ЧИ ЗАШКОДЯТЬ ДІТЯМ, КОТРІ НАРОДЯТЬСЯ ДОНОШЕНИМИ, ЗАСТОСУВАННЯ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВПРИ ЗАГРОЗІ ПЕРЕДЧАСНИХ ПОЛОГІВ

Глюкокортикоїди тепер отримують близько 7–10% від усіх вагітних жінок у розвинутих країнах. Не викликає сумнівів, що таке лікування суттєво знижує захворюваність і смертність немовлят, які народжуються у гестаційному віці менше 34 тижнів, однак який вплив чиниться на дітей, які народжуються своєчасно?

Функція наднирників у період вагітності має певні особливості. Рівень ендогенних кортикостероїдів у крові матері суттєво зростає, однак в організмі дитини він залишається стабільно низьким завдяки бар’єрній функції плаценти, де материнський кортизол перетворюється під впливом 11-b-гіроскистероїддегідрогенази (11-b-ГСД) у малоактивний кортизон. Це дуже важливо, оскільки надмір глюкокортикоїдів спричинює, зокрема, затримку росту плода. Активність 11-b-ГСД у плаценті знижується також під впливом стресових чинників, які діють на матір (зокрема, білкового голодування).

Дексаметазон і бетаметазон мають високу спорідненість до глюкокортикоїдних рецепторів і водночас легко проникають через плаценту, оскільки не зазнають дії 11-b-ГСД. Преклінічні дослідження засвідчили, що експозиція плода до дексаметазону спричинює довготривалі ефекти, зокрема, кардіометаболічні та неврологічні, а також змінену активність системи «гіпоталамус–гіпофіз–наднирники», що дає змогу припустити можливість довготривалого плодового програмування. У невеликих клінічних дослідженнях виявили, що у народжених передчасно немовлят, які отримували синтетичні глюкокортикоїди пренатально, рівні власних глюкокортикоїдів були нижчі протягом першого тижня після народження, а підвищення рівня кортизолу у відповідь на біль пригнічена у перші 8 тижнів після пологів (Waffarn, 2012). Як звичайно, такі дані пояснювали незрілістю регуляції функції кори наднирників, зумовленою недоношеністю, однак вплив синтетичних глюкокортикоїдів на подальший розвиток дитини донедавна не вивчали.

У 2012 році Alexander et al. із Дрезденського університету опублікували першу працю щодо ефекту синтетичних глюкокортикоїдів, отриманих пренатально, у доношених дітей віком від 6 до 10 років. Під час вагітності матері цих дітей отримували одноразово курс дексаметазону або бетаметазону з метою профілактики синдрому дихальних розладів у терміні до 34 тижнів. Контрольну групу становили діти, які народилися своєчасно від неускладненої вагітності. Крім того, автори сформували ще одну контрольну групу, у яку входили своєчасно народжені діти, матері яких під час вагітності були госпіталізовані, проте не отримували глюкокортикоїдів, що давало змогу виключити можливість впливу стресу матері (госпіталізації) як самостійного чинника. Усіх дітей піддавали стандартизованому лабораторному стресу (Trier Social Stress Test for Children (TSST-C), який полягав у тому, що дитині пропонували початок оповідання, після чого вона перед дорослими повинна була закінчити оповідання на власний розсуд у якнайбільш емоційній формі. За 5 хвилин до тесту, а також через 10, 20 і 30 хвилин після його виконання визначали вміст кортизолу у слині дітей.

Дані дослідження були досить несподівані. Діти, які народилися після експозиції до синтетичних глюкокортикоїдів, були трохи менші при народженні і народжувалися трохи раніше, ці дані врахували як козмінні. Однак найважливішим було те, що реакція організму на стрес у дітей, які отримували глюкокортикоїди, суттєво відрізнялася від тієї, яку спостерігали у двох інших групах. Хоча початковий рівень кортизолу був однаковий у всіх трьох групах, підвищення рівня кортизолу після виконання тесту у групі дітей, які пренатально отримували синтетичні глюкокортикоїди, було набагато вищим, ніж у двох інших групах. Цікаво, що статистично значуща різниця у цьому спостерігалася тільки у дівчаток, натомість у хлопчиків прослідковувалася лише тенденція до такої надреактивності.

Отже, дослідження засвідчило наявність довготривалого впливу синтетичного глюкокортикоїду, який дитина отримала пренатально, на функцію системи «гіпоталамус–гіпофіз–наднирники». Які можуть бути наслідки такого ефекту?

З перспективи еволюції така реакція корисна, оскільки адаптація до стресової ситуації внутрішньоутробно дає ліпші шанси на короткочасне виживання у стресовому середовищі після народження, натомість віддалені наслідки її скоріше негативні. Відомо, що у дорослих чоловіків і жінок з посиленою активністю системи «гіпоталамус–гіпофіз–наднирники» зростає ризик кардіометаболічних та неврологічно-психічних ускладнень, зокрема, гіперглікемії, підвищених рівнів тригліцеридів, артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця, когнітивних розладів та депресії. У народжених раніше терміну дітей, які антенатально отримували глюкокортикоїди, частіше трапляються поведінкові розлади у ранньому дитинстві, є вищий систолічний і діастолічний тиск у підлітковому віці та інсулінорезистентність і діабет 2 типу в дорослому віці. У якій мірі до цього може спричинятися ефект, виявлений Alexander et al, зможуть пояснити лише майбутні дослідження, однак можливість плодового програмування під впливом синтетичних глюкокортикоїдів цілком можлива.

Отже, чи доцільно застосовувати синтетичні глюкокортикоїди при загрозі передчасних пологів? Очевидно, що так, оскільки це суттєво збільшує шанси на виживання для недоношеної дитини, і це переважає невеликий ризик можливих віддалених ефектів.

Однак враховуючи потенційну шкоду синтетичних глюкокортикоїдів і цілковиту відсутність користі від них для доношеної дитини, треба ретельно обирати для такого лікування пацієнток, у яких  передчасні пологи справді можуть відбутися. Можливо, у цьому допоможуть біологічні маркери передчасних пологів або ж профілактичне застосування прогестерону з більш ранніх термінів вагітності у жінок групи ризику.

1. Nina Alexander, Franziska Rosenlöcher, Tobias Stalder, Julia Linke, Wolfgang Distler, Joachim Morgner, and Clemens Kirschbaum. Impact of Antenatal Synthetic Glucocorticoid Exposure on Endocrine Stress Reactivity in Term-Born Children. JCEM 2012 97: 3538-3544.
2. Rebecca M. Reynolds and Jonathan R. SecklAntenatal Glucocorticoid Treatment: Are We Doing Harm to Term Babies? JCEM 2012, 97(10): 3457–3459.

КАШЕЛЬ У ДЕТЕЙ (ЧАСТЬ 2)

Окончание. Начало – в №1 (46) 2014

Характер кашля

Характер кашля может позволить установить его происхождение:

• Сухой, громкий, отрывистый (лающий, каркающий) – при патологии гортани, трахеи.
• Резкий, болезненный, грубый («в бочку») – при остром трахеите/трахеобронхите.
• Конвульсивный (судорожный) кашель с быстро следующими друг за другом толчками, прерывающимися шумным выдохом, приводящий к рвоте, с высовыванием языка, покраснением лица – при коклюше.
• Коклюшеподобный кашель, столь же навязчивый, но не сопровождающийся репризами, характерен для муковисцидоза, инородных тел бронхов, поражений легких, вызванных атипичной микрофлорой.
• Битональный кашель (низкий, затем высокий тоны) – при туморозном бронхоадените у детей, туберкулезных грануляциях из лимфобронхиального свища, иногда при инородных телах крупных бронхов; является показанием для бронхоскопии.
• Упорный кашель при диссеминированных, интерстициальных (фиброзирующих) заболеваниях легких, аутоиммунных заболеваниях и хронических процессах (туберкулез, муковисцидоз, саркоидоз, пневмокониозы, коллагенозы и др.).
• Надсадный сухой или малопродуктивный кашель – при патологических процессах в окружности бронхов (сдавление опухолью, лимфатическими узлами, аневризмой аорты и др.).
• На фоне свистящего дыхания при БА.
• Кашель, связанный с приемом пищи при грыже пищеводного отверстия диафрагмы, дивертикулах пищевода, трахеопищеводном свище.
• Кашель, связанный с изменением положения тела – при ГЭРБ, постназальном затеке при ринитах/синуситах.
• Кашель при глубоком вдохе – сопровождается болью, указывает на раздражение плевры; он проходит после обезболивания; при рестриктивных процессах связан с повышением ригидности легких (аллергический альвеолит); при бронхиальной астме у детей (возникает как следствие бронхиальной гиперреактивности, поэтому поверхностное дыхание является составной частью ряда систем лечебной физкультуры, используемых для лечения астмы).
• Кашель при физической нагрузке – признак гиперреактивности бронхов, наблюдается у значительной части больных с бронхиальной астмой.
• Ночной кашель характерен для бронхиальной астмы. Он возникает обычно ближе к утру вследствие усиления бронхоспазма; нередко он указывает на аллергию к перу в подушке. У ряда детей ночной кашель представляет собой эквивалент астмы, поэтому таких детей надо обследовать соответственно. Ночной кашель наблюдается также при желудочно-пищеводном рефлюксе, старшие дети при этом жалуются на изжогу. Довольно часто ночной кашель возникает у детей с синуситом или аденоидитом вследствие попадания слизи в гортань и подсыхания слизистой при дыхании ртом. Ночной «сердечный» кашель – при сердечной недостаточности.
• Кашель с синкопами (кратковременной потерей сознания) возникает из-за снижения венозного притока при повышении внутригрудного давления и, вследствие этого, уменьшения сердечного выброса. Состояние доброкачественное, кроме противокашлевых средств, лечения не требует.

Кашель, связанный с приемом пищи и рефлюксными нарушениями

Одной из частых причин затяжного кашля у грудных детей является привычная аспирация пищи вследствие дисфагии. Установление факта дисфагии требует обычно наблюдения за процессом кормления, поскольку не всякая мать фиксирует внимание на связи кашля с приемом пищи. Помимо «поперхивания», «закашливания» во время еды для аспирации пищи характерно появление хрипов, которые быстро исчезают или меняют свою локализацию и интенсивность после кашлевого толчка. При рентгенографии грудной клетки у таких детей обычно выявляется затемнение или усиление легочного рисунка в области верхних долей.

Кашель, связанный с приемом пищи, у детей раннего возраста наблюдается при грыже пищеводного отверстия диафрагмы, дивертикулах пищевода, трахеопищеводном свище. Отличительная особенность кашля при наличии трахеопищеводного свища – отделение обильной пенистой мокроты. Наличие этого симптома требует проведения контрастного исследования пищевода и эзофагоскопии.

