. J., May F. E., Westley B. R., 2002]. Але слід відмітити, що, по-перше, при своєчасному зверненні яйцеклітини також можуть бути отримані у нестимульованих (природних) циклах. Це дозволяє уникнути підвищення концентрації естрогенів вище фізіологічного рівня, але отримати більше однієї яйцеклітини за цикл неможливо. Пацієнтка (якщо дозволяє час) може пройти забір яйцеклітин у декількох природних циклах для їх накопичення, один за одним. По-друге, існують гнучкі протоколи стимуляції яєчників, початок яких не залежить від фази менструального циклу, що дозволяє розпочати стимуляцію в будь-який день менструального циклу жінки і без значної затримки лікування онкологічної проблеми. По-третє, зроблені й продовжуються серйозні зусилля для зведення до мінімуму впливу естрогенів під час контрольованої стимуляції яєчників. Розроблені й продовжується розробка протоколів з використанням препаратів з антиестрогенним впливом.

Тамоксифен, антагоніст рецепторів естрогену, широко використовується у лікуванні раку молочної залози [Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, 1992]. Він також може бути використаний під час контрольованої стимуляції яєчників, тому що сприяє фолікулярному росту і індукує овуляцію [Klopper A., Hall M., 1971]. Oktay et al. [2003] встановлено, що вихід зародків був у 2,5 рази вище у жінок з раком молочної залози, що отримували тамоксифен, ніж у ретроспективній контрольній групі, що склали жінки з раком молочної залози, у яких яйцеклітини отримували у природньому циклі.

Летрозол, інгібітор ароматази, також зазвичай використовується у лікуванні раку молочної залози і яєчників. Ароматаза є ферментом, що каталізує перетворення андрогенних попередників в естрогени, виявляється в багатьох тканинах, в тому числі, у клітинах гранульози. Кілька досліджень повідомляють про можливість використання летрозолу, окремо або у поєднанні з низькими дозами рекомбінантного ФСГ, у протоколах стимуляції яєчників у хворих на рак з позитивними клінічними наслідками [Oktay K., Buyuk E., Libertella N. et al., 2005]. Таким чином, тамоксифен або летрозол, у поєднанні з рекомбінантним ФСГ, є припустимим варіантом протоколів контрольованої стимуляції яєчників у хворих на гормонозалежні форми раку молочної залози [Oktay K., 2005]. Крім того, зниження рівня естрогенів можна досягнути використанням агоністів ГнРГ як тригера овуляції замість ХГЛ [Nagy Z. P., Chang С. С., Kort H. I. et al., 2010].

Продовження
у наступному номері.

Артериальные аневризмы и артерио-венозные мальформации сосудов головного мозга во время беременности

Артериальные аневризмы и артерио-венозные мальформации сосудов головного мозга, несмотря на многолетний опыт диагностики и лечения, остаются серьезной проблемой. Распространенность данных патологий, внезапность развития симптоматики, тяжесть клинических проявлений и высокая летальность при разрыве аневризмы или артерио-венозной мальформации сосудов головного мозга обусловливают актуальность данной проблемы и усиленный интерес к ее изучению

Эпидемиология

Частота внутричерепных кровоизлияний у беременных колеблется от 1 до 5 на 10000 беременных, летальность составляет от 30 до 40%. В структуре материнской смертности эта причина составляет 10% среди неакушерских причин [7]. Частота геморрагического инсульта в акушерской практике составляет 0,04% от общего количества родов или 43 на 100 000 беременных женщин [30]. Субарахноидальное кровоизлияние составляет около 50% всех церебральных кровоизлияний при беременности, и 50% летальности приходится на это осложнение [1]. Примерно 60% случаев субарахноидального кровоизлияния при беременности приходится на разрыв аневризмы и артерио-венозной мальформации церебральных сосудов. Риск внутричерепного кровоизлияния особенно высок в третьем триместре беременности, во время родов и в послеродовом периоде (4 недели после родов) [6]. Существует прямая связь между церебральным кровоизлиянием и артериальной гипертензией, преэклампсией, эклампсией, коагулопатией и другими акушерскими осложнениями. 50% разрывов аневризм и мальформаций церебральных сосудов у женщин до 40 лет случается во время беременности [2].

