Всі публікації

Оптимізація анатомо-морфологічного обстеження серця плода  при скринінговому УЗ-дослідженні у ІІ триместрі вагітності

 

Аномалії серця та магістральних судин зустрічаються з частотою від 7 до 17 на 1000 новонароджених. Ця патологія привертає увагу дослідників у всьому світі не лише у зв’язку із високою частотою, але й тому, що вона є причиною перинатальних втрат і посідає перше місце у структурі смертності від вад розвитку у ранньому неонатальному періоді.

Враховуючи, що профілактичні заходи щодо попередження вроджених вад серця (ВВС) не мають належного успіху, актуальною є пренатальна ультразвукова діагностика даної патології. Завданнями пренатальної діагностики є попередження народження дітей з вадами серця, несумісними з життям, та планування раннього оперативного втручання за наявності у плода критичної ВВС.

Детальніше
Всі публікації

 Колектив експертів створив інформаційний матеріал для батьків недоношених дітей. Значення цієї події для самих батьків і медичного персоналу обговорювалося на прес-конференції

 

Особливіть педіатрії у тому, що лікар одночасно працює з пацієнтом та його батьками. Спілкування з останніми інколи забирає чи не більше часу та сил, ніж витрачається на сам лікувальний процес. Тому створення у рамках діяльності україно-швейцарської Програми «Здоров’я матері та дитини» «Щоденника перебування у ВІТН» стало справжньою подією, з нагоди якої у квітні відбулася прес-конференція кафедри неонатології НМАПО ім. П. Л. Шупика, україно-швейцарської Програми «Здоров’я матері та дитини» та організації «Раненько».

Кожен з учасників висловив свою думку про «Щоденник…».

 

Керівник офісу з впровадження україно-швейцарської Програми Наталія Рябцева: «Ми хочемо допомогти батькам недоношеної дитини почуватися впевнено. Розуміти, що відбувається з малюком, що роблять лікарі, що це за апаратура, знати, як доглядати за дитиною, чим її порадувати, на що звернути увагу, мати можливість одразу зробити нотатки.

Для цього ми й розробили цей Щоденник, над яким працювали провідні українські спеціалісти, використовуючи найкращі світові зразки.

Такі ініціативи дуже важливі, і я рада, що вони знаходять підтримку зі сторони Швейцарської Конфедерації».

 

 Завідувач кафедри неонатології НМАПО імені П. Л. Шупика Єлизавета Шунько: «В Україні щорічно народжується близько 23 тисяч недоношених малюків, 3800 з них – з дуже малою масою тіла (менше 1500 грамів); у тому числі, близько 1300 дітей з екстремально малою масою тіла (менше 1000 грамів). Згідно з Наказом МОЗ, з 1 січня 2007 року в Україні реєструється кожен малюк, що народився, починаючи з повних 22-х тижнів вагітності. Відповідно, для неонатологів процес інтенсивної терапії та виходжування таких новонароджених є значно складнішим, а для сім’ї, в якій така дитина народилася, це великий стрес та розгубленість. Адже передчасні пологи  – завжди стресова ситуація для батьків недоношеної дитини. Така дитинка – не просто новонароджений з малою масою тіла і зростом. Недоношена дитина має низку особливостей. Коли батьки розуміють, що відбувається з їхньою дитиною і чому, вони правильно оцінюють ситуацію. І, що важливо, «Щоденник…» написаний простою, доступною кожному мовою».

 

Керівник організації «Раненько» – першої онлайн-платформи для підтримки батьків недоношених дітей в Україні, Олександра Балясна: «Моя дитина також народилася недоношеною з вагою трохи більше 1200 гр. Я добре пам’ятаю свій страх та нерозуміння того, що відбувається, безпорадність. Запитань було дуже багато, відповіді різні, інколи навіть суперечливі. Якби у той час у мене був такий «Щоденник…», мені було б значно простіше впоратися із ситуацією.

Я сподіваюся, що це видання допоможе родинам, у яких є недоношені дітки, впоратися із непростою проблемою».

 

«Щоденник перебування у ВІТН» надруковано у кількості 15 тисяч примірників, які вже розповсюджено в усіх перинатальних центрах та обласних дитячих лікарнях України безкоштовно.

В кінці травня було видано додатковий тираж російською мовою, 10 000 екземплярів було роздано у медичні заклади південних та східних регіонів України.

Завантажити «Щоденник…» українською чи російською мовою можна на сайті україно-швейцарської Програми «Здоров’я матері та дитини», скориставшись посиланням http://motherandchild.org.ua/ukr/resource/479.

 

Детальніше
Всі публікації

«Війна – це коли ти побував під «Градом»,
коли смерть постійно носиться над головою,
а апетит у тебе все одно відмінний»

 

Кожен день в нас починається з новин, новин з території АТО. Там наші колеги, брати, сини, друзі. Редакція вирішила знайомити читачів і на Сході, і на Заході з тими, хто залишив тишу операційних, спокій кабінетів і виконує свій медичний обов’язок серед куль та вибухів. Саме про такого лікаря, професора Всеволода Стеблюка, розповіли на своїх сторінках наші колеги з газети МО України «Крила України». Звичайно, у нас виникло бажання на власні очі побачити професора з автоматом, та у відповідь почули: «Він у Іловайську». Ми вирішили надрукувати інтерв’ю колег і чекати. Потягнулися дні надії. Виявляється, можна і чекати, і хвилюватися, і шалено радіти від того, що з війни повернулася зовсім незнайома тобі людина. Пан Всеволод одужав від поранень і погодився на розмову. Отже, життя як воно є, війна і мир у долі однієї людини, у двох інтерв’ю

 

ПРОФЕСОР З АВТОМАТОМ

Після перших загиблих на війні, коли головними новинами стали фронтові зведення, коли майже у кожен дім прийшла біда, прийшла з повістками і похоронками, біженцями, переселенцями, героями і зрадниками, ми зрозуміли: не можна більше жити так, як до цього. Зрозумів, що ніколи не стане колишнім, і Всеволод Стеблюк – відомий український вчений-медик, заслужений лікар України, доктор медичних наук, професор Національної академії внутрішніх справ України, засновник нових напрямів медицини, полковник міліції. Перераховувати досягнення цієї людини можна дуже довго, та сам Всеволод Володимирович не любить про них говорити, каже – на війні усі рівні. Вочевидь, він став єдиним професором, що взяв до рук автомат і поїхав захищати країну.