Значительно реже чем у взрослых, хронический кашель у детей может быть обусловлен рефлюксными нарушениями (как с повышением кислотообразования, так и с нормальными показателями кислотности желудочного сока).

Считается, что при ГЭРБ кашель возникает вследствие ирритации слизистой оболочки верхних дыхательных путей (без аспирации), слизистой оболочки нижних дыхательных путей (с аспирацией) и/или стимуляции кислым желудочным содержимым рецепторов эзофагобронхиального рефлекса, находящихся в нижней трети пищевода. При этом кашель может быть единственным проявлением рефлюксной болезни. Однако при тщательном сборе анамнеза у большинства больных удается выявить такие симптомы, как изжога, дисфагия, дисфония, ощущение «комка» в эпигастрии, неприятный вкус во рту. Типичным является развитие кашля при приеме определенных видов пищи – острая, кислая или слишком сухая пища (специи, цитрусовые, шоколад, сухой хлеб и т. д.) раздражают глотку, и глоточный рефлекс стимулирует открытие нижнего пищеводного сфинктера, вызывая приступ кашля. У детей, имеющих желудочно-пищеводный рефлюкс, возможны приступы кашля во время сна. Обнаружение мокрой подушки подтверждает этот диагноз.

Для кашля, обусловленного некислотным рефлюксом, характерны:

• Постпрандиальный кашель – появление кашля примерно через 10 минут после еды, поскольку это максимальное время, необходимое для открытия нижнего пищеводного сфинктера. Физиологический смысл этого процесса состоит в эвакуации из желудка воздуха, который ребенок заглатывает во время еды.
• Кашель при смехе, пении или разговоре: при голосовой нагрузке напряжение диафрагмы повышает внутрибрюшное давление и облегчает заброс желудочного содержимого в пищевод.
• Кашель может усиливаться при переходе в вертикальное положение, поскольку при этом происходит расслабление эзофагеального сфинктера.
• Кашель может усиливается вечером при укладывании в постель, что связано с принятием горизонтального положения, облегчающего рефлюкс, и утром после подъема с постели, когда из желудка эвакуируется воздух, скопившийся за ночь.
• Возможно появление кашля во время выполнения утренних гигиенических процедур вскоре после подъема.

Кашель как побочный эффект от приема лекарственных препаратов

Кашель как следствие приема ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) – наиболее частая медикаментозно-ассоциированная причина кашля. Она представляет собой дозонезависимое нежелательное явление, характерное для всего класса этих лекарственных средств. Кашель, появляющийся спустя часы, дни, недели и даже месяцы после начала приема ИАПФ, обычно носит непродуктивный характер и связывается с ощущением першения или раздражения в горле. Поскольку не существует какого-либо клинического или лабораторного предиктора, способного предсказать появление кашля в связи с приемом данных лекарственных средств, этот диагноз должен рассматриваться в качестве вероятного у каждого пациента, предъявляющего жалобы на кашель в период назначения ИАПФ. Подтверждением этого предположения является исчезновение кашля в течение ближайших 4-х недель после отмены препарата.

В литературе сообщается о хроническом кашле вследствие антиретровирусной терапии при ВИЧ и терапии интерфероном-a хронического вирусного гастроэнтерита. Также кашель возможен при приеме блокаторов b-адренорецепторов, после интубационного наркоза.

Рефлекторный кашель – серьезное состояние, которое значительно снижает качество жизни пациента и его родителей. Этот вид кашля может быть вызван или подавлен произвольно. Рефлекторную природу кашля можно установить, попросив ребенка указать место, провоцирующее его начало. Обычно больной сообщает, что кашель начинается с чувства сухости и першения в горле, указывая на область шеи. Сухость в горле, провоцирующая кашель, может возникать вследствие снижения продукции слизи, особенно железами гортани. Причиной этого могут быть эмоциональные факторы,  заболевания носа и околоносовых пазух, повышенная сухость воздуха. У таких больных при непрямой ларингоскопии выявляется резко выраженный глоточный рефлекс. Более редкой причиной рефлекторного кашля  является патология наружного слухового прохода (серные пробки) и среднего уха.

Привычный/психогенный или идиопатический кашель

Привычный, или психогенный кашель является диагнозом исключения. Психогенный кашель чаще встречается у детей и подростков, чем у взрослых. По данным различных исследований, посвященных проблеме кашля, в 10% случаев хронический кашель является психогенным.

Психогенный кашель (вокальные тики) – это невротическое состояние, проявляющееся приступообразным сухим кашлем, не связанным с патологией бронхолегочной системы. Наиболее частой причиной развития психогенного кашля является гипервентиляционный синдром, при котором отмечается увеличение легочной вентиляции, неадекватное уровню газообмена в организме. На фоне стрессовых ситуаций, при разговоре, выполнении физических нагрузок у таких пациентов появляется ощущение нехватки воздуха, в результате чего они начинают часто и глубоко дышать, а это, в свою очередь, провоцирует приступ кашля. Дебют психогенного кашля чаще приходится на возраст от 3 до 7 лет. Вокальные тики рассматриваются как проявление невротического соматоформного расстройства или обсцессивно-компульсивного расстройства (синдром Жиля де ля Туретта).

Психогенный кашель характеризуется непродуктивностью, нередко возникает в нестандартных для больного ситуациях (поход в школу или детский сад, экзамен, контрольная и др.). Ожидание и предвидение кашля неизбежно провоцируют его появление. Причиной закрепления кашлевого рефлекса у ребенка могут быть повышенная тревожность родителей, концентрация их внимания на респираторных симптомах. У таких детей возникает серия сухих громких с металлическим оттенком кашлевых толчков в ситуациях, когда они хотят привлечь внимание или добиться своего. Так, на приеме у врача они начинают кашлять до осмотра и резко прекращают, когда тревожное ожидание неприятностей, связанных с ним, сменяется успокоением. Реже встречается громкий кашель с нарочитым выделением мокроты как эквивалент истерической реакции. Отличительные особенности такого кашля – регулярность и высокая частота (до 4–8 раз в минуту), прекращение во время еды и разговора. Дети с психогенным кашлем не кашляют ночью, не страдают от ночных пробуждений из-за кашля, а также не кашляют, если увлечены комфортным для них занятием.

Tипичными проявлениями психогенного кашля являются демонстративность, громкая речь, обилие сопутствующих жалоб и кашель в специфических ситуациях. Новый приступ кашля можно легко спровоцировать, коснувшись неприятной ребенку темы.

При подозрении на психогенный кашель необходимы консультация психиатра и исключение всех остальных возможных причин. Ключом к распознаванию невротического соматоформного расстройства у ребенка с хроническим кашлем является несоответствие жалоб клинической картине, которое нередко ставит в тупик врача, недостаточно осведомленного о подобных нарушениях.

Таким образом, смысл диагностики кашля заключается не в обнаружении этого симптома, так как это не представляет трудности, а в выявлении самого заболевания, сопровождающегося кашлем. Задача состоит в том, чтобы определить степень пользы и вреда, приносимого кашлем, а также определить тактику лечения заболевания и научиться управлять кашлем.

Важно помнить, что физиологически кашель призван выполнять функцию защиты дыхательных путей и врачебная тактика должна быть, в первую очередь, максимально направлена на оптимизацию кашля как защитного механизма. Препараты, угнетающие кашель, с учетом особенностей детского возраста в педиатрической практике назначаются только в случае навязчивого, приступообразного, мучительного, изнуряющего кашля.

Кашель у ребенка всегда должен вызывать настороженность врача.

СУЧАСНІ ПІДХОДИ ДО ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОЇ ФОРМИ ЕПШТЕЙН-БАРР ВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ У ДІТЕЙ

Лікування хворих із Епштейн–Барр-вірусною інфекцією (ЕБВ) на сьогодні становить труднощі для практичних лікарів різних спеціальностей, у тому числі і для дитячих інфекціоністів. Причина у відсутності чіткого розуміння окремих механізмів захворювання, онкогематологічній спрямованості вірусу, нерідко рецидивуючому характеру захворювання, формуванні після перенесеного рецидиву захворювання групи дітей із частими, повторними епізодами гострих респіраторних захворювань (ГРЗ) та інших інфекцій (часто і тривало хворіючі діти)

Також становище ускладнюється пожиттєвою персистенцією вірусу в клітинах імунної системи, формуванням вторинної імунної дисфункції, імунної недостатності, відсутністю єдиної думки та уніфікованої схеми лікування захворювання у провідних вітчизняних та зарубіжних вчених, які займаються цією проблемою, а також іншими факторами.

Слід пам’ятати, що навіть при використанні сучасних схем комплексної терапії ЕБВ-інфекції не завжди вдається уникнути рецидиву захворювання, формування персистуючої інфекції, нормалізації імунологічних показників у хворих.

Все вищеперераховане зумовлює комплексний системний персоналізований (індивідуалізований) підхід до лікування хронічної форми ЕБВ-інфекції (ХЕБВ) у дітей. У терапії обов’язково слід враховувати стан захисних механізмів макроорганізму та їх взаємодію з противірусними препаратами (ПВП). Тривалість, інтенсивність та обсяг терапевтичної допомоги визначаються клінічною формою захворювання, фазою інфекційного процесу, тяжкістю, періодом хвороби, віком, наявністю ускладнень та супутньої патології, анамнезом захворювання. У залежності від конкретної клінічної ситуації слід використовувати різні схеми лікування: епізодична, тривала противірусна терапія, місцеве або системне застосування препаратів, комплексне лікування препаратами з різним механізмом дії та ін.). Вищезазначені загальні принципи терапії зумовлюють комплексний системний підхід до лікування ХЕБВ. Безперервність, тривалість і спадкоємність лікувальних заходів на етапах «стаціонар ® поліклініка, сімейна амбулаторія» під контролем клініко-лабораторних показників – запорука успішного лікування.

При реактивації ХЕБВ лікувальна тактика співпадає із лікувальною тактикою при первинній формі ЕБВ-інфекції у вигляді інфекційного мононуклеозу. Відрізняється лише обов’язковим призначенням противірусної терапії при реактивації інфекції. Терапія включає: охоронний режим, дієту, ентеросорбенти, симптоматичне лікування (за необхідності – жарознижуючі, антигістамінні засоби), місцеве лікування. За наявності гнійного тонзиліту (фолікулярного, лакунарного, некротичного, несправжньо-плівчастого) рекомендовано застосування антибіотиків (АБ). Їх слід призначати лише при приєднанні бактеріальної інфекції, що виявляється у збереженні на протязі трьох і довше діб виражених запальних змін з боку загального аналізу крові у дітей з явищами фолікулярного, лакунарного або некротичного тонзиліту.

