Роль иммунотропной терапии в лечении хронических урогенитальных инфекций у женщин

Опыт клинического применения препаратов интерферона

В настоящее время известно более 20 различных возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполового тракта, среди которых у больных практически с одинаковой частотой встречаются как облигатные патогены (T. pallidum, N. gonorhoeae, вирус герпеса, вирус папилломы человека), так и представители условно-патогенной микрофлоры (C. albicans, U. urealyticum,  M. hominis и др.), а также их ассоцианты (10)

По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется более 150 млн. новых случаев урогенитальных инфекций (УГИ), что придает сложившейся ситуации характер эпидемии (6, 9, 10, 11). Столь высокая заболеваемость УГИ обусловлена рядом факторов, среди которых наиболее важную роль играет, с одной стороны, частое стертое или бессимптомное течение, а с другой – неэффективность проводимого лечения. Неудачи в терапии УГИ могут быть связаны с резистентностью возбудителей к стандартным противомикробным препаратам, несоблюдением врачебных рекомендаций (низкой комплаентностью), особенностями жизненного цикла патогена, повторным реинфицированием от полового партнера и т. д. В части случаев несостоятельными оказываются иммунологические механизмы защиты организма от действия патогена, что может быть обусловлено транзиторным иммунодефицитом или свойствами микроорганизма (способность к внутриклеточному существованию, латентному персистированию, размножению в иммуноцитах и т. п.). Эти факторы служат причиной частой хронизации УГИ, что влечет за собой повышение числа бесплодных браков, патологическое течение беременности, внутриутробную гипотрофию и инфицирование плода и, в конечном итоге, реализацию инфекционного процесса в раннем постнатальном периоде и росту неонатальной смертности (6, 10). Согласно современным данным, смертность новорожденных вследствие внутриутробной инфекции занимает второе место по частоте после родовой травмы.

Таким образом, УГИ являются острой медицинской и социально-экономической проблемой, требующей от практической медицины активного поиска новых эффективных терапевтических схем.

Любой инфекционный процесс (вирусной, бактериальной, грибковой или протозойной этиологии) является своего рода соревнованием между патогеном и защитными механизмами макроорганизма, предопределяющим исход инфекционного процесса (8). В условиях хронического течения заболевания, сопровождающегося общими нарушениями иммунного гомеостаза, истощением иммунокомпетентных клеток, снижением выработки гуморальных факторов, борьба с инфекцией зачастую оказывается неэффективной даже в случае использования современных этиотропных агентов (9).

Именно поэтому с целью повышения эффективности стандартной противомикробной терапии УГИ в современных условиях принято использовать различные иммунотропные препараты: интерферон и его индукторы, интерлейкины, различные иммуностимулирующие препараты, полученные путем химического синтеза или представляющие собой компоненты бактериальной стенки и др. Наиболее широкое распространение в гинекологии получили препараты экзогенного интерферона, его индукторы, а также иммуностимуляторы (3, 4, 10, 15, 17, 25, 30). При назначении лекарственных средств указанных групп необходимо учитывать различия в механизмах действия и скорости наступления иммуномодулирующего/иммуностимулирующего эффекта.

Так, в процессе иммунокоррекции в настоящее время часто используют как препараты, стимулирующие выработку эндогенного интерферона, так и сами цитокины. Индукторы стимулируют в организме синтез цитокинов, но этот синтез, естественно, выше в здоровых и малоповрежденных клетках. В случаях непосредственного инфицирования клеток иммунной системы, при глубоком угнетении функциональной активности иммуноцитов у больных (что характерно для любой хронической инфекции) применение индукторов ведет к дополнительной стимуляции пораженных клеток и не позволяет добиться достаточного иммуностимулирующего и корригирующего эффекта. Кроме того, многие индукторы быстрее разрушаются в организме, чем цитокины.

Отметим, что на практике в реализации индукционного механизма обнаруживаются свои «подводные камни». Во-первых, выработка эндогенного интерферона происходит достаточно медленно, и зачастую инфекционный агент размножается опережающими темпами. Во-вторых, потенциал клеток к выработке интерферона быстро иссякает (это особенно касается пораженных клеток), что существенно ограничивает защитные возможности организма. В-третьих, не существует однозначных данных о таргетном воздействии индукторов на одну лишь систему интерферона, в связи с чем нельзя с полной уверенностью утверждать о безопасности приема средств, относящихся к индукторам интерферона (3–5, 9, 14, 17, 57).

При использовании иммуностимуляторов, представляющих собой фрагменты бактерий, необходимо учитывать их относительно ограниченное воздействие на иммунную систему, направленное, в основном, на элиминацию внеклеточных микроорганизмов. Иммуностимулирующие препараты химического или животного происхождения обладают плеотропными эффектами, направленными, прежде всего, на повышение киллерного потенциала и создающие тем самым риск аутоагрессии в отношении собственных тканей.

Именно поэтому большинство лекарственных препаратов иммуностимулирующего ряда не назначаются в период беременности и грудного вскармливания.

Интерферон и его терапевтические эффекты

Одними из наиболее изученных и широко применяемых экзогенных цитокинов являются препараты интерферона-a.

Интерферон альфа (ИФНa) обладает противовирусным, опосредованным антибактериальным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием.

Противовирусное действие интерферона обусловлено его действием на различные стадии жизненного цикла вируса. Данный цитокин активирует ряд генов, ответственных за прямой противовирусный эффект. Данный эффект реализуется путем вовлечения ds-РНК-зависимой протеинкиназы Р (PKR), которая блокирует трансляцию вирусной мРНК и запускает апоптоз вирусинфицированной клетки через Bcl-2 и каспаза-зависимые механизмы (8). Другим механизмом противовирусного действия ИФНa является активация латентной РНК-эндонуклеазы, разрушающей вирусную РНК, а также семейства Мх-белков, которые препятствуют сборке вирусов. 

Иммуномодулирующее действие ИФНa выражается в индукции экспрессии молекул МНС I класса, модуляции и повышении продукции антител, усилении клеточной цитотоксичности Т-лимфоцитов и NK-клеток, ингибировании пролиферативной активности Т-лимфоцитов (8, 14). ИФНa способствует преимущественной дифференцировке Т-хелперов в Th1-лимфоциты, что снижает предрасположенность организма к аллергическим реакциям немедленного типа. Помимо этого, ИФНa препятствует апоптозу Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти и повышает активность NK-клеток и антигенпрезентирующих клеток. Особенности иммуномодулирующего действия ИФНa позволяют считать его важнейшим связующим звеном между компонентами врожденного и адаптивного иммунитета (5).

За счет стимуляции процессов фагоцитоза и повышения активности макрофагов и NK-клеток ИФНa оказывает опосредованное антибактериальное действие в отношении как внутри-, так и внеклеточных возбудителей и способствует амплификации эффектов антибиотикотерапии. В российских исследованиях установлено, что ИФНa в зависимости от дозы способен оказывать бактериостатические и бактерицидные эффекты (9). ИФНa ограничивает рост опухоли, препятствуя синтезу опухолевых белков и ингибируя активность онкогенов, а также останавливая рост новых сосудов. Благодаря иммуномодулирующему действию (активация цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-клеток и др.) ИФНa повышает эффективность противоопухолевого надзора (3, 5, 8, 14).

Применение препаратов ИФНa в терапии хронических УГИ является патогенетически оправданным еще и потому, что ряд возбудителей данных заболеваний обладает супрессирующим действием как на иммунную систему в целом, так и на выработку интерферона в частности. В случае лечения инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполового тракта у женщин предпочтительным является местное лекарственное воздействие, чего удается добиться при использовании интерферонсодержащих суппозиториев для ректального или вагинального применения. В настоящее время в России с этой целью используются следующие лекарственные средства: Кипферон, Виферон, Гиаферон и Генферон. За рубежом также применяются топические препараты интерферона (в виде кремов, гелей), однако их использование несколько ограничено ввиду недостаточной стабильности лекарственной формы (56). Наиболее современным российским препаратом ИФНa в лекарственной форме суппозитории для ректального и вагинального введения является комплексный препарат Генферон, производимый отечественной биотехнологической компанией «Биокад». Помимо интерферона, Генферон содержит аминокислоту таурин, оказывающую выраженное антиоксидантное, репаративное и метаболическое действие, а также местный анестетик бензокаин, эффективно купирующий болевой синдром, весьма характерный для пациенток, страдающих хроническими УГИ.

Интерферонотерапия папилломавирусной  и герпесвирусной инфекций

Как уже упоминалось выше, большинство хронических инфекционных процессов поддерживаются способностью возбудителей тем или иным образом избегать иммунологического контроля, а также вызывать нарушения иммунного гомеостаза.

Интересным с этой точки зрения представляются заболевания, ассоциированные с вирусом папилломы человека. Известно, что в зависимости от серотипа, которых для ВПЧ выделено уже более 100, инфекция может протекать в виде различных клинических вариантов (вульгарные бородавки, аногенитальные кондиломы, дисплазия шейки матки, папилломатоз наружных гениталий и т. д.). Сложность в осуществлении полноценного и эффективного иммунологического ответа на ВПЧ-инфекцию связана с особенностями жизненного цикла вируса.

ВПЧ строго эпителиотропен и поражает клетки эпителия эктодермального происхождения. ВПЧ не обладает цитопатическим действием в отношении кератиноцитов, в которых происходит его размножение, и не инфицирует эпидермальные антигенпрезентирующие клетки. Поскольку в течении ВПЧ-инфекции отсутствует фаза виремии, т. е. выхода вирусных частиц в кровоток, невозможным становится развитие полноценного системного иммунного ответа (2, 3, 13, 17, 30, 33, 56).

ВПЧ синтезирует специфические белки, которые помимо прямого онкогенного действия (стимуляция пролиферации и опухолевой трансформации клеток) способны оказывать супрессирующее влияние на определенные звенья иммунной системы. Так, вирусный белок Е7 блокирует большинство генов, индуцируемых ИФНa, и таким образом нейтрализует его противовирусную и противоопухолевую активность. Этот же белок инактивирует фактор активности ИФНaIRF, ингибирует экспрессию генов главного комплекса гистосовместимости, тормозит созревание антигенпрезентирующих клеток. Белок Е5 закисляет рН в эндосомах и препятствует процессингу и презентированию антигена дендритными клетками. Белок Е6 ингибирует действие лимфокина IL-18, играющего важную роль в формировании Т-киллерного иммунного ответа. Немаловажной способностью ВПЧ является его угнетающее влияние на уровень эндогенного интерферона.

В комплексной терапии ВПЧ препараты интерферона используются уже не одно десятилетие и зарекомендовали себя как лекарственные средства, существенно повышающие эффективность стандартного лечения. В исследовании Howard D. и соавт. (30) исследовались терапевтические эффекты применения ИФНa у больных с папилломатозом гениталий после проведения деструктивного лечения. Пациентам основной группы интерферон вводился внутрь поражений в дозе 1000000 МЕ 1 раз в 3 дня в течение 3 недель, в то время как больным из группы сравнения было проведено только деструктивное лечение и назначено плацебо (изотонический раствор). В результате проведенных лечебных мероприятий проявления папилломатоза исчезли у 48,5% больных, получавших интерферон, и только у 14,3% пациентов группы сравнения. Эффективность включения ИФНa в стандартное лечение рефрактерных поражений аногенитальной области, вызванных ВПЧ, подтверждена и в исследовании Paavonen J., в котором интерферон вводился подкожно в дозе 3000000 МЕ 3 раза в неделю в течение 3 недель (33).

В 2006–2007 гг. на базе ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий» было проведено сравнительное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности препарата Генферон для лечения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени тяжести, ассоциированных с ВПЧ высокоонкогенного риска. 40 женщин репродуктивного возраста с подтвержденным диагнозом интраэпителиального поражения шейки матки низкой степени (LSIL) и наличием ВПЧ высокоонкогенного риска были рандомизированы в две группы: I из 23 человек получала Генферон, II из 17 человек – плацебо. Введение препарата в дозировке 500000 МЕ или плацебо осуществлялось вагинально 2 раза в сутки в течение 10 дней с последующим назначением 1 раз в сутки через день в течение 3 месяцев.

