МАССАЖ - ЕЩЕ ОДИН СПОСОБ ВЫРАЗИТЬ СВОЮ ЛЮБОВЬ МАЛЫШУ

Массаж – это один из важнейших элементов ухода за малышом. Ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что эта процедура благоприятно сказывается на физическом и эмоциональном здоровье ребенка. Желая помочь ему гармонично развиваться, родители часто задают педиатру вопросы, касающиеся массажа. В этой статье мы попробуем ответить на некоторые из них

Мы ждем нашего первенца и хотели бы узнать, нужен ли ребенку до года массаж? А если да, то какой? Ведь очевидно, что универсального комплекса для всех детей  быть не может.

Совершенно ясно, что ребенок может вырасти и без массажа. Но мы с вами должны понимать, что  развивающийся организм должен получать посильные физические нагрузки. Только в этом случае он будет иметь более развитые мышцы, устойчивую к раздражителям нервную систему и тренированные сердце и сосуды. Профилактический массаж способствует гармоничному развитию малышей и это подтверждают многие исследования. В ходе одного исследования было выявлено, что недоношенные дети лучше набирали вес и демонстрировали лучшие результаты физического развития, когда им делали массаж. Не будем также забывать, что массаж оказывает положительное влияние и на процесс пищеварения, при массаже быстрее проходит вздутие животика у малыша, если мама делает его. Поэтому грамотный массаж никакому малышу не помешает. Ну а тем малышам, у которых выявлена патология, требующая профессионального массажа, эта процедура может помочь, часто даже лучше, чем лекарства.

Я слышала, что есть масла для массажа новорожденного.

А есть ли принципиальная разница – делать ежедневный массаж с маслом или с кремом?

При проведении массажа ребенку первого года жизни лучше использовать уже готовое средство, специально предназначенное для ухода за ребенком, а не добавлять эфирное масло какого-либо растения в небольшое количество масла, служащего основой, поскольку реакция ребенка на эфирное масло может быть непредсказуемой.

Преимущество уже готовых средств, например, Масла для младенцев Бюбхен состоит также в том, что их состав идеально подходит для массажа, обеспечивая скольжение и впитывание в кожу, не оставляя никаких жирных пятен .

Для массажа также подходит молочко, которое в своем составе уже содержит масло того или иного целебного растения.

Например, Молочко с комплексом «БЮБХЕН – АКТИВНАЯ ЗАЩИТА КОЖИ» содержит витамин Е, масла подсолнечника и карите, которые богаты ненасыщенными жирными кислотами и поддерживают защитные функции кожи. Оно увлажняет и питает сухую кожу и прекрасно подходит для проведения ежедневного массажа.

Врач назначил курс массажа, так как у ребенка выявили кривошею. Вот уже три дня подряд ребенок истерически плачет во время процедуры. Мне ребенка очень жалко, а с другой стороны, массаж необходим. Но такое лечение вряд ли пойдет ему на пользу. Что нам делать?

Заботясь о малыше, родителям важно всегда помнить, что все процедуры по уходу за ним должны приносить не только пользу, но и удовольствие. К сожалению, у массажистов и родителей существует такой миф, что хороший массаж всегда должен сопровождаться криком. Но если мы откроем любое руководство по детскому массажу, то убедимся, что одно из противопоказаний к проведению или продолжению процедуры массажа – это непрекращающийся плач ребенка.

Массаж – еще один способ выразить свою любовь и заботу. Как бы высокопарно это не звучало. Поэтому крик ребенка во время процедуры массажа просто недопустим.

Обстановка во время массажа должна быть спокойной и доброжелательной. Очень важно следить за реакцией малыша на те или иные действия. Если во время массажа ребенок забеспокоился, напрягся, лучше остановиться и постараться его успокоить и расслабить.

Для более комфортного проведения массажа особенно чувствительным и легко возбудимым деткам подойдет Масло косметическое детское «Календула».

Масло содержит чистые растительные масла, успокаивает и мягко ухаживает за сухой кожей, поэтому оно идеально подходит для очищения кожи в области подгузника, а так же для расслабляющего массажа для младенцев и взрослых. Средство содержит БИО-календулу, миндальное масло и масло подсолнечника. Чистые растительные масла увлажняют и питают сухую кожу. Масло не содержит минерального масла, красителей и консервантов, поэтому его можно использовать с рождения.

Процедура массажа должна приносить радость всем ее участникам. Тогда итогом будет здоровье ребенка как физическое, так и душевное.

КОМФОРТ И БЕЗОПАСНОСТЬ МАЛЫША - СПОКОЙСТВИЕ МАМЫ

В роддоме ухаживать за младенцем молодой маме помогают и врачи, и медсестры. Но вернувшись домой с новорожденным после выписки из роддома, мама может растеряться. Чем помочь крохотному человечку в минуты беспокойства? Как сделать жизнь семьи приятной и комфортной? Кто, как не врач-педиатр, наблюдающий за развитием крохи, должен стать надежным советником в вопросах ухода, купания, организации питания малыша

«Колики» или беспричинный продолжительный плач и беспокойство малыша, повторяющиеся день ото дня, доставляют беспокойства многим родителям. Одной из самых частых причин является воздух, заглатываемый при кормлении и попадающий в желудок. Если малыш на грудном вскармливании, при появлении «колик» следует, прежде всего, откорректировать прикладывание к груди, добиться максимальной «герметичности». Если кроху кормят адаптированными молочными смесями, то для устранения «колик» (а также для их профилактики) следует использовать специальную бутылочку с противоколиковой соской. Врач-педиатр может смело рекомендовать NUK «First Choice» с силиконовой или латексной антиколиковой соской. При вскармливании из бутылочки, через определенное время внутри бутылочки возникает отрицательное давление, что приводит к слипанию соски. Чтобы соска пришла в обычное состояние, ребенок должен прервать сосание и оторваться от соски. Именно в этот момент малыш может заглатывать воздух, что приводит к возникновению «колик». NUK, заботясь о  комфорте малышей и спокойствии их мам, создал во всех сосках специальную систему NUK AIR SYSTEM, которая выравнивает давление внутри бутылочки. В результате снижается вероятность заглатывания воздуха и возникновение «колик».

Бутылочки NUK «First Choice» изготовлены из высококачественного безопасного и прочного полипропилена, который не содержит бисфенола-A. Изделия легкие, имеют широкое устойчивое основание, не подвержены появлению микротрещин, их можно кипятить и стерилизовать. Соски изготовлены из прочного гипоаллергенного материала, не вступающего в химическую реакцию со слюной, хорошо стерилизуются, не теряют форму и не впитывают запахи. Широкое основание сосок всех размеров делает процесс кормления естественным как при смешанном, так и при искусственном вскармливании. Асимметричная форма соски NUK максимально приближена к форме материнского соска в момент кормления грудью. Отверстие в соске смещено на небную сторону, что обеспечивает смачивание пищи слюной, способствуя лучшему пищеварению. Зауженная часть основания соски облегчает процесс кормления и тренирует мышцы челюсти и неба. Загубник анатомической формы полностью соответствует особенностям лица ребенка.

Важные мелочи

Прозрачный гигиенический колпачок закрывается со щелчком, поэтому мама может быть уверена в сохранении чистоты соски во время использования. Однако, консультируя родителей малыша, не лишне напомнить им о правилах гигиены. Новые, только что купленные бутылочки, соски и аксессуары необходимо тщательно вымыть и простерилизовать. Для этого достаточно подержать предметы пять минут в кипящей воде. Для регулярной стерилизации рекомендуется использовать паростерилизатор.

Кстати, NUK заботится не только о безопасности, но также об эстетическом развитии крохи, ведь на бутылочки нанесены цветные картинки, а трогательные персонажи Disney, которыми украшены бутылочки, подарят ребенку радость и первые яркие впечатления.

Моя пустышечка

Несмотря на то, что действующим приказом МЗУ №540 не рекомендуется использование пустышек для детей, находящихся на грудном вскармливании, часть родителей не отказывается от этого традиционного способа успокоить младенца. Потребность в сосании естественна для малыша — этот процесс не только оказывает успокаивающее действие, но и подготавливает челюстно-лицевой аппарат к дальнейшему прорезыванию зубов, жеванию, развитию речевых навыков. По данным исследований, у детей, находящихся на искусственном вскармливании, часто наблюдается недостаточность функции сосания, что неизбежно сказывается на развитии челюстно-лицевого аппарата. Ребенку можно помочь удовлетворить сосательный рефлекс, предложив между кормлениями пустышку. Выбирая производителя, следует помнить, что применение пустышки при грудном вскармливании несет риски, прежде всего, из-за иного положения челюсти и губ малыша по сравнению со вскармливанием из груди. Обеспечивая физиологический тип сосания, пустышки NUK предотвращают отказ младенца от груди и могут смело сочетаться с грудным вскармливанием. Все соски-пустышки NUK имеют антиколиковую систему NUK Air System, которая выпускает и впускает воздух в процессе сосания, благодаря чему пустышка остается мягкой, гибкой и не оказывает давления на верхнее небо. Удовлетворяя естественный сосательный рефлекс, сосание пустышек NUK – полезная ортодонтическая процедура, обеспечивающая эффективную тренировку мышц челюстно-лицевого аппарата.

МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА У ДЕТЕЙ

Несмотря на относительную легкость диагностики и лечения, дефицит железа (ДЖ) остается одной из важнейших проблем здравоохранения во всем мире. Эксперты ВОЗ (2002) это состояние относят к числу факторов, от которых зависит значительное уменьшения заболеваемости, инвалидности и смертности, увеличение продолжительности жизни. Железодефицитное состояние (ЖДС) отмечено у 4–5 млрд. людей на планете, из них около 30% страдают собственно железодефицитной анемией (ЖДА)

ЖДА являйся наиболее распространенным заболеванием крови, составляя до 90% всех анемий в детском возрасте. Экспертами ВОЗ ЖДА отнесена к третьей по значимости среди болезней, связанных с дефицитом питания. Чаще ДЖ страдают дети первых трех лет жизни, подростки, беременные и кормящие женщины. По данным ВОЗ, в Европе за последнее десятилетие цифры распространенности ЖДА составляли не ниже 26% у детей до 5 лет, а в более старшем возрасте достигали 9,3%–9,8%. В развивающихся странах ЖДА регистрируется у 51% детей в возрасте до 4 лет и у 46% – в возрасте от 5 до 12 лет.

По данным официальной статистики МОЗ Украины, в нашей стране наблюдается значительный рост ЖДС у детей и подростков. Так, ЖДС на протяжении последних пяти лет регистрируется у 45–50% детей первых трех лет жизни и у 21–29% школьников (в некоторых регионах страны этот показатель превышает 30%). Показатель собственно ЖДА в детской популяции Украины ниже, чем ЖДС, однако это не снижает остроту данной медико-социальной проблемы.

