Збереження дітородної функції у онкологічних пацієнток

«Інколи нам здається, що для хворих на рак можливість мати дітей в майбутньому не має жодного значення. Вони або вмруть, або радітимуть тому, що вижили.

Але насправді це далеко не так...»

(З форуму пацієнтів)

Життя швидкоплинне і не завжди справедливе — багато молодих людей, що мріють у майбутньому стати батьками, на своєму шляху стикаються із серйозними захворюваннями, у тому числі, онкологічними. У щасливих випадках подолання таких страшних хвороб вони, природно, бажають кохати, одружуватися, народжувати дітей, аби жити повноцінним життям!

Відомо, що принаймні 1 з 250 дорослих є «childhood cancer survivor», тобто у дитинстві переніс онкологічне захворювання [Blatt J., 1999]. 90% з них (залежно від типу захворювання) стають «long-term survivors» (мають тривале нормальне життя після цього) [Jeruss J. S., Woodruff T. K., 2009].

Приблизно у однієї з 47 жінок до 40 років буде виявлено якийсь із типів інвазивного раку [Cancer Facts and Figures, 2011]. Найпоширенішими видами раку у жінок дітородного віку є рак молочних залоз, меланома, рак шийки матки, неходжкінські лімфоми, лейкемія [Jemal А., Murray Т., Ward Е. et al., 2005]. Безумовно, п’ятирічне виживання онкологічних пацієнток залежить від стадії захворювання на час виявлення, але наразі становить близько 90% для раку молочних залоз, 91% для меланоми, 71% для раку шийки, 69% для неходжкінської лімфоми і 55% для лейкемії [Cancer Facts and Figures, 2011].

Враховуючи відносно високу захворюваність на рак у жінок дітородного віку та поліпшення п’ятирічної виживаності, все більше жінок розглядатимуть можливість збереження дітородної функції і настання вагітності після лікування онкологічних захворювань.

Добре відомо, що хіміотерапія та променева терапія мають негативний вплив на жіночу дітородну функцію. У багатьох дослідженнях показано, що після хіміотерапії спостерігається гостра втрата зростаючих фолікулів в яєчниках і, як наслідок, передчасне їх виснаження. Це пошкодження яєчників має довгострокові наслідки, такі як скорочення дітородного періоду і гормональна недостатність [Meirow D. et al., 2010]. Ризик передчасного виснаження яєчників після поліхіміотерапії досягає 53–89%.

Але якщо чоловіки, що стоять на порозі лікування онкологічних проблем, можуть заморозити свою сперму, то аналогічних «неінвазивних» методик для жінок, на жаль, не існує. Найбільш вивчені методи часто є інвазивними і вимагають від жінки прийому гормонів.

Який метод збереження дітородної функції слід обрати жінці, залежить від кількох чинників, в тому числі від типу захворювання, необхідного лікування, віку пацієнтки, наявності партнера і можливості відтермінування лікування.

Збереження дітородної функції у жінок з онкологічними захворюваннями вимагає колективних зусиль і тісної співпраці між онкологами, репродуктологами, хіміо- і променевими терапевтами, а також лікарями первинної ланки для якнайшвидшого обговорення і пропозиції повного набору можливостей для таких пацієнток.

Клініцисти мають прорватися через старі шаблони практики і зрозуміти, що молоді пацієнти більше не будуть турбуватися лише про збереження їхнього життя у даний час, але захочуть зберегти також повноту майбутнього.

Жіноча фертильність і оцінка яєчникового резерву

При народженні новонароджена дівчинка має близько 1 мільйона примордіальних фолікулів, що є найбільшою кількістю, яку вона коли-небудь буде мати. До моменту настання менархе це число знизиться до 180000, а до менопаузи залишиться близько 1000 [Wallace W. H., Kelsey T. W.,  2010]. Протягом дітородного життя жінки кількість фолікулів, що залишилися, – як примордіальних, так і відносно невелика кількість зростаючих фолікулів, – називається її яєчниковим резервом. При виявленні онкологічного захворювання дуже бажаною для обговорення необхідності збереження дітородної функції є оцінка резерву яєчників пацієнтки.