В общей популяции артерио-венозные мальформации и интракраниальные артериальные аневризмы регистрируются с достаточно высокой частотой: частота выявления новых случаев артерио-венозных мальформаций — 1,4 на 100 000 в год; интракраниальных артериальных аневризм – 10,3 на 100 000 в год [8]. Распространенность интракраниальных артериальных аневризм достаточно высока и составляет 1–8% всех внутричерепных объемных образований и обусловливает 80% нетравматических субарахноидальных кровоизлияний [10]. Хотя это заболевание и имеет врожденный характер, семейные наблюдения крайне редки [19]. Артерио-венозные мальформации составляют 1–4% всех внутричерепных объемных образований, обусловливают 8,6% нетравматических субарахноидальных кровоизлияний и 1% мозговых инсультов. Клиническая манифестация артерио-венозных мальформаций чаще всего наступает у лиц трудоспособного возраста (20–50 лет), а отдаленный прогноз неблагоприятен: 23% больных погибают, а у 20–30% заболевание приводит к развитию глубокой инвалидизации [3, 14, 26], что указывает на социальную значимость проблемы.

Клинические случаи

В нашем центре с 2005 по 2013 г. было диагностировано три случая наличия аномалий сосудов головного мозга у беременных, которые до беременности себя никак не проявляли. Два случая – артериальная аневризма церебральных сосудов. Один случай с дебютом в виде судорожного синдрома в третьем триместре беременности (36 недель). Пациентке было проведено кесарево сечение, под тотальной внутривенной анестезией с ИВЛ, после чего на четвертые сутки она была переведена в нейрохирургическое отделение Киевской Областной больницы, в связи с частыми полиморфными судорожными приступами, и после специализированного лечения была выписана домой. Второй случай закончился разрывом артериальной аневризмы на первые сутки послеоперационного периода, кровоизлиянием в ствол мозга и летальным исходом. До и во время беременности аневризма себя не проявляла. Кесарево сечение проходило под тотальной внутривенной анестезией с ИВЛ, без колебаний гемодинамики при операции и в послеоперационном периоде. И в одном случае имелась артерио-венозная мальформация, с дебютом в виде судорожного синдрома, который возник в третьем триместре беременности. Пациентка была переведена в институт Нейрохирургии, в судорожном статусе, который не поддавался медикаментозной коррекции. Беременность ей была прервана в 25 недель. В дальнейшем ее состояние потребовало оперативного лечения (удаление артерио-венозной мальформации), которое осложнилось кровотечением. В связи с чем пациентке была удалена правая лобная доля головного мозга, что привело к инвалидизации пациентки.

Морфогенез и патогенез

Артериальные аневризмы сосудов головного мозга представляют собой ограниченное или диффузное выпячивание стенки артериального сосуда. Характерным для их морфологического строения является отсутствие нормальной трехслойной структуры стенки измененного участка сосуда – отсутствие мышечного слоя и эластической мембраны (или ее недоразвитие). Аневризмы чаще всего располагаются в области отхождения ветвей от артерии или в месте изгибов, так как эти участки испытывают наибольшее гемодинамическое воздействие. Преимущественная локализация артериальных аневризм – передние отделы Виллизиева круга (87%) [23, 25]. Направлена аневризма всегда по току крови, принимая на себя основной удар пульсовой волны. Вследствие этого, она постоянно растягивается, увеличивается в размере, стенка ее истончается и, в итоге, разрывается [23]. Классифицируют артериальные церебральные аневризмы по количеству, размеру и форме (таблица 1, рис. 1).