Однак, запальний процес у мигдалинах при реактивації ЕБВ-інфекції часто проявляється катаральним тонзилітом і носить «асептичний» характер. У цьому випадку АБ не показані, а застосовується лише місцеве лікування катарального тонзиліту (полоскання горла розчинами антисептиків, місцеві антисептики).

У тих випадках, коли виникає необхідність призначення АБ, слід пам'ятати, що амінопеніциліни (ампіцилін, амоксицилін і препарати, які їх містять, амоксицилін із клавуланатом) протипоказані через високий ризик розвитку екзантеми. Поява висипу на амінопеніциліни не є IgE-залежною реакцією, тому використання блокаторів H1-гістамінових рецепторів не має ні профілактичної, ані лікувальної дії.

З урахуванням можливої бактеріальної флори (гемофільна паличка, стафілокок, піогенний стрептокок, кандиди), яку виявляють при бактеріологічному обстеженні у пацієнтів з гнійним тонзилітом при реактивації хронічної форми ЕБВ-інфекції, призначають пеніцилін, оксацилін, цефалоспорини 2–4-го покоління, сучасні макроліти та ін. Протигрибкові препарати показані при підозрі на грибкову етіологію тонзиліту. Показанням до використання метронідазолу служить наявність у клінічній картині некротичної ангіни або ангіни, що супроводжується гнилісним запахом з рота. У цьому випадку з високою ймовірністю в ураженні мигдаликів беруть участь анаеробні бактерії.Більшість клінічних симптомів при реактивації інфекції пов'язана з імунопатологічним процесом в організмі хворого. В основі цього процесу лежить периферична експансія, у першу чергу, специфічних цитотоксичних лімфоцитів (ЦТЛ) та їх дія на інфіковані вірусом Епштейна–Барр (ВЕБ) клітини (головним чином, В-лімфоцити та епітеліоцити ротоглотки). Цей стан супроводжується вивільненням великої кількості прозапальних цитокінів і, як наслідок, розвитком синдрому системної запальної відповіді, який клінічно проявляється лихоманкою, інтоксикацією і запальними змінами в загальному аналізі крові. Під дією ЦТЛ розвивається асептичне запалення в органах і тканинах, в яких сконцентровані ВЕБ-інфіковані клітини, з відповідною клінічною маніфестацією у вигляді тонзиліту, аденоїдиту, системної лімфаденопатії. У зв'язку з описаним вище, при реактивації ЕБВ-інфекції, що протікає тяжко та проявляється вираженою лімфопроліферативною реакцією, обструкцією дихальних шляхів, неврологічними та гематологічними проявами (тяжка тромбоцитопенія, гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитоз) доцільне застосування глюкокортикостероїдів (ГКС) у вікових дозах парентерально коротким курсом 1–3 дні).

В інших випадках ГКС не повинні призначатися, тому що, з одного боку, це може потенціювати розвиток онкологічних захворювань у майбутньому, а з іншого боку, ВЕБ викликає різну за ступенем вираженості і тривалості імуносупресію, яка може посилитися застосуванням ГКС.

За даними Е. Gershburg, J. S. Pagano  (2005), усі сучасні препарати для лікування ЕБВ-інфекції можуть бути розділені на дві групи:

 I. Сполуки, що пригнічують активність ДНК-полімерази ВЕБ:

1. ациклічні аналоги нуклеозидів (АНА) – ацикловір, ганцикловір, пенцикловір, валацикловір, валганцикловір, фамцикловір, валганцикловір;
2. ациклічні аналоги нуклеотидів – цидофовір, адефовір;
3. аналоги пірофосфатів – фоскарнет (фоскавір), фосфоноацетилова кислота;
4. 4 оксо-дигідрохіноліни.

II. Різні сполуки, що не інгібують вірусну ДНК-полімеразу (механізм дії вивчається): марибавір, бета-L-5 урацил йододіоксолан, індолокарбазол.

 В. А. Ісаков (2013) пропонує наступну класифікацію противірусних препаратів для лікування та профілактики герпесвірусних інфекцій (у тому числі, ЕБВ-інфекції), табл. 1.

Залежно від типу життєвого циклу, ДНК ВЕБ може бути представлена у двох формах: лінійній та циркулярній (у вигляді епісоми). Обидві ці форми реплікуються у ядрі клітини господаря. При продуктивній (літичній) інфекції, коли йде активна реплікація ЕБВ із руйнуванням інфікованої клітини (якщо вірус її залишає), ДНК вірусу має лінійну структуру, такий тип реплікації має місце при реактивації хронічної форми та при гострій ЕБВ-інфекції. Молекулярною основою латентної інфекції є епісома. У цьому випадку ДНК вірусу замкнута в кільце. Такий тип генома характерний для ЕБВ інфікованих В-лімфоцитів. Навіть при первинному інфікуванні вірусом В-лімфоцитів, в них практично не розвивається літичний тип реплікації, а спочатку ДНК вірусу замикається в епісому та в подальшому відтворюється у такому вигляді синхронно з проліферацією інфікованої клітини. Тому загибель інфікованих ВЕБ В-лімфоцитів пов'язана не з опосередкованим вірусом цитолізом, а з дією факторів противірусного імунітету, в першу чергу, ЦТЛ. При цитолітичній реплікації маркерами ЕБВ-інфекції є: вірусна ДНК-полімераза, фактор процесингу, хелікази, прімаза, рибонуклеотид редуктаза, тимідинкіназа, вірусний капсидний антиген (viral capsid antigen – VCA), ранній антиген (Epstein–Barr early antigen – EBEA), шість ядерних антигенів (Еpstein–Barr nuclear antigen – EВNA): EВNA – 1, 2, 3А, 3В, 3С і LP (leader protein), три латентні мембранні протеїни (latent membrane protein – LMP): LMP-1, 2А, 2В та інші суперантигени ВЕБ. Наявність ферменту тимідинкінази (ТК) пояснює можливість ефективного пригнічення цитолітичного типу реплікації вірусу такими противірусними препаратами, які пригнічують активність ДНК-полімерази ВЕБ.

Особливістю дії препаратів, що пригнічують активність ДНК-полімерази ВЕБ, є те, що ці препарати становлять собою неактивну форму проліків, яка перетворюється на активну форму шляхом монофосфорелювання під дією вірусних кіназ, а потім вже під дією клітинних ферментів переходить в трифосфатну форму та порушує синтез вірусної ДНК. Виявилося, що ВЕБ має два ферменти, які потенційно здатні викликати активацію цих нуклеозидних аналогів. Це ТК (продукт гена BXLF-1) і протеїнкіназа (продукт гена BGLF-4). Вирішальним моментом, що визначає можливість ефективного застосування препаратів АНА, є те, що ці ферменти синтезуються лише при літичному (лінійній формі) циклі та не утворюються при латентному (епісомальній формі) циклі розвитку. Тому очікувати ефект від противірусних препаратів із зазначеним механізмом дії можна лише на етапі активної продуктивної вірусної проліферації, тобто при реактивації ХЕБВ та в гострому періоді захворювання у початкові терміни.

Хімічна структура ацикловіру (АЦ) становить собою ациклічний аналог дезоксигуанозина, природного компоненту ДНК, де кільцьова структура цукру заміщена ациклічним боковим ланцюгом. У результаті такої модифікації вірусна ДНК-полімераза сприймає АЦ у якості субстрата для виробництва вірусної ДНК. Будучи аналогом дезоксигуанозина, АЦ, подібно до інших нуклеозидних аналогів, повинен фосфорилюватися перед тим, як він стане активним. Фосфорилювання, у результаті якого утворюється ацикловіртрифосфат АЦ-ТФ (кінцевий продукт, який порушує синтез у ДНК), відбувається у три етапи із утворенням поступово моно-, ди- та ацикловіртрифосфата. Основний, перший етап фосфорилювання АЦ, відбувається під впливом ферменту ВЕБ тимідинкінази, причому, ще раз уточнюю, що цей процес не спостерігається у неінфікованій клітині. У результаті помилки вірусної ДНК-полімерази АЦ-ТФ вбудовується в вірусну ДНК та перериває синтез вірусної ДНК, блокуючи реплікацію вірусних частинок. Нуклеозиди дифосфат (ДФ) та трифосфат (ТФ) у складі антивірусних сполук специфічні до вірусних ДНК-полімераз. Цитомегаловірус (ЦМВ) не синтезує вірусну ТК, але відкрита рамка зчитування UL97 кодує пептид із кіназоподібною активністю, завдяки чому він здатний проводити першу стадію фосфорилювання ганцикловіру (ГЦВ). У свою чергу, ацикловір (АЦ), пенцикловір (ПЦВ), лобукавір (BHCG) та соривудин (BVaraU) активуються специфічними ВЕБ-ТК. Механізм фосфорилювання лобукавіра та соривудина на сьогодні вивчений недостатньо. Соривудин послідовно піддається двом реакціям фосфорилювання, які здійснюються завдяки тимідилат-кіназній активності ТК-пептидів герпесвірусів, таких як вірус простого герпесу (ВПГ-1/2 типу), вірус оперізуючого герпесу (ВОГ) та ВЕБ. Цидофовір (HPMPC) є нуклеотидом, якому не потрібна присутність вірусної ТК (відповідно до даних De Clerq M., 1993). Таким чином, висока вибірковість та низька токсичність по відношенню до клітин організму людини забезпечили ацикловіру найбільш поштрений успіх серед інших протигерпетичних препаратів і дозволяють вважати його препаратом першого ряду для лікування герпесвірусних інфекцій. Показано, що АЦ активніше цитарабіну в 20 разів, ідоксиуридіну – в 100 разів, арабіну – у 160 разів. АЦ став моделлю для створення серії інших синтетичних протигерпетичних препаратів (ганцикловір, фоскарнет, валацикловір, фамцикловір та ін.).

 Остаточно, єдиної тотожної думки стосовно ефективності АЦ при ЕБВ-інфекції, на сьогодні не існує. У роботах E. Gershburg, J. S. Pagano (2005), M. Ballout et al. (2007) показано, що препарати АНА пригнічують реплікацію ВЕБ in vitro. Tynell E. et al. (1996), Miller C.S. et al. (2005), Balfour H. H. Jr. et al. (2007) та багато інших дослідників показують, що препарати АНА пригнічують реплікацію ВЕБ in vivo. У доступній нам літературі достатньо повідомлень про клінічну ефективність препаратів АНА при ЕБВ-інфекції (Simon M. W., 2002; Hino H. et al., 2007 та ін.). Bannett N. J., Domachowske J. (2006) рекомендують використовувати ацикловір всередину в дозі 10 мг/кг кожні 8 годин впродовж 7–10 днів. При ураженні нервової системи віддають перевагу внутрішньовенному способі введення препарату у дозі 30 мг/кг/добу 3 рази на день впродовж 7–10 днів. Є повідомлення, що при терапії ХЕБВ АЦ кількість В-лімфоцитів, інфікованих ВЕБ, зменшується, швидкість інволюції патологічних симптомів захворювання збільшується, рівень вірусної реплікації знижується.