 

Психологія мирного часу не повернеться

Лікар каже, що його світогляд змінився після Майдану, де він був одним із головних лікарів. Страх, зневіра і байдужість більше ніколи не повернуться. Те, що нас не залякати, що ми вистоїмо за будь-яких умов, Всеволод, як і більшість українців, зрозумів ще після 10 грудня 2013 року.

— Ніколи не забуду, як намагався допомогти хлопчику, який вміщувався на щиті, на якому його занесли до Трапезної. Він, поранений у поперек, не відчуваючи ніг, стікаючи кров’ю, цілував пов’язаний на плечах прапор. Ніколи не забуду, як разом з Русланом Горобцем (справжній польовий хірург «Айдару») зашивали пораненого Гаврилюка, який, ледь підсохла пов’язка, побіг на передову, а через два дні про нього дізнався світ.

  Психологія та, мабуть, і фізіологія мирного часу вже не повернуться. Як не повернеться віра у «чесних та порядних політиків» і у братерство з російським народом. Хоча у мене цієї віри немає уже років сорок. І російські номери на машинах викликають певні бажання. Ми стали іншими. Можливо, не кращими, але більш справжніми!

 

Їси «через не можу» таку набридлу кашу з тушонкою, але радієш, що вона є… 

Одразу із початком війни полковник міліції почав шукати шляхи потрапити на Схід. Чоловік розумів – там він потрібен набагато більше, ніж у Києві. Тож, коли на базі академії почали створювати батальйон, Всеволод Володимирович одразу ж командирувався туди. Спочатку півтора місяці пробув на полігоні, де заново вчився стріляти, потім – рушив на війну.

— Найважче було звикнути все робити із автоматом і дуже прудко, навіть спати і ходити «до вітру». Але в умовах війни швидко адаптуєшся до побутових речей. Їси «через не можу» таку набридлу кашу з тушонкою, але радієш, що вона є…

На місці був облаштований міні-шпиталь, усе обладнання для нього залишилось із Майдану. Чоловік розповідає, що їхній батальйон забезпечили усім необхідним, йому видали і каску, і бронежилет. Звісно, є Женевська конвенція, згідно з якою терористи не мають права стріляти по лікарях. Та хіба ж вони вдивлятимуться, у кого стріляти?

– Особисто мене снайпери не цілили. Та під «Градом» побувати довелось, і кулі постійно пролітають. Що цікаво, апетит усе одно залишається відмінним. Перші ночі ми спали одягненими, щоб можна було будь-якої секунди бути готовим до бою. Зараз вже навчились відрізняти по звуку, у який бік летить куля, стало трохи простіше.

 

Поряд друзі, які захистять тебе, не рахуючись з своїм життям, а ти для них – всемогутній цілитель…

В батальйоні, де знаходиться Всеволод Стеблюк, різні люди, всі вони міліціонери, чинні чи пенсіонери, але такі, що за покликом серця пішли боронити Батьківщину, нести мир на українську землю. Де ще знайдеш підрозділ, в якому на бойові завдання ходять три полковники, купа старших офіцерів, і всі вони ділять шматок хліба та місце на підлозі, де сплять, прикривають один одного на бойових.

— Є люди, що дивляться на мене, як на ідіота, і розказують, що «на підготовку професора держава витрачає 25 років». Я був неприємно вражений, коли у нашій академії, де купа «професорсько-викладацького складу» (саме так, а не офіцерів-мужиків), у батальйон пішли лише семеро. Можливо, я не правий. Можливо, за інших обставин я міг би зробити більше в тилу. Але це те, що я вмію робити і після Майдану розумію важливість висококваліфікованої допомоги, максимально наближеної до бойових дій. І тому я, доктор медичних наук, професор, заслужений лікар України, взяв до рук автомат. Інтелігент, що взяв до рук зброю, ганьбить свій статус, інтелігент, що випустив ту зброю з рук – ганьбить себе.

 

Стеблюк розповідає, що на фронті майже ніхто не знає, що він професор. Він так само разом із усіма будує туалети, носить воду, готує їсти. А головне, що поряд – справжні друзі.

— Мабуть, тільки на війні можна бути впевненим, що друзі захистять тебе, не рахуючись зі своїм життям, бо тут – справжні чоловіки. А ти для них – і Бог, і ангел-охоронець, і вони вірять тобі, вірять, що ти – всемогутній цілитель…

 

Найбільша проблема у медиків на війні – з евакуацією. Із придбанням потрібних машин допомогли прості люди.

— У нас – найкращий польовий медичний пункт, який може виконувати всі завдання невідкладної допомоги. Ми маємо санітарний УАЗ, що може бути реанімобілем, та броньований мікроавтобус для евакуації постраждалих. І все це завдяки простим людям! На днях будемо освячувати броньовану «швидку» для зони АТО. На ній можна виїжджати на бойові завдання зверху, як на броні, швидко зістрибуючи та застрибуючи на нього. Можна на ній лежати з кулеметом, тримаючи сектор та переміщуючись, як на тачанці. Та найголовніше – можна транспортувати двох поранених безпечно з переднього краю.

Реаніматолог розповідає, що на війні довелось багато чого переосмислити. Що війна – це ще і чекання. Коли приїжджаєш додому і обіймаєш рідних, дивишся у дитячі очі, що говорять набагато більше, ніж усі ЗМІ, розумієш, ми – нездоланні!

— Хочеться попросити вибачення перед матерями, коханими, що моляться, чекають. Так треба. Такий зараз час, і така чоловіча доля. Україна майже три покоління жила без війни, і от тепер настав наш час. Жахливо, коли гинуть молоді хлопці, які ще не залишили після себе дітей, гине цвіт нації, кращі з найкращих. І в той же час величезна кількість «вояків» з великими та малими зірками сидять у тилу, смачно їдять, спокійно сплять, кохаються, виставивши позицію: «А воно мені треба?». Таких я за офіцерів не вважаю. Адже на війну без вагань ідуть хлопчаки, які повертаються двохсотими, інвалідами. Вони не думають про страх, про комфорт. Просто це були і є ЛЮДИ, СПРАВЖНІ ЧОЛОВІКИ.