Какова же роль железа в организме человека? Железо, в силу важности выполняемых им функций, признано жизненно необходимым. Железо является обязательным и незаменимым компонентом ферментных систем организма, обеспечивающих должный уровень системного и клеточного аэробного метаболизма. С участием этого микроэлемента в организме осуществляются такие биохимические процессы как транспорт электронов (цитохромы, железосеропротеиды), транспорт и депонирование кислорода (миоглобин, гемоглобин), синтез ДНК, тканевое дыхание. Железо участвует в работе окислительно-восстановительных ферментов (оксидаза, гидроксилаза, супероксиддисмутаза). Депонируется железо при избытке поступления в организм в виде железосодержащих веществ (ферритин и гемосидерин).

Но особенно чувствительным органом у ребенка к дефициту микроэлементов, в первую очередь железа, а также ряда витаминов, является мозг. Так, витамин В₁₂ принимает активное участие в миелинизации нейронов; витамин А – в развитии зрительных функций, цинк – в развитии нейронов и активирует синаптогенез; фолиевая кислота принимает участие в синтезе нуклеотидов. Роль железа в нейрофизиологии весьма существенна. Железо катализирует метаболические процессы, улучшает структурное развитие нейронов, улучшает миелинизацию, активирует функцию нейромедиаторов и нейротрансмиттеров (B. Lozoff et al., 2006; J. L. Beard, 2008).

Согласно современным исследованиям, наибольшее содержание железа, после гемоглобина эритроцитов, наблюдается в клетках головного мозга. Youdim и соавторы показали, что обмен железа в тканях головного мозга находится на более низком уровне, чем в печени, так как клетки головного мозга имеют более низкую способность депонирования данного микроэлемента. Однако, в отличие от печени, головной мозг дольше удерживает железо, что препятствует истощению его запасов. Следует помнить, что на фоне ферротерапии, железо быстрее накапливается в печени, нежели в головном мозге (J. L. Beard, 2008). Серией экспериментальных работ, проведенных в ведущих научных центрах Северной Америки, было доказано, что дефицит железа может оказывать специфическое воздействие как на центральную нервную систему (нервные клетки, миелин), так и на процесс передачи нервных импульсов. Железо в тканях головного мозга участвует в генерации импульсов в нервных синапсах, в процессах миелинизации нервных волокон, оказывает влияние на функции гипоталамуса. В случае недостатка железа снижаются количество и чувствительность допаминовых рецепторов Д₂, это ведет к нарушению метаболизма допамина в нервных синапсах, в результате чего уменьшается стимулирующий эффект на следующую клетку и сокращается количество проходящих импульсов. В результате этих исследований ученые пришли к выводу, что дефицит железа, сопровождающийся снижением дофаминергической активности, может привести к изменению поведенческих реакций, познавательных функций, негативно повлиять на способность к обучению и память (A. B. Bruner, et al., 1996).

Кора головного мозга играет основную роль в таких процессах как внимание, память, перцептивное осознание, мышление, язык. У животных с дефицитом железа наблюдаются метаболические и структурные изменения в коре головного мозга, которые отвечают за эквиваленты некоторых из указанных функций (B. Lozoff et al., 2006; K. L. Ward et al., 2007). В этих же исследованиях было продемонстрировано, что при дефиците железа снижается содержание липидов и белков в миелине. Дефекты миелинизации на раннем этапе развития мозга сохраняются во взрослом возрасте, несмотря на последующее восполнение запасов железа.

Гиппокамп – центральная структура памяти, отвечающая за опознание, пространственную память, переход из кратковременной памяти в долговременную. В эксперименте на молодых животных было доказано, что эта структура мозга особенно чувствительна к раннему ДЖ (В. Lozoff et al., 2006, K. L. Ward et al., 2007).

Кроме задержки нервно-психического развития, ДЖ сопровождается задержкой физического, полового развития; сказывается на иммунном статусе, нарушает работу желез внутренней секреции, увеличивает абсорбцию тяжелых металлов и др. Последствия перенесенного в детстве ДЖ могут быть необратимы в течение всей последующей жизни.

Многие годы бытовало ошибочное представление о том, что снижение концентрации гемоглобина у беременной (в пределах до 90 г/л) не оказывает влияния на развитие плода. Однако, рядом научных исследований (T. D. Wachs et al., 2005; В. Lozoff, 2007; P. V. Tran et al., 2008 и др.) было доказано, что плод недостаточно защищен от влияния ДЖ у матери; состояние обмена железа у матери отражается на показателях обмена железа у плода. Изменение обмена железа у тандема «беременная–плод», может быть предиктором отклонений в социальном и эмоциональном поведении ребенка. Даже если ребенок родился у женщины с умеренным ДЖ во время беременности при нормальных показателях гемоглобина и эритроцитов, он все равно входит в группу риска по возникновению патологии, сопровождающейся снижением иммунологического ответа в первые 24 месяца жизни (R. D. Baker, 2010).

В работах ряда исследователей (И. Н. Захарова, Ю. А. Дмитриева, 2011; Т. В. Казюкова, 2012; В. А. Кувшинников, 2011 и др.) было показано, что у детей, матери которых страдали анемией беременных, наблюдалась высокая степень риска задержки показателей стато-кинетических функций. Следует помнить, что ДЖ у плода приводит к необратимым нарушениям роста массы мозга, процесса миелинизации и проведения нервных импульсов через синапсы. Эти изменения не удаётся полностью корректировать препаратами железа, назначаемыми в первые месяцы жизни ребёнка. В последующем у ребёнка отмечают те или иные уровни задержки психического и моторного развития, нарушение когнитивных функций.  Американским исследователем (R. D. Baker, 2010) показано, что даже спустя 5 лет после ЖДА, перенесённой в возрасте 12–23 месяцев, у ребёнка отмечают задержку умственного и моторного развития, а также трудности с обучением.

1. M. Tucker., Н. Н. Sandstead, J. G. Penland et al., (2006) также было высказано мнение о том, что недостаточность железа изменяет эмоциональное состояние грудных детей настолько, что они становятся более углубленными в себя, осторожными и неуверенными. В результате этого дети грудного возраста могут быть менее способными взаимодействовать с окружающим миром и учиться у него, что мешает их интеллектуальному развитию. У детей дошкольного возраста (36–72 месяца) установлена связь между ДЖ и низкими результатами в обучении, особенно при выполнении заданий, требующих повышенного внимания и распознавания. Для них характерно обеднение эмоциональной сферы, преобладание плохого настроения, вялости, раздражительности, плаксивости. У школьников значительно снижается способность к концентрации внимания, они быстро устают, у них снижается индекс интеллектуальности. Исследователи проанализировали результаты 32 исследований с участием 7089 детей в основном в странах с низким и средним уровнем дохода.

Результаты исследования показали, что детям с ЖДА, получающим ежедневно препараты железа (как в лечебной, а далее и в дозе ликвидации латентного ДЖ) были выставлены более высокие оценки их когнитивных функций по сравнению с исходными показателями. Из этой же большой когорты детей, получавших ферротерапию по поводу ЖДА, было проведено девять исследований с участием 2355 детей, у которых было зарегистрировано повышение IQ баллов (на 12%), по сравнению с исходным уровнем. Группа детей, которым проводилась курсовая терапия железа, отличалась более высоким IQ показателем, чем дети группы сопоставления, у которых ферротерапия была кратковременной.

Другими различиями между этими пациентами было и то, что при длительной поддерживающей ферротерапии, дети были немного выше возрастной ростовой нормы, а также у них на протяжении одного года наблюдения улучшились соотношение веса в соответствии с возрастом. Результаты этих исследования опубликованы также в журнале «Канадская медицинская ассоциация» (2007). В комментариях к этим исследованиям доктор Кэтрин Серо-Дональд из Университета Макгилла (Монреаль) пишет: «Важно то, что препараты железа оказывают надежный положительный эффект на когнитивные показатели у детей с железодефицитной анемией».

Клиницистам следует помнить, что латентный ДЖ (предстадия ЖДА, «анемия без анемии») характеризуется: наличием тканевых проявлений (сухость кожи, ломкость волос, гиперпигментация кожи локтевой и коленных областей); астеновегетативным синдромом; снижением железа в депо и сыворотке крови (СЖ); нормальным уровнем гемоглобина; повышением общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС); отсутствием гемосидерина в макрофагах костного мозга.

 Для ЖДА типичны такие клинические синдромы: эпителиальный, астеноневротический, сердечно-сосудистый, гепатолиенальный (преимущественно в раннем возрасте), мышечный, иммунодефицитный. В соответствии с рекомендациями ВОЗ (2002), стандартизованы следующие критерии диагностики ЖДА: снижение уровня СЖ менее 12 мкмоль/л; повышение ОЖСС более 69 мкмоль/л; насыщение трансферрина железом менее 17%; содержание гемоглобина ниже 110 г/л в возрасте до 6-ти лет и ниже 120 г/л старше шестилетнего возраста.

Следует помнить, что в параклинической диагностике ЖДА важен показатель запасного фонда железа (снижение ферритина сыворотки): низкое значение (<30 нг/мл у взрослых); абсолютный дефицит у детей — 10–12 нг/мл. По мнению ряда исследователей, одного этого показателя достаточно для выявления ЖДА. Однако повышение ферритина как острофазового белка, при наличии в организме воспалительного процесса, может маскировать дефицит железа.

Какая же тактика врача в вопросах лечения и профилактики дефицита железа у детей?

Успех в лечении ЖДА и качество жизни пациентов зависят от правильно построенной тактики лечения этого состояния.

Терапия ЖДС, как и ЖДА, у детей различных возрастных групп должна быть комплексной и базироваться на четырех принципах: нормализация режима и питания ребенка; возможная коррекция причины ДЖ; назначение препаратов железа (доза подобрана в зависимости от диагноза); сопутствующая терапия.

Американские регламентирующие документы рекомендуют такие суточные нормы потребления железа с пищей детям различных возрастных групп: 0–6 месяцев — 0,27 мг Fe; 7–12 месяцев — 11 мг Fe; 4–8 лет — 7 мг Fe; 9–13 лет — 8 мг Fe; 14–18 лет мальчики — 11 мг Fe; 14–18 лет девочки — 15 мг Fe (Institute of Medicine, Food and Nutrition Board, 2001). Важнейшим фактором коррекции ДЖ является сбалансированное питание, и в первую очередь, грудное вскармливание, своевременное введение прикорма, в дальнейшем – диета, обогащенная железом и витаминно-минеральными комплексами. Но все же только алиментарным путем детям нельзя обеспечить суточную потребность в железе. Так, по данным американских исследователей Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC, 2008), пропорция здоровых лиц, у которых содержание железа в пищевом рационе соответствует суточным нормам, составляет: у детей 1-го года — не более 88%; 1–2 года — 44%; 3–5 лет — 62%; старше 12 лет у девочек — 28%; у мальчиков — 83%. В этом аспекте следует отметить неблагоприятный эффект вегетарианства в детском и подростковом возрасте.