Ефективність АЦ за вираженістю противірусної дії на герпесвіруси має такий вигляд: HHV-1та 2 типу (HSV), HHV-4 типу (EBV), HHV-3 типу (VZV), HHV-5 типу (CMV), HHV-6 типу, HHV-7 типу. У останніх відмічається недостатність вірус-специфічної ТК, що потребує для їхнього пригнічення більш високих концентрацій АЦ.

АЦ застосовують перорально у вікових дозах 4–5 разів на день та парентерально із розрахунку 10–15 мг/кг 2–3 рази на день. Термін лікування залежить від тяжкості стану хворого. Мінімальна тривалість лікування складає 10–14 днів. При трансплантації органів терапію АЦ проводять впродовж 6 тижнів. Дітям до 2 років рекомендується 1/2 дози дорослих. У пацієнтів з імунодефіцитом дозу АЦ слід підвищити у 2 рази. Після призначення основного курсу переходять на підтримуючий курс. Середня тривалість профілактичного курсу складає 3—6 місяців, в окремих випадках вона подовжується до 12 місяців.

Є повідомлення, що при терапії АЦ кількість В-лімфоцитів, інфікованих ВЕБ, майже не зменшується, а швидкість інволюції патологічних симптомів захворювання не достовірна; рівень вірусної реплікації знижується, але повертається до початкового рівня після припинення лікування. C. Marra (1998) при порівнянні ефективності використання АЦ при неврологічних порушеннях, викликаних вірусом простого герпесу і ВЕБ, показав більш низьку ефективність препарату для лікування ЕБВ-інфекції у звичайних терапевтичних і навіть високих дозах. Це намагаються пояснити кількома причинами. По-перше, пізнім початком застосування препаратів АНА через тривалий інкубаційний період, коли вірус вже перейшов в стан епісоми. По-друге, низькою концентрацією ацикловіру та ганцикловіру (при їх прийомі всередину) в уражених тканинах. На думку А. П. Кудіна (2008), головною причиною низької ефективності препаратів АНА при ЕБВ-інфекції є те, що більшість клінічних симптомів захворювання обумовлені імунопатологічними реакціями відносно ВЕБ (+) клітин (у першу чергу, В- лімфоцитів і епітеліоцитів ротоглотки), а також тих органів, де вони сконцентровані, а не власне вірусом. З іншого боку, на думку автора, якщо під дією якихось факторів вдасться перевести вірус зі стану епісоми в активну реплікативну форму (активувати літичний цикл розвитку), то у цьому випадку можна очікувати отримання клінічного ефекту від АНА. У повідомленні C. Marra (1998) наведено приклад лікування пацієнта із ЕБВ-енцефалітом, у якого вірус було ізольовано із ліквору на 1-, 4- та 34-й дні лікування 10-денним курсом внутрішньовенного введення АЦ. Для лікування енцефаліту та інших неврологічних проявів ЕБВ-інфекції автор рекомендував, як більш ефективний засіб, ганцикловір (ГЦ). Противірусний ефект ГЦ після закінчення його тривалого прийому є стійкішим. Але ГЦ може зумовлювати нейтропенію, гранулоцитопенію, анемію та інші побічні реакції, тому в процесі лікування ним слід контролювати показники крові. Можливі побічні ефекти препарату з боку серцево-судинної, нервової систем, шлунково-кишкового тракту. ГЦ застосовують внутрішньовенно у дозі 5–15 мг/кг 3 рази на добу протягом 10–15 днів. Курс може бути подовжений до 21 дня. Підтримуюча доза складає 5 мг/кг на добу. Препарат у такій дозі вводять протягом тривалого часу для профілактики рецидивів захворювання. Для підтримуючої терапії можна використовувати ГЦ у таблетках по 1 г 3 рази на добу.

Фоскарнет застосовують внутрішньовенно у дозі 60 мг/кг 3 рази на добу. Курс лікування складає від 10 днів до 6 тижнів. При застосуванні препарату можливий розвиток тромбофлебіту, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня креатиніну в крові.

У публікаціях останнього двадцятиріччя з’явилися повідомлення про неефективність протигерпетичних препаратів. Так, Л. Н. Хахалін (1995) вважає, що ВЕБ-ТК не фосфорилює ганцикловір та ацикловір, тому ці препарати не є ефективними у лікуванні ЕБВ-інфекції. В оглядовій статті L. Naesens та E. Clercq (1989) повідомлено про 10-річний досвід використання АЦ при інфекції, викликаній вірусом простого герпесу, варіцелла-зостер вірусній інфекції, цитомегаловірусній інфекції препаратами АЦ (пенцикловір, фамцикловір, ганцикловір, цидофовір, фомівірсен, фоскарнет), але в огляді навіть не згадується про можливість використання протигерпетичних препаратів АНА для лікування ЕБВ-інфекції. І. С. Марков (2002) використовував протигерпетичні препарати для лікування ЕБВ-інфекції і отримав санацію крові і/чи слини на 5–7 день лікування, але їх використання не попередило виникнення вірусної реплікації у різні терміни після його відміни.

Використання препаратів АНА для терапії різних ВЕБ-асоційованих захворювань останнім часом досить широко висвітлено в медичній літературі. Одним з таких захворювань є волохата лейкоплакія язика у хворих зі СНІДом. Особливість даного варіанту ЕБВ-інфекції полягає в тому, що вірус в інфікованих клітинах епітелію знаходиться в стані літичного циклу й епісоми в цьому випадку не визначаються, тому такий варіант ВЕБ-асоційованого ураження добре реагує на противірусну терапію препаратами АНА. Лікування хворих із ГФС включає призначення глюкокортикостероїдів, а іноді цитостатиків для пригнічення продукції прозапальних цитокінів та фагоцитарної активності моноцитів/макрофагів; противірусних препаратів (для пригнічення реплікації вірусу) курсом не менше 10–14 днів; застосування внутрішньовенного імуноглобуліну в дозі 0,4–0,6 г/кг/добу, протягом 1–4 днів. У випадках неефективності медикаментозної терапії проводять трансплантацію кісткового мозку. Проведення подібної терапії дозволяє досягнути ремісії, але не захищає від загострення захворювання у подальшому.

Досить багато робіт присвячено використанню противірусних препаратів при лікуванні різних ВЕБ-асоційованих пухлин. Зазвичай з цією метою використовують ГЦ. Принциповим є призначення «ад'ювантної» терапії. Що мається на увазі? Якщо згадати що у ВЕБ-асоційованих пухлинах вірус знаходиться у латентному стані, стане зрозумілим марність звичайного способу застосування АНА. Ефективність протипухлинної терапії підвищується за рахунок одночасного призначення противірусних препаратів, якщо вдається перевести ВЕБ у літичний цикл розвитку. Активаторами останнього є бутират аргініну, гемцитабін, доксорубіцин, 5-фторурацил, цис-платина, таксол, ритуксимаб із дексаметазоном і, можливо, радіаційна терапія. Для посилення ефекту протипухлинної терапії у пацієнтів із ВЕБ-асоційованими пухлинами може виявитися корисним фоскарнет, дія якого не залежить від ТК.

Лікар повинен пам’ятати про особливості, властиві всій групі ациклічних нуклеозидів: препарати пригнічують лише активну реплікацію герпесвірусів і ВЕБ у тому числі, та у зв’язку з цим є ефективними лише при реактивації ХЕБВ та при гострій формі захворювання.

Перелік літератури знаходиться у редакції.

Продовження у наступному номері.

ИССЛЕДОВАНИЕ NOFLO: низкопоточная терапия через назальные канюли при прекращении nCPAP

Это рандомизированное исследование не показало наличия каких-либо преимуществ низкопоточного поступления комнатного воздуха через назальные канюли при прекращении nCPAP у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ).

Назальное постоянное положительное давление в дыхательных путях (от англ. nasal continuous positive airway pressure, nCPAP) является распространенным методом поддержки состояния недоношенных новорожденных с ОНМТ. Терапия nCPAP может продолжаться от нескольких часов до нескольких недель, в зависимости от тяжести клинического состояния новорожденных. Однако тактика прекращения проведения nCPAP изучена недостаточно.

Низкопоточная терапия через назальные канюли основана на введении газа, обычно кислорода, через короткие назальные канюли, со скоростью £1 л/мин. В настоящее время существуют только отдельные данные, свидетельствующие в поддержку применения низкопоточной терапии комнатным воздухом через назальные канюли при прекращении nCPAP у новорожденных с ОНМТ. Данный подход является обычной практикой во многих неонатальных центрах, так как он основан на результатах многочисленных исследований, показавших, что через назальные канюли возможно обеспечение положительного давления в конце выдоха. Однако на сегодняшний день данные о значениях положительного давления в конце выдоха (ПДКВ), которые можно обеспечить при применении назальных канюль у недоношенных новорожденных, неоднозначны. Ранее проведенные исследования показали, что создание положительного расправляющего давления, сравнимого с давлением при проведении nCPAP 6 см H₂0, возможно при использовании назальных канюль с низкой скоростью потока 1–2,5 л/мин. (Sreenan et al., 2001). В исследовании Kubicka с соавт., опубликованном в 2008 г., была показана линейная связь между потоком и давлением при использовании назальных канюль у детей с ОНМТ. Однако значения давления были непредсказуемы и непостоянны.

В исследовании NOFLO проводилось сравнение низкопоточного поступления воздуха через назальные канюли с отсутствием терапии (самостоятельное дыхание комнатным воздухом), для оценки влияния низкопоточной терапии на облегчение прекращения nCPAP у новорожденных с ОНМТ. В это многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование включались новорожденные, получавшие респираторную поддержку в течение ³48 часов и сохранявшие стабильное состояние при проведении nCPAP в течение 24 часов. При прекращении nCPAP, новорожденные были рандомизированы для введения воздуха 1 л/мин через назальные канюли (n=39) или осуществления самостоятельного дыхания комнатным воздухом (n=39). Первичной конечной точкой являлась неэффективность попытки прекращения nCPAP. К вторичным конечным точкам относились: время до появления признаков неэффективности, изменение частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, насыщения кислородом, степень респираторного дистресс-синдрома и частота хронических заболеваний легких (ХЗЛ).