По окончании лечения Pap-тест выявил регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки в 90,5% случаев в группе, получавшей Генферон (группа плацебо – 40%). Отрицательный результат Digene-теста был достигнут в 71,4% случаев (группа плацебо – 26,6%), при этом снижение количества ВПЧ у пациенток, принимавших Генферон, выявлялось в 100% случаев (13). Результаты исследования представлены в таблице 1.

Немаловажным фактором неудач в лечении УГИ является частое выявление микст-инфекций, в частности ВПЧ и вируса простого герпеса. Так же, как и в случае ВПЧ, вирус герпеса вызывает разнообразные нарушения в функционировании иммунной системы. Иммунопатологические механизмы при герпетической инфекции включают и недостаточно напряженный ответ в отношении персистирующего возбудителя, и неэффективную регуляцию специфического иммунитета. Вирус герпеса не только персистирует в иммунокомпетентных клетках, но и репродуцируется в них, что вызывает снижение их функциональной активности и, в конечном итоге, гибель. Кроме этого, вирус герпеса способен продуцировать ложные рецепторы интерферона, что обусловливает его недостаточную активность в условиях сохранения физиологической концентрации. Вирус герпеса угнетает процессы презентации антигена путем экспрессии молекул псевдо-МНС I класса, ответственных за развитие цитотоксического иммунного ответа (4, 9, 34).

Иммунологический статус больных герпетической инфекцией имеет свои специфические черты: характерно снижение общего количества лейкоцитов, уровня ИФН и CD4+, тенденция к снижению CD8+, CD16+, CD56+, накоплению ЦИК. Все указанные изменения делают элиминацию вируса невозможной и создают благоприятные условия для распространения и рецидивирования инфекции (4).

Результаты сравнительного двойного слепого рандомизированного исследования Eron L. J. и соавт. свидетельствуют об эффективности препаратов интерферона в лечении рецидивирующего генитального герпеса. Было включено 37 больных в периоде ремиссии, не получавших на момент включения противовирусной и иммуносупрессивной терапии, частота рецидивов генитального герпеса у которых составляла 8 и более в год. Пациенты были разделены на 2 группы: основную, в терапии которой использовался ИФНa (подкожно) в дозе 3000000 МЕ или плацебо трижды в неделю в течение 3 месяцев. Время до развития рецидива в основной группе составило 35 дней (плацебо – 28), при этом 16,6% пациентов основной группы были свободны от рецидива в течение всего периода наблюдения, в то время как в группе сравнения подобных явлений не наблюдалось (25).

С целью изучения эффективности и безопасности препарата Генферон в 2004 г. на кафедре дерматовенерологии Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны РФ (ГИУВ МО РФ) было проведено клиническое исследование, в которое было включено 60 женщин с диагнозом рецидивирующего генитального герпеса и сопутствующей микст-инфекцией урогенитального тракта.

При клинико-лабораторном обследовании было обнаружено частое сочетание генитального герпеса с папилломавирусной инфекцией (22%) и урогенитальным кандидозом (16%), что согласуется с данными литературы (Губанова Е. И., 2000; Зудин А. Б., 2000; Гладько О. В., 2003; Катханова О. А., 2003).

Методом случайной выборки были сформированы 2 группы из 30 женщин, равнозначные по возрасту, тяжести проявлений и частоте рецидивов генитального герпеса. I группа (30 женщин) с целью лечения острой герпетической инфекции получала ацикловир по 0,2 г 5 раз в день в течение 5 дней в сочетании с Генфероном по 500000 МЕ 2 раза в день вагинально в течение 10 дней. В последующем пациентки получали Генферон вагинально по 500000 МЕ 2 раза в день через 1 день в течение 5 месяцев с целью профилактики рецидивов. II группа (30 женщин) с целью лечения острой герпетической инфекции получала ацикловир по 0,2 г 5 раз в день в течение 5 дней. В последующем пациентки получали ацикловир 400 мг 2 раза в день ежедневно в течение 5 месяцев.

Основным показателем тяжести течения генитального герпеса является количество возникающих рецидивов. Данные о количестве рецидивов в процессе лечения (5 месяцев) и после лечения (7 меcяцев) пересчитывались на 1 год. До лечения у пациенток I группы (ацикловир + Генферон) количество рецидивов снизилось в 4,8 раза (p < 0,05), тогда как у пациенток II группы (ацикловир) снизилось в 2,4 раза (p < 0,05).

Длительность рецидива на фоне проводимой профилактической терапии статистически достоверно уменьшилась в обеих группах, в I группе с 15,1±1,09 дня до 2,9±0,14 дня, то есть в 5,1 раза (p <0,05), во II группе – с 14,9±1,04 дня до 6,1±0,77, то есть в 2,4 раза (p <0,05) (см. рисунок).

Снижение числа рецидивов и уменьшение их продолжительности было достоверно более выражено в группе больных, получавших препарат Генферон (p < 0,05).

Данные, полученные в ходе проведенного исследования, согласуются как с отечественными, так и зарубежными литературными источниками и свидетельствуют об ощутимом положительном влиянии топической интерферонотерапии в сочетании со стандартным противовирусным лечением на течение различных по тяжести форм генитального герпеса (15, 50).

Окончание читайте в следующем номере.

Список литературы находится в редакции.

По материалам журнала «Эффективная фармакотерапия в дерматовенерологии и дерматокосметологии, № 3/2010».

На территории Украины препарат Генферон^® зарегистрирован под торговой маркой Генферон^®ІБ.  
Препарат Генферон ІБ. Сертификат о государственной регистрации медицинского иммунобиологического препарата Генферон ИБ №857/11-300200000 от 05.10.2011 (дата окончания действия: 05.10.2016). Препарат Генферон ІБ используется в составе комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта у взрослых. Фармакотерапевтическая группа. Иммуностимуляторы. Интерферон альфа-2b. Код АТС L03A В05. Побочные реакции. Аллергические реакции: возможны аллергические реакции, включая кожные высыпания, зуд. Эти симптомы исчезают через 72 часа после прекращения введения препарата или уменьшения дозы. Иногда могут наблюдаться озноб, повышение температуры тела, утомляемость, потеря аппетита, мышечная и головная боль, боль в суставах, изменения в месте введения, потливость, а также лейко- и тромбоцитопения. Категория отпуска. По рецепту.

Препарат Генферон Лайт ІБ. Сертификат о государственной регистрации медицинского иммунобиологического препарата Генферон Лайт ИБ № 895/12-300200000 от 26.11.2012 (дата окончания действия: 26.11.2017). Препарат Генферон Лайт ІБ используется, как компонент комплексной терапии ОРВИ и других инфекционных заболеваний бактериальной и вирусной этиологии у детей; как компонент комплексной терапии – для лечения острых кишечных инфекций вирусной и смешанной вирусно-бактериальной этиологии у детей; при инфекционно-воспалительных заболеваниях урогенитального тракта у детей и женщин, в том числе беременных. Фармакотерапевтическая группа. Иммуностимуляторы. Интерферон альфа-2b. Код АТС L03A В05. Побочные реакции. До настоящего времени не наблюдалось тяжелых или опасных для жизни побочных явлений. Могут наблюдаться явления, которые возникают при применении всех видов интерферона альфа-2b, такие как озноб, повышение температуры, утомляемость, потеря аппетита, мышечные и головные боли, боли в суставах, потливость, а также лейко- и тромбоцитопения, но чаще они встречаются при превышении суточной дозы свыше 10 000 000 МЕ. Категория отпуска. По рецепту. Данная информация предназначена исключительно для профессиональной деятельности фармацевтических и медицинских работников.

Природный прогестерон

Оценка переносимости при введении интравагинально, во время первого триместра беременности

 1. Главный исследователь

Проф. Томаш Пашковски (Tomasz Paszkowski, M. D., Ph. D).

 2. Исследовательский центр

3-я кафедра и отделение гинекологии, Медицинский Университет Люблина, Польша. Руководитель: проф. Томаш Пашковски.

 3. Цели исследования

Целью исследования являлся мониторинг всех возможных нежелательных явлений и оценка переносимости природного микронизированного прогестерона, вводимого интравагинально, у пациенток с симптомами угрозы выкидыша во время первого триместра беременности.

 4. Материалы и методы

Сорок девять пациенток были включены в исследование на основании соответствия следующим критериям включения:

• Подписание формы письменного информированного согласия на участие в исследовании.
• Возраст 18–40 лет.
• Внутриматочная беременность, 1-й триместр.
• Симптомы угрозы выкидыша.
• Терапевтические показания для приема прогестерона.

Критерии исключения:

• Несостоявшийся выкидыш, угрожающий или полный аборт.
• Внематочная беременность.
• Повышенная чувствительность к любому из компонентов изучаемых лекарственных препаратов.
• Наличие в анамнезе алкогольной и наркотической зависимости или других типов зависимости.
• Одновременное участие пациента в другом клиническом исследовании.

Внутриутробный возраст на момент включения пациенток в исследование варьировал в диапазоне 5–12 недель (среднее значение – 7 недель). Все пациентки, отобранные для исследования, были госпитализированы из-за развития симптомов угрозы выкидыша (маточное кровотечение слабой/умеренной степени тяжести, связанное с болью в нижней части живота или спине). Критерием приема прогестерона являлся, по крайней мере, один из следующих критериев:

• Клинически подтвержденная недостаточность лютеиновой фазы до беременности.
• Концентрация прогестерона ниже 45 нмоль/л, измеренная во время Визита 1.
• По крайней мере, 2 самопроизвольных аборта (до 12 недели беременности) в анамнезе.
• Беременность путем экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбрионов (IVF – ET).

В 47 случаях была выявлена одноплодная внутриутробная беременность, у 2 пациенток (4,1%) была обнаружена двухплодная беременность во время ультразвукового исследования на Визите 1.

Среди включенных пациенток у 4 женщин беременность наступила в результате вспомогательных репродуктивных методов (IVF – ET).

В Таблице I представлены характеристики пациенток.

Пять пациенток (10,2%) из общего числа женщин, включенных в исследование, регулярно курили сигареты.

В таблицах II и III представлен репродуктивный анамнез пациентов.

Четыре визита были включены в протокол исследования: скрининговый визит – отбор пациенток для включения в исследование, Визит 2 – через 7 дней после стационарного лечения, Визит 3 – во время выписки пациенток из больницы, (Визит 2 и 3 были объединены в соответствующих случаях) и Визит 4 – через 4 недели после Визита 3. Оценка протекания беременности участников проводилась на основании следующего:

• данные истории болезни;
• бимануальное исследование и исследование с помощью зеркал;
• трансвагинальное ультразвуковое исследование;
• мониторинг уровней бета-ХГЧ и прогестерона в сыворотке крови.

Кроме того, проводился мониторинг негормональных параметров в сыворотке крови: электролиты, измерения функций почек и печени, параметры свертываемости крови, уровень общего белка.

Одну вагинальную таблетку исследуемого препарата (интравагинальный прогестерон, таблетки 50 мг, ЛЮТЕИНА, производства компании «Адамед») вводили два раза в день каждые 12 часов.

Всем беременным женщинам, участвующим в исследовании, было предложено акушерское наблюдение до родов. Проспективное последующее наблюдение за развитием беременности проводилось вплоть до родов, была собрана подробная информация о ходе беременности и исходе.

Было получено одобрение комитета по биоэтике в медицинском университете Люблина, также в Люблине было подписано соглашение о проведении исследования в соответствии с Административным приказом Независимой общественной клинической больницы 4 (SPSK-4) (Университетская больница № 4).

 5. Результаты

У всех пациенток, включенных в исследование, были нормальные результаты лабораторных анализов негормональных параметров, проводимых на Визите 1.

Через, по крайней мере, 7 дней периода лечения интравагинальным прогестероном, только у 13 (27,7%) из 47 пациентов все еще наблюдались симптомы угрозы выкидыша (боли в нижней части живота или спине) во время Визита 3, в том числе у шести пациенток с вагинальными кровянистыми выделениями и у семи женщин без маточного кровотечения. На Визите 4 наблюдалось дальнейшее снижение симптомов угрозы выкидыша для беременности, где жалобы были отмечены только у 8 пациенток (17,8%), из которых у семи была боль/спазмы в подчревной области без маточных кровотечений и у одной пациентки – выделения и боль.

Во время ультразвукового исследования, проведенного на Визите 1, у 8 пациенток (16,3%) была выявлена патология плаценты в виде разрушения трофобластов (субтрофобластическая гематома). На визите 2 полное рассасывание субтрофобластической гематомы было обнаружено у 5 из выше указанных пациенток. На визите 3 трофобластические патологии сохранялись только у 2 из 45 женщин.