Терапия ЖДА препаратами железа является очень важным этапом лечения. Выбору препарата для коррекции сидеропении придается особое значение, поскольку длительность лечения может составлять от нескольких недель до многих месяцев. При этом важны не только эффективность препарата железа, но и отсутствие побочных эффектов и осложнений, приверженность к проводимой терапии. Главными требованиями, предъявляемыми к препаратам железа для приема внутрь, используемым в детской практике, являются: достаточная биодоступность, высокая безопасность, хорошие органолептические характеристики, лекарственные формы, удобные для пациентов всех возрастов. Этим критериям в наибольшей степени отвечают препараты железа на основе гидроксид-полимальтозного комплекса (Мальтофер и др.). Соответственно Приказу МОЗ Украины от 10.01.2005 г. №5 «Протокол лечения железодефицитной анемии у детей», назначение препаратов железа (с лечебной целью) при уровне гемоглобина 100г/л и выше не показано. Суточные терапевтические дозы железа внутрь на І этапе – этапе устранения анемии, согласно протокольных рекомендаций, — составляют: до 3 лет — 3–5 мг/кг/сутки элементарного железа; от 3 до 7 лет — 50–70 мг/сутки элементарного железа; старше 7лет – до 100 мг/сутки элементарного железа. У подростков при необходимости суточная доза элементарного железа может составлять до 120 мг сутки элементарного железа.

Очень важным моментом в оптимальной ферротерапии является ІІ этап — восстановление запасов железа в организме (т. е. ликвидация латентого ДЖ). На этом этапе терапия элементарным железом должна проводиться после І этапа лечения (устранение анемии) не менее 3–6 месяцев в половинной дозе основного лечения. Суть этого этапа – не допустить рецидива анемического синдрома, а также ликвидировать тканевой ДЖ. На этом этапе препаратом выбора должны быть также препараты железа на основе гидроксид-полимальтозного комплекса.

Часть пациентов нуждаются в ІІІ этапе лечения ЖДА — поддерживающей терапии. Такой подход необходим для детей и подростков с признаками кровотечения из ЖКТ (ферротерапия обычно проводится на протяжении 7–10 дней), чаще ситуационно либо курсами ежемесячно. В группу пациентов, нуждающихся в поддерживающей терапии, входят девочки-подростки с гиперполименореей. Препараты трехвалентного железа назначаются не менее 7 дней после каждой менструации (доза по элементарному железу — обычно 50–100% от стандартной по возрасту). В поддерживающей терапии железом нуждаются подростки с опережающими общепринятыми стандартами физического развития, в случаях их высокой физической активности. В этих случаях ферротерапия проводится длительным курсом (3–6–8 месяцев) в дозе не более 50% от лечебной.

Следует помнить, что ферротерапия проводится не только на различных этапах лечения ЖДА, но и является составной частью профилактики ЖДС. Согласно регламентационных документов Украины, профилактика ЖДС начинается с антенатального периода. Женщинам со второй половины беременности назначают препараты железа или поливитамины, обогащенные железом. При повторной или многоплодной беременности обязателен приём препаратов железа на протяжении второго и третьего триместра в дозе 60 мг/сутки. Согласно рекомендаций ВОЗ (2001), все беременные на протяжении 6 месяцев должны получать 60 мг Fe/сутки.

Постнатальная профилактика ЖДС в Украине проводиться согласно протокольных рекомендаций 2005 г., которые предусматривают регулярную диагностику риска реализации ЖДА в декретированных группах детей, а также назначение профилактических доз препаратов железа (0,5–1 мг/кг/сутки) в течение 3–6 месяцев, особенно в холодный период времени года. Согласно рекомендациям ВОЗ (2001), профилактика ЖДС у детей должна проводиться в возрасте от 6 до 24 месяцев в дозе 12,5 мг Fe/сутки. Если масса ребенка при рождении менее 2500 г, возраст профилактики дефицита железа расширяется с 2 до 24 месяцев в дозе 12,5 мг Fe/сутки.

И вновь следует подчеркнуть, что оптимальным выбором на этапе профилактики ДЖ должны быть препараты железа на основе гидроксид-полимальтозного комплекса  (Мальтофер или др.).

В заключение хотелось отметить, что медико-социальные последствия дефицита железа у детей разных возрастных групп представляют весьма серьезную проблему. В Европе, где в целом хороший пищевой статус, дефицит железа все еще широко распространен, в частности, у детей варьирует от 10 до 30%. В Украине ДЖ достигает у детей раннего возраста до 50%, а в дошкольном и школьном возрасте до 30%. Потребность в железе у этих детей не может быть полностью обеспеченна алиментарным путем.

Дефицит железа у плода и новорожденного влияет на гиппокамп – центральную структуру в головном мозге, определяющую мнестические функции. Измененный статус железа у плода может нарушить социальное и эмоциональное поведение у ребенка в дальнейшем.

Первые два года жизни являются критическими для нормального развития головного мозга. В этот же период потребности в железе превышают уровень его поступления в организм. Поэтому у грудных детей с дефицитом железа в первые 6–24 месяца жизни с большой вероятностью формируются стойкие нарушения, которые неблагоприятно влияют на функционирование головного мозга во взрослом возрасте. Последствия влияния дефицита железа у детей на развитие головного мозга включают: нарушение когнитивной деятельности; ухудшение моторной функции; нарушение социального и эмоционального поведения, как во время дефицита железа, так и в отдаленном периоде.

Поэтому рациональное, длительное лечение железодефицитных состояний, их профилактика должны проводиться оптимальными препаратами, к которым относятся препараты железа на основе гидроксид-полимальтозного комплекса.

По мнению экспертов ВОЗ (2002), если распространённость железодефицитной анемии превышает 30%, эта проблема выходит за рамки медицинской и требует принятия решений на государственном уровне.

ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ГЕМОЛІТИЧНОЇ ХВОРОБИ ПЛОДА

RH-ізоімунізація – гуморальна імунна відповідь на еритроцитарні антигени плода Rh-групи, включаючи Сс, Dd і Ее (кодуються Rh-алелями), з проникненням антитіл через плаценту, що викликає екстраваскулярний гемоліз (опсонізація еритроцитів плода антитілами жінки і фагоцитоз еритроцитів) та анемію, а також призводить до екстрабластозу плода, зростання білірубіну й характерної клінічної картини гемолітичної хвороби з токсичним ураженням життєво важливих органів – мозку, печінки, нирок, селезінки продуктами гемолізу.

У МКБ-10 цей стан зареєстровано під кодом Р55 «Гемолітична хвороба плода та новонароджених» та Р 55.0 «Резус-ізоімунізація плода та новонароджених». Частота виникнення гемолітичної хвороби (ГХ) становить 1,5% від усіх вагітностей, частота у пологах – 1:200–300.

Діагностика

Окрім врахування анамнезу, оцінка та діагностика резус-імунізації вагітної традиційно базується на визначені титру антитіл RH-негативної жінки, чоловік якої RH-позитивний. Критичною межею, після якої можливий розвиток клінічно значимої форми ГХ плода, є титр 1:32. Негативними прогностичними ознаками є наростання титру антитіл, «стрибаючий» титр антитіл та їх поява у І триместрі вагітності. Величина титру резус-антитіл не завжди відображає ступінь тяжкості резус-конфлікту та вірогідність виживання плодів/новонароджених з ГХ. При численних вагітностях показник титру антитіл не має кореляції зі ступенем тяжкості ГХ. Крім того, існує декілька станів, при яких титр антитіл втрачає свою інформативність.

Велике значення у діагностиці ГХ плода має ультразвукове дослідження (УЗД), що дозволяє виявити зміни як у товщині плаценти, так і в стані плода. Кожному терміну гестації відповідає певна товщина плаценти, розміри окружності живота та печінки плода.

УЗД у вагітних з резус-сенсибілізацією необхідно проводити, починаючи з 18–20 тижнів. До цього терміну ультразвукові ознаки ГХ плода, як правило, не визначаються. До 32 тижнів повторні УЗД проводяться через кожні 2–4 тижні, у подальшому – кожні 1–2 тижні. При підозрі на тяжку форму ГХ плода інтервал між дослідженнями може скорочуватися до 1–3 днів. У кожної вагітної терміни повторних сканувань визначаються індивідуально. Анемія плода не має патогномонічних ехографічних ознак, і навіть важкі ступені її вираженості можуть не супроводжуватися розвитком водянки. При ГХ плода по мірі зростання тяжкості захворювання спостерігається збільшення товщини плаценти. Перевищення нормальної для терміну вагітності товщини плаценти на 0,5–1,0 см є однією з ранніх ознак ГХ плода. Характерними для ГХ плода УЗ-критеріями також є збільшення розмірів печінки і селезінки плода.

Найбільш точно при УЗД діагностується набрякова форма ГХ плода, критеріями якої є:

• виражена плацентомегалія;
• гепатоспленомегалія;
• асцит;
• багатоводдя.

При вираженій водянці плода спостерігаються, крім цього, кардіомегалія і перикардіальний випіт, гідроторакс, підвищена ехогенність кишківника внаслідок набряку його стінки, набряк підшкірної клітковини голови («подвійний контур» голівки), тулуба і кінцівок плода. Додатковим ультразвуковим критерієм тяжкості захворювання плода може служити розширення вени пуповини (більше 10 мм).

У діагностиці важкої анемії плода є ще один важливий момент – трикуспідальна регургітація, яка передує асциту і набряку плода. Використання цієї патологічної ознаки може допомогти у зниженні кількості хибнопозитивних результатів. Якщо у плода, що має ризик розвитку анемії, з нормальними значеннями пікової систолічної швидкості (ПСШ) кровотоку в середньомозковій артерії (СМА), визначається трикуспідальна регургітація – найвірогідніше, у нього анемія.

Практично всі УЗ-маркери, крім показника ПСШ у СМА, виміряного за допомогою доплерометрії, мають низьку чутливість, пізню маніфестацію і різну специфічність, та не можуть використовуватися в якості раннього предиктора, який прогнозує розвиток ГХ плода. у деяких ситуаціях УЗ-метод єдино можливий для спостереження за станом плода. Зокрема, при підтіканні навколоплідних вод, відсутності технічних можливостей для проведення амніоцентезу і кордоцентезу, при забрудненні навколоплідних вод кров’ю або мезонієм, при відмові пацієнтки від інвазивних процедур.