Попытка прекращения проведения nCPAP была неудачной у 16 новорожденных в группе применения назальных канюль, в сравнении с 12 новорожденными (31%) в группе детей с самостоятельным дыханием (ОШ 1,57, 95% ДИ: 0,56–4,43; p=0,48). В целом, неэффективность попытки прекращения nCPAP наблюдалась чаще у новорожденных с меньшим гестационным возрастом (p=0,002) и медианы массы тела при рождении (p£0,0001) на момент прекращения вентиляции. Статистически значимых различий в показателях второстепенных исходов между группами не наблюдалось, за исключением средней частоты дыхания (в группе с применением назальных канюль ОР: 54±10,4 дыханий в минуту, по сравнению с группой детей с самостоятельным дыханием 58±7,7 дыханий в минуту; p=0,05). В группе детей с самостоятельным дыханием отмечена более высокая частота ХЗЛ, однако различия не достигли уровня статистической значимости (p=0,055).

Исследование не показало наличия каких-либо преимуществ методики низкопоточного поступления комнатного воздуха через назальные канюли для прекращения nCPAP у новорожденных с ОНМТ, по сравнению с самостоятельным дыханием. Принимая во внимание тот факт, что наиболее частой причиной неэффективности являлась потребность в кислороде, можно предположить, что кислород имеет большее значение при осуществлении низкопоточного введения через назальные канюли, по сравнению с дыханием комнатным воздухом.

По материалам The NOFLO Trial: Low-Flow Nasal Prongs Therapy in Weaning Nasal Continuous Positive Airway Pressure in Preterm Infants. O'Donnell SM, Curry SJ, Buggy NA, Moynihan MM, Sebkova S, Janota J, Miletin J. J Pediatr. 2013 Jan 10 [электронная публикация, предваряющая печатную] PubMed.

ФАКТОРЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАЗВИТИЮ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

Врожденная и наследственная патология широко распространена в детской  популяции. По данным многочисленных исследований, «генетический груз» популяции составляет 50–70 на 1000 новорожденных (5–7%), из них на долю наследственных болезней приходится 1,5% (хромосомные 0,5% и генные 1%), на долю врожденных пороков развития (ВПР) — 2–5%. В последние годы все большее значение для медико-генетического консультирования и практического здравоохранения приобретают мультифакториальные заболевания (МФЗ) (болезни с наследственным предрасположением) в связи с тем, что ими страдает около 10% населения

Вся наследственная патология определяется грузом мутаций, вновь возникающих и унаследованных из предыдущих поколений.

Генетический груз до рождения ребенка проявляется как бесплодие и спонтанные аборты, выкидыши и мертворождения, врожденные пороки развития или как последствия сенсибилизации материнского организма антигенами плода (резус-конфликт, внутричерепные кровоизлияния у плода и др.). Симптомы угрозы прерывания беременности, мало- и многоводие, малая подвижность плода могут быть признаками врожденных и наследственно обусловленных заболеваний. Гипоксия в период органогенеза задерживает развитие зародыша и в ряде случаев приводит к формированию врожденных пороков. Наиболее частыми заболеваниями беременных, ведущими к кислородному голоданию плода, являются декомпенсированные пороки сердца, анемии и маточные кровотечения.

Зависимость состояния здоровья детей от возраста родителей, в котором они были зачаты, установлена давно. Известно, что чем старше родители, тем больше у них вероятность возникновения дополнительных мутаций, т. к. к концу репродуктивного периода увеличивается повреждаемость половых клеток, снижается резистентность хромосом к химическим мутагенам. Кроме того, снижение активности нуклеиновых кислот и интенсивности обмена веществ создают худшие условия для репарации мутационных повреждений в половых клетках. Это приводит к увеличению числа детей с врожденными пороками развития. Согласно литературным данным, у матерей в возрасте старше 35 лет увеличивается риск рождения детей с множественными пороками развития.

Широко применяемые в промышленности и сельском хозяйстве бензин, бензол, фенолы, диметилдиоксан, хлоропрен, формальдегид, нитросоединения фурана, окись азота, многие ядохимикаты (гептахлор, цинеб и цирам, гранозан, динитроортоктазол, севин), а также свинец и пары ртути обладают эмбриотоксическими свойствами. Воздействие их может вызвать самопроизвольный аборт, внутриутробную смерть плода или рождение ослабленного ребенка. Практически все перечисленные вещества могут приводить к развитию врожденных пороков. Более того, эти вещества (например, ядохимикаты, применяемые в сельском хозяйстве), загрязняя окружающую среду, оказывают отрицательное воздействие на биологические объекты, постоянно обитающие в сфере загрязнения, в частности, многие из них увеличивают количество мутаций со всеми вытекающими последствиями. Сравнительно велика возможность вирусного внутриутробного поражения плода: инфицированность беременных женщин вирусами составляет свыше 5%, к тому же вирусы могут длительно сохраняться в организме. Кроме того, все или большинство вирусов способны преодолевать плацентарный барьер, а интенсивный обмен в клетках эмбриона и наличие в них нуклеиновых кислот создают для существования вирусов особо благоприятные условия. Возможен тератогенный эффект вирусов простого герпеса, гриппа, кори, эпидемического паротита, инфекционного гепатита, полиомиелита, ветряной и натуральной оспы, Коксаки.

Генетический груз в постнатальном периоде в значительной мере определяет распространенность хронических нервно-психических, соматических, костно-мышечных болезней, глухоту, слепоту и инвалидность с детства. Медицинские последствия мутационного груза – снижение продолжительности и качества жизни и, следовательно, повышенная потребность в медицинской помощи.

Проблема заболеваний с наследственным предрасположением остается далеко не решенной. Это связано, в первую очередь, с трудностями выявления и определения роли наследственных факторов в их развитии, со сложностью процессов реализации наследственной предрасположенности, что обусловлено тем, что для манифестации данной группы болезней необходимо тесное взаимодействие факторов генетической предрасположенности и внешней среды, таких как специфические промоторы, воспаление, гормональные факторы роста. Важным является тот факт, что наличие только одного из компонентов, как правило, не может привести к развитию МФЗ. Длительное время методические трудности исследования наследственно обусловленных заболеваний были связаны с невозможностью «выделить» патогенетически значимый генетический комплекс, который в сочетании с неблагоприятными факторами среды приводил бы к возникновению заболевания.

Сегодня единодушно всеми признается, что в основе наследственной предрасположенности к болезням лежит широкий генетический сбалансированный полиморфизм популяций человека по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам. Каждая нозологическая форма болезни с наследственным предрасположением является генетически гетерогенной группой. В норме у человека имеется 46 пар хромосом. Все хромосомы содержат примерно 3 миллиарда пар нуклеотидов ДНК, в которых содержится примерно 20–25 тысяч генов. При этом оказалось, что только 1,5–2% всех генов являются функционально значимыми, т. е. способны кодировать белки и функционально важные регуляторные межгенные участки. Несмотря на исключительную важность функциональных участков у разных людей они до определенной степени не идентичны, что в результате приводит к разнообразию фенотипического (внешнего) проявления, наследственным заболеваниям, различным генетически обусловленным индивидуальным предрасположенностям. В основном эти отличия обусловлены вариациями единичных нуклетотидов, т. е. однонуклеотидными полиморфизмами SNP (от англ. SNP – single nucleotide polymorphism).

Исследования генома человека сделали реальной раннюю, досимптоматическую диагностику не только генных, но и многих мутифакториальных заболеваний. Практически это достигается путем молекулярного тестирования генов, генов «предрасположенности».

Гены предрасположенности можно определить как гены, наследственные варианты (полиморфизмы) которых совместимы с жизнью, но которые при воздействии неблагоприятных факторов среды могут стать причиной различных заболеваний – бронхиальной астмы, сахарного диабета, гипертонической болезни, атеросклероза, остеопороза, опухолей, тромбофилии и др. Для многих МФЗ уже идентифицированы такие гены, а также сочетания генов, называемые «генной сетью». В каждой из таких сетей выделяют главные (центральные) гены, обеспечивающие координацию функций остальных элементов, и дополнительные (вспомогательные) гены, называемые иногда «гены-модификаторы», которые ускоряют и усугубляют патологический процесс.

Составление генной сети для каждого МФЗ, идентификация в ней центральных генов и генов-модификаторов, анализ ассоциации их полиморфизмов с конкретным заболеванием, разработка на этой основе комплекса профилактических мероприятий для конкретного пациента составляет стратегическую основу нового, быстро развивающегося направления – предиктивной (предсказательной) медицины. Участие нескольких генов в генетическом контроле может иметь форму их аддитивного действия, либо вклад одного из генов настолько велик, что можно говорить об эффекте «главного гена», который наиболее важен для формирования наследственной предрасположенности, а остальные будут иметь модифицирующее влияние. Предположение о наличии главного гена может быть высказано только в том случае, если у пациентов обнаружены в нем мутации, не встречающиеся у здоровых людей. В большинстве случаев продукт главного гена играет ключевую роль в патогенетических механизмах формирования патологических симптомов заболевания. Примером может служить значительный вклад двух генов BRCA1 и BRCA2 в предрасположенность к семейным формам рака молочной железы. Существование «эффекта главного гена» позволяет использовать классический параметрический подход для анализа сцепления выбранных генов-кандидатов при картировании генов предрасположенности к заболеваниям.

 Гены предрасположенности условно разделяют на гены «внешней среды», гены-«триггеры» и гены клеточных рецепторов. Гены «внешней среды» – гены, ответственные за метаболизм, деградацию, детоксикацию и выведение ксенобиотиков. Эти гены, а точнее их полиморфные варианты, определяют индивидуальные реакции организма на различные неблагоприятные факторы внешней среды (токсины, лекарства, канцерогены, экзотоксины и др.), а также уровень их биотрансформации. Гены, кодирующие ферменты детоксикации, характеризуются значительным полиморфизмом первичной молекулярной структуры и обнаруживают существенные популяционные и расовые вариации, связанные с историческими сложившимися традициями, различиями в потреблении продуктов питания, географической среды обитания, с эпидемиями инфекционных болезней и пр.

Риск заболевания или патологического состояния возрастает при неблагоприятных сочетаниях функционально неполноценных вариантов нескольких генов, обеспечивающих разные фазы детоксикации. Это позволило объединить их в группы, наиболее полно характеризующие патогенез того или иного заболевания. Типичными представителями фазы I являются гены системы цитохромов, фазы II – гены семейства трансфераз.