У пошуках показників яєчникового резерву

Репродуктологи шукали й продовжують шукати клінічні біопоказники, які можуть дати нам оцінку кількості незростаючих фолікулів і, як наслідок, резерву яєчників. Всі методи, що їх використовують для оцінки яєчникового резерву, фактично надають непряме визначення пулу яйцеклітин, що залишилися. У клінічній практиці високий рівень фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у крові на 2–3 день циклу (>15 МОд/мл), або низький рівень антимюлерового гормону (АМГ) (<1 нг/мл), як правило, пов'язані з низьким яєчниковим резервом.

Рівень сироваткового ФСГ є показником, що найчастіше використовується, але він змінюється в широких межах впродовж менструального циклу. Визначення ФСГ зазвичай проводиться на 2–3 день менструального циклу, коли через негативний зворотний зв'язок очікується низький рівень естрогенів. Результати дослідження ФСГ необхідно поєднувати з рівнем естрадіолу, особливо у пацієнток з нерегулярним менструальним циклом або у випадках аменореї. Тест ФСГ вважається дійсним, якщо при цьому виявляється низький рівень естрогену.

АМГ і антральні фолікули

Два інші чинники також введені у клінічну практику: концентрація АМГ і кількість антральних фолікулів за даними трансвагінального УЗД. АМГ виробляється клітинами гранульози зростаючих фолікулів. Оскільки його рівень є набагато стабільнішим протягом менструального циклу, ніж рівень ФСГ, вимірювати його можна у будь-який день [van Disseldorp J., Lambalk C. B., Kwee J. et al., 2010]. У онкологічних пацієнток АМГ є особливо корисним для демонстрації ступеня пошкодження тканини яєчників внаслідок променевої або хіміотерапії та в оцінці резерву яєчників [Lie Fong S., Laven J. S., Hakvoort-Cammel F. G. et al., 2009]. Скорочення числа фолікулів спричинює зменшення вироблення АМГ, який практично не визначається у менопаузі.

На жаль, достовірних провісників відновлення функції яєчників після променевої або хіміотерапії не існує [Chatterjee R., Kottaridis P. D., 2002], але визначення резерву яєчників до лікування має прогностичне значення.

Як лікування раку пошкоджує яєчники

Досягнення у галузі хірургії, променевої та хіміотерапії значно покращили прогноз для молодих пацієнток з онкологічними проблемами. Проте, лікування раку часто призводить до дисфункції яєчників і передчасної менопаузи; незворотна неплідність є найбільш драматичним наслідком. Низькі рівні естрогенів, на додаток до їх фізіологічних наслідків, також погіршують якість життя через психологічний вплив, що може також впливати й на дотримання пацієнткою лікування.

Хіміотерапія

Механізм впливу хіміотерапії на функцію яєчників не є достатньо вивченим. Гістологічно хіміотерапевтичні препарати можуть призводити до атрофії яєчників, фіброзу строми, до виснаження запасу примордіальних фолікулів, до зниження ваги яєчників і таким чином, до їх дисфункції [Oktem O., Oktay K., 2007].

Вік пацієнтки корелює з імовірністю пошкодження яєчників, або, навпаки, стійкістю яєчників до хіміотерапії. Молоді жінки мають більше примордіальних фолікулів, і після хіміотерапії вони стикаються з різким зменшенням їх оваріального резерву [Partridge A. H., Ruddy K. J., Gelber S. et al., 2010].

Інші важливі чинники – тип і загальна доза цитотоксичних засобів, що використовуються. Існує шість основних класів хіміотерапевтичних препаратів: алкілуючі агенти, похідні платини, антибіотики, антиметаболіти, рослинні алкалоїди і таксани. Всі вони впливають на функцію яєчників, але алкілуючі агенти є найбільш гонадотоксичними.

Алкілуючі агенти ковалентно зв'язують алкільні групи у молекулі ДНК і пригнічують реплікацію. У яєчниках вони безпосередньо пошкоджують незрілі яйцеклітини і спустошують фолікули [Familiari G., Caggiati A., Nottola S. A., 1993]. Вони також серйозно пошкоджують судинну систему яєчників; таким чином, порушується ріст фолікулів [Wulff C., Wilson H., Wiegand S. J. et al., 2002]. Їх руйнівний вплив на примордіальні фолікули залежить від дози і змінюється з віком пацієнтки на час лікування – старші жінки мають більшу ймовірність залишитися неплідними після лікування [Aubard Y., Piver P., Pech J. C. et al., 2001].