При разрыве аневризмы, в 15–20% случаев возникают паренхиматозные кровоизлияния с формированием внутримозговых гематом, в 5–8% кровь попадает в желудочковую систему мозга, в 72–80% возникает субарахноидальное кровоизлияние [4, 23]. Все аневризмы сосудов головного мозга анатомически располагаются в субарахноидальных цистернах и омываются ликвором. Поэтому при разрыве кровь, прежде всего, изливается в субарахноидальное пространство, что является отличительной особенностью аневризматических кровоизлияний [23]. Обычно разрыв аневризмы случается внезапно на фоне полного благополучия без продромальных явлений. Лишь 10–15% пациентов отмечают продромальные явления за 1–5 дней до кровотечения (диффузная головная боль, преходящие фокальные неврологические симптомы соответственно локализации аневризмы, эпилептические приступы). Провоцировать разрыв может любая стрессовая ситуация, физическое напряжение, вирусная инфекция [23, 25].

При беременности разрыв церебральной артериальной аневризмы чаще происходит в третьем триместре (в этот период происходит максимальный запас жидкости в организме беременной) и в послеродовом периоде (начиная с первых суток послеродового периода возникает мобилизация интерстициальной жидкости в сосудистое русло). Это все ведет к увеличению объема циркулирующей крови, а соответственно и увеличивается количество крови, попадающее в аневризму, она все больше растягивается и разрывается. Во время родов возникает активация стрессовых систем, в том числе и симпатоадреналовой. Это ведет к повышению среднего артериального давления и, как результат, церебрального перфузионного давления (церебральное перфузионное давление = среднее артериальное давление – внутричерепное давление). При этом срабатывает ауторегуляция церебрального кровотока, возникает повышение тонуса церебральных сосудов и уменьшение их просвета и, как результат, не происходит увеличения притока крови к церебральным сосудам (не возникает изменение церебрального перфузионного давления) и к самой аневризме. Повторные кровоизлияния при этой же беременности отмечаются примерно у половины пациентов [5, 16].

Артерио-венозные мальформации церебральных сосудов являются врожденной аномалией развития сосудистой системы головного мозга и представляют собой различной формы и величины клубки, образованные вследствие беспорядочного переплетения патологических сосудов. Эти сосуды по строению отдаленно напоминают вены или артерии.

Установлено три варианта морфогенеза церебральных мальформаций:

1. Сохранение эмбриональных капилляров, из которых развивается сплетение патологических сосудов (плексиформная мальформация);
2. Полная деструкция капилляров с сохранением связи между артерией и веной (фистульная мальформация);
3. Частичная деструкция капилляров приводит к формированию смешанных артерио-венозных мальформаций.

Последний вид встречается чаще всего [23].

Классифицируют церебральные артерио-венозные мальфориации по локализации, размеру и гемодинамической активности (таблица 2).

Выделяют следующие морфологические виды мальформаций (рис. 2):

1. Артерио-венозные мальформации – клубок патологических сосудов с множеством фистул (фистулезные мальформации – между петлями клубка есть мозговая ткань, подверженная глиозу). Отдельно выделяют рацемозные мальформации, между петлями клубков отсутствует мозговая ткань. Они локализируются в любом участке мозга.
2. Венозные мальформации возникают вследствие агенезии соединительного венозного сегмента. Имеют вид медузы, гриба (чаще локализируются в коре больших полушарий и мозжечке).
3. Кавернозные мальформации возникают вследствие синусоидальных изменений капиллярно-венозной системы. В их полостях кровь может циркулировать или практически неподвижно стоять, с образованием тромбов, с последующей реканализацией.
4. Телеангиэктазии возникают вследствие расширения капилляров. Чаще всего локализируются в Варолиевом мосту [23].

Гемодинамически активные артерио-венозные мальформации хорошо контрастируются на ангиограммах, а неактивные при обычной ангиографии могут не выявляться.