Гены-«триггеры» и гены рецепторов – обширная и пестрая по составу и механизмам действия группа генов, кодирующих специфические белки рецепторов клеточных мембран или ферментов, играющих ключевую роль (биохимические шунты) во многих метаболических процессах. Полиморфные варианты этих генов вызывают образование белков (ферментов), нарушающих внутриклеточный транспорт метаболитов, либо приводящих к накоплению токсических продуктов. Наиболее универсальными среди них являются гены детоксикации, вовлеченные в патогенез практически всех заболеваний, вызванных экзогенными токсинами и повреждающими агентами. Поэтому тестирование неблагоприятных вариантов (аллелей) этих генов имеет существенное значение для всех МФЗ, включая аутоиммунные процессы, лекарственную непереносимость, различные опухоли, спровоцированные действием канцерогенов и др.

Яркими примерами важности функционально измененных аллелей генов рецепторов и генов тригегеров может служит термолабильный вариант ключевого фермента нуклеинового обмена – метилентерагидрофолатредуктаза (MTHFR), ассоциированная с предрасположенностью к атеросклерозу и ишемической болезни сердца, врожденным дефектом нервной трубки, нерасхождением хромосом в мейозе, приводящим к синдрому Дауна и др. Дефектный ген ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) ассоциирован с развитием гипертрофии миокарда и гладкой мускулатуры сосудов, а также состоянием инсулинорезистентности, что имеет существенное значение в генезе эссенциальной гипертензии, инфаркта миокарда, инсулин-независимого сахарного диабета, диабетической нефропатии и другой сосудистой патологии. Один из аллелей гена аполипопротеина Е (АроЕ) ассоциирован не только с предрасположенностью к атеросклерозу, но и с болезнью Альцгеймера, хореей Гентингтона, другими нейродегенеративными заболеваниями.

Таким образом, тестирование аллельных вариантов генов предрасположенности предоставляет врачу-клиницисту важную информацию о состоянии многих систем организма и позволяет оценить предрасположенность сразу к нескольким, зачастую патогенетически различным заболеваниям. В последние годы, в результате внедрения в практическую медицину молекулярно-генетических методов, появилась реальная возможность идентифицировать гены, мутации которых вносят существенный вклад в предрасположенность к развитию различных МФЗ.

Болезни с наследственным предрасположением отличаются от других форм наследственной патологии (генных и хромосомных болезней) характером клинической картины. В отличие от генных болезней, при которых всех членов семьи пробанда можно разделить на больных и здоровых, клиническая картина болезней с наследственным предрасположением имеет непрерывные клинические переходы (клинический континуум) в пределах одной и той же нозологической формы. Для МФЗ характерно различие в клинической картине и тяжести течения в зависимости от пола и возраста.

Одна из характерных особенностей рассматриваемых болезней – их повышенная частота в определенных семьях (накопление), которая обусловлена генетической конституцией семьи. При проведении комплексного обследования детей необходимо учитывать данные генеалогического анамнеза, семейные синдромы, предрасполагающие к возникновению различных наследственно обусловленных заболеваний у детей, а также конституциональные особенности ребенка.

С помощью генеалогического метода может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, X-сцепленный доминантный или рецессивный, Y-сцепленный). При анализе родословных по нескольким признакам может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что используют при составлении хромосомных карт. Этот метод позволяет изучать интенсивность мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля. Он широко используется в медико-генетическом консультировании для прогнозирования потомства. Так, наряду с формами злокачественных новообразований, развивающихся на основе унаследованных мутаций, имеются также семейные синдромы, предрасполагающие к раку. Признаками наличия таких синдромов в семье являются:

1)  широко распространённые злокачественные опухоли у близких родственников (I и II степени родства);

2)  несколько близких родственников со сходными формами злокачественных новообразований (например, молочной железы и яичника, кишечника и эндометрия);

3)  два члена семьи со сходными редкими формами рака;

4)  необычно ранний возраст начала развития злокачественного процесса;

5)  двусторонние опухоли парных органов;

6)  синхронность или непрерывность возникновения опухолей;

7   опухоли в органах двух разных систем у одного индивида.

Клинико-генеалогический анализ базируется на данных генеалогического анамнеза, а именно сведениях о близких родственниках обследуемого (пробанда) в нескольких поколениях, данных о состоянии их здоровья и возможных контактах с мутагенами внешней среды как физического, так и химического происхождения, а также о наличии врожденных и наследственных заболеваний в семье. При сборе анамнеза особое внимание следует обращать на наличие сходных пороков развития у родителей, братьев и сестер (сибсов) и других родственников пробанда. Важно выяснять, не являются ли родители больного кровными родственниками и не эндогамный ли это брак.

Учение о конституциональности МФЗ у детей подтверждается наличием уже значительного числа врожденных и наследственных заболеваний, увеличивающих риск развития у ребенка патологического процесса. Для наследственно обусловленных заболеваний факторами риска являются наличие синдромов Фанкони, Блума, Клайнфелтера, Рубинштейн–Тейби, Поланда, Швахмана, Болезни Дауна, т. н. «болезней репарации» ДНК. У лиц, гетерозиготных по генам, «ответственным» за эти синдромы, существенно повышена частота возникновения онкопатологии. В этом случае данные гены играют роль факторов, генетически предрасполагающих к болезни, которая возникает в результате ослабления иммунной системы элиминации соматических мутаций.

Многие авторы к конституции риска, наряду с акселерационным, относят еще несколько клинических вариантов «лимфатизма» у детей: лимфатизм гипопластический (лимфатико-гипопластический диатез), алиментарно-иммунологический лимфатизм (при пищевой аллергии) и лимфатизм иммунологической недостаточности. Очевидно, что не всякая стимуляция пролиферативных процессов в лимфоидной системе создает картину лимфатизма. Для этого необходимы стойкость возникающей гиперплазии и постоянство стимуляции. И далеко не каждый случай лимфатизма предопределяет развитие заболевания. Для этого необходимо включение собственно трансформирующих факторов – факторов, «запускающих» развитие заболевания. Важным является то, что все эти механизмы требуют для своей реализации именно активно пролиферирующих тканей, а различные варианты лимфатизма обеспечивают эту активацию пролиферативных процессов.

 Характерной чертой хромосомного дисбаланса является множественность пороков развития, затрагивающих различные органы и системы (черепно-лицевые дизморфии, пороки развития скелета, сердечно-сосудистой, нервной и мочеполовой систем). Единичные врожденные морфогенетические варианты встречаются у практически здоровых детей, однако, наличие множественных микроаномалий развития свидетельствует об общей генетической отягощенности индивидуума. Качественный анализ малых аномалий развития свидетельствует о том, что не все стигмы дизэмбриогенеза равноценны в своем диагностическом значении. Так, для детей с онкогематологическими заболеваниями наиболее характерны эпикант, искривление мизинца, синдактилия II–III пальцев стоп и готическое небо.

По мнению большинства авторов, в настоящее время трудно судить – служат ли малые аномалии развития (МАР) маркерами наследственных заболеваний, наследственной предрасположенности или же они могут быть признаками нарушений эмбриональной закладки под воздействием вредных факторов, не затрагивающих генетическую основу клетки. О том, что МАР являются спутниками не только наследственных, но и приобретенных врожденных заболеваний, свидетельствуют данные изучения некоторых эмбриопатий, характеризующихся определенным набором аномалий: краснушной и диабетической эмбриопатий, врожденного сифилиса, алкогольной эмбриопатии, гидантоинового синдрома, при которых описаны гипоплазия зубов, поли- и синдактилии, короткая шея, седловидный нос, высокое нёбо, эпикант, короткие глазные щели и др. В связи с этим, было высказано предположение, что МАР возможно являются индикаторами нарушенного морфогенеза, повреждений эмбриональной дифференцировки в результате как генетических, так и экзогенных пренатальных воздействий. В таком случае наличие у ребенка определенного количества МАР, превышающего пороговое значение, может свидетельствовать в пользу генетической или тератогенной природы заболевания, позволяет заподозрить наличие большого порока развития. Пороговые значения МАР исследователи определяют по разному, в зависимости от результатов изучения их количества у здоровых детей, которое колеблется в широких пределах от 0–1 до 0–9 аномалий, в среднем — 2–4.

Таким образом, возникновение и развитие мультифакториальной патологии у детей обусловлено сочетанным влиянием генетически обусловленных, наследственно-конституциональных и внешнесредовых факторов риска. Комплексная оценка и своевременный учет этих факторов необходимы для выявления предрасположенности к развитию МФЗ у детей и разработки комплекса профилактических мероприятий по предупреждению их развития, а также ранней диагностики патологического процесса и прогнозирования его течения с целью назначения патогенетически обоснованной терапии на основе индивидуализированного подхода.

Актуальным на сегодняшний день является формирование наиболее информативных комплексов генетических маркеров мультифакториальной патологии у детей, ассоциированных с предрасположенностью к развитию заболеваний, а также коррелирующих с началом развития патологического процесса, скоростью выхода больных в ремиссию и ее длительностью, а также возникновением различных осложнений на фоне проводимой терапии.

Выявление у детей наследственной предрасположенности к развитию МФЗ в досимптоматический период дает возможность определить существующие пока только в геноме наследственные тенденции к развитию будущих болезней, дает основание для включения детей в группу «повышенного риска» по конкретной патологии для динамического наблюдения с целью минимизации риска развития патологического процесса путем разработки индивидуализированной программы профилактики МФЗ.

Для проведения скрининговых исследований по формированию групп «повышенного риска» по мультифакториальной патологии необходимо использование индивидуализированной поэтапной схемы обследования детей, базирующейся на методах медицинской генетики. В дальнейшем, это будет способствовать созданию мер, направленных на предотвращение реализации генетической предрасположенности в болезнь.

АДЕНОТОМІЯ У ДІТЕЙ. Коли і як робити

Аденотомія (видалення аденоїдів) – найбільш часте оперативне втручання, яке виконується у практиці дитячого отоларинголога. Більшість батьків з острахом сподіваються, що питання про необхідність вказаної операції у їхньої дитини не виникне. З розвитком медицини уявлення про показання до аденотомії та методику її виконання змінюються. Мета цієї статті – висвітлити точку зору дитячого отоларинголога на проблему лікування захворювань носоглоткового мигдалика, які можуть призвести до необхідності хірургічного його видалення та розповісти про сучасні методи аденотомії

Глотковий мигдалик (аденоїди) – лімфоїдний орган, розміщений у склепінні носоглотки, що відіграє важливу роль у захисті верхніх дихальних шляхів дитини та формуванні імунітету.

Вважається, що функціональна активність глоткового мигдалика зростає у віці 2 років та залишається стабільно високою до 5–6 років. Цим можна пояснити найбільшу актуальність проблеми запальних захворювань (аденоїдитів) та гіпертрофії глоткового мигдалика (аденоїдні вегетації) у дітей саме цієї вікової групи. За даними С. Н. Агаджанової та співавторів (2004), патологія глоткового мигдалика складає 74,3% у структурі захворювань вуха, горла, носа у дітей дошкільного та молодшого шкільного віку. Основними факторами, що призводять до необхідності вирішення питання про видалення глоткового мигдалика, є проблеми, пов’язані зі збільшенням розміру носоглоткового мигдалика – гіпертрофії, а також часті повторні запальні захворювання, що призводять до формування хронічного інфекційного осередку.