Коли першою турботою на ранок стає відмивання ношів від засохлої крові

Всеволод ділиться, що навіть якби життя склалось інакше, він би все одно був зараз у зоні АТО. Каже, доводилось не раз бачити смерть і витягувати хлопців із того світу.

— Не раз доводилось давати поради медикам місцевих лікарень, допомагати їм практично. Не тому, що я професор, а тому, що я – ще одні вільні руки, ще одна голова. Можу сказати, що там – непогані лікарі, усі погані і непорядні медики давно втекли.

  Доводилось не раз діставати кулі, уламки. Після екстремального досвіду, який дав нам Майдан, на війні працювати легше. Коли першою турботою на ранок стає відмивання ношів від засохлої крові, розумієш – війна. Мені трохи простіше, бо я довгий час пропрацював реаніматологом, де кожний день – це свого роду війна і екстрім.

У зоні АТО працює дуже багато медиків. Та могло б бути ще більше…

— Дуже багато молодих спеціалістів хотіли б також попрацювати в умовах війни. До того ж, це була б дуже хороша практика для них. Адже теоретичні знання у молоді є, а до операційного столу їх, як правило, не допускають. Більшість із таких спеціалістів не їдуть на війну через те, що втратять роботу, заробіток.  А користь від них була б дуже великою.

  До прикладу, нещодавно до мене звернувся судинний хірург, він міг би рятувати кінцівки бійців. Офіційно ж ніхто не відправляє у зону АТО медиків. Навіть я вважаюсь у відрядженні.  

Молишся, щоб помітити «їх» першим

Чоловік розповідає, що війна навчила його багатьом речам. По-перше, нічого не планувати. Адже в будь-який момент ти, так само, як і твої друзі, можеш стати двохсотим чи трьохсотим.

— На фронті швидко змінюються поняття, що таке «добре», а що таке «погано». Ховаючись у соняхах на «сепарській» зоні, ти насолоджуєшся тим, що тебе поки що не «вирахували» і є великий шанс повернутися на базу. Війна навчила вдивлятись з автомобіля в «зеленку», спрямовуючи туди автомат, В цей момент молишся, щоб помітити «їх» першим… А сам розумієш, що перша ж черга переб’є тобі ноги чи розгорне печінку, які не захищені пластиною…

                А яке задоволення викликає ляпас руки чергового на КПП бази по твоїй протягнутій з вікна авто долоні, бо ти розумієш: ПОВЕРНУЛИСЯ ЖИВИМИ!!!

 Після цього інтерв’ю  прошло 4 місяці, пан Стеблюк брав участь в подіях  під Іловайськом. Він вижив. Теплого осіннього дня ми зустрілися з Всеволодом Володимировичом для розмови про наболіле

 

Марина Левко: Ви декілька разів були в зоні АТО, розкажіть про нещодавню поїздку. З яким настроєм їхали?

Всеволод Стеблюк: Так, у мене там друзі, і я був повинен змінити іншого лікаря. Їхав у піднесеному настрої. Думок, щоб втекти, відмовитися, не було. Я це робив і роблю за покликом душі, свідомо.

М. Л.: Розкажіть,  як до Вас відносилися колеги, що перебувають на такій собі нашій і в той же час «не нашій» території?

В. С.: Це наша земля! Рідна, українська. На котру прийшов ворог. А колеги… Лікарі теж люди і всюди різні. Щодо професійних обов’язків, все було як потрібно. Уся можлива допомога на рівні місцевих лікарень надавалася. А от особисті відносини... Ви знаєте, у мене залишився спогад від Слов’янська. Відчуття бар’єру між нами (ред. – лікарями, волонтерами) та місцевими лікарями. Повторюся, це не стосувалося поранених. Це більш складні і не менш життєво важливі та болючі питання. Для місцевих жителів сепаратисти – сусіди, як вони їх називають, «ополченці», а ми... ми для них прийшли разом з війною.

М. Л.: Всеволод Володимирович, чи запитували Ви, що саме, на думку місцевих лікарів, захищають ополченці?

В. С.: Це складно пояснити. Місцеві люди, не лише лікарі, самі не можуть на це відповісти. Але відсотків 60–70 до нас ставилися з пересторогою.

М. Л.: Як, на Вашу думку, з’явилася ця пересторога, чого люди боялися?

В. С.: Я не кажу, що боялися. Але ворожа пропаганда, котра там працювала, зробила свою справу. Багато людей вірить, що Майдан – така собі оплачена Сполученими штатами політична акція. Так і говорили. І переконати, що ти був там і є тут не за гроші, неможливо. Люди щиро вірять, що у нас тут бандерівці, фашистські прапори висять на вулицях, всі під «Зіг Хайль» весело марширують. Ми намагалися показувати фотографії, розказувати. Але нам не вірять. Питаю: «Що ж було такого хорошого в ДНР, ЛНР, навіщо ви їх створювали?» І чую у відповідь: «В нас все було стабільно, от я – лікар з зарплатнею 2500 грн., чоловік таксує і нам вистачало ще й на море в Бердянськ з’їздити» – це як приклад. Люди звикли так жити і ні про що, окрім особистих інтересів, не думати. А особисті інтереси дуже вузькі. І це проблема. Все дуже складно. Можливо, ми дійсно не почули Донбас, не розібралися, що йому потрібно.

 М. Л.: Пане Стеблюк, а що потрібно зробити, як почути? Невже ми геть чужі?

В. С.: Я не знаю. Але розповім ще один випадок. Коли я був в Новокатеринівці, в селі біля «зеленого коридору» під Іловайськом, у котрому розбили нашу колону, місцеві жителі рятували наших хлопців, ховали, перевдягали. Робили це, ризикуючи життям. Значить, ми їм не чужі! І ми їдемо на Схід, щоб допомогти вижити не лише військовим, а й мирним жителям, зберегти найцінніше – життя. То хто ж ще може бути ріднішим?

М. Л.: Чи допомагали Вам волонтери?

В. С.: Без перебільшень, 60–70 відсотків медичного забезпечення — завдяки волонтерській службі, завдяки кожному з нас, хто робив пожертви, допомагав. І це не лише матеріальне забезпечення, а й кадрове. Я зустрічав лікарів різних спеціальностей, і серед них були акушери-гінекологи. Чудові хлопці!

М. Л.: Лише чоловіки, чи були серед медиків й жінки?