Функціональний стан плода у вагітних з резус-сенсибілізацією оцінюють, використовуючи також кардіотокографію і біофізичний профіль плода, які доцільно проводити в амбулаторних умовах, починаючи з 30–32 тижнів вагітності і до розродження. За наявності ознак порушення стану плода моніторинг необхідно проводити щодня з метою визначення подальшої тактики ведення та часу розродження.

При КТГ відзначаються характерні для гіпоксії плода зміни, ступінь вираженості яких збільшується по мірі наростання важкості гемолітичної хвороби плода. Реєстрація при КТГ кривої «синусоїдального» типу свідчить про наявність тяжкої форми гемолітичної хвороби і вкрай важкого стану плода. Однак КТГ у ізольованому використанні не має суттєвого діагностичного значення, оскільки ознаки тяжкості стану плода на кривих КТГ з’являються значно пізніше, ніж при доплерометрії у СМА.

Оцінка ступеня тяжкості ГХ плода ґрунтується у тому числі і на інвазивних пренатальних втручаннях (амніоцентез, кордоцентез). Амніоцентез при ГХ плода проводиться вже з 22–24 тижнів вагітності під УЗ-контролем для запобігання травматизації плаценти або пуповини. При травмі виникає кровотеча у плода і матері, що збільшує ступінь імунізації. Отриману амніотичну рідину піддають спектрофотометричному аналізу (після виконання амніоцентезу вагітній необхідно ввести антирезусний Д-глобулін у дозі 300 мкг).

Діагностична цінність амніоцентезу обумовлена тим, що при ГХ за рахунок гемолізу еритроцитів відбувається підвищення концентрації білірубіну в крові плода (у сечі, в навколоплідних водах) і, відповідно, оптичної щільності білірубіну (ОЩБ) в амніотичній рідині. ОЩБ в амніотичній рідині визначають з 24 тижнів вагітності за допомогою спектрофотометра з довжиною хвилі від 400 до 700 нм і отримані дані аналізують відповідно до модифікованої шкали Лілі, яка передбачає додатковий розподіл зони 2 шкали Лілі на три сегменти – A, B і C, що дозволяє уточнити показання до кордоцентезу (при відповідності значень ОЩБ зонам 2B і 2C), і тим самим підвищити діагностичну значимість методу. Якщо значення ОЩБ відповідає 1-й зоні, то у плода можна виключити ГХ. Чим ближче величина ОЩБ до 3-ї зони (2C), тим ймовірніша важка ступінь захворювання плода, і навпаки, чим далі розташована величина ОЩБ від 3-ї зони (2A), тим менш імовірна ГХП. У залежності від величини ОЩБ по відношенню до відповідних зон шкали рекомендуються подальші діагностичні заходи: якщо значення ОЩБ знаходяться в зоні 2A, то амніоцентез необхідно повторити через 4 тижні; при відповідності зоні 2B процедуру проводять через 1–2 тижні; значення ОЩБ, що знаходяться у межах зони 2C і 3-ї зони, є показанням до діагностичного кордоцентезу і, можливо, внутрішньоутробного переливання крові.

У даний час амніоцентез становить історичний інтерес і має відносну цінність, оскільки він неінформативний при апластичній анемії у плода. Його використовують тільки у якості додаткового методу при виконанні діагностичного кордоцентезу.

Оптимальним діагностичним тестом ГХ плода є дослідження крові плода, отриманої шляхом кордоцентезу. Аналіз 1–2 мл крові плода дає можливість визначити резус належність, гематокрит (Ht), гемоглобін (Нb), кількість еритроцитів, білірубін, кислотно-лужну рівновагу (КЛР), кількість ретикулоцитів, рівень сироваткового білка, а також антитіла, пов’язані з фетальними еритроцитами. Зниження гематокриту на 15% від норми свідчить про тяжкість захворювання і служить однією з визначальних ознак у показаннях до внутрішньоутробного переливання крові (ВПК). Показники кислотно-лужної рівноваги дозволяють виявити гіпоксію плода. Визначення кардіотропоніну Т у крові плода з ГХ дозволяє зробити прогностичну оцінку стану його серцево-судинної системи, при позитивному тесті прогноз несприятливий. у таких випадках ВПК малоефективні. Кордоцентез здійснюється під контролем УЗД, і за відповідного досвіду не передбачає великих труднощів.

Показаннями до кордоцентезу, який при ізоімунізаціі і анемії плода зазвичай проводиться з 24 тижнів вагітності (але можливо і раніше – з 20 тижнів), є відповідність рівня ОЩБ зоні 3 або 2С шкали Лілі, ультразвукові маркери ГХ плода, підвищення максимальної систолічної швидкості кровотоку в СМА плода, рідше обтяжений акушерський анамнез (анте, інтра-, постнатальна загибель дітей від ГХ або факт кількаразових замінних переливань крові у неонатальному періоді), титр антитіл більший від 1:16.

До 2000 року стандартом ведення плода з ризиком анемії була інвазивна тактика відповідно до акушерського анамнезу або по досягненні «критичного титру AТ».

Останнім часом стало можливо більш точно передбачити анемію плода з використанням неінвазивної методики: вимірювання пікової систолічної швидкості (ПСШ) у середній мозковій артерії (СМА). Дослідження G. Mari (1987 р.) показали високу ступінь кореляції між гематокритом і максимальною швидкістю кровотоку в середньомозковій артерії. Діагностичне значення даного методу визначається тим, що в результаті анемії і, відповідно, гіпоксії у плода виникає периферична вазодилятація і стимуляція хеморецепторів. Це призводить до збільшення скорочувальної здатності міокарда і, отже, збільшення серцевого викиду. Поряд з цим при ГХ плода відбувається зниження в'язкості крові, що, в свою чергу, сприяє збільшенню венозного повернення і серцевого викиду. Таким чином, виникає гіпердинамічний стан кровообігу і максимальна швидкість кровотоку в середній мозковій артерії плода збільшується, корелюючи з тяжкістю анемії у плода при ГХ.

Метод допплерометрії ПСШ в СМА плода високо відтворений, найбільш точний, достовірний з низьким хибнопозитивним результатом, однак вимагає строгого дотримання методики вимірювання. Цей критерій, оцінений у динаміці, в даний час використовується як маркер тяжкості анемії у плода для визначення оптимальних термінів початку інфузій та їх повторів при анемічній формі гемолітичної хвороби. Оптимальне граничне значення пікової систолічної швидкості кровотоку, що характеризує легку анемію – 1,2–1,4 Мом, анемію середньої тяжкості – 1,4–1,50 Мом, важку анемію – >1,55 Мом. Пікова систолічна швидкість кровотоку 1,5 Мом і більше відповідає анемії середнього або важкого ступеня з чутливістю 100% і частотою хибнопозитивних результатів 12%. Більш простим способом для швидкого визначення порогового значення ПСШ (см/сек) в СМА, відповідного 1,5 МоM, є подвоєння терміну вагітності (тижнів), при якому проводиться УЗД. Отримана величина практично буде відповідати 1,5 Мом – ПСШ в СМА, виміряної в см/сек. Однак, для найбільш точного розрахунку краще використовувати спеціальні таблиці або електронний калькулятор (http://www.perinatology.com/calculators/MCA.htm). У разі відповідності максимальної швидкості кровотоку в СМА рівню медіани значень для терміну вагітності, повторні вимірювання проводять через 2 тижні, при збільшенні швидкості до 1,2 Мом – через 7–10 днів, при швидкості 1,2–1,4 Мом – через 5–7 днів. Якщо швидкість становила 1,5 Мом, виконується кордоцентез з метою діагностики анемії у плода та підбору донора.

Розрахунок гемоглобіну плода в МОМ здійснюється за формулою на основі показника ПШ в СМА: Y = 1.185–0.341x, де Y – гемоглобін плода (МОМ), Х – максимальна швидкість кровотоку в середній мозковій артерії у плода (МОМ). Отриманий результат розцінюється таким чином: Hb <0,84 МоM – легкий ступінь анемії; <0,65 МоM – середня і <0,55 МоM – важка.

Вимірювання максимальної швидкості кровотоку в СМА та застосування цього критерію для діагностики анемії плода є одним з відкриттів фетальної медицини, яке значно змінило стандарти курації вагітних з ізоіммунізацією і ГХ плода. Це дозволило більш ніж на 70% знизити кількість інвазивних процедур, частина з яких супроводжуються втратою вагітності, і значно поліпшити перинатальні наслідки при іммуноконфліктній вагітності.

Тактика ведення вагітності при Rh-ізоіммунізації вагітної

Тактика ведення вагітності при Rh-ізоіммунізаціі вагітної жінки залежить від Rh-належності плода (див. рис. 1).

Люди з резус-позитивною кров'ю можуть бути гомозиготними (DD) і гетерозиготними (Dd). Якщо батько гомозиготний (DD), що відзначається у 40–45% всіх чоловіків з резус-позитивною кров'ю, то домінантний ген D завжди передається плоду. Отже, у жінки з резус-негативною кров'ю (dd) плід буде Rh-позитивним у 100% випадків.

Якщо батько гетерозиготний (Dd), що спостерігається у 55–60% всіх резус-позитивних чоловіків, то плід буде резус-позитивним в 50% випадків, оскільки можливе успадкування і домінантного, і рецесивного гена. Метод ПЛР-визначення гетерозиготності батька на даний період часу є доступним і впроваджений у рутинну практику.

Існує можливість визначення Rh-генотипу плода за допомогою молекулярно-генетичних методів з використанням будь-яких клітин плодового походження, що дає унікальну можливість визначати тактику ведення Rh-імунізованих жінок вже на початку вагітності.

Полімеразна ланцюгова реакція має 100% чутливість і специфічність при визначенні Rh-генотипу плода. Для проведення пренатальних молекулярно-генетичних досліджень відбирають зразки ворсин хоріону, плаценти, амніотичної рідини чи крові плода (у залежності від терміну вагітності).

Амніоцентез є найбільш безпечним інвазивним втручанням для плода в період з 14 по 18 тиждень вагітності, оскільки це найкращий термін для Rh-типування плодів у Rh-імунізованих вагітних жінок. При дослідженні плідного матеріалу виділення ДНК (для наступного типування гену RHD тощо) проводиться мікрометодом (зважаючи на невелику кількість матеріалу, що можна отримати). Однак, враховуючи певний ризик самовільних викиднів (0,5–1,5%) та ще більшої RH-імунізації жінки при проведені інвазивних процедур, для отримання зразків ДНК плода у найближчому майбутньому в клінічній практиці широко будуть застосовуватися неінвазивні методи досліджень.