Циклофосфамід є алкілуючим засобом, що часто використовується для лікування важких проявів аутоімунних захворювань, таких як системний червоний вовчак, хвороба Бехчета, стероїд-резистентний гломерулонефрит та інші. Оскільки це може призвести до передчасного виснаження яєчників і неплідності, жінки, що отримують циклофосфамід з приводу аутоімунних станів, можуть також потребувати лікування, спрямованого на збереження дітородної функції [Elizur S. E., Chian R. C., Pineau C. A. et al., 2008].

Променеве лікування

Фолікули яєчника дуже вразливі до іонізуючого випромінювання, що призводить до атрофії яєчників і зниження фолікулярного резерву [Meirow D., Biederman H., Anderson R. A., Wallace W. H., 2010].

Ризик викликаної променевим лікуванням неплідності тісно пов'язаний з віком пацієнтки, фракціонуванням дози і величиною поля опромінення. Кожна пацієнтка має різну чутливість до променевого ураження, яка, ймовірно, є генетично обумовленою, але схоже, що вік є найбільш важливим чинником. Wo і Viswanathan [2009] використовуючи математичну модель, розроблену Wallace et al. [2005], показали, що чим старша пацієнтка, тим менша доза опромінення необхідна для порушення функції її яєчників.

Іншим важливим чинником є зона опромінення. Опромінення тазу може бути необхідним, наприклад, при онкологічних процесах прямої кишки, шийки матки і при лімфомі. У цих випадках хірургічне виведення яєчників з зони опромінення може зменшити їхнє пошкодження внаслідок променевого лікування [Gareer W., Gad Z., Gareer H., 2011].

Променеве лікування також може пошкодити матку. Тазове опромінення може зменшити об’єм матки, змінити її еластичність через фіброз біометрія, змінити васкуляризацію і товщину ендометрія [Holm K., Nysom K., Brocks V. et al., 1999; Larsen E. C., Schmiegelow K., Rechnitzer C. et al, 2004]. Ці зміни тісно пов’язані з сумарною дозою опромінення, місцем опромінення і віком пацієнтки на час лікування – препубертатна матка є більш вразливою до пошкодження [Critchley H. O., Wallace W. H., Shalet S. M. et al., 1992; Larsen E. C., Schmiegelow K., Rechnitzer C. et al., 2004].  Larsen et al. (2004) показали, що дівчата, які отримували опромінення матки до настання статевої зрілості, мають менший об’єм матки у зрілому віці, ніж дівчата, що отримували тільки хіміотерапію або опромінення інших ділянок тіла, і чим молодша пацієнтка на час опромінення, тим менші розміри матки у майбутньому. Цей вплив може призводити до несприятливих наслідків вагітності.

Крім того, опромінення також може пошкоджувати судинну систему матки. Holm et al. [1999], використовуючи ультрасонографію, виявили, що опромінення всього тіла порушує як об’єм, так і кровоплин матки [Larsen E. C., Schmiegelow K., Rechnitzer C. et al., 2004].

Всі ці можливі зміни можуть призводити до порушення реакції матки на інвазію цитотрофобласта і до зниження фетоплацентарного кровоплину, що може порушувати зростання зародка і плода. У цьому випадку замінне материнство може бути єдиним методом досягнення батьківства з використанням гамет подружжя.

Варіанти збереження дітородної функції

Допоміжні репродуктивні технології

Молоді жінки, у яких було виявлено онкологічне захворювання, можуть використати допоміжні репродуктивні технології, щоб залишити відкритою можливість мати дітей пізніше. Один з підходів – забір яйцеклітин, запліднення їх in vitro і глибоке заморожування (кріоконсервація) отриманих зародків з метою подальшого розморожування і перенесення у порожнину матки пізніше. Крім того, можуть бути заморожені безпосередньо і яйцеклітини. Інший підхід – отримання і заморожування тканини яєчника. Якщо жоден з цих підходів неможливий, яйцеклітини можуть бути отримані від донора.