В. С.: І жінки були, як же без них. В батальйонах спеціального призначення працювали жінки лікарі, медсестри. Та знаєте, війна – це справа не жіноча. Кожен чоловік там дуже хоче, щоб його чекали тут. Це той тил, що любить, вірить, і заради якого ти просто зобов’язаний повернутися живим.

М. Л.: А що на сьогодні вкрай необхідне нашій медичній службі?

В. С.: Багато речей, є вже напрацьовані шляхи вирішення питань забезпечення і вони реалізуються. Скажу про найнеобхідніше – це сучасні індивідуальні аптечки, «натівського» зразка. І волонтерські організації та діаспора вже збирають ці аптечки. А міністерство оборони поки лише порахувало гроші, котрі потрібні на ці аптечки – 195 млн. грн. Як то кажуть, голі факти – судіть самі.

М. Л.: Які в Вас плани на майбутнє?

В. С.: Є бажання максимально зберегти життя та здоров’я наших хлопців-захисників. Налагодити систему ранньої реабілітації, щоб вони поверталися до повноцінного життя, бо її на сьогодні практично немає, вона зруйнована. Санаторії, які були реабілітаційними базами, приватизовані і перетворені на готелі. А, власне, служба медичної та фізичної реабілітації перебуває у досить складному становищі. Скажу одне – у лікарському переліку спеціальностей немає медичної реабілітації. Наукова спеціальність є, а лікарської – не існує. Та головне бажання і гори можна звернути, люди допоможуть.

Ми побажали лікареві успіху та публікуємо надані ним контакти, скориставшись котрими, кожен з нас зможе допомогти колегам:

Медична Служба Штабу Національного Спротиву

тел.: (063) 197-03-03 – Володимир

www.facebook.com/Medsluzhba2013/info

Детальніше
Всі публікації

Современный взгляд на проблему

 

Среди важнейших проблем практического акушерства и современной репродуктологии одно из первых мест занимает невынашивание беременности (НБ), частота которого составляет более 20% и не имеет тенденции к снижению, несмотря на разработанные в последние годы высокоэффективные методы диагностики и лечения.

В мировой практике принято различать ранние потери беременности (НБ до 22-х недель относят к самопроизвольным выкидышам (абортам) и преждевременные роды (от 22 до 37 нед.). До 85% выкидышей приходится на долю I триместра (до 13 недель), остальные 15% – прерывание во II и III триместре. Спорадическое прерывание беременности в малых сроках многими исследователями рассматривается как проявление естественного отбора с высокой частотой (до 60%) аномального кариотипа эмбриона. При привычном НБ частота аномального кариотипа эмбриона намного ниже, чем при спорадическом. Согласно определению ВОЗ, привычным выкидышем принято считать наличие в анамнезе у женщины подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности до 22 недель. Однако большинство специалистов, занимающихся проблемой НБ, в настоящее время приходят к выводу, что достаточно двух последовательных выкидышей, чтобы отнести супружескую пару к категории привычного выкидыша с последующим обязательным обследованием и комплексом мер по подготовке к беременности.

При привычном НБ частота формирования первичной плацентарной недостаточности (ПН) составляет от 50 до 80%, что обуславливает актуальность исследований по выявлению генетической предрасположенности к НБ. Носительство тех или иных аллелей определенных генов может видоизменять течение биохимических процессов в организме матери и способствовать формированию ПН и НБ. В связи с тем, что основным звеном патогенеза ПН является нарушение плодово-плацентарного кровотока, приводящее к неадекватному обеспечению растущего плода кислородом и питательными веществами, а также гипоксии тканей плода и плаценты, большой интерес представляет изучение генетических полиморфизмов в системе свертывания крови. Другим важным направлением в поиске новых подходов к терапии и профилактике ПН и НБ является изучение клеточно-молекулярных взаимодействий, происходящих в тканях эндометрия и плаценты, начиная с этапа инвазии бластоцисты и до момента развития родовой деятельности. Важную роль в поддержании гомеостаза в плаценте играют цитокины, факторы роста, белки межклеточной адгезии и других факторов, функционирующих в тесном взаимодействии друг с другом под контролем стероидных гормонов.

Причины прерывания беременности чрезвычайно разнообразны, и нередко имеет место сочетание нескольких этиологических факторов. Следует выделить 2 основные проблемы в прерывании беременности I триместра. Первая проблема — состояние самого эмбриона и хромосомные аномалии, возникающие de novo или наследуемые от родителей. Хромосомные нарушения эмбриона могут обусловить гормональные заболевания, ведущие к нарушениям процессов созревания фолликула, процессов мейоза, митоза в яйцеклетке, в сперматозоиде. Вторая проблема — состояние эндометрия, т. е. характеристика патологии, обусловленной многими причинами: гормональными, тромбофилическими, иммунологическими нарушениями, наличием хронического эндометрита с персистенцией в эндометрии вирусов, микроорганизмов, с высоким уровнем провоспалительных цитокинов, высоким содержанием активированных иммунных клеток. Нарушение процессов имплантации и плацентации, неправильное формирование плаценты ведет в дальнейшем либо к прерыванию беременности, либо при прогрессировании ее к ПН с задержкой развития плода и возникновением преэклампсии и других осложнений беременности.

 

Причины привычного НБ

  1. Генетические нарушения, которые наследуются от родителей или возникают внутриутробно (чаще это транслокации или инверсии родительских хромосом, доля таких причин составляет около 36%);
  2. Эндокринные нарушения: неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) любого генеза, а также сахарный диабет 1-го и 2-го типов, гиперандрогения, заболевания щитовидной железы и другие эндокринные нарушения, которые приводят к формированию НЛФ;
  3. Инфекционные процессы, чаще обусловливающие прерывание беременности на более поздних сроках;
  4. Иммунологические факторы (аутоиммунные и аллоиммунные);
  5. Тромбофилические нарушения (врожденные и приобретенные, связанные с аутоиммунными нарушениями);
  6. Патология матки (пороки развития, внутриматочные синехии, истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), миома, аденомиоз);
  7. Привычное невынашивание невыясненного генеза.

На разных сроках беременности существуют свои критические периоды, для которых характерны различные этиологические факторы развития привычного невынашивания. Знание этих периодов позволяет практическому врачу с достаточно высокой долей вероятности заподозрить наличие той или иной патологии.