Неінвазивні методи визначення резус-статусу плоду

Неінвазивні методи базуються на виділенні циркулюючої позаклітинної плідної ДНК з периферійної крові матері (виявляється вже з 4-го тижня вагітності за рахунок плодово-маткових трансфузій). Необхідна для діагностики концентрація накопичується вже з 7-го тижня (необхідний мінімум складає 3–4% від загальної концентрації позаклітннної ДНК плазми матері).

Нині для виділення достатньої кількості плідної ДНК необхідно використовувати великий як для сучасних молекулярно-генетичних технологій об’єм крові (до 7 мл). Для виділення плідної ДНК переважно використовують методи, що базуються на застосуванні сорбції ДНК на мікромембрані (з подальшою екстракцією у робочий розчин); однак, такі методи мають суттєвий недолік – застосовується обмежена кількість крові, що може містити недостатню кількість плідної ДНК. Такого недоліку позбавлені методи виділення із застосуванням різноманітних неорганічних сорбентів, але вони менш чутливі. Тому на даний час методики виділення вільної циркулюючої ДНК плідного походження знаходяться на етапі вдосконалення,

Окрім того, на сучасному етапі достовірність отриманого результату не досягла 100%, що пов’язують як зі специфікою структури фетальної позаклітинної ДНК (високу фрагментацію та нестабільність, низьку концентрацію), так і з підбором високоспецифічних маркерних фрагментів з урахуванням вищевказаних особливостей.

Лікування ГХП

До теперішнього часу етіопатогенетичних методів лікування ГХ плода в початковій стадії розвитку не існує.

Лікування ізосерологічної несумісності крові матері і плода не проводять. Сьогодні визнані неефективними методи, що знижують ступінь сенсибілізації (рівень титру АТ): неспецифічна десенсибілізуюча терапія, трансплантація шкірного клаптя від чоловіка, гемосорбція, плазмоферез.

Сьогодні можна стверджувати, що основним методом («золотим стандартом») лікування важких форм ГХ плода є проведення внутрішньоутробного переливання відмитих/фільтрованих еритроцитів донора у вену пуповини під ультразвуковим контролем. У деяких клініках ВПК проводиться під внутрішньопечінковий відділ пуповинної вени. Запропоновані раніше інтраперитонеальне, а також інтракардіальні переливання крові у даний час практично не проводяться.

ВПК плода підвищує рівень гемоглобіну і гематокриту, знижує ризик розвитку набрякової форми ГХ і дозволяє пролонгувати вагітність. Показанням до ВПК є зниження показників гемоглобіну і гематокриту на 15% і більше по відношенню до гестаційної норми. При відсутності набряку у плода після переливання спостерігається повна нормалізація показників його крові, зокрема, гематокрит підвищується в середньому в 1,9 разів. Навіть при важкій гемолітичній анемії на тлі розвиненого набряку у плода цей метод дозволяє здійснити повну корекцію анемії при збільшенні значень гематокриту в 3 рази. ВПК можуть проводитися неодноразово до 32–34-х тижнів вагітності, після цього строку вирішується питання про дострокові пологи. У більш пізні терміни перед пологами відбувається посилення транспорту ізоантитіл через плаценту і наростання тяжкості ГХ.

Інвазивні маніпуляції проводяться методом «вільної руки», одно- або двоголковим способом, голками 18G–22G під ультразвуковим контролем, місцевою анестезією і токолізом. Трансамніально або трансплацентарно виконується кордоцентез і пункція кореня пуповини або її вільної петлі.

Релаксація плода (тільки для трансфузії) досягається введенням у вену пуповини розчину Ардуану в дозі 0,05–0,08 мг на кілограм передбачуваної маси плода.

При набряковому синдромі плода необхідно визначати каріотип. У разі зниження гемоглобіну менше 90 г/л і гематокриту менше 30% плода, проводять трансфузію крові, відповідно до регламентуючих нормативних документів.

Обсяг трансфузії визначається за  формулою: V = Ht3-Ht1/Ht2 x ПМП х V1, де V – необхідний обсяг трансфузії, Ht1 – передопераційний гематокрит плода, Ht2 – гематокрит донорської крові, Ht3 – нормальний рівень гематокриту для даного гестаційного віку, ПМП – передбачувана маса плода, V1 – ОЦК плода для даного терміну вагітності, або розраховується за спеціальним номограмами.

Для розрахунку обсягу трансфузії також можуть використовуватися показники гемоглобіну. Окремі клініки практикують внутрішньоутробні замінні переливання крові плода, які виконуються невеликими обсягами в процесі трансфузії, виходячи з обсягу ОЦК плода і його гестаційного віку.

Повторне ВПК призначається, виходячи із середньої швидкості падіння гематокриту 1–2% на добу. Зниження рівня гематокриту пояснюється подальшим зростанням плода, збільшенням фетоплацентарного обсягу і частково, руйнуванням донорських еритроцитів. При використанні ПСШ кровотоку в СМА, у якості критерію відбору для повторного ВПК вже після другої гемотрансфузії рекомендується застосувати порогове значення 1,4 Мом, з кожним наступним ВПК істотно зростає похибка при оцінці ПСШ в СМА, частіше у бік хибно-негативного результату.

Зазвичай для внутрішньоутробних трансфузій застосовують донорські «відмиті» еритроцити з терміном зберігання не більше 24 год. з гематокритом 80–85%. Крім того, для фетальної гемотрансфузії при гемолітичній хворобі плода стали використовувати свіжу фільтровану еритроцитарну масу (збіднену на лейкоцити і тромбоцити ЕМЗЛТ 0 (I) RH (-) нег.

Використання свіжих відмитих еритроцитів 0 (I) RH (-) нег. для цієї мети до теперішнього часу практикується у різних країнах світу, проте відмиті еритроцити поступаються за рядом своїх якостей фільтрованим еритроцитам, одержаним за допомогою більш досконалих технологій, які мають меншу травматизацію, кращі реологічні властивості, значно більшу тривалість «життя» і термін зберігання за рахунок того, що при їх виготовленні використовуються замкнуті, закриті системи пластикових контейнерів для донорської крові та її компонентів з інтегрованим лейкофільтром, у той час як відмиті еритроцити виходять за допомогою 3–5-кратного відмивання у фізіологічному розчині NaCL, кожен раз з видаленням надосадової рідини після центрифугування, що збільшує механічне навантаження на еритроцити.

Оскільки відмивання ЕМ проводиться у відкритій системі, то термін її зберігання до використання (через ризик бактеріального забруднення) – не  більше 24 годин при температурі +1 – +6^ОС.

На відміну від фільтрації, відмивання повністю не очищає ЕМ від клітин лейкоцитарного ряду, що зберігає деяку небезпеку ізосенсибілізації, а також повністю не рятує ЕМ від трансмісії вірусів гепатиту, ВІЛ, цитомегаловірусу та інших інфекцій.

Крім того, у вимитій в сольовому розчині ЕМ через 24 години збільшується рівень вільного гемоглобіну, тобто відбувається гемоліз еритроцитів, який наростає з часом, і до третього дня понад 35–40% еритроцитів руйнується (термін життя вимитої ЕМ можна збільшити до 3–4 діб і більше, якщо відразу після відмивання у пакет додати 50–100 мл декальцинованої модифікованої желатинолі, однак це суттєво знизить показник гематокриту і вимагатиме збільшення обсягу трансфузії плода). Тому краще використовувати фільтровану ЕМЗЛТ.

Переливання здійснюється за допомогою шприців об'ємом 10 мл через систему, що складається з провідника і триходового крана, у вену пуповини зі швидкістю від 1 до 3–5 мл/хв., але не більше.

Для верифікації положення голки у вені пуповини використовують такі критерії: оцінка положення голки в В-режимі, колір витягуваної крові (з вени вона яскраво червона), візуалізація потоку розчину піпекуронія у вені пуповини. Пункція артерії в 5 разів збільшує ризик брадикардії та може стати причиною асистолії у плода. Протягом всієї операції здійснюється спостереження за положенням голки, потоком донорської крові в вені пуповини, видимим в В-режимі та режимі КДК, і серцебиттям плода (зміщення голки може викликати різні ускладнення: гематому, наскрізну перфорацію вени, кровотечу та ін.)

Перед початком та у кінці трансфузії проводиться експрес-оцінка показників гемоглобіну і гематокриту. Трансфузія завершується при досягненні гематокриту 48–55%, у разі водянки плода – 40–45% (або менше у залежності від стану плода).

Контроль за станом плода під час ВПК, щоб уникнути перевантаження його серцево-судинної системи і розвитку важкої брадикардії, проводиться шляхом постійного кардіомоніторного спостереження за серцевим ритмом.

Для знерухомлення плода внутрішньосудинно вводиться міорелаксант піпекуроній (ардуан). Ардуан не пригнічує серцеву діяльність у плода та в дозі 0,05 мг на 1 кг розрахункової маси плода викликає повну його іммобілізацію протягом 40–50 хвилин. Знерухомлення плода дозволяє скоротити тривалість внутрішньоматкових втручань, значно знизити частоту випадків виходу кінця пункційної голки з просвіту судини пуповини і, отже, уникнути трансфузії крові донора в амніотичну порожнину і необхідності виконання повторних кордоцентезів з метою продовження переливання. Введені до плода міорелаксанти сприяють збільшенню частоти серцевих скорочень. Без них виникають брадикардії (особливо при водянці плода) і зниження серцевого викиду, який необхідний для виведення кислих продуктів консервованої крові. Ардуан дозволяє зберегти частоту серцебиття плода на попередньому рівні. Для зменшення стресу плода при тривалій іммобілізації доцільно введення: фентанілу 10 мкг/кг із наступним введенням піпекуронія броміду 50–60 мкг/кг на тлі попередньої премедикації матері – гідазепам 40–60 мг всередину; атропін 0,5–0,7 мг в/в; седація пропофолом – за показаннями.

Ризик ускладнень, безпосередньо пов'язаних з діагностичними втручаннями при проведенні тільки кордоцентезу, незначно перевищує 1%. При проведенні тривалих внутрішньоматкових втручань – а саме такими є трансфузії – ризик підвищується до 2,6–4,0%. Тому ВПК повинні виконувати лікарі, які досконально знають проблему ГХ плода і мають великий особистий досвід проведення інвазивних пренатальних втручань під контролем ехографії. В той же час у досвідчених руках фетальна гемотрансфузія є достатньо безпечною процедурою.