Контрольована стимуляція яєчників

Не існує оптимальної кількості яйцеклітин, яка має бути отримана у таких пацієнток, але заморожування більшої кількості яйцеклітин дозволяє виконати кілька спроб запліднення in vitro, що збільшує шанси на вагітність. Частота запліднення (що визначається як відношення загальної кількості зигот на стадії 2-х пронуклеусів до кількості запліднених яйцеклітин) з інтрацитоплазматичним введенням сперматозоїда становить від 70 до 80%, тобто, у середньому, на кожні 10 яйцеклітин, 7–8 яйцеклітин зазвичай будуть запліднені. Частота імплантації (що визначається як відношення загальної кількості вагітностей до загальної кількості перенесених зародків) у середньому становить від 40 до 50%, тобто, лише половина перенесених зародків успішно імплантується і призводить до настання вагітності.

Для того, щоб отримати більш ніж одну зрілу яйцеклітину за один раз, пацієнтка має пройти контрольовану стимуляцію яєчників для досягнення мультифолікулярного росту. Протоколи стимуляції засновані на використанні гормонів гіпофізу, тобто аналогів гонадотропін-рилізинг гормонів (ГнРГ) (як агоністів, так і антагоністів), рекомбінантного ФСГ або менопаузного гонадотропіну людини з метою сприяння розвиткові фолікулів. Разова доза хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ) надається для викликання овуляції, коли провідні фолікули досягли розміру 18–20 мм.

Багато онкологів вважають контрольовану стимуляцію яєчників небезпечною для онкологічних хворих, оскільки це займає деякий час і, таким чином, затримує лікування раку. Крім того, цей режим підвищує рівні циркулюючих естрогенів, які можуть бути шкідливими у пацієнток з гормонозалежними пухлинами [Prest S. J., May F. E., Westley B. R., 2002]. Але слід відмітити, що, по-перше, при своєчасному зверненні яйцеклітини також можуть бути отримані у нестимульованих (природних) циклах. Це дозволяє уникнути підвищення концентрації естрогенів вище фізіологічного рівня, але отримати більше однієї яйцеклітини за цикл неможливо. Пацієнтка (якщо дозволяє час) може пройти забір яйцеклітин у декількох природних циклах для їх накопичення, один за одним. По-друге, існують гнучкі протоколи стимуляції яєчників, початок яких не залежить від фази менструального циклу, що дозволяє розпочати стимуляцію в будь-який день менструального циклу жінки і без значної затримки лікування онкологічної проблеми. По-третє, зроблені й продовжуються серйозні зусилля для зведення до мінімуму впливу естрогенів під час контрольованої стимуляції яєчників. Розроблені й продовжується розробка протоколів з використанням препаратів з антиестрогенним впливом.

Тамоксифен, антагоніст рецепторів естрогену, широко використовується у лікуванні раку молочної залози [Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, 1992]. Він також може бути використаний під час контрольованої стимуляції яєчників, тому що сприяє фолікулярному росту і індукує овуляцію [Klopper A., Hall M., 1971]. Oktay et al. [2003] встановлено, що вихід зародків був у 2,5 рази вище у жінок з раком молочної залози, що отримували тамоксифен, ніж у ретроспективній контрольній групі, що склали жінки з раком молочної залози, у яких яйцеклітини отримували у природньому циклі.

Летрозол, інгібітор ароматази, також зазвичай використовується у лікуванні раку молочної залози і яєчників. Ароматаза є ферментом, що каталізує перетворення андрогенних попередників в естрогени, виявляється в багатьох тканинах, в тому числі, у клітинах гранульози. Кілька досліджень повідомляють про можливість використання летрозолу, окремо або у поєднанні з низькими дозами рекомбінантного ФСГ, у протоколах стимуляції яєчників у хворих на рак з позитивними клінічними наслідками [Oktay K., Buyuk E., Libertella N. et al., 2005]. Таким чином, тамоксифен або летрозол, у поєднанні з рекомбінантним ФСГ, є припустимим варіантом протоколів контрольованої стимуляції яєчників у хворих на гормонозалежні форми раку молочної залози [Oktay K., 2005]. Крім того, зниження рівня естрогенів можна досягнути використанням агоністів ГнРГ як тригера овуляції замість ХГЛ [Nagy Z. P., Chang С. С., Kort H. I. et al., 2010].

Продовження
у наступному номері.