В Таблице IV представлена информация о концентрации прогестерона в сыворотке крови у пациенток, измеренной во  ремя Визита 1 и 3. Концентрация прогестерона, измеренная в крови пациенток, включенных в исследование, во время визита 1, значительно отличалась от уровня прогестеронемии, измеренного во время Визита 3 (Р<0,001). Концентрация прогестерона, измеренная в крови во время Визита 3, была значительно выше, чем концентрация, измеренная во время Визита 1 (Р = 0,014).

В Таблице V представлена концентрация бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (b-ХГЧ), измеренная во время Визита 1 и 3. Концентрация b-ХГЧ, измеренная во время Визита 1 и 3, значительно отличалась (Р<0,01), повышаясь существенным образом (Р<0,001) в течение беременности.

Значимое и соответствующее срокам задержки менструации увеличение КТР наблюдалось в период лечения интравагинальным прогестероном.

Проспективное последующее наблюдение за течением беременности и исходом в исследуемой популяции.

У 6 (12,2%) женщин исходом был самопроизвольный выкидыш. В 2-х случаях это был поздний выкидыш (на 17 и 21 нед. беременности), а в остальных 4-х случаях выкидыш произошел между 6 и 11-й нед. беременности – у  двух из вышеуказанных пациенток выкидыш произошел в период между Визитами 1 и 3, а две другие женщины были выписаны без симптомов угрожающего аборта. Самопроизвольный выкидыш произошел через 7 и 20 дней после выписки из больницы, соответственно.

В одном случае (2,0%) внутриутробная гибель плода была диагностирована на 30 неделе беременности. Исходом беременности было мертворождение, с массой тела плода 760 г – макроскопическое исследование и аутопсия не выявили точную причину внутриутробный гибели.

Наиболее частыми зарегистрированными осложнениями беременности у женщин, включенных в исследование, после 22 недели беременности были:

• Угрожающие преждевременные роды – 8 пациенток (18,6%).
• Цервикальная недостаточность, требующая цервикального серкляжа – 4 пациентки (9,3%).
• Преэклампсия – 3 пациентки (7,0%).
• Инфекции мочевых путей – 3 пациентки (7,0%).

Живорождение после 22 недели наблюдалось в 42 случаях (85,7%). В этой группе женщин у двух (4,8%) роды состоялись до завершения 37 нед. (роды на 26 и 33 нед., соответственно; плоды с массой тела при рождении 800 и 1470, соответственно). Оба недоношенных ребенка женщин, включенных в исследование, умерли (на 1 и 12 день жизни). В обоих случаях причиной смерти младенцев стал респираторный дистресс-синдром в связи с недоношенностью. В Таблице VII содержатся сводные данные об исходах беременности у этих пациенток.

Кесарево сечение было проведено в 18 (41,9%) из 43 случаев родов в группе исследования. Наиболее частым зарегистрированным показанием для оперативного родоразрешения в этой группе была внутриутробная асфиксия плода (4 случая – 22,2%) и отсутствие прогресса в родах (в 3 случаях – 16,7%). В группе исследования не было каких-либо осложнений после кесарева сечения.

Среди младенцев, рожденных в срок, семь (17,5%) имели вес при рождении ниже 3000 г. У пяти из семи этих случаев матери курили во время беременности. Все эти младенцы имели оценку 8 и выше по шкале Апгар через 2 минуты.

У всех младенцев, рожденных в срок, не было врожденных патологий или других клинически значимых неонатальных осложнений во время пребывания в больнице после родов. Все матери, включенные в исследование, и рожденные доношенные младенцы, начали грудное вскармливание.

Полученные результаты клинического исследования показывают очень хорошую переносимость лечения прогестероном, вводимым в виде интравагинальных таблеток (ЛЮТЕИНА, 50 мг, «Адамед»). Ни у одной из пациенток не наблюдалось местных или системных побочных реакций. Отсутствовали местные реакции, такие как ощущение жжения, зуд влагалища/вульвы или патологические выделения, появившиеся у пациенток, включенных в исследование, во время госпитализации, и зарегистрированные в дневниках пациенток во время лечения на дому. Не наблюдалось признаков местного раздражения влагалища/вульвы или инфекции этой области во время исследования с помощью зеркал. Во время лечения ни одной из пациенток не было зарегистрировано системных побочных эффектов с возможной причинной связью с прогестагенотерапией.

У четырех пациенток (8,2%) интравагинальное введение микронизированного прогестерона было временно изменено на пероральный прием прогестерона в связи с интенсификацией маточного кровотечения, так что интравагинальное введение может быть продолжено после снижения интенсивности кровотечения.

 6. Обсуждение и выводы

Полученные результаты подтверждают, что беременность, осложненная симптомами угрозы выкидыша, является беременностью высокого риска, требующей специального гинекологического наблюдения до родов. У тех пациентов, которые прошли курс лечения интравагинальным прогестероном во время первого триместра беременности, не наблюдалось каких-либо осложнений в перинатальном периоде, а их дети не имели врожденных дефектов. Все осложнения беременности и родов, наблюдаемые в группе исследования, не имели какой-либо возможной причинной связи с приемом прогестерона. 81,6% пациенток, включенных в исследование, родили здоровых младенцев в срок. Исследование показало очень хорошую местную и системную переносимость прогестерона, вводимого в виде интравагинальных таблеток, на ранних стадиях беременности.

Список литературы находится в редакции.

Инфекция, вызванная Mycoplasma genitalium

Современные представления

Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), вызываются большим количеством (более 30) разнообразных возбудителей (вирусных и бактериальных агентов, простейших, грибов и др.) и являются причиной значительной заболеваемости, серьезных нарушений репродуктивной функции человека и, в некоторых случаях, смертности среди населения.

Наряду с классическими ИППП, вызывающими такие венерические заболевания как сифилис и гонорея, во многих популяциях и социальных группах существенно выше распространенность уретритов и цервицитов, вызванных патогенными микроорганизмами «нового поколения» – Chlamydia trachomatis и Trichomonas vaginalis. Кроме того, половые пути и мужчин и женщин часто колонизируются микоплазмами (уреаплазмами). Большинство микоплазм не являются абсолютными патогенами. Передаваясь половым путем, они при определенных условиях вызывают инфекционно-воспалительные процессы в мочеполовых органах, чаще в ассоциации с другими патогенными или условно-патогенными микроорганизмами. Как правило, именно эти бактериальные резиденты создают определенные трудности в интерпретации лабораторных результатов и зачастую, к сожалению, имеют широкую спекулятивную славу среди практикующих врачей.

В настоящее время вопрос о значении некоторых видов микоплазм (M. hominis, U. urealyticum) как моновозбудителя патологических процессов окончательно не решен. Позиции отечественных и зарубежных исследователей по данной проблеме достаточно противоречивы. Точных доказательств этиологической роли M. hominis и U. urealyticum для многих, предположительно связанных с ними воспалительных заболеваний органов малого таза, пока не установлены.

В соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-X), заболевания, ассоциированные с генитальными микоплазмами – M. hominis и U. urealyticum – не относятся к числу ИППП. Однако из всех микоплазм в последнее время наиболее патогенную роль отводят Mycoplasma genitalium [1, 2, 3].

Впервые этот новый вид микоплазм был выделен в одной из клиник Лондона в 1981 г. от двух мужчин с негонококковым уретритом и позднее был назван M. genitalium – из-за излюбленной локализации [4].

Новые возможности появились в 1991 г., когда для диагностики M. genitalium был применен метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), который до сих пор остается наиболее доступным и единственным для исследователей и практикующих врачей венерологов. Широкое распространение ПЦР, несомненно, – позитивный признак, как внедрение любой современной технологии. Однако следует отметить, что наблюдается ряд отрицательных моментов, отражающихся как на качестве лабораторной диагностики, так и на репутации самого метода. Довольно часто на практике не соблюдаются правила забора и хранения забранного материала, что отражается на полученных результатах. Врачи, не зная об особенностях технического сопровождения ПЦР, сохраняют полученные образцы длительное время (более 2-х часов) при комнатной температуре до конца приема или рабочего дня. В результате этого происходит деградация биологически активных веществ и в дальнейшем трудно судить о наличии микроорганизма в данном образце, поскольку весьма вероятно уменьшаются или полностью элиминируются его маркеры. Возникает справедливый вопрос: «Что же мы выявили у нашего пациента?».

В настоящее время в России проводится статистический учет, и выявляется заболеваемость таких заболеваний как сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомониаз, урогенитальный герпес и аногенитальные бородавки. Однако в отношении микоплазменной инфекции (M. genitalium) пока не регламентированы статистические учетные и отчетные формы. В связи с этим остается малоизученной частота выявления этой инфекции среди населения. На рисунке 1 приведены сводные данные результатов обследования пациентов, обратившихся в различные профильные медицинские учреждения Новосибирска (женские консультации, поликлиники, медицинские центры, кожно-венерологические диспансеры) в 2010 г. Диагностика хламидийной (C. trachomatis) и микоплазменной (M. genitalium) инфекций проводилась при помощи методов амплификации нуклеиновых кислот («Литех» и «ДНК-технология», Россия) в соскобном материале из уретры и/или цер-викального канала. Всего было обследовано 9 208 человек на M. genitalium и 13 006 человек на C. trachomatis.

Частота выявления M. genitalium не изменилась и составила 12,6%. Статистика по месяцам показала, что наибольшие показатели отмечены в марте, феврале и июне, а минимальные – в июле, сентябре, октябре. Полученные данные позволяют полагать, что основным временем инфицирования M. genitalium является длительный зимний период (рисунок 1).

Частота выявления C. trachomatis-инфекции составила 13,0%. Ежемесячный анализ установил примерно равномерное распределение инфицированных хламидиями в течение года. Наименьшая доля была выявлена в июле.

Частота выявления сочетанной инфекции M. genitalium и C. trachomatis отмечалась только лишь у 0,55%, т. е. у 1 из 180 обследованных пациентов.

В течение 2010 года наблюдаются параллельные тенденции в выявляемости этих двух инфекций, однако, в сентябре имеется прямо противоположное расхождение в показателях. Возможно, это связано с особенностями инфицирования разными микроорганизмами и наличием клинических проявлений инфекционного процесса: хламидии могут вызывать негонококковый уретрит, что служит причиной визита к врачу для обследования, а микоплазменная инфекция протекает с меньшей симптоматикой.

Таким образом, частота выявления хламидийной (C. trachomatis) и микоплазменной (M. genitalium) инфекций примерно одинакова и составляет 12,0% среди мужчин и женщин в равной степени. Сочетание этих инфекций встречается крайне редко (0,55%). При этом по сравнению с хламидийной инфекцией, наименьшая выявляемость M. genitalium оказалась в пост-отпускной период (сентябрь–октябрь), что очевидно, зависит от особенностей возбудителя и активности инфекционного процесса [5].

Ряд различных по дизайну исследований позволил доказать патогенную роль M. genitalium для человека. Получены достаточно убедительные доказательства роли M. genitalium при некоторых случаях негонококковых уретритов. У женщин, наряду с уретритом, развиваются кольпит, вульвовагинит, эндоцервицит, аднексит, цистит, а в последнее время накопились данные о роли M. genitalium в развитии воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ). Исследования, проведенные при помощи ПЦР, продемонстрировали ассоциацию микоплазм с острым эндометритом и аднекситом в отсутствие гонококковой и хламидийной инфекций. Более того, проспективное исследование выявило 13-кратный риск возникновения эндометрита у инфицированных M. genitalium. Насколько микроорганизм влияет на репродуктивную функцию, пока неизвестно, однако установлена его ассоциация с трубным бесплодием [3].

В 2010 г. Европейские стандарты по лечению ИППП включили рекомендации по лечению воспалительных заболеваний, обусловленных М. genitalium. Впервые наличие признаков данной инфекции приравнивается к патогенным возбудителям ИППП [6].