Існують деякі особливості застосування фетальних трансфузій у плодів з анемією і набряклою формою ГХ. Набрякла форма ГХ може розвиватися вже протягом II триместру вагітності і в цьому випадку практично 100% таких плодів гинуть антенатально до 30-го тижня вагітності.

Водянка плода розвивається при вираженій анемії, коли гемоглобін знижується на 6–7 D (стандартних відхилень) відносно нормативних значень для даного гестаційного віку плода. Тим не менше, навіть при набряку плода показники червоної крові можуть бути успішно кориговані. Однак при проведенні переливання тільки ЕМЗЛТ донора, незважаючи на повну нормалізацію показників крові у плода, набряк зникає після першого переливання лише у третини плодів. Тому був розроблений метод поєднаного переливання плоду ЕМЗЛТ 0 (I) RH (-) нег. донора і 20% розчину альбуміну у співвідношенні 5:1. Така терапія призводить до зникнення вираженого набряку у всіх плодів. При цьому відбувається нормалізація як показників червоної крові, так і вмісту сироваткового альбуміну.

В той же час, у зв’язку з тим, що альбумін дуже швидко втрачається з судинного русла й переходить у тканини, багато дослідників все ж таки вважають недоцільним використовувати альбумін для фетальних трансфузій.

Незважаючи на те, що плоди досить толерантні до анемії, з її прогресуванням розвивається метаболічний ацидоз і збільшується вміст лактату.

Точний механізм розвитку набряку плода залишається до кінця не ясним. Серцева недостатність, що розвивається у 90% плодів і пов'язана з гіпоксичним ураженням міокарда, вносить свій внесок у розвиток набряку, про що свідчить швидке зменшення набряку після трансфузії і нормалізації венозного тиску у пуповині.

Нітратна кров має рН 6,98–7,01. Закономірне зниження рН крові після трансфузії є значущим для плода. Встановлено, що всі втрати плодів з набряком були пов'язані саме з ацидемією у плода. Введення 1mEq гідрокарбонату натрію (2 мл 4%-го розчину) дозволяє утримати рН на рівні більше 7,3 і збільшити відсоток виживання плодів з водянкою до більше ніж 90%.

Що стосується прогнозу тяжкості ГХ, виживання плодів з тяжкою анемією та ефективності лікування за допомогою фетальних гемотрансфузій, високоінформативним інструментом є оцінка одного з чотирьох типів натрійуретичних пептидів Nt-proBNP за допомогою імунохемілюмінесцентного методу. Під час внутрішньоутробного розвитку плоду натрійуретичні пептиди відіграють подвійну роль: на ранніх термінах вагітності вони залучені до процесу ембріокардіоморфогенезу, а у ІІ триместрі вони відображають функціональну спроможність міокарду.

У плодів з анемією спостерігається підвищення рівня натрійуретичного пептиду NT-proBNP вище 10 000 нг/л, особливо при водянці плоду. Показник екскреції NT-proBNP прямо корелює зі ступенем тяжкості анемії та міокардиальної дисфункції. Проведені дослідження показують, що після серії фетальних гемотрансфузій відбувається нормалізація рівня NT-proBNP, що може бути індикатором адаптації серцевої діяльності в умовах корегованої хронічної анемії. Оцінка цього показника може бути корисна при спостереженні плодів з гемолітичною анемією, як предикатора серцево-судинної недостатності, особливо при наявності високого ризику водянки у плодів, що потребують проведення неодноразових внутрішньоутробних гемотрансфузій.

На сьогодні внутрішньоутробна гемотрансфузія ЕМЗЛТ визнана єдиним ефективним методом лікування тяжкої гемолітичної анемії плода.

НЕКРОТИЧНИЙ ЕНТЕРОКОЛІТ НОВОНАРОДЖЕНИХ. Практичні проблеми сьогоднішнього дня

Некротичний ентероколіт (НЕК) – набуте захворювання, що проявляється важким пошкодженням кишечника внаслідок дії комбінації різних чинників на відносно незрілий кишечник. Некротичний ентероколіт доношених новонароджених чи зрілих недоношених зазвичай розвивається у перший тиждень після народження

Найчастіше він пов'язаний з такими проблемами як кишкові аномалії (наприклад, агангліоз чи атрезія), перинатальний стрес, вроджені вади серця, вживання наркотиків матір'ю. Класичний некротичний ентероколіт недоношених новонароджених є найбільш поширеною формою захворювання. Чим більша незрілість немовляти, тим пізніше після народження цей стан маніфестує.

Частота НЕК — 1–3 випадки на 1000 народжених живими дітей, понад 90% випадків припадає на недоношених. У 50% недоношених дітей під час перебування у неонатальних відділеннях фіксують ознаки непереносимості ентеральних годувань. Принаймні у чверті з тих дітей розвивається некротичний ентероколіт.

НЕК діагностується у 4–11% недоношених дітей з дуже малою масою тіла при народженні (ДММТ): у 11,5% з масою при народженні 401–750 г, у 9% з масою 751–1000 г, у 6% з масою 1001–1250 г, у 4% з масою 1251–1500 г. Рівень летальності може досягати 50%.

Некротичний ентероколіт є провідною причиною смерті від шлунково-кишкових причин у недоношених дітей, загальне виживання не покращилась в останні три десятиліття (B. K. Patel, J. S. Shah, 2012 [1]; A. Maheshwari et al., 2011 [2]).

Перші описи НЕК в медичній літературі датуються 50-тими роками минулого століття. У подальшому можна прослідкувати певну хронологію зміни діагностичних підходів до НЕК [3–11]:

• Опис НЕК переважно у доношених дітей. У оригінальній класифікації (M. J. Bell, 1978, M. Walsh, 1986) головна увага приділялась клінічним стадіям НЕК для оцінки тяжкості захворювання (табл. 1).

• Опис «нового НЕК» у глибоко недоношених дітей, які вижили.
• Інтерпретація I стадії класифікації M. J. Bell, M. Walsh з метою виключення інших причин парезу кишечника (наприклад, диференціації НЕК і проявів кишкової непрохідності внаслідок сепсису).
• Окремий розгляд випадків спонтанної кишкової перфорації.
• НЕК – єдине захворювання чи спектр захворювань? Виділення «НЕК-подібних захворювань».
• Поняття про «передумовленість» НЕК. Акцент на визначенні факторів ризику, для того, щоб збільшити ефективність профілактики і лікування.

Обгрунтуванням «передумовленості» НЕК були:

• наявність сумнівів у тому, що рання діагностика та втручання змінять результат захворювання;
• роль незрілих функцій Toll-подібних рецепторів у недоношених дітей у патогенезі НЕК (дисбаланс між TLR4 і TLR9 є одним з найбільш важливих чинників розвитку захворювання; у недоношених дітей вміст TLR4 залишається на високому рівні після народження; в умовах мікробної колонізації активація TLR4 призводить до недостатності кишкового бар'єру, транслокації бактерій, розвитку клінічних проявів НЕК; активація TLR4 посилює апоптоз і зменшує проліферацію та міграцію ентероцитів);
• можливі генетичні чинники розвитку НЕК (епідеміологічні дослідження виявили кілька генів, які можуть модифікувати тяжкість захворювання та / або його результат).
• Пропозиції щодо заміни класифікацій діагностично-лікувальним алгоритмом (табл. 4).

Істотними діагностичними проблемами на теперішній час є низька діагностична значимість на ранніх стадіях захворювання ознак харчової непереносимості і периферичних гемодинамічних розладів; мінливість ознак маніфестації і тяжкості, труднощі диференційної діагностики з сепсисом, ознаками кишкової непрохідності іншої етіології; висока специфічність, але низька чутливість і погана негативна прогностична цінність рентгенологічних ознак НЕК. Діагностичною проблемою є також можливість «блискавичного» перебігу НЕК, наявність спонтанної кишкової перфорації, як самостійного захворювання, а також труднощі диференційної діагностики НЕК та синдрому меконіальної обструкції (P. Gordon et al., 2012 [7]; J. Neu et al., 2011 [11]).

Блискавичний НЕК характеризується масивним некрозом кишечника, швидким прогресуванням і можливим розвитком летального результату протягом 48 годин. 66% смертей від НЕК обумовлені його блискавичним перебігом. Дві третини всіх перфорацій кишечника відбуваються в межах 30–48 годин. Зустрічається з частотою до 7–10% у дітей з вагою 1088±545 г [12].

Спонтанна перфорація кишечника (СПК) – окрема нозологічна форма, відмінна від III ст. НЕК. Перфорація відбувається у ділянці тонкого кишечника (зазвичай клубової кишки) без ознак некрозу. СПК зазвичай розвивається у дітей з екстремально малою масою тіла (ЕММТ) (669±52г), низьким гестаційним віком (24,4±0,8 тижня) і діагностується у віці 9,5±3,5 днів (діапазон 4–14 днів життя). СПК у новонароджених з екстремально малою масою тіла (£1000 г) часто пов'язана з грибковою інфекцією і сепсисом, викликаним коагулазонегативним стафілококом. Інші фактори ризику – постнатальне застосування стероїдів та індометацину, вроджений дефект м'язового шару кишкової стінки. Частота СПК становить 5,0–8,4% у новонароджених з ЕММТ (2–3% у дітей з ДММТ) (P. V. Gordon et al., 2009 [13]).

Меконіальна обструкція у новонароджених з ДММТ – визнана причина функціональної кишкової непрохідності. Це окрема патологія, притаманна новонародженим з ДММТ, яка може призводити до перфорації кишечника і тривалої госпіталізації. Предиктор розвитку меконіальної обструкції – зниження кишкової перфузії. Патологія характеризується поєднанням поганої перистальтики кишечника, «низької» обструкції в'язким меконієм (найбільш часто в дистальних відділах клубової кишки), відсутністю важких системних проявів, ознак перитоніту. Клінічні особливості: здуття живота, блювота з жовчю, петлі кишечника на рентгенограмі розширені, без рівнів рідини і пневматозу. Симптоми обструкції виникають через кілька днів після початкового періоду відходження меконію (за відсутності муковісцидозу і хвороби Гіршпрунга), зазвичай близько другого тижня життя. При ранній діагностиці можливе ефективне проведення консервативної терапії (2/3 випадків). Затримка у діагностиці та лікуванні пов'язана з ризиком перфорації і необхідністю тривалого парентерального харчування. Цілком можливо, що важке, тривале здуття проксимального відділу кишки викликає ішемію в антимезентеріальній частині кишечника, у результаті чого розвивається НЕК (J. Neu et al., 2011 [11]; P. V. Gordon et al., 2009 [13]; S. Garza-Cox et al., 2004 [14]; V. F. Paradiso et al., 2011 [15]; M. F. Siddiqui et al., 2012 [16]).