Поскольку в большинстве мальформаций присутствует артерио-венозное шунтирование, сопротивление кровотоку в них снижено в несколько раз, а скорость кровотока в приводящих артериях и отводящих венах во столько же раз увеличивается. Чем больше размер мальформации и чем больше в ней артерио-венозных фистул, тем эти показатели выше, а, следовательно, большее количество крови проходит через нее за единицу времени. Однако в самой мальформации из-за большого суммарного объема расширенных сосудов кровоток замедляется. Эти особенности сказываются на мозговой гемодинамике. Артерио-венозная мальформация, работая как насос, привлекает на себя основной объем крови, «обкрадывая» другие сосудистые бассейны, вызывая в них ишемические изменения. В условиях декомпенсации это проявляется преходящими нарушениями мозгового кровообращения или прогрессирующей дисциркуляторной энцефалопатией. Если развивается грубая декомпенсация мозгового кровообращения, это, как правило, завершается ишемическим инсультом. Наряду с этим нарушается и общая гемодинамика. Хронический выраженный артерио-венозный сброс увеличивает нагрузку на сердце, приводя вначале к гипертрофии правых отделов, а затем и к развитию правожелудочковой недостаточности. Все эти особенности должны учитываться, прежде всего, при проведении анестезии [10, 11, 23, 24, 27].

 Если кровоизлияние случилось, то риск рецидива составляет 25%. Риск разрыва мальформации при беременности, по данным некоторых авторов, составляет 87% [15]. При наблюдении 451 беременной с артерио-венозной мальформацией, было показано, что риск разрыва у них составляет 3,5%, а в общей популяции составляет 1,5–3% [12, 18].

Высокоскоростной ток крови в приводящих артериях нередко приводит к формированию в их стенке артериальных аневризм, которые по различным данным имеют место в 10–58% всех наблюдений артерио-венозных мальформаций, развитие аневризм связывают с гемодинамическим фактором [17, 19, 22].

Разрыв церебральной артерио-венозной мальформации в 50% случаев является первым симптомом, что обусловливает летальный исход в 10–15% и инвалидизацию в 20–30% пациентов [13]. Ежегодный риск кровоизлияния из артерио-венозных мальформаций составляет 1,5–3%, а риск повторного кровотечения в течение первого года составляет 6% [3, 13]. Разрыв стенок мальформации возникает вследствие того, что в ее сосудах циркулирует смешанная кровь под давлением, близким к артериальному. Высокое давление приводит к растяжению дегенеративно-измененных сосудов, увеличению их объема и истончению стенки. В конечном итоге, в наиболее истонченном месте возникает разрыв, чаще без каких-либо предвестников [23]. Провоцирующими факторами могут быть физическая нагрузка, нервно-психическое напряжение, стрессовая ситуация и другие. Значительно чаще, при их разрыве, встречаются внутримозговые и субдуральные формы кровотечения [19, 20, 22, 23, 32].

Повышение риска разрыва артерио-венозной мальформации во время родов, скорее всего, связано с повышением внутрибрюшного, внутригрудного и внутричерепного давлений при потугах. Эти изменения ведут к ухудшению оттока крови от мозга. Соответственно будет повышаться давление в церебральных венах, а приток по церебральным артериям будет сохраняться. Это приведет к повышению гидростатического давления в самой мальформации и повысит вероятность ее разрыва.

Клинические проявления

Клинические проявления церебральных аневризм и мальформаций очень похожи. Выделяют два периода течения: догеморрагический и геморрагический [22, 23, 25, 29, 31].

Догеморрагический период – чаще бессимптомное течение, реже псевдотуморозное – дебют в виде эпилептических припадков или достигая больших размеров, они могут сдавливать прилегающие к ним черепные нервы (выпадение функции черепных нервов и общемозговая симптоматика разной степени выраженности). Чаще всего наблюдаются симптоматические судорожные припадки (30–67% всех пациентов с артерио-венозными мальформациями). Простые парциальные припадки наблюдаются у 10%, сложные парциальные – у 4,3%, парциальные с вторичной генерализацией – у 22,4%, генерализованные – у 63,3% пациентов. Из других симптомов отмечаются прогрессивные неврологические нарушения (20%), головная боль (13%). 28% псевдотуморозного течения осложняется кровоизлияниями, которые обуславливают последующее развитие судорожного синдрома у 18% пациентов. Пульсирующий клубок сосудистой мальформации обладает раздражающим воздействием на кору мозга, что, наряду с рубцово-атрофическими изменениями по периметру мальформации, может объяснить патогенетические механизмы формирования судорожного синдрома и прогрессирующего неврологического дефицита. Так же судорожный синдром провоцируют гемоциркуляторные изменения в соседних областях мозга, связанные с феноменом «обкрадывания» [19, 20, 22, 27]. Судорожный синдром при наличии артериальной церебральной аневризмы обусловлен увеличением самой аневризмы и раздражением прилегающих мозговых структур. Разновидности судорожных приступов при наличии артериальной церебральной аневризмы не описаны. Наличие четкого очагового компонента в эпиприпадке, при отсутствии общемозговой симптоматики, должно натолкнуть на мысль об артерио-венозной мальформации [23].