Исходя из твердого заключения о том, что M. genitalium вызывает негонококковый уретрит (НГУ) у мужчин и является причиной ИППП, многие исследования в настоящее время обнаруживают достоверную связь между присутствием данного микроорганизма и наличием патологии нижних и верхних отделов генитального тракта у женщин. В целом, M. genitalium должна рассматриваться в качестве этиологического агента, приводящего к воспалению шейки матки и развитию синдромов поражения верхних отделов репродуктивного тракта у женщин, включающих ВЗОМТ и бесплодие. Важно заметить, что для окончательного понимания связи между инфицированием M. genitalium и развитием цервицита необходимы дальнейшие исследования с использованием четко определенных диагностических критериев. Выполнение систематических обзоров и мета-анализов также может оказаться полезным для определения роли M. genitalium в развитии патологии репродуктивного тракта у женщин. Хотя данный вопрос не рассматривался в данном обзоре, известно, что M. genitalium, вероятно, поддерживает персистирующую инфекцию, выживая внутри эпителиальных клеток слизистой оболочки и приводя к развитию воспаления. Отмеченная связь между инфекциями генитального тракта, обусловленными M. genitalium, и ВИЧ-инфекцией (проанализированная в обзоре литературы) может объясняться способностью M. genitalium вызывать длительное воспаление; наличие подобной связи является особенно значимым, учитывая значение ВИЧ-инфекции для системы общественного здравоохранения во всем мире. Поэтому важно продолжать исследования в данном направлении для изучения динамики персистирующей вагинальной и цервикальной ко-инфекции ВИЧ-1 и M. genitalium, особенно при анализе клинических факторов, коррелирующих с развитием заболевания [3].

Нам все еще предстоит многое узнать об инфекциях репродуктивного тракта, как с клинической точки зрения, так и с позиций фундаментальной науки. В целом, представляется, что M. genitalium является широко распространенным бактериальным патогеном, передаваемым половым путем, который в случае несвоевременного выявления и неадекватного лечения инфицированного пациента может вызывать персистирующее воспаление урогенитального тракта у мужчин и женщин и повышать риск передачи и инфицирования ВИЧ. Продолжение исследований, посвященных изучению роли M. genitalium в развитии заболеваний, передаваемых половым путем, будет служить основой для понимания патогенеза сложных и динамических воспалительных синдромов поражения органов репродуктивного тракта у женщин.

Клинические испытания эффективности антибиотиков в отношении M. genitalium проведены лишь в последнее десятилетие, эти исследования немногочисленны и включают небольшое количество пациентов.

Джозамицин широко используется в отечественной венерологии, причем отмечен его выраженный эффект в эрадикации M. genitalium. Однако, данные о его клинической эффективности получены с использованием небольшого количества пациентов; тем более, эти исследования не являются сравнительными, рандомизированными, плацебо-контролируемыми испытаниями. Современные зарубежные исследователи не рассматривают джозамицин в качестве альтернативы в лечении микоплазменной инфекции.

Кларитромицин теоретически мог бы быть использован в эрадикации M. genitalium, учитывая его высокую антимикробную активность in vitro, однако, пока сведений о его использовании при этой инфекции нет ни в отечественной, ни в зарубежной литературе.

Азитромицин на сегодняшний день остается единственным антибиотиком, эффективность которого в отношении M. genitalium доказана как in vitro, так и в клинических испытаниях. Важным преимуществом азитромицина является возможность назначения однократной курсовой дозы препарата (1,0 г), высокий профиль безопасности, что подтверждается возможностью его применения у беременных и детей. Однако, применение азитромицина (в дозе 1 г однократно) для лечения мужчин и женщин с положительными результатами анализов на наличие M. genitalium обеспечивает частоту клинического вы-здоровления только в 79–87% случаев; в результате чего остается существенная доля пациентов с неизлеченными персистирующими инфекциями урогенитального тракта. Исходя из полученных в последние годы данных, специалисты рекомендуют изменить режим назначения азитромицина при микоплазменной инфекции. Вместо 1 г однократно оптимальнее использовать 1,5 г по следующей схеме: 500 мг в первый день, далее по 250 мг со второго по пятый день. Поскольку микоплазма – медленно растущий организм, при таком продленном режиме приема антибиотик воздействует на все пулы бактериальных клеток [7, 8, 9].

Использование продленного 5-дневного режима терапии азитромицином после установленной неэффективности лечения доксициклином повышает частоту выздоровления до 96% случаев [8, 9]. На сегодняшний день необходимы дальнейшие рандомизированные исследования для определения оптимальной дозы и режима терапии заболеваний, вызванных M. genitalium.

Единственным антибиотиком с доказанной высокой частотой излечения в случаях неэффективности продленной терапии азитромицином является моксифлоксацин, который должен применяться только у пациентов с предшествующей неэффективностью лечения другими препаратами (препарат 2-й или 3-й линии). Эффективное лечение инфекции, обусловленной M. genitalium, у женщин имеет особое значение, так как длительно текущий воспалительный процесс в верхних отделах репродуктивного тракта может приводить к серьезным патологическим изменениям и бесплодию. У женщин терапия должна эффективно излечивать инфекции как нижних, так и верхних отделов репродуктивного тракта [8, 9, 10].

Моксифлоксацин – противомикробное средство из группы фторхинолонов, действует бактерицидно. Проявляет активность в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, анаэробных, кислотоустойчивых и атипичных бактерий, в том числе: Mycoplasma spp., Chlamydia spp. и др. [11].

Препарат блокирует топоизомеразами (недавно открытым классом ферментов-изомераз) II и IV ферменты инфекта, контролирующие топологические свойства ДНК и участвующие в репликации, репарации и транскрипции ДНК. Действие моксифлоксацина зависит от его концентрации в крови и тканях. Минимальные бактерицидные концентрации почти не отличаются от минимальных подавляющих концентраций [11].

Механизмы развития резистентности, инактивирующие пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды и тетрациклины не влияют на антибактериальную активность моксифлоксацина. Перекрестная резистентность между моксифлоксацином и этими препаратами отсутствует. Плазмидно-опосредованный механизм развития резистентности не наблюдался. Общая частота развития резистентности в отношении M. genitalium, вероятно, весьма низкая [11].

В ретроспективном исследовании были проанализированы результаты лечения больных, тестированных на M. genitalium в Осло (Норвегия). Из 10109 пациентов 452 были ПЦР-положительными. Терапия азитромицином была одинаково эффективна как при однократном приеме в дозе 1 г, так и при расширенной 5-дневной схеме, составив 79%. Офлоксацин в дозе 200 мг дважды в день в течение 10 дней был эффективен лишь в 56%. Напротив, моксифлоксацин по 400 мг в течение 7 дней был эффективен в 100% как терапия второй и третьей линии после безуспешности терапии азитромицином и офлоксацином [12].

В другом исследовании, проведенном в Австралии, из 1538 мужчин и 313 женщин, тестированных на M. genitalium, 161 мужчин (11%) и 30 женщин (10%) были инфицирова-ны. Эрадикация после применения 1 г азитромицина составила 84%. И в этом случае пациенты, не излеченные азитромицином, были успешно (в 100%) вылечены моксифлоксацином в дозе по 400 мг в течение 10 дней [7].

В недавнем обзоре Weinstein (2011) рекомендуется у пациентов с M. genitalium, уретритом или цервицитом, с безуспешным лечением любым антибиотиком, использование 10-дневной схемы моксифлоксацина (400 мг в день). Уровень доказательности – С. При этом указывается, что доксициклин, эритромицин, тетрациклин, цефокситим, офлоксацин не являются достаточно эффективными в лечении M. genitalium [9].

В отечественных Протоколах ведения больных (Инфекция, вызванная M. genitalium) также рекомендуется этиотропная терапия моксифлоксацином, в течение 7 дней (400 мг в день). В период беременности применяется азитромицин [13].

В настоящее время ведущими экспертами активно обсуждается длительность терапии моксифлоксацином M. genitalium (7 или 10 дней), однако единого мнения пока не принято. Для окончательного суждения о длительности курса эрадикационной терапии моксифлоксацином M. genitalium необходимы дальнейшие рандомизированные плацебо-контролируемые многоцентровые исследования.

В статье Weinstein (2011) также приводятся данные о распространенности М. genitalium в 28 разных популяциях. В единственном процитированном исследовании, проведенном в России (Московская область), английский ученый Taylor–Robinson (2009) зафиксировал наиболее высокий показатель выявления М. genitalium инфекции у мужчин – (26%) во всем мире. Так, в уретральных образцах, взятых у 172 мужчин, посещавших венерологические клиники, М. genitalium была обнаружена в 45 (26%) случаях, из них у девяти (22%) из 41 мужчин, инфицированных гонореей и у 12 (21%), инфицированных хламидийной инфекцией. М. genitalium была обнаружена у 25 (28%) из 89 мужчин, неинфицированным ни гонококками, ни C. trachomatis-инфекцией. Из этих 25 мужчин 24 (96%) имели симптомы уретрита и признаки воспаления, и их доля была значительно больше, чем у 64 мужчин, не инфицированных любым из данных микроорганизмов; а из 31 мужчин, у которых не было никаких симптомов или признаков уретрита, только три (10%) были инфицированы  M. genitalium. Авторы обзора полагают, что это является индикатором высокой распространенности М. genitalium у мужчин Москвы, и, вероятно, всей России [9, 14].

Алгоритм обследования и лечения пациентов с предполагаемым инфицированием M. genitalium представлен на рисунке 2.

В заключение, на возникающий у многих практикующих врачей вопрос: «Нужно ли лечить микоплазменную инфекцию?» можно ответить положительно, если речь идет о наиболее патогенной из существующих микоплазм – это M. genitalium.

Литература

1. Jensen J. S. Mycoplasma genitalium: the aetiological agent of urethritis and other sexually transmitted diseases // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004; 18: 1–11.
2. Jensen J.S. Mycoplasma genitalium as a sexually transmitted infection: implications for screening, testing, and treatment // Sexually Transmitted Infections. – 2006; 82: 269-271.
3. McGowin C. L., Anderson-Smits C. Mycoplasma genitalium: An Emerging Cause of Sexually Transmitted Disease in Women // PLoS Pathog. – 2011; 7: e1001324. doi:10.1371/journal.ppat.1001324.
4. Taylor–Robinson D., Furr P.M. Genital mycoplasma infections // Wien. Klin. Wochensehr. – 1997; 109:14-15:578-583.
5. Хрянин А. А., Решетников О. В. Микоплазменная инфекция. - М.:Медиа Пресс, 2011. – С. 60.
6. http://www.iusti.org. European guideline (IUSTI/WHO) for management of STI. 2010.
7. Bradshaw C. S., Chen M. Y., Fairley C. K. Persistence of Mycoplasma genitalium follow-ing azithromycin therapy // PLoS One. – 2008; 3(11): e3618.
8. Ross J.D.C., Jensen J.S. Mycoplasma genitalium as a sexually transmitted infection: im-plications for screening, testing, and treatment // Sexually Transmitted Infections. – 2006; 82: 269-271.
9. Weinstein S. A., Stiles B.G. A review of the epidemiology, diagnosis and evidence-based management of Mycoplasma genitalium // Sex Health. – 2011; 8(2): 143-158.
10. Prins J. M., Koopmans R.P., Prins J.M., Koopmans R.P. [Novel side effects of moxiflox-acin: making a balanced decision again]. [Dutch] // Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2008; 152 (34): 1862-1864.
11. Падейская Е. Н., Яковлев В. П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. – М.: Логата, 1998. – С. 315-321.
12. Jernberg E., Moghaddam A., Moi H. Azithromycin and moxifloxacin for microbiological cure of Mycoplasma genitalium infection: an open study // Int J STD AIDS. – 2008; 19(10): 676-679.
13. Протоколы ведения больных. Инфекции, передаваемые половым путем. – М.: Ньюдиамед, 2011. – С. 464.
14. Taylor-Robinson D., Renton A., Jensen J. S. et al. Association of Mycoplasma genitalium with acute non-gonococcal urethritis in Russian men: a comparison with gonococcal and chla-mydial urethritis // Int. J. STD AIDS. – 2009; 20(4): 234-237.

Многоликий синдром поликистозных яичников

Хорошо изученная патология или terra inсognita для практического врача-гинеколога

 Что прояснилось в последние годы в вопросах патогенеза поликистоза яичников? Каковы рациональные и эффективные пути в профилактике и лечении? Этим актуальным вопросам был посвящен наш разговор с ведущим клиническим экспертом, Член-корреспондентом НАМН Украины, лауреатом Государственной премии Украины, Заместителем директора по научной работе, заведующей отделением эндокринной гинекологии ГУ «ИПАГ НАМН Украины», д. мед. н., профессором Татьяной Феофановной Татарчук

– Татьяна Феофановна, многие гинекологи относятся к СПКЯ как к редко встречающемуся заболеванию, считая, что это диагноз исключения. Насколько верным является данное утверждение?