Все вищевказане призводить до вирішального значення високого індексу підозри у діагностиці ризику і, закономірно, формування НЕК-фобії та гіпердіагностики: НЕК-фобії на тлі початку і нарощування обсягу годувань, гіпердіагностики НЕК при наявності неспецифічних симптомів, гіпердіагностики НЕК через можливість «катастрофічного» перебігу.

Наслідками гіпердіагностики НЕК будуть (P. Gordon et al., 2012 [7]; D. J. Hackam et al., 2013 [10]):

• необхідність скасування ентерального харчування, необхідність проведення парентерального харчування, подовження періоду становлення ентерального харчування;
• тривале використання внутрішньовенного доступу, збільшення ризику тромбоемболічних ускладнень і внутрішньолікарняних інфекцій, збільшення ризику фунгемії;
• масивне використання антибактеріальних препаратів;
• пригноблення антибіотиками кишкової флори (колонізація лактобацилами і біфідобактеріями зменшує ризик НЕК за рахунок регуляції антагоністичних взаємодій TLR9/TLR4);
• і, в свою чергу, збільшення ризику розвитку НЕК.

Засобом протидії несприятливим наслідкам як запізнілої діагностики НЕК, так і гіпердіагностики є превентивні дії (табл. 2) та діагностично-лікувальні стратегії [1, 7, 10, 11, 17-21]. Ці стратегії можна розділити на три категорії: з доведеною або ймовірної ефективністю, з недоведеною ефективністю або обмежені дані та експериментальні стратегії.

Оскільки понад 90% дітей з діагнозом НЕК отримували до цього ентеральне харчування, на ефективність профілактики захворювання істотно впливає стратегія годування дітей з ДММТ (Cincinnati Children's Hospital Medical Center Guideline, 2010 [17]; L. A. Parker et al., 2013 [19]) (табл. 3).

Існують рекомендації щодо рутинного використання пробіотиків у недоношених дітей, щоб знизити захворюваність на важкий НЕК (рівень рекомендацій В/С). При проведенні досліджень використовували змінні склади препаратів (Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces boulardiї, суміші з двох або трьох пробіотиків) і різну тривалість курсу лікування пробіотиками. Вводилися пробіотики також різним чином: протягом протягом перших 24 годин життя, під час першого годування, або коли ентеральне годування добре переносилось. Тривалість використання – не менше двох тижнів. Хоча жодних офіційних рекомендацій щодо складу, часу або тривалості прийому препаратів не було встановлено, вважається доцільним призначення принаймні одного пробіотика у перші тижні життя і це повинно тривати протягом не менше двох тижнів (J. Neu et al., 2011 [11]; Cincinnati Children's Hospital Medical Center Guideline, 2010 [17]; L. A. Parker et al., 2013 [19]).

Пропонований діагностично-лікувальний алгоритм представлений у таблиці 4 ((J. Neu et al., 2011 [11]; Cincinnati Children's Hospital Medical Center Guideline, 2010 [17]; C.  D. Downard et al., 2012 [18]; О. М. Горбатюк  та співавт., 2013 [22]).

Поточний статус щодо рівня доказовості та рівня рекомендацій лікувальних заходів представлений у таблиці 5.

Зважаючи на те, що НЕК по суті є «міждисциплінарною» патологією, на даний час назріла необхідність спільного обговорення та затвердження неонатологами та дитячими хірургами нормативних документів щодо алгоритму ведення дітей з НЕК  (О. М. Горбатюк  та співавт., 2013 [22]).

Повний перелік літератури знаходиться у редакції.

ДОСВІД ВИКОНАННЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ У ПЛОДА

Чи є ризик знову народити і чи можна уникнути повторного народження дитини, хворої на спадкові хвороби?

Для сімей, у яких є діти, хворі на спадкові хвороби, що мають рецесивний тип успадкування, ризик повторного народження такої ж хворої дитини становить 25% для кожної наступної вагітності. Такий показник вважається високим генетичним ризиком, оскільки у п’ять разів перевищує значення загально-популяційного ризику (5%) народження у пари дитини із вродженими та спадковими захворюваннями. Значення можливості народити здорову дитину для таких сімей неможливо перебільшити. Батьки, у яких є діти із спадковими хворобами, переважно уникають повторних вагітностей, що мотивується побоюванням мати ще одну хвору дитину. Рівень сучасної науки дозволяє проводити ранню дородову діагностику та попереджувати повторне народження хворої дитини.

У всьому світі преконцепційна профілактика та інвазивна пренатальна діагностика спадкових хвороб на ранніх термінах вагітності є для таких сімей шансом народити здорову дитину. Наявність здорової дитини у сім‘ях, де є хворі діти, є дуже позитивною із різних точок зору:

• в особі рідних братів та сестер хворі діти мають ширше коло спілкування, що дозволить їм краще адаптуватися у суспільстві;
• наявність здорової дитини наче «соціально реабілітує» родину та допомагає уникнути розлучень, що часто трапляються у таких сім‘ях, і таким чином, покращує сімейні умови для хворої дитини.

Що таке інвазивна пренатальна діагностика?

Мутації гена, що ведуть до спадкових хвороб, можуть бути ідентифікованими пренатально у плода (на ранніх етапах вагітності). У такому випадку матеріалом для дослідження є ДНК плода, виділена з клітин хоріона або навколоплідних вод. Забір матеріалу для пренатальної діагностики проводиться за допомогою інвазивних методів, таких як біопсія хоріону або плаценти, амніоцентез (забір навколоплідних вод) чи кордоцентез (забір крові плода). Забір матеріалу проводиться у гінекологічних стаціонарах і його терміни (терміни вагітності, на яких є найбільш безпечним проведення амніо- чи плацентоцентезу) залежить від наявних технічних можливостей та кваліфікації акушер-гінекологів. Матеріал для генетичного аналізу пересилається у лабораторні центри, де проводиться власне аналіз ДНК.

Низька інформованість пацієнтів про можливості пренатальної генетичної діагностики спадкових хвороби є перешкодою для її широкого застосування. Важливим є повідомлення про інформативну суть даного дослідження, що полягає лише у наданні інформації щодо стану плоду, а рішення щодо пролонгування чи переривання вагітності приймають батьки.

Результати пренатальних молекулярно-генетичних досліджень моногенних захворювань

Кожна родина, у якій були випадки народження дітей з аутосомно-рецесивними захворюваннями, має ризик повторного народження хворої дитини 25%. У результаті проведених ДНК-досліджень виявлено 384 подружні пари, які мають 25% ризик народження дитини з важким аутосомно-рецесивним захворюванням. Здійснено пренатальні молекулярно-генетичні дослідження мутацій генів ТРБМ (муковісцидоз), SMN (спінальна аміотрофія), NBN (синдром Ніймеген), ФАГ (фенілкетонурія) у сім’ях, де зареєстровані випадки цих аутосомно-рецесивних захворювань.

Усім сім’ям з аутосомно-рецесивними захворюваннями проведено медико-генетичне консультування та повідомлено їх про інформативність інвазивної пренатальної діагностики, яка є методом профілактики моногенних хвороб.

Інвазивна пренатальна діагностика проведена у 75 вагітних із подальшим використанням молекулярно-генетичних методів аналізу ДНК плода.

Фетальний матеріал для молекулярно-генетичної діагностики отримували методом трансабдомінальної аспіраційної біопсії ворсин хоріона у терміні 10–11 тижнів вагітності чи трансабдомінального амніоцентезу (АМЦ) у терміні 16–20 тижнів вагітності. Забір матеріалу здійснювали за допомогою голки з мандреном діаметром 20G, довжиною 205 мм під контролем ультразвукового сканера в умовах операційної. Протипоказом для проведення вважалася загроза переривання вагітності. Проводили виділення та очищення ДНК із клітин амніотичних вод чи ворсин хоріона.

Після проходження медико-генетичного консультування більшість жінок надала перевагу проведенню у них біопсії ворсин хоріона, проте, проведення інвазійної пренатальної діагностики у І–му триместрі вагітності було можливим у 18 із 41 випадків (44%).

За медико-генетичним консультуванням при плануванні вагітності звернулося 45 із 230 родин, де у пробанда верифіковано МВ (муковісцидоз). Серед них у 36 випадках хворий пробанд був єдиною дитиною. Із сорока п’яти родин 34 родини (75%) були повністю інформативними для проведення пренатальної молекулярно-генетичної діагностики мутацій гена ТРБМ, 9 – напівінформативними, 2 – неінформативними. Після роз’яснення процедури інвазійної пренатальної діагностики, на її проведення дало згоду 23 родини (10%). Серед сімей, які відмовилися від інвазивної пренатальної діагностики МВ, у п’яти родинах народилося семеро дітей. Серед них – три здорових гетерозиготних носії мутацій гена ТРБМ та чотири хворих на МВ. У 22 сім’ях здорових гетерозиготних носіїв гена ТРБМ під час вагітності проведено забір плодового матеріалу та подальше молекулярно-генетичне обстеження мутацій гена ТРБМ. В одній із родин пренатальна діагностика проводилася під час двох вагітностей. Результати ДНК-аналізу плода, терміни гестації на час проведення інвазивної пренатальної діагностики та методи наведені у таблиці 1.

Аналізуючи результати 23 випадків пренатальної діагностики муковісцидозу, виявлено, що у 5 (22%) плодів діагностовано МВ. У 18 випадках у плодів виявлено відсутність мутацій гена ТРБМ у гомо – (30%) чи гетерозиготному (48%) станах.

Проведено медико-генетичне консультування та подальше генетичне тестування у 27 сім’ях, у яких один із партнерів був гетерозиготним носієм мутацій гена ТРБМ (серед них 9 – батьки пробандів у повторних шлюбах). У жодному із досліджених випадків ми не виявили мутацій гена ТРБМ у здорових партнерів. В усіх випадках у цих шлюбах народжені діти, у яких не зареєстровано клінічних проявів муковісцидозу.

Слід зазначити, що раніше, коли методи ДНК діагностики не були розвинуті, побутувала думка про те, що у випадку аутосомно-рецесивних захворювань зміна партнера є надійним методом запобігання повторного народження хворих дітей. Проте, слід відзначити, що нами зареєстровано два випадки повторного народження дітей, хворих на муковісцидоз, від наступних шлюбів. Таким чином, зважаючи на виявлену високу частоту гетерозиготного носійства мутацій гена ТРБМ в популяції, при плануванні вагітності носіями муковісцидозу обов’язковим є проведення аналізу ДНК у партнера.