 

Генетические причины НБ

У пар с привычным выкидышем в 36% случаев имеют место структурные изменения хромосом (внутри- и межхромосомные). В результате мейоза могут образоваться т. н. несбалансированные хромосомные перестройки, при которых эмбрион либо нежизнеспособен, либо является носителем тяжелой хромосомной патологии. Важна роль семейного анамнеза – наличие в семье врожденных аномалий, детей с задержкой умственного развития, родственников с бесплодием и НБ неясного генеза, случаев перинатальной смертности. Целесообразно у пар с двумя и более выкидышами (особенно при отсутствии здоровых детей) проводить тщательный сбор семейного анамнеза, исследование кариотипа супругов, цитогенетический анализ абортуса (т. е. исследование остатков плодного яйца, удаленных из матки при выкидыше), генетическое консультирование. При наличии патологического кариотипа хотя бы у одного из родителей риск появления врожденных аномалий у плода возрастает, в связи с чем рекомендуется проведение перинатальной диагностики (биопсия хориона, амниоцентез, кордоцентез).

 

Эндокринные причины НБ

Эндокринные нарушения в структуре причин привычного выкидыша составляют 8–20%. Наиболее значимыми из них являются: гиперандрогения, недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет. В отличие от более выраженных клинических случаев при бесплодии, причиной НБ являются стертые неклассические формы гиперандрогении, выявляемые при нагрузочных пробах или во время беременности (наиболее часто прерывание беременности наступает в I триместре по типу неразвивающейся беременности или анэмбрионии).

НЛФ обусловлена пониженным уровнем прогестерона, т. н. гормона «беременности», недостаточный уровень которого может привести к бесплодию и к НБ, т. к. именно прогестерон принимает участие в имплантации и удержании плодного яйца в матке.

Гиперандрогения надпочечникового генеза обусловлена наследственными заболеваниями с генетическими дефектами ферментов стероидогенеза (адреногенитальный синдром, врожденная гиперплазия коры надпочечников). Гиперандрогения яичникового генеза развивается при поликистозе яичников. Избыток андрогенов смешанного генеза наблюдается при нарушении гипоталамо-гипофизарной функции (при нейрообменно-эндокринном и гипоталамическом синдроме).

Гиперпролактинемия обусловлена заболеваниями гипоталамо-гипофизарной системы (травмы, инфекции, опухоли головного мозга). Кроме того, гиперпролактинемия может быть вызвана приемом некоторых лекарственных препаратов (антидепрессанты, противозачаточные таблетки).

Из заболеваний щитовидной железы наибольшую опасность для беременности представляют тиреоидиты и йододефицитные состояния, т. к. щитовидная железа вырабатывает меньше тиреоидных гормонов, чем необходимо для поддержания и нормального развития беременности и плода.

Сахарный диабет также может привести к НБ из-за снижения чувствительности тканей к инсулину. В связи с этим при беременности необходима коррекция доз инсулина.

При выявлении эндокринных нарушений необходимо проведение гормональной терапии не только во время беременности, но и в некоторых случаях, до нее, поэтому очень важно своевременно пройти обследование у эндокринолога.

 

Инфекционные причины НБ

Инфекционные и вирусные заболевания половой сферы (хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, трихомониаз, ВПЧ, ВПГ), а также ТОРЧ-инфекции (герпес, краснуха, токсоплазмоз, ЦМВ) оказывают негативное влияние на течение беременности.

По данным литературы, свыше 40% выкидышей и преждевременных родов обусловлены инфекционным или вирусным генезом.

Исследования последних лет показали, что у женщин с привычным невынашиванием бактериально-вирусная колонизация эндометрия встречается достоверно чаще, чем у женщин с нормальным акушерским анамнезом. Так, вне беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован у 73% больных, в 87% случаев наблюдается персистенция условно патогенных микроорганизмов в эндометрии. Смешанная вирусная инфекция (вирус простого герпеса, Коксаки А, Коксаки В, энтеровирусы 68-71, ЦМВ) сочетается с персистенцией 2–3 и более анаэробных и аэробных бактерий. Персистенция микроорганизмов характеризуется привлечением в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, Т-хелперов, синтезирующих различные цитокины. Подобное состояние эндометрия препятствует созданию локальной иммуносупрессии в преимплантационный период, необходимой для формирования защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода.

Иммунологические причины НБ

В настоящее время известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности связано с иммунологическими нарушениями. Иммунная система, эволюционно предназначенная для распознавания и элиминации чужеродных антигенов, нередко служит причиной неадекватного ответа организма матери на развитие беременности.

Выделяют аутоиммунные и аллоиммунные нарушения, ведущие к отторжению эмбриона/плода. При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ женщины направлен против антигенов ребенка, полученных от отца и являющихся потенциально чужеродными для организма матери. В настоящее время к аллоиммунным процессам, ведущим к отторжению плода, относят: наличие у супругов повышенного количества общих антигенов системы HLA (родственные браки); низкий уровень блокирующих антител в сыворотке матери; повышенное содержание естественных киллеров в эндометрии и периферической крови матери как до, так и во время беременности.

При аутоиммунных процессах мишенью для агрессии иммунной системы становятся собственные ткани матери. В этой ситуации плод страдает вторично в результате повреждения сосудов развивающейся плаценты.

Аутоиммунные заболевания в манифестированом виде встречаются у 8% женщин репродуктивного возвраста. Скрытые (латентные формы) – от 20 до 55% женщин, страдающих привычным НБ. Выявленные нарушения в иммунном статусе на основании результатов оценки клеточного и гуморального звеньев, маркеров активации иммунной системы, цитокинового баланса, антител к гаметам, тканям репродуктивной системы, гормонам, компонентам клеточных структур, в настоящее время успешно поддаются коррекции. При аутоиммунных нарушениях в крови у женщины обнаруживают антинуклеарные, антитиреоидные и антифосфолипидные антитела.