– Начну с того, что понимание СПКЯ как локального поражения яичников считается устаревшим. Сегодня исследователи и практические врачи признают вовлечение в патологический процесс при поликистозе всех звеньев репродуктивной системы: гипоталамус — гипофиз — органы-мишени. Более того, звучат призывы к изменению названия заболевания, предложения присвоить данному синдрому имя, которое отражало бы весь комплекс метаболических, гипоталамических, гипофизарных, яичниковых и надпочечниковых расстройств, которые его характеризуют. По данным мировых исследований, СПКЯ страдает каждая пятая женщина, и это только диагностированные случаи. Уже исходя из статистики, данное заболевание нельзя считать редким. А учитывая, что женщины с поликистозом яичников составляют группу риска по развитию пролиферативных и опухолевых заболеваний половых органов, нарушений менструального цикла, бесплодия, невынашивания беременности, актуальность проблемы СПКЯ переоценить невозможно.

– Поговорим о диагностике. Какими протоколами следует пользоваться для верификации диагноза СПКЯ?

– Наиболее распространенными сегодня являются критерии, принятые Роттердамским консенсусом экспертов в 2003 году: диагноз СПКЯ устанавливается, если у женщины одновременно присутствуют два из трех следующих признаков: симптомы избыточной активности или избыточной секреции андрогенов (клинические или биохимические); олигоовуляция или ановуляция; поликистозные яичники при ультразвуковом исследовании (УЗИ) — это полный классический фенотип СПКЯ. Сочетание гиперандрогении с хронической ановуляцией без УЗИ-признаков поликистоза трактуется как неполный классический фенотип СПКЯ. Также существует овуляторная форма поликистоза, при которой обнаруживаются УЗИ-признаки наряду с гиперандрогенным состоянием. Весь этот спектр проявлений СПКЯ можно считать своего рода «гаммой» фенотипических форм данного заболевания.

– В прошлом считалось, что СПКЯ всегда сопровождается гиперандрогенией. Из Ваших слов становится понятно, что это не так?

– Да, сегодня все чаще выявляются нормоандрогенные формы СПКЯ, при которых основными клиническими признаками выступают олиго- или ановуляция и УЗИ-признаки поликистоза. Тем не менее, функциональная гиперандрогения широко распространена в женской популяции и приводит к ряду патологических изменений – от дермопатий до синдрома поликистозных яичников с присущими ему осложнениями. Избыточный синтез тестостерона и андростендиона может быть обусловлен целым рядом факторов: наличием гормонпродуцирующей опухоли, генетическими дефектами ферментов биосинтеза стероидов, нарушением гипоталамо-гипофизарной регуляции функции гонад. Поэтому, если у пациентки диагностирована подтверждена гиперандрогения, нужно определять ее происхождение (первичная, т. е. яичниковая или вторичная). В таком случае СПКЯ – действительно диагноз исключения.

– Одно из распространенных утверждений в среде гинекологов – СПКЯ всегда сопровождается избыточным весом. Так ли это?

– Действительно, СПКЯ чаще всего диагностируется у женщин, страдающих метаболическим синдромом, имеющих инсулинорезистентность и избыточный вес. Однако мы все чаще поднимаем вопрос, который не стоял на повестке дня еще 20–30 лет назад: диагностика и лечение СПКЯ у «худых» женщин, особенно в молодом возрасте. У пациенток, не имеющих метаболического синдрома, избыточной массы тела и гиперинсулинемии, поликистоз яичников приобретает качественно отличные от традиционных фенотипов черты.

– Какие именно?

– Изучение СПКЯ у «худых» женщин подвело нас к пониманию роли воспаления в патогенезе данной патологии. Сегодня нам известно, что в сыворотке крови больных поликистозом повышены уровни маркеров хронического воспаления — провоспалительных цитокинов, С-реативного протеина, продуктов гликозилирования — причем вне зависимости от того, имеет ли пациентка повышенный, пониженный или нормальный индекс массы тела.

– Существуют ли критерии, позволяющие прогнозировать развитие СПКЯ у женщин, не имеющих нарушений жирового обмена?

– Очень интересный, однако, уже подтвержденный критерий – это, как ни странно, масса тела девочки при рождении. Женщины, которые родились мало- или крупновесными (с массой тела больше 4 кг или меньше 2,5 кг) имеют врожденную склонность к дисфункции жировой ткани, т. е. к поликистозу яичников. Для таких женщин очень важны поддержание нормальной массы тела, здоровое питание и физическая активность, причем с самого юного возраста.

– Какое значение в патогенезе СПКЯ имеет инсулинорезистентность?

– Приведу конкретный пример: юные девушки имеют возрастную склонность к инсулинорезистентности, однако в норме это транзиторное состояние, проходящее по мере взросления. Однако если на эту «возрастную инсулинорезистентность» накладываются такие факторы как хронический стресс и ранние половые контакты на фоне несформированного местного иммунитета, инсулинорезистентность может сохраняться, способствуя в более старшем возрасте развитию поликистоза. Учитывая современные масштабы стрессовой нагрузки на подростков и молодых девушек, а также раннее начало половой жизни, профилактику СПКЯ стоит проводить, начиная с самого нежного возраста.

– На каких принципах основывается выбор тактики лечения при СПКЯ?

– В вопросах лечения СПКЯ существует много мифов. Например, по данным социологических опросов исследовательской компании МDM, практически каждый гинеколог считает, что этот синдром лечится исключительно оральными контрацептивами с антиандрогенным эффектом. Однако в силу своей многоликости СПКЯ зачастую резистентен к тому или иному виду терапии, кроме того угнетение функции яичников гормональными препаратами не всегда обосновано, особенно в молодом возрасте. Без фундаментальных знаний и углубленной диагностики тут не обойтись, а назначение эффективного лечения немыслимо без понимания того, что первично в патогенезе: или это дефект ферментативных звеньев овариально-надпочечниково-стероидного генеза, или нарушение секреции рецепторов гонадотропных гормонов и ЛГ, или дефект вторичных посредников действия инсулина и инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и т. д. Поликистоз – это полиэтиологичное и полипатогенетическое заболевание, поэтому поиск «универсальной» схемы лечения неперспективен. В случае сопутствующего ожирения ключевая роль отводится снижению массы тела (диета, физические нагрузки, медикаментозные средства), при биохимически подтвержденной гиперандрогении назначаются антиандрогенные препараты, при гиперинсулинемии эффективны сахароснижающие препараты, а при гиперпролактинемии – агонисты дофамина. Обязательным компонентом терапии является лечение воспалительных заболеваний органов малого таза и коррекция стресс-индуцированных нарушений. В случаях, когда пациентке необходима контрацепция, обоснован прием комбинированных оральных контрацептивов, именно с целью контрацепции, а не лечебной целью.

– Нам известно, что в Вашей клинике проводилось крупномасштабное исследование по изучению возможностей фитопрепарата Taзaлok™ в лечении СПКЯ? Можно узнать о полученных результатах?

– Препарат Taзaлok™ представляет собой настойку (1:10) смеси лекарственного растительного сырья: корня лабазника шестилепесткового, свежего корня петрушки кучерявой, свежего корня сельдерея, травы подмаренника настоящего, травы ленка обыкновенного, цветков календулы. Перечисленные растения давно используются в народной медицине и нашли официальное признание в современной фармакотерапии. У нас действительно накоплен позитивный опыт применения этого препарата, особенно как приановуляторных, так и при овуляторных формах СПКЯ, на этапе прегравидарной подготовки пациенток с поликистозом. Taзaлok™ – это средство, мягко корригирующее иммунный и гормональный дисбаланс, оказывающее антистрессовое, сосудоукрепляющее действие, регулирующее кровоснабжение, трофику, метаболизм и функциональное состояние репродуктивной эндокринной системы. Преимуществом препарата является отсутствие токсичности и возможность длительного применения без риска развития серьезных побочных эффектов.

– Врач всегда интересуется о механизмах действия препаратов. Какие точки приложения у фитокомплекса Taзaлok™ в отношении СПКЯ?

– Лечебный эффект препарата проявляется, прежде всего, в легком антиандрогенном эффекте, в нормализации эстроген-прогестеронового равновесия, улучшении метаболизма в органах репродуктивной системы, снижении инсулинорезистентности.

В исследовании, которое мы проводили, мы изучали не только гормональный профиль при СПКЯ, но и маркеры функционирования жировой ткани – фоллистатин, лептин, липокалин, резистин, адипонектин, инсулин, ретинол-связывающий белок-4. Изучив ряд этих показателей у пациенток с СПКЯ (как имеющих избыточный вес, так и у «худых») и у здоровых женщин, мы не нашли существенных различий в абсолютных показателях. Ну, разве что ожидаемое снижение уровня адипонектина при метаболическом синдроме… Однако,затем был проведен корреляционный анализ взаимосвязей показателей надпочечников, яичников, гипофиза и жировой ткани, где обнаружено нарушение иерархических механизмов гормональной регуляции, «поломку» связей между отдельными ее звеньями. Иными словами, жировая ткань как эндокринный орган функционирует у пациенток с СПКЯ совершенно по-другому, нежели у здоровых женщин. И здесь фитокомплекс Taзaлok™ проявил себя по новому, его назначение как оказалось, позволяет успешно корригировать связи между гормональным и липидным обменами. Отдельно хочу отметить, что назначение комплекса селективных фитомолекул Taзaлok™для лечения СПКЯ оправдано как в сочетании с патогенетической терапией, в зависимости от причин и сопутствующих поликистозу состояний, так и изолированно.

– То есть Taзaлok™ можно назначать как монотерапию?

– Однозначно! У нас накоплен большой опыт, и получены хорошие результаты работы препарата Taзaлok™ в качестве монотерапии. Это предпочтительная схема в случае, если у женщины с диагностированным СПКЯ нет выраженных симптомов, требующих коррекции, жалоб и потребности в контрацепции. Важный момент: назначая Taзaлok™ как монотерапию, следует предоставить пациентке адекватные рекомендации по коррекции массы тела, режиму питания, физической активности и проконтролировать их выполнение.

– Известно, что гиперандрогения – это один из факторов гиперэстрогении, т. е фактора риска гиперпластических процессов. Нужно ли таким пациенткам рекомендовать препараты для профилактики неоплазий? Можно ли для этой цели использовать Taзaлok™?

– Назначение растительных антиэстрогенов проявляет протекторный эффект в отношении пролиферативных процессов. Накопленный опыт применения препарата Taзaлok™ свидетельствует об антиэстрогенной активности, прогестеронмодулирующем действии, то естьназначение данного препарата это не только патогенетически обоснованная терапия поликистоза яичников, но защитный эффект для матки и молочных желез от пролиферации.

– Татьяна Феофановна, благодарим Вас за то, что поделились с читателями журнала новыми научными взглядами на, казалось бы, давно изученную патологию. Сегодня ни у кого не вызывает сомнения, что более углубленное понимание патогенеза гинекологической патологии, в том числе на молекулярном уровне, позволяет находить более рациональные и эффективные пути в профилактике и лечении любых заболеваний, и синдром поликистозных яичников – не исключение.

Ошиблась ли природа, создав прогестерон?

 27 марта в Днепропетровске прошла конференция с международным участием «Репродуктивое здоровье женщины».

Открыл конференцию д. мед. н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии, клинической фармакологии и фармакоэкономики, проректор по научной и лечебной работе Виталий Иосифович Мамчур.

Виталий Иосифович начал свое выступление с напоминания определений о двух науках о лекарствах, равноценных по значимости в современной медицине.

Фармация (фармацевтика) – наука о распознавании и изготовлении лекарств (Толковый словарь В. Даля, 1880 г.).

Фармакология – часть врачебной науки о действии и употреблении лекарств, снадобий (Толковый словарь В. Даля, 1880 г.). Фармакология изучает не только действие лекарства, но и взаимодействие его с организмом.

Эти науки очень тесно взаимосвязаны между собой и являются, по сути, неотъемлемыми частями процесса познания сути врачевания: «Фармация без фармакологии слепа, а фармакология без фармации – мертва» (Громов Л. А.,2011 г.).