Коли можна запідозрити збільшення аденоїдних вегетацій у дитини?

Ознаки збільшення глоткового мигдалика у дітей можна умовно розділити на три основних групи симптомів:

1. Утруднення носового дихання. Існує пряма залежність між ступенем збільшення аденоїдних вегетацій та мигдаликів і порушенням носового дихання [1].
2. Зміни у прилеглих органах (порожнині середнього вуха, верхніх дихальних шляхах, порушення розвитку лицьового скелету).
3. Зміни у віддалених органах (порушення внаслідок гіпоксії тканин, органів, сповільнення розумового розвитку, зміни грудної клітини тощо) [2].

Залежно від розміру глоткового мигдалика, розрізняють три ступені гіпертрофії аденоїдних вегетацій за даними передньої або задньої риноскопії: перша — перекривання хоан на 1/3, друга — на 2/3, третя — більше ніж на 2/3. За даними відеоендоскопії порожнини носа традиційно виділяють 4 ступені відповідно до перекривання: 1/4, 1/2, 3/4 та понад 3/4 просвіту хоани.

Слід зазначити, що глотковий мигдалик у дітей має властивість досить значно варіювати у розмірі залежно від наявності чи відсутності набряку. Так, при порівнянні розмірів глоткового мигдалика під час аденоїдиту та після проведеного курсу лікування, відмічається їх різниця до 1 ступеню, і відповідно відрізнятиметься клініка. Слід мати на увазі, що оцінку розмірів аденоїдів необхідно проводити за відсутності запального процесу. Видимі ознаки носової обструкції, як правило, виникають при 2–3 їх ступені (відкривання рота при диханні, назальний відтінок голосу, хропіння вночі). При «закритій» гугнявості звуки «оглушаються» за рахунок зміни напрямку потоку повітря під час фонації, тому звуки «м», «н», «х» при вимові сприймаються як «б», «д», «ф».

Прояви збільшення аденоїдів, що розвиваються у прилеглих органах

Прояви розвиваються поступово, і тому не відразу помічаються батьками, а часто і лікарями. Тому ми зупинимось на опосередкованих симптомах гіпертрофії глоткового мигдалика.

Порушення функції слухової труби, що проявляється частими повторними гострими отитами та розвитком секреторного отиту

Якщо гостре запалення середнього вуха звертає на себе увагу батьків і змушує шукати причину вказаної патології, то секреторний отит може не супроводжуватись болем у вусі, а єдиною скаргою при цьому може бути лише «закладеність» вуха та поступове зниження слуху. Зважаючи на вік пацієнтів, досить часто ці симптоми не озвучуються і батьки помічають проблему лише при виражених змінах слуху і лише у випадку двостороннього процесу. Встановлено, що вираженість «вушних» симптомів далеко не завжди співвідноситься із ступенем порушення носового дихання [9]. При переважному розростанні лімфоїдної тканини у бічних відділах склепіння носоглотки і скарг на хропіння, закладання носа може не бути. Щодо повторних гострих середніх отитів було встановлено, що глотковий мигдалик може бути не лише безпосередньою причиною перекриття вічка слухових труб при збільшенні, а й виступати резервуаром для патогенної мікрофлори, яка тривало може перебувати на його поверхні у складі біофільму [3].

Зміни лицьового скелету та прикусу пацієнта

Відхилення у формуванні черепа у дітей у результаті тривалого утруднення носового дихання в літературі називають «аденоїдним обличчям». У 1872 році C. V. Tomes запропонував цей термін для описання пацієнтів, які характеризуються відкритим ротом, високою верхньою губою, згладженістю та розширенням носогубної складки. В результаті постійного ротового дихання формуються зміни прикусу: формується готичне піднебіння, западання язика та нижньої щелепи, зміни зубного ряду і, як наслідок, інші стоматологічні захворювання. Враховуючи той факт, що максимального розміру аденоїдні вегетації досягають, за даними різних авторів, у 6–8 річному віці, цей період співпадає з першим піком формування обличчя (5–10 років). Саме тому в цьому віці необхідно нівелювати негативний вплив будь-яких факторів, що можуть впливати на формування обличчя – перш за все, аденоїдні вегетації. Крім того, через порушення функції м’язів голови змінюються жування, ковтання та фонації [4]. Інколи досить складно візуально оцінити наявність «аденоїдного обличчя» у дитини, проте виявити «готичне» піднебіння досить просто при ороскопії.

Окремо слід зупинитись на синдромі апное уві сні

Синдром супроводжується хропінням і характеризується зупинкою дихання у сні тривалістю понад 10 секунд та частотою більше 5 разів за одну годину. При апное відмічається розвиток тимчасової гіпоксії головного мозку під час сну і, відповідно, – порушення сну, втомлюваність тощо [5].

До третьої групи симптомів належать ознаки порушення легеневої вентиляції. Так, наприклад, гіпертрофовані аденоїдні вегетації можуть призводити до формування легеневої гіпертензії та легеневого серця (M. Abdel-Aziz, 2011). У дітей з аденоїдними вегетаціями часто відмічаються загальна слабкість, швидка втомлюваність, порушення ендокринної регуляції: затримка статевого розвитку, порушення функції наднирників [2], недостатня функція щитовидної залози [7]. Дослідники пов’язують захворювання нижніх дихальних шляхів та аденоїдні вегетації. R. S. Busino та співавтори (2010) стверджують, що у дітей з бронхіальною астмою та супутньою гіпертрофією аденоїдних вегетацій після аденотомії стан значно покращився за наступними критеріями: кількість відвідувань пульмонолога, дози протиастматичних препаратів, у тому числі системних кортикостероїдів, та ступінь важкості за шкалою оцінки стану пацієнтів з бронхіальною астмою. Через тривале порушення носового дихання відмічається деформація грудної клітини [2].

Причин розвитку гіпертрофії глоткового мигдалика багато: конституціональні особливості дитини (лімфатичний діатез); схильність до алергії; перенесені вірусні інфекції (герпес-група, включаючи EBV-інфекцію, CMV-інфекцію та інші); персистуючі інфекційні хвороби верхніх дихальних шляхів, спричинені бактеріями, хламідіями, мікоплазмою та ін..); погіршення екологічного оточення, зокрема, паління батьків. Останнім часом у наукових публікаціях підтверджується важливе значення гастро-езофагального рефлюкса у розвитку патології глоткового мигдалика [9, 10]. Окремо слід відмітити так звану «функціональну» гіперплазію аденоїдів, яка зумовлена підвищеним антигенним навантаженням на дитину протягом першого року відвідування садочка, коли прогнозовано вищою може бути частота розвитку гострих респіраторних захворювань.

У залежності від того, які фактори відіграють основну роль у збільшенні кількості лімфоїдної тканини глоткового мигдалика (місцеві чи системні), у дітей може одночасно виявлятись гіперплазія піднебінних мигдаликів.

Діагностика аденоїдних вегетацій

Важливу роль у діагностиці аденоїдних вегетацій має ретельний збір скарг та анамнезу хвороби. Це важливо як для встановлення наявності порушення носового дихання, так і для визначення тактики лікування, а також прогнозування його результатів.

Виявити ознаки порушення носового дихання, як правило, вдається вже під час загального огляду. Уточнити причини назальної обструкції вдається при застосуванні таких спеціальних методів обстеження як передня та задня риноскопія. Вони дозволяють уточнити стан глоткового мигдалика (наявність аденоїдиту) та провести диференційну діагностику із пухлинами носоглотки, сторонніми тілами та іншою патологією. Орофарингоскопія дозволяє оцінити стан слизової оболонки ротової порожнини, задньої стінки глотки, наявність виділень на задній стінці глотки — доріжки слизу або гною, обов’язково відмічається стан та розмір мигдаликів, оскільки їх розмір корелює з розміром аденоїдних вегетацій [11]. Також слід відмітити рухливість м’якого піднебіння, яка обмежується при вираженій гіпертрофії глоткового мигдалика [2].

Отоскопія необхідна для виявлення супутньої патології середнього вуха (середній секреторний отит, гострий гнійний середній отит та інші).

Обов’язково слід виконати пальпацію лімфовузлів шиї — для патології носоглоткового мигдалика характерними є збільшення та чутливість задньошийної групи лімфовузлів. Необхідно також провести загальноклінічний огляд дитини та загальноклінічні лабораторні дослідження для виявлення можливої причини аденоїдних розрощень або наслідків порушеного носового дихання.

«Золотим стандартом» візуальної діагностики стану глоткового мигдалика у сучасних умовах є відеоендоскопія порожнини носоглотки з використанням фіброскопу або жорстких ендоскопів [12, 13]. Цей метод дає можливість провести ретельний огляд носоглотки, оцінити стан мигдаликів, їх розмір та положення, задокументувати зображення.

Багатьма лікарями застосовується метод пальцьового дослідження носоглотки, але він досить травматичний, супроводжується неприємним відчуттями дитини і, в основному, використовується за відсутності можливості проведення ендоскопічного огляду. Однією з переваг вказаного методу є можливість тактильної оцінки щільності тканини у склепінні носоглотки, що є суттєвим при підозрі на розвиток пухлин носоглотки, зокрема, ангіофіброми.

Менш актуальними є променеві методи діагностики аденоїдних розрощень. За даними S. Z. Toros та співавторів (2010), немєа зв’язку між ступенем обструкції носового дихання та даними рентгенологічного дослідження (рентгенографія у боковій проекції).

Аденоїдні вегетації прекрасно візуалізуються при КТ- та МРТ-дослідженні, але через високу їх вартість та високе променеве навантаження, необхідність під час дослідження перебувати у нерухомому положенні (для дітей молодшого віку є проблематичним), дані методи застосовуються лише з метою диференційної діагностики у випадку підозри на розвиток новоутворення носоглотки.

Також слід зазначити, що пацієнти з аденоїдними вегетаціями, за наявності відповідних скарг, повинні бути обстежені іншими спеціалістами (алергологом, інфекціоністом, гастроентерологом, іммунологом тощо) для виключення супутньої, а іноді і основної патології.

Необхідно провести диференційну діагностику аденоїдних вегетацій та аденоїдиту, симптомом якого є збільшення глоткового мигдалика з гіперемією, наявністю виділень на його поверхні.