Из аутоиммунных нарушений, являющихся причиной акушерской патологии, общепризнанным является антифосфолипидный синдром (АФС). Частота встречаемости АФС среди пациенток с привычным выкидышем составляет 27–42%, причем в отсутствие лечения гибель эмбриона/плода наблюдается у 90–95% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам. Микротромбозы в сосудах формирующейся плаценты нарушают ее функцию, что ведет к плацентарной недостаточности и в ряде случаев заканчивается гибелью эмбриона/плода. По данным зарубежных исследователей, наиболее эффективными видами медикаментозной терапии по пролонгированию беременности являются высокие дозы иммуноглобулинов, наименее – монотерапия ацетилсалициловой кислотой (42%). Терапия, направленная на сохранения беременности при иммунологических нарушениях, проводится длительно, иногда на протяжении всей беременности.

 

Особенности свертывающей системы крови при НБ

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относятся следующие формы генетически обусловленных тромбофилий: дефицит антитромбина III; мутация фактора V (мутация Лейдена); дефицит протеина С; дефицит протеина S; мутация гена протромбина G20210А; гипергомоцистеинемия.

К числу наиболее распространенных генных маркеров наследственных тромбофилий относятся мутации генов протромбина, метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и фактора Лейдена. MTHFR является основным ферментом метаболизма гомоцистеина: снижение её активности приводит к накоплению гомоцистеина в крови, в результате чего повреждаются сосуды, повышается свертываемость крови и в сосудах образуются микротромбы. Носительство Лейденской мутации V фактора и G20210A гена протромбина, по мнению большинства исследователей, сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание, фетоплацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз). Существует также ряд генетических полиморфизмов, которые приводят к гипокоагуляции. Одним из таких полиморфизмов является полиморфизм R353Q фактора свертывания крови VII.

Нарушения системы фибринолиза в большинстве случаев обусловлены полиморфизмами генов PAI-1 (4G/5G ингибитора активатора плазминогена 1 типа) и фактора свертывания крови XIII.

Известно, что ингибирование фибринолиза часто приводит к нарушению процесса имплантации плода. В связи с этим, снижение активности данной системы является одной из причин раннего прерывания беременности. В настоящее время полиморфизм 4G гена PAI-1 обнаруживается у 82%, а полиморфизм Val34Leu фактора свертывания крови XIII – у 51% женщин с привычным НБ.

Исследование генетической предрасположенности к тромбофилии показано в следующих случаях: наличие в анамнезе двух и более прерываний беременности на ранних сроках; наличие в анамнезе тяжелых осложнений беременности (гестоз, задержка развития плода, внутриутробная гибель плода); наличие родственников с тромботическими проявлениями в возрасте до 50 лет (инфаркт миокарда, ОНМК, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей и др.); несколько неудачных попыток ЭКО; повышение уровня антифосфолипидных антител и/или гомоцистеина и др.

 

Анатомические причины НБ

Это врожденные аномалии развития матки (двойная, двурогая, седловидная, однорогая матка, частичная или полная внутриматочная перегородка), а также  приобретенные анатомические дефекты – внутриматочные синехии (синдром Ашермана), субмукозная миома матки. Частота анатомических аномалий у пациенток с привычным выкидышем колеблется в пределах 3–16%, что, вероятно, связано с различными диагностическими возможностями исследовательских центров. Прерывание беременности при анатомических аномалиях матки может быть связано с неудачной имплантацией плодного яйца (часто на внутриматочной перегородке, вблизи субмукозного узла миомы), недостаточно развитой васкуляризацией и рецепцией эндометрия, тесными пространственными взаимоотношениями, часто сопутствующей ИЦН, гормональными нарушениями (гипоэстрогения, недостаточность лютеиновой фазы).

Истмико-цервикальная недостаточность (укорочение шейки матки с последующим ее открытием) приблизительно в 10% случаев является причиной выкидыша. Наиболее часто ИЦН развивается во втором и третьем триместре беременности. Для снижения риска развития преждевременных родов до 33 недель беременности осуществлятся ушивание шейки матки, а вне беременности – пластика шейки матки.

На каждом этапе беременности есть свои т. н. «болевые точки», которые у большинства женщин являются ведущими причинами прерывания беременности.

Прерывание беременности на сроке до 5-6 нед. чаще всего обусловлено генетическими и иммунологическими нарушениями. Ведущими причинами являются:

  1. Особенности кариотипа родителей.

Генетические факторы в структуре причин привычного НБ составляют 3—6%. При ранних потерях беременности аномалии кариотипа родителей – в 8% случаев. Вероятность рождения ребенка с несбалансированными хромосомными аномалиями при наличии в кариотипе одного из родителей сбалансированных хромосомных перестроек составляет 1 — 15%. Различие данных связано с характером перестроек (транслокации, инверсии и др.), размерами вовлеченных сегментов, полом носителя, семейным анамнезом. При наличии в супружеской паре патологического кариотипа даже у одного из родителей рекомендуется проведение пренатальной диагностики во время беременности (биопсия хориона или амниоцентез ввиду высокого риска хромосомных нарушений у плода).

  1. В последние годы особое внимание уделяется роли системы HLA в репродукции, защите плода от иммунной агрессии матери, в формировании толерантности к беременности. Установлен негативный вклад определенных антигенов, носителями которых являются мужчины в супружеских парах с невынашиванием беременности ранних сроков. К ним относятся антигены HLA I класса — В35 (р <0,05), II класса — аллель 0501 по локусу DQA, (р <0,05). Выявлено, что подавляющее число анэмбрионий приходится на супружеские пары, в которых мужчина имеет аллели 0201 по локусу DQA, и/или DQB, имеется двукратное увеличение этого аллеля по сравнению с популяционными данными. Выявлено, что неблагоприятными генотипами являются 0501/0501 и 0102/0301 по локусу DQA, и 0301/0301 по локусу DQB. Частота обнаружения гомозигот по аллелям 0301/0301 составляет 0,138 по сравнению с популяционными данными — 0,06 (р <0,05). Применение лимфоцитоиммунотерапии для подготовки к беременности и в I триместре позволяет доносить беременность более 90% женщин.
  2. Установлено, что иммунологические причины ранних потерь беременности обусловлены несколькими нарушениями, в частности, высоким уровнем провоспалительных цитокинов, активированных NK-клеток, макрофагов в эндометрии, наличием антител к фосфолипидам. Высокий уровень антител к фосфосерину, холину, глицеролу, инозитолу ведет к ранним потерям беременности, в то время как волчаночный антикоагулянт и высокое содержание антител к кардиолипину сопровождаются внутриутробной гибелью плода в более поздние сроки беременности за счет тромбофилических нарушений. Высокий уровень провоспалительных цитокинов обладает прямым эмбриотоксическим действием на эмбрион и ведет к гипоплазии хориона. В этих условиях сохранить беременность не удается, а если при более низких уровнях цитокинов беременность сохраняется, то формируется первичная плацентарная недостаточность. Большие гранулярные лимфоциты эндометрия CD56 составляют 80% всей популяции иммунных клеток в эндометрии к моменту имплантации эмбриона. Они играют большую роль в инвазии трофобласта, изменяют иммунный ответ матери с развитием толерантности к беременности за счет выделения прогестерон-индуцированного блокирующего фактора и активации Тn2 к выработке блокирующих антител; обеспечивают выработку факторов роста и провоспалительных цитокинов, баланс которых необходим для инвазии трофобласта и плацентации.
  3. У женщин с неудачами в развитии беременности, как при привычном невынашивании, так и после ЭКО, уровень агрессивных LNK-клеток, т. н. лимфокинактивированных (CD56+l6+ CD56+16+3+), резко возрастает, что ведет к нарушению баланса между регуляторными и провоспалительными цитокинами в сторону преобладания последних и к развитию местно-тромбофилических нарушений и прерыванию беременности. Очень часто у женщин с высоким уровнем LNK в эндометрии отмечается тонкий эндометрий с нарушением кровотока в сосудах матки.