Геморрагический период характеризируется развитием клиники геморрагического инсульта [4, 23, 25, 31]. При разрыве аневризмы чаще всего возникает субарахноидальное кровоизлияние, а при разрыве мальформации – паренхиматозные и субдуральные формы. Отличительной особенностью кровоизлияния из артерио-венозной мальформации является относительно низкий темп кровотечения, которое быстро останавливается (давление крови в мальформации ниже, чем в приводящих артериях и стенка более податлива к сдавлению излившейся кровью), в сравнении с артериальными аневризмами, поэтому степень повреждающего воздействия на мозг ниже. Известно, что разрыв артериальной аневризмы чаще всего приводит к субарахноидальному кровоизлиянию и развитию ангиоспазма, который с первых минут носит защитный характер, способствуя остановке кровотечения, а в последующем представляет основную опасность для жизни пациента. Он ведет к ишемизации мозга и его отеку. В отличие от этого, спазм приводящей артерии артерио-венозной мальформации, наоборот, улучшает кровоснабжение мозга, уменьшая артерио-венозный сброс [23].

Диагностика

Диагностика аневризм и мальформаций церебральных сосудов является сложным вопросом. Они, в большинстве случаев, протекают бессимптомно и манифестируют кровоизлиянием, судорожным синдромом или очаговой неврологической симптоматикой. Лишь их небольшое количество в своем течении имеет продромальный период с общемозговой симптоматикой разной степени выраженности.

«Золотым стандартом» диагностики и планирования хирургической тактики лечения церебральных мальформаций и аневризм является церебральная ангиография, которая позволяет уточнить их ангиоархитектонику и точное расположение [10, 23, 27, 28]. В современных компьютерных модификациях, ангиография дает возможность четкой визуализации узла мальформации, ее приводящих и отводящих сосудов, или артериальной аневризмы (рисунок 3, 4). Церебральная ангиография – инвазивный метод исследования, сопряженный с развитием ряда осложнений (эмболия мозговых артерий, ангиоспазм в ответ на введение в артерию катетера или контрастного вещества, тромбоз артерии в месте пункции, аллергические реакции на контрастное вещество и др.). Риск возникновения неврологических осложнений в виде постоянного неврологического дефицита после катетерной ангиографии составляет от 0,1 до 1,0%. Это определяет необходимость применять церебральную ангиографию только в строго обоснованных случаях или в качестве компонента хирургического пособия [23, 27]. Ангиография абсолютно показана всем пациентам со спонтанным внутричерепным кровоизлиянием, поскольку только она позволяет уточнить истинную причину кровоизлияния. В плановом порядке, все пациенты с одним из типов клинического течения данной патологии, подлежат всем неинвазивным методам исследования (ультразвуковая транскраниальная допплерография, КТ, МРТ). Если при этих исследованиях выявлен хоть один признак мальформации или аневризмы, ангиографию считают показанной [23, 27].

 В настоящее время большинство неврологов полагают, что беременную с острой цереброваскулярной патологией необходимо обследовать по стандартному алгоритму больных с инсультом, снижая по возможности опасность рентгенологических методов исследования. Необходимо помнить, что доза радиации, которую обследуемая получает во время компьютерного сканирования головного мозга, эквивалентна фоновой среднегодовой дозе. Поэтому беременность является относительным противопоказанием к проведению компьютерной томографии, рентгеновской ангиографии, но при необходимости исследование может быть выполнено с тщательной защитой живота [21].