Согласно опроса врачей, существуют различные критерии назначения того или иного препарата, руководствуясь рядом объективных или субъективных причин: «что есть в отделении», «хорошо известный препарат», «рассказали коллеги», а 12% врачей просто не могут объяснить причину назначения того или иного препарата.

Так чем же руководствоваться при выборе терапии? Есть ли критерии? Особенно, если это препараты, применяемые во время беременности?

Примером для дискуссии стал вопрос сходства и различия биоидентичного прогестерона и синтетических гестагенов в качестве альтернативы во время беременности.

Профессор остановился на ряде дискуссионных моментов, которые возникают в последнее время в отношении прогестерона, с ремаркой «нам говорят, что прогестерон не всасывается вагинально, и что более эффективны пероральные формы гестагенов при бесплодии и сохранении беременности». 

Сложно оценить значимость каждой беременности для любой женщины, желающей ее сохранить, однако несложно представить желание женщины забеременеть и сохранить беременность, если она решилась на процедуру ЭКО или другие методы ВРТ. Не менее заинтересованы в этой беременности и репродуктологи, чей труд полностью посвящен поиску и использованию самых эффективных и прогрессивных методов лечения бесплодия, чтобы дать возможность обрести счастье материнства или отцовства своим пациентам. Назначения репродуктологов продиктованы последними международными руководствами, в которые входят препараты с наиболее высокими показателями эффективности и безопасности.

Учитывая высокую медикаментозную нагрузку женщины в циклах ЭКО, одним из важных критериев является безопасность для матери и ее будущего ребенка. Все усилия репродуктологов направлены на использование каждого шанса женщины стать матерью, возможно, последнего в ее жизни.

Предлагаю обратитья к экспертам по бесплодию и сохранению беременности, к мнению специалистов, посвятивших этому вопросу  всю свою медицинскую деятельность: к международному опросу репродуктологов, который проводился на протяжении двух лет по всему миру и опубликован в 2014 году (* – Luteal-phase support in assisted reproduction treatment: real-life practices reported worldwide by an updated website-based survey Reprod Biomed Online. 2014 Mar; 28(3): 330-5).

 В опросе приняли участие репродуктологи с 5 континентов, 82 клиник, 284 600 циклов. Один из вопросов, который задавался, – «Какие препараты вы используете для поддержки лютеиновой фазы?»

Что же ответили репродуктологи? Какие наиболее эффективные препараты, согласно последним международным стандартам, используют они в своей практике при бесплодии и пролонгировании беременности у женщин с экстракорпоральным оплоотворением и другими репродуктивными технологиями? Вы можете убедиться, что более 90% репродуктологов назначали вагинальные формы прогестерона, среди которых лидирующим препаратом во всем мире является Утрожестан^ТМ*.

 Почему же репродуктологи назначают препарат, который якобы не всасывается вагинально? И кому больше доверять: международному опросу специалистов высокого уровня, руководствующихся международными стандартами, или...?

Еще один дискуссионный вопрос: «доза прогестерона в 100 мг в 10 раз больше, чем доза дидрогестерона, и в 10 раз выше лекарственная нагрузка на печень». Уважаемые коллеги, мы все не химики, но имея высшее медицинское образование, смогли бы вы сказать, что 100 мл воды будет более токсично для печени, чем 10 мл перекиси водорода (отличие в формуле ведь несущественное)? Или 100 мл этилового спирта по сравнению с метиловым?

 При этом стоит еще раз подчеркнуть то, что вы прекрасно знаете: при пероральном приеме препаратов всегда будет первичное прохождение лекарства через печень. Это основы физиологии, известные каждому врачу. Гормон, введенный перорально, будет проходить первичный пассаж через печень, в отличие от вагинального пути введения.

Второй момент: некорректно сравнивать дозы различных химических веществ, способы введения, это разные вещества, биоэквивалентные и сопоставимые по гестагенным эффектам. Вы можете видеть таблицу профессора А. Шиндлера (табл. 1), где приведены дозировки всех гестагенов по способности вызывать секреторную трансформацию эндометрия и подавлению овуляции. 

Еще одна ремарка: «говорят, что в отличие от прогестерона, дидрогестерон не подавляет овуляцию»...

Из таблицы видно, что все гестагены способны подавлять овуляцию. Помимо этого, введя в поисковую систему словосочетание на английском языке «dydrogesterone contraceptive», вы сможете увидеть данные пилотного исследования, в котором показано, что данная молекула мога бы использоваться в качестве орального контрацептива...

Факт подавления дидрогестероном овуляции не вызывает сомнений. Тогда из этой таблицы можно было бы сказать, что для подавления овуляции необходима в 10 раз меньшая доза дидрогестрона, чем прогестрона?

Мы только что разобрались, что все гестагены и прогестерон способны подавлять овуляцию, соотвественно данное правило должно распространяться и на другие гестагены, назначаемые во время беременности, а не только на прогестерон.

Однако, есть законы физиологии, согласно которым, во время беременности работают иные механизмы регулирования синеза прогестерона (Д. Гарднер, Д. Шобек. Базисная и клиническая эндокринология. Книга 1 /Пер. с англ. – М.: Издательство БИНОМ, 2010. – 464 с.). Классические петли обратной связи регуляции продукции ФСГи ЛГ аденогипофизом, связанные с колебаниями уровня половых стероидов в крови, в период беременности не работают. После имплантации гормональным стимулятором функции желтого тела становится чХГ трофобласта, а затем плацента. 

Концентрация прогестерона в плазме материнской крови прогрессивно повышается в течение всей беременности и его продукция не зависит от факторов, которые обычно регулируют стероидные синтез и секрецию в менструальном цикле.

Если бы во время беременности работал принцип обратной отрицательной связи в отношении прогестерона, его рост до 39 недели был бы невозможен.

 Отдельным пунктом хочется остановиться на «ненужных метаболитах» прогестерона. Кто может сказать, что есть что-то лишнее в гормоне, который создала природа для сохранения беременности?

 Все метаболиты важны для физиологического течения беременности и выполняют необходимые функции для ее пролонгирования, особенно важны токолитический и нейропротекторный эффекты.

Перечислю только несколько фактов: в этом году заканчивается крупное международное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по влиянию прогестерона на пациентов с ЧМТ, так как десятки исследований показали способность прогестерона повышать выживаемость людей после травм мозга за счет его нейропротекторного действия.

Следующая ремарка: «говорят, что в отличие от дидрогестрона, прогестерон способен подавлять выработку собственного прогестерона. Причина: обратная отрицательная связь с ФСГ и ЛГ.

Токолитический эффект прогестерона на поздних сроках беременности стал одним из самых частых вопросов в докладах на международных конгрессах. Мета-анализ Роберто Ромеро 2012 года показал, что назначение вагинальных форм прогестерона у женщин из групп риска снижает частоту наступления ПР и снижение общего показателя неонатальной смертности. Доказательный уровень I-a.

По гестагенам таких данных нет – разве это не весомый аргумент в пользу назначения естественного прогестерона, который является выбором репродуктологов на протяжении многих лет во всем мире? Назначение Утрожестана на этапе прегравидарной подготовки, ранних сроках и возможность его использования на поздних сроках позволяет соблюдать принцип преемственности терапии естественным гормоном беременности.

 Хочу также отметить, что в инструкции лекарственных средств всегда указана молекула (международное непатентованное название), и в инструкциях прогестеронов указана молекула «прогестерон», в инструкциях синтетических гестагенов – название той молекулы, которая явялется действующим веществом в этом препарате, которые могут быть производными, но не идентичными прогестерону.

То, что мы знаем сегодня о беременности – лишь верхушка айсберга, чья подводная часть в десятки раз больше, и стоит ли рисковать, имея в распоряжении возможность терапии биоидентичным прогестероном? Имеем ли право мы осуждать природу и говорить, что она ошиблась, синтезировав прогестерон, а не другую молекулу?

Гострий живіт у гінекології

Вже понад сто років захворювання органів черевної порожнини, головним симптомом яких є гострий біль у животі, які мають бурхливий перебіг та супроводжуються тяжким станом хворого, об’єднуються збірним терміном «гострий живіт».

Хоча у більшості випадків своєчасно виконана операція — єдиний шлях до одужання, не всі пацієнтки з симптомами гострого живота потребують оперативного лікування, проте втрата часу може тільки ускладнити стан таких хворих, позначитися на якості фізичного, репродуктивного, психічного здоров’я, а іноді поставити під загрозу їхнє життя. Тому диференційна діагностика гострого живота залишається дуже актуальною та складною проблемою

Гінекологічні кровотечі

Основні клінічні симптоми геморагічного синдрому загальновідомі (запаморочення, холодний піт, блідість шкірних покривів, холодні на дотик кінцівки, слабкий пульс на периферичних артеріях, тахікардія, зниження артеріального тиску) і є проявом макро- і мікроциркуляторних розладів, пов’язаних із диспропорцією між зменшеним ОЦК і ємністю судинного русла. Крайнім проявом геморагічного синдрому є геморагічний шок, до розвитку якого зазвичай призводить втрата понад 20% ОЦК. Цей стан є невідкладним, тому його лікування має починатися ще на догоспітальному етапі.

 Позаматкова вагітність

Клінічний перебіг.

Перше місце серед причин гемоперитонеуму генітального походження займає позаматкова, а саме трубна вагітність. Особливості клінічного перебігу позаматкової вагітності тісно пов’язані з локалізацією плодового яйця. На етапі прогресування трубної вагітності майже не відбувається пошкодження залучених у зону інвазії судин, що зумовлює відносно безсимптомний перебіг патологічного процесу.

Порушення ПВ перебігає гостро, з вираженою клінікою гострої внутрішньої кровотечі. Проте бувають випадки, коли симптоматика настільки мізерна, що виявити захворювання досить важко. Хвора не завжди може вказати на затримку менструації, суб’єктивні ознаки вагітності також інколи відсутні, мізерні кров’янисті виділення зі статевих шляхів можуть пояснюватися іншими патологічними станами, зокрема загрозою викидня маткової вагітності, яку теж доводиться виключати.

Больовий напад при ПВ триває від кількох хвилин до кількох годин, здебільшого іррадіює в пряму кишку. У випадках триваючої внутрішньої кровотечі інтенсивність болю наростає, з’являються ознаки гострої крововтрати і геморагічного шоку. Частіше напади болю припиняються, жінка відчуває себе цілком здоровою до виникнення наступного нападу.

 Об’єктивне обстеження

Дані об’єктивного обстеження різноманітні й залежать від часу його проведення. У момент нападу болю або відразу слідом за ним у пацієнтки відзначаються болісна пальпація живота й позитивні симптоми подразнення очеревини у нижніх відділах на стороні ураженої маткової труби. При піхвовому дослідженні пальпація придатків на стороні ураження різко болісна. Збільшення крововтрати супроводжується сплощенням бічного та заднього склепінь. Зазвичай через кілька годин після нападу з’являються незначні темні кров’янисті виділення зі статевих шляхів. Якщо після нападу минуло більше доби, пальпація живота безболісна, симптоми подразнення очеревини відсутні. Чим пізніше від моменту нападу проводиться піхвове дослідження, тим менш воно болісне. При трубному аборті, що супроводжується помірною кровотечею, піхвові склепіння можуть залишатися вільними, високими і безболісними.

Лабораторні та інструментальні методи дослідження

Найбільш інформативними неінвазивними сучасними методами діагностики ПВ є трансвагінальне ультразвукове дослідження органів малого тазу в поєднанні з визначенням у сироватці крові або в сечі хоріонічного гонадотропіну (ХГ) або його b-субодиниці (b-ХГ).

Класичною тріадою ультразвукових ознак ектопічної вагітності є: відсутність плодового яйця в порожнині матки, наявність вільної рідини у дугласовому просторі, наявність пухлиноподібного утворення у зоні придатків матки або у матковій трубі. Ультразвукові ознаки, що виявляються додатково, — помірне збільшення розмірів матки (менше передбачуваного терміну вагітності) і гравідарна гіперплазія ендометрія. Абсолютна ехографічна ознака позаматкової вагітності — виявлення ектопічно розташованого плодового яйця з ембріоном — виявляється не більш ніж в 5–10,5% від усіх випадків позаматкової вагітності (рис. 2). Для непорушеної ПВ не характерна наявність вільної рідини в дугласовому просторі.