Враховуючи встановлену нами частоту гетерозиготного носійства мутацій гена ТРБМ в Україні 1:29, ризик народження дитини, хворої на МВ, у шлюбі, де один із партнерів є гетерозиготним носієм гена ТРБМ, становить 1:116 (1:3364 – загально-популяційний ризик). У випадку негативного результату генетичного тестування у партнера (відсутність найбільш поширених мутацій гена ТРБМ) ризик народження дитини, хворої на МВ, знижується у п’ять разів і становить для жителів України 1:580.

Чоловіки, хворі на муковісцидоз, мають обструктивну азооспермію і у 95% випадків неплідні. У осіб жіночої статі, хворих на муковісцидоз, збережена нормальна репродуктивна функція, а основною проблемою є стан соматичного здоров’я жінки при вагітності та пологах. У трьох пробандів жіночої статі, у яких діагностовано МВ, народилися здорові діти. Народження дітей вагітними, хворими на муковісцидоз, є показником значного прогресу у лікуванні цього захворювання в Україні. Слід зазначити, що при відсутності мутацій гена ТРБМ у партнера пробанда не було показів для проведення інвазивної пренатальної діагностики, оскільки ризик народження дитини, хворої на муковісцидоз, у такого подружжя є низьким.

Для медико-генетичного консультування з метою планування вагітності звернулося 15 родин, у яких були випадки народження дітей, хворих на спінальну м’язову атрофію (СМА) і серед них у трьох родинах – по двоє хворих дітей. Після роз’яснення процедури інвазивної пренатальної діагностики, на її проведення під час вагітності дало згоду 7 родин із 61 (11,5%). Результати дородових досліджень спінальної аміотрофії наведені у Таблиці 2.

Із восьми проведених досліджень у двох випадках пренатально діагностовано спінальну м’язову атрофію. Серед сімей, які відмовилися від інвазивної пренатальної діагностики, у двох родинах народилося троє дітей – із них двоє хворих, які померли у перші шість місяців життя. Встановлено, що родини, де зареєстровано випадки спінальної аміотрофії, частіше зверталися для проведення пренатальної діагностики, ніж при інших досліджуваних нозологіях, що можна пояснити важкістю та інкурабельністю захворювання, високим рівнем летальності у ранньому віці.

Проте, слід відмітити, що нами зареєстровано унікальний випадок вагітності у 36-річної жінки, хворої на спінальну аміотрофію з генотипом SMN1dele7/dele7. Зважаючи на відсутність мутацій гена SMN1 у партнера, інвазивна пренатальна діагностика у цьому випадку не проводилася і у пари народилася здорова дівчинка. Такі дані свідчать про значну варіабельність клінічного перебігу спінальної м’язової атрофії в осіб з однаковими генотипами щодо гена SMN1.

Для медико-генетичного консультування з метою планування вагітності звернулося 10 із 34 родин, у яких були випадки народження хворих дітей із рідкісним аутосомно-рецесивним захворюванням – синдромом Ніймеген (важкий вроджений комбінований імунодефіцит, дизморфічні риси обличчя, мікроцефалія зі збереженим інтелектом). Серед них у трьох родинах – по двоє дітей із синдромом Ніймеген. Після роз’яснення процедури інвазивної пренатальної діагностики, на її проведення під час вагітності дало згоду 4 родини із 34 (11,7%). У сім’ях гетерозиготних носіїв мутації 657del5 гена NBN пренатальну діагностику проведено у шести випадках (Табл. 3).

У результаті проведеного молекулярно-генетичного дослідження, у двох плодів встановлено наявність мутації 657del5 гена NBN у гомозиготному та у трьох – у гетерозиготному стані. Слід відмітити, що із шести випадків пренатальної діагностики синдрому Ніймеген, три проводилися в одній родині. У цій родині синдром Ніймеген був виявленим у двох старших дітей. За допомогою пренатальної діагностики під час третьої вагітності виявлено наявність мутацій гена NBN у гомозиготному стані, що свідчить про наявність синдрому Ніймеген у плода. Ця вагітність закінчилася самовільним перериванням у терміні 16 тижнів. У подальшому під час четвертої та п’ятої вагітностей проведено амніоцентез та виявлено мутацію 657del5 гена NBN у гетерозиготному стані. В обох випадках народилися здорові діти, які є гетерозиготними носіями синдрому Ніймеген.

Для медико-генетичного консультування з метою планування вагітності звернулося 20 із 61 родини, у яких проведено молекулярно-генетичну діагностику мутацій гена фенілаланінгідроксилази (ФАГ). Незважаючи на те, що фенілкетонурія є захворюванням, яке успішно піддається корекції, 4 із 64 родин (6,25%), у яких проведено молекулярно-генетичну діагностику мутацій гена фенілаланінгідроксилази (ФАГ), звернулися для проведення інвазивної пренатальної діагностики ФКУ (Табл. 4). Амніоцентез проведено у чотирьох матерів пробандів гомозигот за мутацією R408W та у плодів встановлено гетерозиготне носійство мутації R408W.

Усі родини, де діагностовано випадки моногенних захворювань, повідомлені про високий генетичний ризик повторного народження хворої дитини. Незважаючи на значний прогрес у терапії муковісцидозу, фенілкетонурії, синдрому Ніймеген, значному продовженні тривалості та покращенні якості життя таких пацієнтів, лікування вимагає від родини значних матеріальних, моральних та фізичних затрат. Батьки дітей, у яких верифіковано генетично детерміновані захворювання, в основному уникають повторних вагітностей, що мотивується боязню мати ще одну хвору дитину та погіршенням можливостей забезпечити їй необхідне лікування та догляд. Так, менше третини сімей запланували повторну вагітність після народження хворого пробанда, і лише 11–17% з них звернулися для проведення дородової діагностики. У чверті обстежених сімей хворий пробанд є єдиною дитиною у подружньої пари, що має негативні як біологічні (збільшення генетичного тягаря) так і соціальні наслідки (погіршення демографічних показників). Можливість визначення статусу плоду шляхом інвазивної пренатальну діагностики спонукає пари до планування вагітності та народження дітей.

Інвазивна пренатальна діагностика з елімінацією уражених плодів діє на зниження генетичного тягаря, проте така маніпуляція має цілу низку нерозв’язаних етичних проблем. Тому важливим є повідомлення пацієнтів про інформативну суть дослідження, що полягає лише у наданні інформації щодо стану плоду, а рішення щодо пролонгування вагітності приймають батьки. У ході проведення роботи нами виявлено низьку поінформованість пацієнтів про можливості пре- та постнатальної молекулярно-генетичної діагностики, що є перешкодою для ширшого запровадження цього аналізу. Усі вагітності із уражених плодом були перервані за бажанням батьків та медичними показами. У 33 випадках народилися здорові діти, у яких постнатально проведено генетичне тестування, результати якого співпали з даними пренатальної ДНК-діагностики. Окрім того, слід зазначити, що пари, у яких проводили пренатальну діагностику, при її відсутності уникали народження дітей взагалі.

Визначення резус-належності плода при підозрі резус-сенсибілізації

На даний час в світовій медичній практиці розроблені молекулярно-генетичні методи визначення резус-фактора, гетерозиготності за резус-фактором і груп крові у людини. У випадку, якщо резус-позитивні батьки є гетерозиготними за резус-фактором, то у резус-від’ємних матерів навіть за наявності обтяженого анамнезу плід у 50% випадків буде резус-від’ємним. Таким чином, для жінок з резус-конфліктною вагітністю з'явилася можливість проведення інвазивної пренатальної діагностики з метою визначення резус-фактора і групи крові за ДНК плода, виділеного з ворсин хоріона (10–15 тижнів вагітності) або з амніотичної рідини при проведенні амніоцентезу у термінах від 16 до 37 тижнів вагітності. Якщо результати молекулярно-генетичного аналізу показують, що плід резус-від’ємний, то немає необхідності у проведенні подальших інвазивних процедур, і такі пацієнтки виключаються з подальшого обстеження як групи ризику щодо розвитку гемолітичної хвороби плода.

Інвазивна пренатальна діагностика проведена за згодою у 26 жінок, у термінах від 16 до 37 тижнів вагітності. Із них 5 вагітним з резус-від’ємним типом крові резус-фактор плоду визначався при проведенні трансабдомінального амніоцентезу з метою каріотипування плода. Решта – 21 амніоцентез – проведено у вагітних, у яких неодноразово визначалися у крові антирезусні антитіла у титрі від 1:16 до 1:512, але за даними УЗ-діагностики, не виявлено ознак гемолітичної хвороби у плода. Результати пренатального визначення резус-належності плода подані у таблиці 5.

Як видно з отриманих результатів, у 4 вагітних із сенсибілізацією за резус-фактором, з високими титрами антитіл від 1:64 до 1:512 у плода, встановлений резус-від’ємний тип крові. Це дало можливість у 19,0% вагітних запобігти достроковому родорозрішенню та скоротити час перебування їх у стаціонарі. Вагітні з ізосенсибілізацією за резус-фактором, у яких плід був резус-позитивний, продовжили перебування у стаціонарі під ретельним спостереженням акушер-гінекологів. Отримані результати були верифікованні після народження дітей.

Визначення резус-фактора плоду пренатально дало можливість вирішити ряд проблем:

1. Жінки, вагітні резус-від’ємним плодом, не хвилювалися про перебіг вагітності та пологів.
2. У результаті встановлення резус-належності плоду вагітним не було необхідності регулярно визначати титр антитіл та проводити ультразвукове дослідження.
3. Вагітним, у яких плід був резус-позитивним, проводилося ретельне спостереження: визначення титру антитіл, ультразвукове дослідження та кардіотахометрія. Були розширені покази до оперативного родорозв’язання.

Підсумки

Реєстрація усіх випадків гетерозиготного носійства аутосомно-рецесивних захворювань є ефективним заходом селективного скринінгу сімей високого ризику народження уражених дітей. У таких родинах слід провести медико-генетичне консультування та у випадку встановлення високого (25%) ризику – інвазивну пренатальну діагностику.

Інвазивна пренатальна діагностика з використанням аналізу ДНК залишається єдиним вірогідним способом встановлення статусу плоду щодо певного гена при кожній конкретній вагітності та ефективним методом профілактики нових випадків моногенних захворювань.

Інвазивна пренатальна діагностика має насамперед інформативну суть, і рішення щодо її проведення та подальшої тактики після отримання результатів ДНК аналізу належить батькам.

Пренатальне встановлення резус-належності плоду дозволяє зменшити кількість інвазивних втручань під час вагітності у резус-від’ємних матерів, вибрати оптимальний термін родорозрішення вагітних з резус-конфліктом, запобігти народження дітей з важкою формою гемолітичної хвороби та уникнути дотермінового родорозрішення у вагітних з резус-сенсибілізацією, у яких плід резус-від’ємний.