 Наличие церебральных артериальных аневризм или артерио-венозных мальформаций у беременных женщин является серьезной проблемой. Их практически бессимптомное течение затрудняет раннюю диагностику и профилактику осложнений, которые могут привести к инвалидизации или летальному исходу. А отягощающее влияние беременности и родов на их течение делает эту проблему актуальной в акушерстве. Знание данной патологии и ее осложнений обосновывает усиленное наблюдение за данными пациентами с использованием лечебно-охранительного режима, эмоционального и физического спокойствия, а также стабильности гемодинамики.

При диагностировании доклинического течения аневризмы или мальформации церебральных сосудов, большинство авторов рекомендуют плановое кесарево сечение в 38 недель беременности, с применением регионарных методов анестезии.

Если есть противопоказания к проведению регионарных методов анестезии, методом выбора является тотальная внутривенная анестезия с ИВЛ.

Во время проведения тотальной внутривенной анестезии с  ВЛ нужно избегать колебаний гемодинамики. Нужно исключить препараты с проконвульсивным эффектом, повышающие артериальное и внутричерепное давление. Или же взвесить возможную пользу с риском от их введения (утеротоники).

Согласно данным ретроспективных исследований, пациентки с данной патологией могут рожать и самостоятельно, под прикрытием эпидуральной анестезии, если для ее проведения нет противопоказаний [9].