При однократному використанні УЗД точність діагнозу позаматкової вагітності не перевищує 60%. У свою чергу, необхідно мати на увазі, що майже у 2% досліджень імуноферментні «сечові» тести на b-ХГ є хибно позитивними через перехресні реакції з лютеїнізуючим гормоном.

 Лікування

Однак питання організації невідкладної допомоги при масивних внутрішньочеревних кровотечах у жінок залишаються досить гострими й суперечливими. Існує думка, що зі збільшенням об’єму гемоперитонеуму можливість виконання операції лапароскопічно різко знижується, і при перевищенні об’єму гемоперитонеуму понад 1000 мл оперативне втручання слід виконувати відкритим доступом.

Особливості оперативного втручання при позаматковій вагітності 

 При відкритих оперативних втручаннях з приводу внутрішньочеревних кровотеч з метою автогемореінфузії рідку кров із черевної порожнини збирають у медичну ємкість та фільтрують через 8 шарів стерильної медичної марлі.

Частота тубектомій при відкритих оперативних втручаннях наближається до 100%. Разом із тим, 70–80% хворих, що піддавалися однобічній сальпінгектомії, страждають на вторинну безплідність. Тому при проведенні хірургічного лікування ектопічної вагітності у жінок, які бажають зберегти генеративну функцію, необхідно, якщо не має незворотніх змін маткової труби, виконувати органозберігаючі операції на маткових трубах: лінійне розсічення маткової труби і видалення плодового яйця шляхом аспірації з ампулярного відділу. За статистикою, лише у 3–12% спостерігається повторна трубна вагітність. Такі операції як резекція ампулярного відділу труби з наступною сальпінгостомією, резекція істмічного відділу маткової труби, пересадження ампулярного відділу в матку, видалення маткової труби та пересадження яєчника в матку, через незадовільні віддалені результати нині проводити не рекомендується.

Паралельно хірургічному втручанню має проводитись відновлення ОЦК та профілактика або лікування геморагічного шоку.

Абдомінальна та яєчникова вагітність

Рідкісними видами позаматкової вагітності, які можуть привести до гемоперитонеуму, є абдомінальна та яєчникова вагітність, симптоматика яких дуже схожа на перебіг трубної вагітності. Підтвердження діагнозу також здійснюється за допомогою визначення ХГ та УЗД. Сучасні відеоендоскопічні технології є не лише надійним методом диференціальної діагностики, але й дозволяють виконати адекватне оперативне втручання будь-якого ступеня складності практично при будь-якій ургентній патології органів черевної порожнини.

Лікування абдомінальної та яєчникової форм позаматкової вагітності – лише оперативне. При яєчниковій вагітності найчастіше виконується оваріоектомія. Об’єм втручання при абдомінальній вагітності залежить від місця та глибини інвазії хоріона. Іноді доводиться звертатись до об’ємних втручань, зокрема, резекції кишки.

Апоплексія яєчника

Під апоплексією яєчника (АЯ) розуміють раптовий крововилив у яєчник, який супроводжується порушенням цілісності його тканини і кровотечею у черевну порожнину.

Клінічний перебіг

Клінічні форми захворювання, супроводжувані значним гемоперитонеумом, посідають друге місце у структурі внутрішньочеревних кровотеч у жінок. У сучасній гінекологічній практиці прийнято розрізняти три клінічні форми апоплексії яєчника: анемічну, больову й змішану (В. М. Запорожан, 2001). У випадку маніфестації симптомів внутрішньочеревної кровотечі встановлюють анемічну форму АЯ, а за наявності вираженого больового синдрому та при незначній кровотечі — больову форму АЯ. Змішана форма характеризується поєднанням перерахованих груп симптомів. З метою оптимізації існуючих підходів до ведення хворих з АЯ й обґрунтування їх лікування деякі автори вважають за доцільне розділяти хворих залежно від об’єму внутрішньочеревної кровотечі: до 150 мл; 150–500 мл і понад 500 мл (О. Ю. Панкова, 2003). Сучасна діагностика апоплексії яєчника (АЯ), як і позаматкової вагітності, базується на комплексному аналізі даних анамнезу, клінічних симптомів захворювання, результатів променевих і лабораторних методів дослідження. При аналізі клінічної картини гострий початок захворювання спостерігається у 30% випадків, відносно стертий — у 70%.

Кровотеча, що розвивається первинно, формує внутрішньоорганну гематому, яка спричинює різкі болі через наростання внутрішньояєчникового тиску. Але не в усіх випадках відбувається розрив гематоми з подальшою інтраабдомінальною кровотечею. Часто трапляється зупинка кровотечі без порушення цілісності зовнішньої оболонки яєчника, а іноді, незважаючи на розрив зовнішньої оболонки, виявляють незначний гемоперитонеум. Як правило, раптово виниклий больовий напад одразу супроводжується іррадіацією у пряму кишку, навіть при незначній кількості крові у малому тазі.

Об’єктивне обстеження

Симптоми подразнення очеревини і френікус-симптом спочатку відсутні, а потім розвиваються по мірі наростання гемоперитонеуму і при перевищенні ним об’єму більше 500 мл. У випадках гемоперитонеуму понад 1000 мл практично у половини хворих спостерігається симптом Куленкампфа — різка болісність при пальпації на фоні відсутності напруження м’язів передньої черевної стінки. Досить довго при масивних кровотечах внаслідок компенсації показники центральної гемодинаміки і червоної крові залишаються непорушеними.

Лабораторні та інструментальні методи дослідження

Дані імуноферментного «сечового» експрес-тесту на наявність хоріонічного гонадотропіну (ХГ) у сечі і кількісне визначення вмісту його b-субодиниці (b-ХГ) у плазмі крові служать для виключення порушеної позаматкової вагітності.

Патогномонічною ультразвуковою картиною при АЯ є поєднання яєчникового утворення разом із вільною рідиною в малому тазі і черевній порожнині. Ехографічне зображення джерела апоплексії вирізняється вираженим поліморфізмом. Воно може бути як моноехогенним — ан-, гіпо- або гіперехогенним, так і гетерогенним з різним ступенем ехогенності, у різних ділянках кістозного геморагічного утворення яєчника (КГУЯ). Різноманітна ультразвукова картина пов’язана як з різною морфологічною структурою джерела кровотечі, так і з поєднанням неоднорідних ділянок, виниклих внаслідок формування кров’яних згустків і їхнього лізису. Згустки крові візуалізуються як утворення неправильної форми і підвищеної ехогенності.

Лікування

Лікування пацієнток з АЯ залежить, у першу чергу, від стану гемостазу в місці крововиливу і ступеня внутрішньочеревної кровотечі. Незважаючи на те, що більшість клінічних випадків «больових» форм АЯ лікуються консервативно, основний лікувально-діагностичний метод при внутрішніх кровотечах яєчникової етіології — операція.

Необхідними умовами для консервативного лікування є: задовільний стан хворої, відсутність гемодинамічних порушень, первинний больовий синдром або слабо виражений, або частково купується — як самостійно, так і за допомогою медикаментозної терапії протягом кількох годин. Але основним критерієм є рівень вільної рідини в черевній порожнині не більше 150 мл.

Консервативне лікування необхідно розпочинати у стаціонарних умовах, оскільки тільки в процесі динамічного спостереження можна проконтролювати відсутність ознак триваючої внутрішньої кровотечі.

Первинна ціль консервативного лікування АЯ полягає у формуванні стабільного гемостазу в ділянці апоплексії, запобіганні розвитку інтраперитонеальної кровотечі та у зниженні інтенсивності больового синдрому. В основі медикаментозного лікування АЯ лежить призначення препаратів, які мають гемостатичні властивості: етамзилату (дицинону), адроксону, розчину кальцію хлориду, транексамової та амінокапронової кислоти. Хворій призначають ліжковий режим. З метою зниження інтенсивності тазових болів можливе призначення нестероїдних протизапальних препаратів — як в ін’єкціях, так і у вигляді ректальних супозиторіїв. Після перших 2–3 діб стаціонарного лікування за наявності стійкого гемостазу, відсутності ультразвукових ознак збільшення об’єму вільної рідини в черевній порожнині і при можливості продовження спостереження, подальше лікування хвора може одержувати в амбулаторних умовах. Подальші лікувальні заходи спрямовані на розсмоктування сформованого КГУЯ, запобігання рецидивам. Незважаючи на вірогідність самостійного регресу КГУЯ, ми рекомендуємо проведення патогенетично обгрунтованої терапії з обов’язковим динамічним ультразвуковим контролем і визначенням в плазмі крові онкомаркерів СА-125, РЕА, СА-19-9.

Враховуючи неабияку важливу роль інфекційних запальних процесів органів малого тазу в розвитку пухлиноподібних процесів яєчників як одного з вірогідних джерел АЯ, рекомендуємо проводити з моменту формування КГУЯ комплексну протизапальну терапію з урахуванням виявлених патогенних збудників та їхньої чутливості до антибактеріальних препаратів.

З метою блокування патологічної секреції гонадотропних гормонів, що підтримують персистенцію КГУЯ, призначають гормональні препарати (найчастіше комбіновані оральні контрацептиви (КОК) або синтетичні прогестини). Враховуючи, що розвиток захворювання практично у 80% випадків відбувається в другу фазу МЦ, гормональні препарати слід призначати до 10–14 днів.

Критерієм ефективності проведеного консервативного лікування є повне розсмоктування виниклого внаслідок крововиливу геморагічного кістозного утворення яєчника. За нашими даними, до 90% КУЯК регресує після перших місячних, що контролюється трансвагінальним УЗД. У випадку відсутності регресу КУЯК більш ніж на 50% хворій необхідно рекомендувати лапароскопічне оперативне втручання, оскільки діагноз функціональної (фолікулярної, жовтого тіла) кісти як джерела АЯ може виявитися помилковим. Не виключена можливість первинної маніфестації неопластичного процесу з формуванням КГУЯ, особливо у жінок пізнього репродуктивного і пременопаузального віку.

Найбільш типовою операцією при АЯ, виконуваною як відкритим доступом, так і лапароскопічно, є резекція яєчника. Терапія у віддаленому після АЯ періоді спрямована на нормалізацію менструальної і репродуктивної функцій, запобігання формуванню ретенційних утворень яєчників і рецидивів захворювання. У переважній більшості схем протирецидивної терапії використовують комбіновані естроген-гестагенні оральні контрацептиви, які надійно пригнічують овуляцію, фолікуло- і лютеогенез.

Пункція заднього склепіння піхви при гінекологічних кровотечах

Сьогодні, при наявності лапароскопічної техніки, пункція заднього склепіння піхви не є доцільною. Правильним можна вважати наступний алгоритм дій: вільна рідина в черевній порожнині – лапароскопічна операція.

Ішемічні стани в гінекології

Перекрут ніжки пухлини яєчника

Перекруту ніжки можуть бути піддані пухлини різної гістологічної структури, які не спаяні із сусідніми органами і мають виражену ніжку. Як правило, це доброякісні і пограничні новотвори, але можуть зустрічатися і злоякісні.

Клінічний перебіг

Захворювання, як правило, починається із сильного болю унизу живота, що супроводжується нудотою і блюванням. Температура тіла у перші години захворювання залишається нормальною, проте при розвитку захворювання може значно підвищуватись. Хвора приймає змушене положення в ліжку через різко виниклий біль.

Перекрути ніжки пухлини може бути пов'язаний зі зміною положення тіла, фізичним напруженням, посиленою перистальтикою кишечника, переповненням сечового міхура, довгою рухливою ніжкою кісти.

Перекрут ніжки може відбутися раптово чи поступово, буває повним і частковим. При частковому та поступовому перекруті симптоматика наростає повільно, та може на деякий час зникати зовсім. Патологоанатомічні зміни в пухлині при перекручуванні її ніжки залежать від швидкості, з якою відбувається поворот пухлини по осі, і ступеня перекруту.

Пацієнтка може вказати на наявність в неї кісти яєчника протягом певного часу.

Об’єктивне обстеження

При пальпації – напруга передньої черевної стінки, позитивний симптом Щоткіна–Блюмберга, парез кишечника, затримка стільця, рідше – діарея, частий пульс, блідість шкіри, холодний піт. При внутрішньому гінекологічному дослідженні виявляють пухлину в ділянці придатків матки, спроба її зсуву викликає різкий біль.