Лікування

Успіх лікування аденоїдних вегетацій залежить від встановленої імовірної причини захворювання. При її виявленні слід призначити терапію, направлену на корекцію фактора, що стимулює розростання лімфоїдної тканини. В першу чергу, це стосується алергічних, інфекційних та ендокринних чинників. Інакше будь-який метод лікування (навіть хірургічний) не забезпечить стійкого ефекту, що призведе до рецидиву захворювання.

Лікування істинної гіпертрофії аденоїдних вегетацій можливе консервативним та оперативним шляхами. Вибір методу лікування залежить від ступеню збільшення аденоїдів та наявності ускладнень (аденоїдний тип обличчя, секреторний отит тощо).

Консервативне лікування включає медикаментозні та немедикаментозні заходи. Серед препаратів для медикаментозного лікування значного поширення набули комплексні гомеопатичні та антигомотоксичні препарати (лімфоміозот, еуфорбіум-композитум, ІОВ-малюк, аденоїди-1, -2 тощо). Лікування у цьому випадку доволі тривале і має призначатися лише при невираженій гіпертрофії мигдалика (І–ІІ ступеня) та відсутності ускладнень.

Існують данні про зменшення розмірів гіпертрофованих аденоїдних вегетацій на фоні топічного прийому мометазону фуорату [15], ефективність вказаного препарату є значно більш вираженою у дітей з поєднанням гіпертрофії аденоїдних вегетацій та алергічного риніту [16].

Також до немедикаментозних методів лікування належать КУФ-тубус на задню стінку глотки та ендоназально, гелій-неоновий лазерний вплив, діатермія та УВЧ на задньо-шийну групу лімфовузлів [17].

Також показано санаторно-курортне лікування на узбережжі Азовського моря та південного берегу Криму [2].

Показами до хірургічного лікування є відсутність ефекту від медикаментозного лікування гіпертрофії аденоїдних вегетацій, епізоди апное уві сні, порушення формування лицевого скелету, розвиток хронічного аденоїдиту з частими рецидивами та стани, що супроводжуються запальними захворюваннями верхніх дихальних шляхів, рецидивуючими середніми отитами, розвитком секреторного отиту. Також аденотомія показана при рецидивуючих верхньощелепних синуїтах у дітей.

Методика виконання вказаного втручання була розроблена понад 100 років тому, проте із розвитком медичних технологій підходи до його виконання суттєво змінились. Так, на сьогоднішній день практично стандартом стало загальне знеболення під час аденотомії. При виконанні видалення аденоїдів значною складовою успішного втручання є ендоскопічний контроль за ходом операції, який, до того ж, дозволяє документувати хід оперативного втручання, що є суттєвим аспектом, зважаючи на розвиток правових відносин у медичній сфері. Також суттєво змінились можливості видалення лімфоїдної тканини, розроблено обладнання для одночасного видалення та коагуляції залишків тканин: радіохвильові методики, зварювання біотканин, холодноплазмова абляція, також є сучасне обладнання, так звані мікродебридерні установки (шейвери), які дозволяють видаляти тканини із одночасною евакуацією видаленої тканини за допомогою активного всмоктування, що також забезпечує достатньо «сухе» операційне поле із максимальними можливостями для оптичного контролю за повнотою видалення тканини. Вказані особливості технології виконання аденотомії особливо актуальні у пацієнтів із секреторними отитами, бо метою втручання є досить ретельне видалення аденоїдних вегетацій у ділянках, що прилягають до вічок слухових труб. При цьому за допомогою постійного візуального контролю можна уникнути зайвого ушкодження слизової оболонки вічок слухових труб і, як наслідок, знизити ймовірність рубцевої облітерації їх просвіту.

Перевагою традиційного видалення аденоїдних вегетацій є коротка тривалість процедури, проте для остаточного візуального контролю необхідне очікування повного гемостазу під час втручання і, при потребі, – виконання додаткового видалення тканини з повторним гемостазом.

Мікродебридер та холодноплазмовий аблятор – значно дорожчі методи (насадки на вказані прилади одноразові), вони потребують додаткових навичок володіння вказаною технікою та ендоскопами, проте забезпечують можливість постійного візуального контролю за рахунок аспірації під час процедури і, як наслідок, більшу точність при видаленні тканини.

У своїй практиці в Хірургічному центрі ДНУ «НПЦ ПКМ» ДУС під час виконання цього оперативного втручання ми застосовуємо відеоендоскопічний контроль за ходом аденотомії, а для оптимізації оперативного втручання ми спочатку видаляємо частину лімфоїдної тканини із склепіння носоглотки традиційним аденотомом з метою патогістологічної верифікації тканини, що видаляється (обов’язкова умова всіх оперативних втручань, при яких виконується ексцизія тканин). Далі видаляємо залишки за допомогою мікродебридера чи коблятора, що дозволяє забезпечити більш швидке та достатньо повне видалення аденоїдних вегетацій. Аналізуючи наш досвід виконання аденотомій із оптичним контролем, ми зробили висновок про те, що можливість повного видалення лімфоїдної тканини зі склепіння носоглотки при виконанні оперативного втручання із загальним знеболенням за допомогою традиційних аденотомів менша від 50%. Особливо проблемними ділянками є склепіння носоглотки, що прилягає до хоан, а також перитубарні відділи. Застосування мікродебридерів з відеоконтролем дозволяє забезпечити щадливе видалення залишків аденоїдних вегетацій у всіх пацієнтів. Особливо актуальним є застосування вказаної методики при виконанні оперативних втручань у дітей із порушенням функції слухової труби, а також у випадках рецидивів після попередньо виконаного втручання. У пацієнтів із наявністю рубцевого процесу у склепінні носоглотки та прогнозовано вищим ризиком розвитку кровотечі під час оперативного втручання доцільно використовувати при аденотомії холодноплазмову абляцію або біполярну радіохвильову коагуляцію судин під контролем ендоскопа [16].

Слід пам’ятати, що повне видалення лімфоїдної тканини зі склепіння носоглотки технічно неможливе, що пов’язано з гістологічними особливостями її будови. Тому після вказаного оперативного втручання, якщо причина, що призвела до розвитку гіпертрофії, не втратила свою актуальність, можливі рецидиви обструкції носоглотки аденоїдними вегетаціями. Частота рецидивів залежить від віку виконання втручання та критеріїв оцінки поняття «рецидив аденоїдних вегетацій» різними авторами. Зокрема, при виконанні втручання у віці до 3 років частота рецидивів складає до 40%, у дітей старших за 3 роки — від 9,3 до 20,7% [17]. Проте слід зазначити, що незважаючи на досить високі цифри частоти рецидивів, повторна аденотомія необхідна лише у 1,3% пацієнтів [18], а отже, у більшості випадків навіть при повторному розростанні лімфоїдної тканини можливе ефективне медикаментозне лікування. Для того, щоб вчасно виявити необхідність його проведення, слід відвідувати фахівця-отоларинголога з метою контрольного ендоскопічного дослідження носоглотки через 3, 6 та 12 місяців після операції.

Література

1. Josephson G. D., Duckworth L., Hossain J. Proposed definitive grading system tool for the assessment of adenoid hyperplasia. [Journal Article] Laryngoscope 2011 Jan; 121(1):187-93.
2. Tatlipinar A., Duman D., Uslu C., Egeli E. The effects of obstructive sleep apnea syndrome due to adenotonsillarhypertrophy on the cardiovascular system in children. Turk J Pediatr. 2011 Jul-Aug;53(4):359-63.
3. Josephson G. D., Duckworth L., Hossain J. Proposed definitive grading system tool for the assessment of adenoid hyperplasia. [Journal Article] Laryngoscope 2011 Jan; 121(1):187-93.
4. Tatlipinar A., Duman D., Uslu C., Egeli E. The effects of obstructive sleep apnea syndrome due to adenotonsillarhypertrophy on the cardiovascular system in children. Turk J Pediatr. 2011 Jul-Aug;53(4): 359-63.
5. Abdel-Aziz M. Asymptomatic cardiopulmonary changes caused by adenoid hypertrophy. J Craniofac Surg 2011 Jul; 22(4): 1401-3.
6. ЛайкоА. А., ЗаболотнийД.І., РауцкісП. А., КуликЯ. М., ЗаболотнаД. Д., ПлаксивийО. Г., ШухЛ. А. Гіпертрофіяглотковогомигдалика. — Київ, 2010, 168 с.
7. Diamond O. Tonsils and adenoids: why the dilemma? Am J. Orthod. 1980;78(5): 495-503.
8. Busino R. S., Quraishi H.A., Aguila H. A., Montalvo E., Connelly P. The impact of adenotonsillectomy on asthma in children. Laryngoscope 2010.:S221.
9. Stapleton A., Brodsky L. Extra-esophageal acid reflux induced adenotonsillar hyperplasia: Case report and literature review., International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology., Volume 72, Issue 3, Pages 409-413, March 2008.
10. Aydin E., Taştan E., Aydoǧan F., Arslan N., Karaca G. Role of nasopharyngeal reflux in the etiology of otitis media with effusion. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2011 Dec;40(6): 499-503.
11. Toros S. Z., Noşeri H., Ertugay C. K., Külekçi S., Habeşoğlu T. E., Kılıçoğlu G., Yılmaz G., Egeli E. Adenotonsillar hypertrophy: Does it correlate with obstructive symptoms in children? Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010 Nov; 74(11):1316-9.
12. Marseglia G. L., Caimmi D., Pagella F., Matti E., Labó E., Licari A., Salpietro A., Pelizzo G., Castellazzi A.M. Adenoids during childhood: the facts. Int J Immunopathol Pharmacol. 2011, 24(4 Suppl): 1-5.
13. Pagella F., Pusateri A., Chu F., Cairello F., Benazzo M., Matti E., Marseglia G. L. Adenoid assessment in paediatric patients: the role of flexible nasal endoscopy. [Journal Article] Int J Immunopathol Pharmacol 2011 Oct; 24(4 Suppl): 49-54.
14. Rezende R. M., Silveira F., Barbosa A. P., Menezes U. P., Ferriani V. P., Rezende P. H., Anselmo-Lima W. T., Valera F. C. Objective reduction in adenoid tissue after mometasone furoate treatment. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2012 Mar 16. [Epub ahead of print].
15. Dubern B. Childhood obesity and sleep breathing disorders. Arch Pediatr. 2011 Nov;18(11) :1247-50. Epub 2011 Sep 8. French.
16. Oтоларингология. Национальное руководство. Под. ред. Пальчуна В. Т. — 2008, 960 с.
17. Байрак Д. М., К вопросу о рецидивах после аденотомии // Новости медицины и фармации. — 15(252), 2008. — 12 с.

18. Grindle C. R., Murray R. C., Chennupati S. K., Barth P. C., Reilly J. S. Incidence of revision adenoidectomy in children. Laryngoscope, 2011, 121(10), 2128-30.