Литература

1. Barno A., Freeman D.W. Maternal deaths due to spontaneous subarachnoid hemorrhage//Am. J. Obstet. Gynecol., 1976, v.125, p. 384-392.
2. Barrett JM, Van Hooydonk JE, Boehm FH. Pregnancy-related rupture of arterial aneurysms. Obstet Gynecol Surv 1982; 37: 557–66.
3. Brown R. D. Jr., Wiebers D. O., Tomer J. C. et al. Frequency of intracranial hemorrhage as a presenting symptom and subtype analysis: A population-based study of intracranial vascular malformation in Olmsted County, Minnesota // J. Neurosurg. – 1996. – Vol. 85., N1. – P. 29-32.
4. Clinical Neurology and Neurosurgery. Volume 99 Suppl.1 (1997). 11th International Congress of Neurological Surgery. Abstracts of the Free Papers.
5. De la Monte S. M. et al. Risk factors for the development and rupture of intracranial berry aneurysms. Am. J. Med. 78: 957, 1985.
6. Depret-Mosser S. et al. Cerebral aneurysms and pregnancy: 4 cases. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 21:947, 1992.
7. Dias M., Sekhar L. Intracranial hemorrhage from aneurysms and arteriovenous malformations during pregnancy and the puerperium//Neurosurgery, 1990, v.27, p.855 – 866.
8. Gabriel R. A., Kim H., Sidney S. et al. Ten – year detection rate of braine arteriovenous malformations in a large, multiethnic, defined populations // Stroke. – 2010. – Vol. 41. – P. 21 – 26.
9. Gupta A., Hesselnik F., Eriksson L. et al. Epidural anaesthesia for caesarean section in a patient with a cerebral artery aneurysm// Int. J. Obstet. Anaesth., 1993, v. 2, p.49-52.
10. Hitchon P., Schneider P. B. Arteriovenous malformations of the brain // Neirobase: The Information Resource For Clinical Neurology. – Arbor Publishing Corp. – 2005. – CD-ROM.
11. Holland M. C., Holland E. C., Martin N. A. Clinical presentation and diagnostic evaluation of intracranial arteriovenous malformations (part 142) // The practice of neurosurgery / Ed. by G. T. Tindall, P. R. Cooper, D. L. Barrow. – Williams & Wilkins. – 1998. CD-ROM. – http://www.wwilkins.com.
12. Horton J. C. et al. Pregnancy and the risk of hemorrhage from cerebral arteriovenous malformations. Neurosurgery 27:867, 1990.
13. Martin N., Vinters H. Pathology and grading of intracranial vascular malformations // Intracranial vascular malformations / ed. by D. Barrow. – Park Ridge, IL, American Association of Neurological Surgeons. – 1990. – p. 1-30.
14. Plummer N. W., Zawistowski J. S., Marchuk D. A. Genetics of cerebral cavernous malformations // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. – 2005. – N.5. – P.391-396.
15. Robinson J., Hall C., Sedzimir C. Arteriovenous malformations, aneurysms and pregnancy// J. Neurosurg., 1974, v.41, p. 63-70.
16. Sadasivan B., Malik G., Lee C. et al. Vascular malformations and pregnancy// Surg. Neurol., 1990, v. 33, p. 305-313.
17. Turjman F., Massoud Т. Е., Vinuela E. et al. Aneurysms related to cerebral arteriovenous malformations: superselective angiographic assessment in 58 patients // Am. J. Neuroradiol. – 1994. – Vol. 15, N11. – P. 1601-1605.
18. Wilkins R. H. Natural history of intracranial vascular malformations: A review. Neurosurgery 16: 421, 1985.
19. Yasargil M. G. Microneurosurgery. 3A. AVM of the brain: history, embryology, pathological considerations, hemodynamics, diagnostic studies, microsurgical anatomy. – Stuttgart: Georg Thieme. – 1987. – 400 р.
20. Васильев С.А., Зуев А.А. Разрыв внутричерепных артерио-венозных мальформаций: патогенез, клиника, лечение // Неврологический журнал. – 2008, Т. 13. – №5. – с. 47-51.
21. Ворлоу Ч.П., Денис М.С., ван Гейн Ж. и др. Инсульт: практическое руководство для ведения больных. – СПб.: Политехника, 1998. – 629 с.
22. Григорян А. Сосудистые заболевания головного мозга. – Ереван, «Принтинфо». – 2006. – 144 с.
23. Дзяк Л. А., Зорин Н. А., Голик В. А., Скребец Ю. Ю. Артериальные аневризмы и артерио-венозные мальформации головного мозга. Днепропетровск, «Пороги», 2003 г.
24. Медведев Ю. А., Мацко Д. Е. Аневризмы и пороки развития сосудов мозга. СПб. – 1993. – Том II. – 144 с.
25. Ромоданов А. П., Мосийчук Н.М. Нейрохирургия. Киев, «ВЫЩА ШКОЛА» 1990г, ст. 140 – 152.
26. Свистов Д. В. Периоперационная транскраниальная допплерография при артерио-венозных мальформациях головного мозга: автреф. дис. канд. мед. наук. – СПб, 1993. – 21 с.
27. Свистов Д. В., Кандыба Д. В., Савелло А. В. артерио-венозные мальформации головного мозга: клиника, диагностика, комплексное лечение // Сборник учебных пособий по актуальным вопросам нейрохирургии / под ред. В. Е. Парфенова, Д. В. Свистова. – СПб., Фолиант. – 2002. – с. 199-260.
28. Труфанов Г. Е., Рамешвили Т.Е., Фокин В.А., Свистов Д.В. Лучевая диагностика сосудистых мальформаций и артериальных аневризм головного мозга. – СПб., «ЭЛБИ-СПб». – 2006. – 224 с.
29. Тул Д. Ф. Сосудистые заболевания головного мозга: руководство для врачей / пер. с англ.; под ред. акад. РАМН Е. И. Гусева, проф. А. Б. Гехт. – 6-е изд. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007. – 608 с.
30. Цхай В. Б., Назаров А. А. Материалы VII Российского Форума «Мать и Дитя», М., 2005, с. 287–288.
31. Цымбалюк В. И. Нейрохирургия. Киев, «Медицина» 2008г, ст. 51 – 56.
32. Элиава Ш. Ш. Клиника, диагностика и микрохирургическое лечение АВМ глубинных структур головного мозга: автореф. дис. д-ра мед. наук. – М. – 1992.