При привычном НБ в сроке 7—10 нед. ведущими причинами являются гормональные нарушения: недостаточность лютеиновой фазы любого генеза; гиперандрогения за счет нарушения фолликулогенеза (надпочечниковая, яичниковая, смешанная); сенсибилизация к собственным гормонам (наличие антител к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ) и эндогенному прогестерону); гипоэстрогения на этапе выбора доминантного фолликула; неполноценное развитие или перезревание яйцеклетки; неполноценное формирование желтого тела; неполноценная секреторная трансформация эндометрия. В результате этих нарушений происходят неполноценная инвазия трофобласта и формирование неполноценного хориона.

Патология эндометрия, обусловленная гормональными нарушениями, не всегда определяется уровнем гормонов в крови: может быть нарушен рецепторный аппарат эндометрия, может отсутствовать активация генов рецепторного аппарата.

Прерывание беременности на сроке 10–16 нед. чаще обусловлено аутоиммунными нарушениями (в т. ч. АФС) или тромбофилическими нарушениями. При АФС без лечения у 95% беременных плод погибает за счет тромбозов, инфарктов плаценты, ее отслойки, развития плацентарной недостаточности и ранних проявлений гестозов.

Эндотелиальная дисфункция также может являться причиной привычного НБ, а также преэклампсии и эклампсии. Генетической причиной эндотелиальной дисфункции является полиморфизм гена ACE. Генотип D/D обнаруживается у 28–31% женщин, попадающих в группу риска привычного НБ. Повышенный уровень андрогенов может быть обусловлен полиморфизмом гена CYP17, генотипы A1/A2 и A2/A2 которого соответствуют предрасположенности к НБ.

При сроке беременности более 15—16 нед. на первый план выступают причины невынашивания инфекционного генеза (гестационный пиелонефрит), ИЦН, тромбофилические нарушения.

В связи с локальной иммуносуппрессией, характерной для беременных в эти сроки, часто выявляют кандидоз, бактериальный вагиноз, банальный кольпит. Инфицирование восходящим путем при наличии ИЦН ведет к преждевременному излитию околоплодных вод и развитию под влиянием инфекционного процесса сократительной деятельности матки.

 

Обследование и диагностика при НБ

Тактика ведения беременности у женщин с привычным невынашиванием представляет собой актуальную проблему современного акушерства.

Особую важность приобретает пренатальное наблюдение, своевременная диагностика и коррекция выявляемых нарушений с целью предотвращения выкидыша или рождения глубоко недоношенного ребенка. Всем женщинам с самопроизвольным прерыванием беременности при выписке из стационара рекомендуется пройти амбулаторное обследование для выяснения причины выкидыша и определения тактики ведения будущих беременностей, которое включает:

А. УЗИ органов малого таза в обе фазы менструального цикла.

Б. Генетическое обследование: диагностика моногенных заболеваний; исследование полиморфизма генов (проводится для коррекции нарушения соответственно кодируемой функции гена); обследование кариотипа будущих родителей (полного хромосомного набора), кариотипа эмбриона (диагностика врожденной хромосомной патологии, синдрома репродуктивной хромосомной нестабильности); цитогенетическое исследование остатков плодного яйца.

В. Лабораторные исследования:

  1. Иммунные факторы: оценка клеточного иммунитета, полиморфизм генов цитокинов.
  2. Гуморальные факторы: блок аутоантител (антитела к ХГЧ, антинуклеарные, антитиреоидные и антифосфолипидные антитела); гомоцистеин.
  3. Молекулярно-генетические исследования, факторы риска нарушения плацентарной функции: полиморфизм генов системы гемостаза; полиморфизм генов сосудистого тонуса. Женщины с угрозой прерывания беременности, имеющие НБ в анамнезе или при спорадических случаях с неустановленной этиологией, подлежат проведению у них ДНК-диагностики наследственной предрасположенности к НБ по выявлению полиморфизмов MTHFR C677T, VII фактора R353Q, GPIIIa PlA1/A2.
  4. Оценка гемостаза: расширенная коагулограмма; протеин С; антитромбин III; D-димеры; волчаночный антикоагулянт.
  5. Гормональное обследование: оценка функции щитовидной железы (уровень гормонов щитовидной железы: ТТГ, Т3,Т4); метаболический блок (оценка нарушений метаболизма: сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, метаболический синдром, нарушения липидного обмена); андрогенный профиль.
  6. ПЦР-диагностика урогенитальных инфекций (хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, трихомониаз); TОRCH-комплекс (краснуха, герпес, токсоплазмоз, ЦМВ-инфекция).
  7. Исследование спермограммы мужа.

Объем диагностических исследований определяется индивидуально. Индивидуализированный подход с учетом патогенетических механизмов невынашивания беременности в каждом конкретном случае способствует сохранению беременности и более благоприятному ее течению у женщин с привычным невынашиванием.