Лабораторні та інструментальні методи дослідження

При гінекологічному УЗД на ураженій стороні визначається пухлина або кіста яєчника різних розмірів з потовщеною капсулою або подвійними контурами, що свідчить про набряки строми; випіт в малому тазу.

Більш точну інформацію про характер патології вдається отримати у процесі діагностичної лапароскопії, яка одразу стає оперативним лікуванням.

Лікування

Ендоскопічний огляд виявляє у порожнині малого тазу пухлинний вузол багряно-ціанотичного кольору з перекрученою ніжкою, наявність серозної або серозно-геморагічної рідини.

При перекруті ніжки пухлини яєчника застосовується тільки хірургічна тактика; зволікання з проведенням операції може ускладнитися приєднанням вторинної інфекції, кровотечею, перитонітом, зрощеннями пухлинного вузла з сусідніми органами.

У відношенні обсягу і методів лікування перекрута ніжки пухлини яєчника в оперативній гінекології єдиної думки немає. Багато в чому характер операції, доступ та обсяг резекції визначається типом пухлини, часом, що пройшов з моменту перекрута, ступенем стискання судин, змінами у малому тазу і т. д.

Загальноприйнятим оперативним підходом і обсягом втручання при перекруті ніжки пухлини яєчника до недавнього часу служили лапаротомія та аднексектомія. З широким впровадженням лапароскопії стало можливим проведення органозберігаючого втручання, тобто розкручування перекрученої ніжки пухлини з відновленням топографії яєчника. Якщо протягом 10–20 хвилин з'являються ознаки відновлення кровопостачання в придатках (зникнення синюшності, відновлення фізіологічного забарвлення мезоварія), можливе виконання органозберігаючого втручання – видалення кісти (пухлини) яєчника або резекції яєчника.

Показанням до видалення придатків при перекруті ніжки пухлини яєчника на даний час служать незворотні некротичні зміни в органі, підозри на злоякісні пухлини. В останньому випадку показане проведення інтраопераційного гістологічного дослідження та цитологічного аналізу мазків-відбитків.

Порушення живлення вузла міоми матки

Порушення кровопостачання в міоматозних вузлах пояснюється, в основному, механічним фактором (перекрут, перегин, здавлення пухлини). Необхідно враховувати і особливості гемодінамики у період вагітності, коли відзначається значне зниження кровотоку в матці, особливо виражене в ділянці міжм’язового вузла, підвищення судинного тонусу в судинах малого калібру, утруднення венозного відтоку, зниження швидкості кровонаповнення артеріального і венозного русла. Причиною порушення харчування вузла можуть бути різні дистрофічні процеси в міоматозних вузлах (набряк, вогнища некрозу, крововилив, гіалінове переродження, дегенерація), що розвиваються в результаті ішемії, венозного застою, множинного тромбоутворення в міжм’язових вузлах пухлини.

Клінічний перебіг

Клініка порушення харчування вузла залежить від ступеня порушення кровопостачання вузла. Некроз міоми матки супроводжується гострим болем в животі, можливе підвищення температури. Якщо кровопостачання знижене, можлива наявність переймоподібних періодичних болів без підвищення температури. При зборі анамнезу виявляється наявність симптомів міоми матки протягом певного часу (значні менструальні кровотечі, міжменструальні кровотечі).

Об’єктивне обстеження

При бімануальному дослідженні визначають наявність у матці міоматозних вузлів, один із яких, чи всі різко хворобливі при пальпації. При абдомінальній пальпації визначається болючість у нижніх ділянках живота, ознаки подразнення очеревини.

Лабораторні та інструментальні методи дослідження.

УЗД полегшує виявлення важкодоступних вузлів. УЗД малого тазу при некрозі міоматозного вузла характеризується наступними акустичними ознаками: зниженням і неоднорідністю густини утворення, появою у вузлі кістозних порожнин. За допомогою допплерографії виявляються ознаки порушення кровотоку всередині вузлів і прилеглих ділянок міометрія.

Діагностична лапароскопія при некрозі міоматозного вузла дозволяє візуально оглянути органи малого тазу і, при необхідності, забезпечити доступ для хірургічного втручання. При огляді визначається збільшена міоматозна матка з ознаками некрозу – набряком, крововиливами, синюшно-червоним кольором вузла.

Лікування

При підозрі на некроз міоматозного вузла потрібна екстрена госпіталізація та надання хірургічної допомоги.

При некрозі, обумовленому перекрутом ніжки міоматозного вузла, вибір обсягу втручання залежить від віку жінки, ступеня некротичних змін, наявності перитоніту. У жінок репродуктивної фази і у вагітних за відсутності явищ перитоніту, по можливості, обмежуються проведенням консервативної міомектомії. Пацієнткам у пре- та постменопаузальному періоді показані радикальні втручання – надпіхвова ампутація матки, екстирпація матки без придатків або пангістеректомія.

При ішемії міоматозного вузла хірургічне втручання може бути відстрочене на 24–48 годин, у цей час проводиться інфузійна терапія, спрямована на зменшення інтоксикації, нормалізації водно-електролітного балансу. Обсяг операції в подальшому визначається тими ж критеріями.

У деяких випадках припустиме консервативне лікування: реологічні активні засоби (реополіглюкін, трентал), спазмолітики (папаверин, но-шпа) у поєданні з антибактеріальними і десенсибілізуючими засобами.

ЗЗОМТ

Піосальпінгс – наявність гнійного вмісту в матковій трубі. При прогресуванні піосальпінгсу запальний процес поширюється на сусідні органи, що спричиняє розвиток тубооваріального абсцесу та/або пельвіоперитоніту.

Тубооваріальний абсцес – важке ускладнення запального процесу придатків матки, що призводить до гнійного розплавлення тканин маткових труб і яєчників. Стінками утвореного абсцесу є матка, маткова труба, яєчник і петля кишечника, причому часто тканини важко піддаються диференціюванню. ТОА ускладнюють перебіг гострих і хронічних гнійно-запальних захворювань придатків матки в 15% випадків і за умови неадекватної терапії можуть призвести до генералізації процесу з розвитком перитоніту – у 5% випадків, сепсису – у 3,8% з високим ризиком летального результату (2%). В даний час збудників гнійних запальних захворювань придатків матки (ГВЗПМ) відносять до змішаних полімікробних інфекцій, найважливішими збудниками яких є анаеробно-аеробні мікроорганізми (25–60%), Neisseria gonorhoeae (25–50%), Chlamydia trachomatis (25–30%), Genital mycoplasmas (до 15%).

Клінічний перебіг

Основними клінічними ознаками піосальпінгсу та тубооваріального утворення є біль у нижніх відділах живота та підвищення температури. У випадках розвитку пельвіоперитониту або перитоніту приєднуються симптоми інфекційного ендотоксикозу – тахікардія, запаморочення, блідність шкіряних покровів та інші.

Пацієнтка може вказувати на наявність в анамнезі хронічних запальних гінекологічних захворювань.

Об’єктивне обстеження

При бімануальному дослідженні при піосальпінгсі та ТОА визначають болюче утворення в області додатків матки.

Пальпація живота в нижніх відділах – болюча. Симптоми подразнення очеревини приєднуються при наявності локального або поширеного перитоніту.

Лабораторні та інструментальні методи дослідження

При гінекологічному УЗД у випадку піосальпінгса на ураженій стороні визначається збільшена маткова труба з гнійним вмістом. У випадку наявності абсцесу визначається декілька «камер» з гнійним вмістом. Для більш точної анатомічної діагностики та визначення об’єму втручання використовують КТ та МРТ.

Лікування

ТОА – оперативне. Передопераційна підготовка є, по суті, консервативною терапією. Вона спрямована на купіювання гострих проявів запального процесу, дезінтоксикацію, придушення агресії мікробного збудника, корекцію метаболічних порушень. Основним компонентом в консервативному лікуванні є адекватний підбір антибактеріальних препаратів. Тривалість передопераційної підготовки повинна бути суто індивідуальною. Оптимальною для операції вважається стадія ремісії гнійного процесу. У випадку прояву екстрених показань до операції (тазовий або розлитий перитоніт), передопераційна підготовка проводиться протягом 1,5–2 годин.

Гострі ГВЗПМ протягом довгого часу вважалися абсолютним протипоказанням до лапароскопії. Зараз, завдяки сучасному технічному оснащенню і відпрацьованій методиці, лапароскопія посідає провідне місце у хірургічному лікуванні гнійних тубооваріальних процесів. У пацієнток з ТОА фертильного віку з репродуктивними намірами, проведення лапароскопічного оперативного лікування рекомендується вже при відсутності ефекту консервативної терапії протягом 12–24 годин. Це обумовлено тим, що ендохірургічне втручання при ТОА, проведене на ранньому етапі, сприяє підвищенню ефективності лікування та поліпшенню віддалених результатів.

Обсяг оперативного втручання при ТОА визначають індивідуально. При цьому необхідно враховувати наступні моменти:

• вік жінки;
• наявність дітей;
• бажання пацієнтки зберегти дітородну функцію;
• ступінь ураження (зміни) органів малого тазу під впливом запального процесу;
• досвід хірурга;
• технічна оснащеність операційної.

Існують два варіанти оперативної лапароскопічної тактики: перший – органозберігаючі і другий – радикальний, спрямований на видалення змінених органів. При органозберігаючому оперативному втручанні, після аспірації вмісту абсцесу аквадіссектор використовується для повного відділення кишок і сальника від репродуктивних органів і роз'єднання тубооваріальних спайок (аквадисекція). Тубектомія, оваріоектомія, аднексектомія проводяться у випадках, коли неможливе проведення органозберігаючої операції.

Література

1. Суслікова Л. В. Особливості ехографічної діагностики перерваної позаматкової вагітності з помірною та масивною крововтратою / Л. В. Суслікова, В. К. Чайка, О. М. Носенко // Здоровье женщины. — 2005. — №3 (23) — С. 214—217.
2. Гладчук І. З. Апоплексія яєчника в сучасній гінекології / І. З. Гладчук, В. Л. Кожаков, О. В. Якименко // Репродуктивное здоровье женщины. — 2005. — №4 (24) — С. 56—58.
3. Management of patients with ectopic pregnancy with massive hemoperitoneumby laparoscopic surgerywith intraoperative autologous blood transfusion / A. Takeda, S. Manabe, T. Mitsui, H. Nakamura // J. Minim. Invasive Gynaecol. — 2006. — Jan-Feb.  — Vol. 13 (1). — P. 43 48.
4. Б.М. Венцківський, А.Я. Сенчук, О.О. Зелінський. Невідкладні стани в акушерстві: Навч. посібник. – Одеса: ТЕС, 2011. – 260 с.
5. Kathe Gallagher, MSW, Tubo-ovarian abscess and pelvic, inflammatory disease, Family Medicine, January 30, 2007.
6. Halperin, R, Svirsky, R, Vaknin, Z, et al. Predictors of tuboovarian abscess in acute pelvic inflammatory disease. J Reprod. Med 2008; 53:40.
7. Jonathan Ross, Pelvic inflammatory disease, BMJ ClinEvid 2006; 09: 1606.
8. Pontus Molander, Diagnosis and management of patients with clinically suspected acute pelvic inflammatory disease, Helsinki, 2003.
9. Wiesenfeld, HC, Sweet, RL. Progress in the management of tuboovarian abscesses. ClinObstetGynecol 1993; 36:433.
10. Запорожан В. М., Гладчук І. З., Товштейн Л. А. Мінімально інвазивна ендоскопічна хірургія в комплексному лікуванні тубооваріальних абсцесів // Український журнал малоінвазивної та ендоскопічноїхірургії. – 2000. – Т.4, №1. – с. 23-25
11. O. Buchweitz, E. Malik, P. Kressin, A. Meyhoefer-Malik, K. Diedrich, Laparoscopic management of tubo-ovarian abscesses, Retrospective analysis of 60 cases, University of Luebeck, RatzeburgerAllee 160, 23538 Luebeck, German Received, 2000
12. Role of laparoscopy in the management of pelvic inflamation disease / tubo-ovarian abscess compare to other modalities dr. samsonchandra, spog. d. mas http://www.laparoscopyhospital.com

13.                    Tubo-ovarian abscess management options for women who desire fertility. Rosen M, Breitkopf D, Waud K. Obstet. GynecolSurv. 2009 Oct;64(10):68