 

 

Детальніше
Всі публікації

Фармакология и клинические показания

 

 Wuttke, H. Jarry, V. Christoffel, B. Spengler, D. Seidlova-Wuttke

 Введение

Многие предменструальные симптомы, в частности, предменструальная масталгия (мастодиния) соотносятся с латентной гиперпролактинемией (Jarry et al., 1994; Wuttke et al., 1997; Jarry et al., 1999). Такие пациентки не страдают от пролактиномы, но в качестве реакции на ежедневные стрессовые ситуации у них происходит повышенная секреция пролактина, что, видимо, стимулирует работу молочных желез как напрямую, так и через нарушение эстроген-прогестеронового равновесия, что в свою очередь, вызывает мастодинию. В предменструальный период у таких пациенток часто наблюдается повышенный уровень сывороточного пролактина (Jarry et al., 1999).

Выделение гипофизарного пролактина находится под влиянием тонизирующего гипоталамического торможения дофамином, выделяемым тубероинфундибулярными нейронами дофамина в воротные вены, соединяющие гипоталамус с гипофизом.

Таким образом, мы пришли к выводу, что особенно во время предменструального периода дофаминергическое ингибирование является недостаточным настолько, что под действием ежедневных стрессов возникает гиперпролактинемия. Следовательно, при лечении предменструальной масталгии было предложено мягкое эффективное ингибирование дофаминергическими факторами.

Несомненно, синтетический агонист дофамина (бромокриптин) также оказал положительное влияние на боли в груди, болезненность и тяжесть, и такое улучшение связывается с пониженным уровнем сывороточного пролактина (Mansel and Dogliotti, 1990). Не только предменструальная масталгия, но также другие соматические и психические симптомы, такие как предменструальная депрессия, грусть, раздражительность, эмоциональная реактивность и сенсорная чувствительность, улучшились путем применения другого синтетического агониста дофамина – лизурида (Schwibbe et al., 1983). Отсюда, было выяснено, что также небольшая недостаточность других дофаминергических структур мозга, таких как нигростриарные и мезолимбические системы, могут быть причинно связаны с предменструальными симптомами.

Клинический опыт показал, что не только предменструальная масталгия, но также и нарушения цикла можно эффективно лечить при помощи экстракта Vitex Agnus Castus (AC) (Milewicz et al., 1993; Roeder, 1994; Lauritzen et al., 1997; Gerhard et al., 1998; Halaska et al., 1999). Следовательно, мы предложили, чтобы экстракты АС содержали дофаминергические соединения (Jarry et al., 1991; Jarry et al., 1994). В описанных ниже фармакологических и клинических исследованиях постоянно использовался специальный экстракт АС BNO 1095, стандартизованный по содержанию некоторых дитерпенов, обладающих допаминергической активностью (Bionorica SE, Ньюмаркт, Германия). BNO 1095 является основной активной субстанцией доступных на рынке таблетированной формы и жидкого средства Agnucaston®, Mastodynon.

 

Материал и методика, результаты и обсуждения

Ранее мы искали дофаминергические соединения в этом экстракте и, более того, были способны идентифицировать некоторые доли, связывающие рекомбинантные дофаминовые рецепторы и подавляющие выделение гипофизарного пролактина. Дофаминергическая активность присутствовала в полярных и неполярных фракциях. Экстрагируемые дофаминергические соединения (этанол 50%) могут быть выделены по молекулярным массам и разделены на 3 фракции (PI, P2 и P3). Если в искусственных условиях дофаминовые рецепторы культивируются с радиоактивно мечеными лигандами, связывающимися с этими рецепторами, такими как сульпирид, соединения во всех 3 фракциях замещают радиоактивный лиганд, связанный с  рецептором в зависимости от дозы, и это достигает 3 пиков со связывающим действием допаминового рецептора, в котором Р3 составляет наибольшее количество веществ (рис. 1). Во время экспериментов «in vitro» выращивались клетки гипофиза в суспензии, и они выделяли высокие количества пролактина (базальный уровень), поскольку питательная среда не содержала никаких дофаминергических субстанций. Когда к культуре добавлялись дофамин или дофаминергические соединения, выделение пролактина лактотрофами ингибировалось в зависимости от концентрации, поскольку в радиорецепторном анализе P3 была самая активная фракция для ингибирования выделения пролактина (рис. 2). 

Попытка очистить эту (эти) вещество (а) из Р3 окончились неудачей, поскольку любой этап очищения приводил к разрушению инактивации субстанции (й); дофаминергическая активность исчезала по причине высокой лабильности  (Wuttke et al., 1995).

В более ранних попытках провести очистку дофаминергических соединений из экстрактов Vitex Agnus Castus (BN01095) нам и другим авторам удалось идентифицировать количество дитерпенов (Christoffel et al., 1999; Hoberg et al., 1999).

Выраженные дитерпены, найденные в экстракте Vitex Agnus Castus, это ротундифуран (P-107) и 6b, 7b-диацетокси-13-гидрокси-лябда-8,14-диен (=B 110).

Эти два соединения также были описаны Hoberg et al., (1999). В дополнение к этим дитерпенам мы идентифицировали еще 3 соединения типа лябдена, структура и химические названия которых приведены на рис. 3. Не так давно нам удалось химически идентифицировать самые активные вещества в неполярной фракции BN0 1095. Предлагаемые структуры веществ показаны на рис. 4. Были идентифицированы шесть тесно связанных дитерпенов со скелетом клеродана, пять из которых имеют структуру клерода-x,14-диен-13-ол и один имеет структуру клерода-x,y-14-триен-13-ол.

Окончательная структура этих соединений, включая абсолютную стереохимию, все еще нуждается в прояснении для проверки точного расположения двойных связей в кольце A или B, соответственно. 

Активность этих веществ тестировалась в анализе дофаминового рецептора (рис. 5). Самым активным соединением оказался B115, из которого 1 мольM имел связующее действие, эквивалентное 218 нM допамина (DA).

Итак, дофамин оказался приблизительно в 4–5 раз активнее по замещению своего радиоактивного лиганда в D2-рецепторных препаратах, чем B115. Клеродадиенолы были несколько менее активны, чем B115 (активность составила прибл. 1/8 от активности дофамина), но как показано на рис. 6, их количество на один грамм сухого экстракта  Vitex Agnus Castus было настолько высоким, что их общая дофаминергическая активность была прибл. в 5,7 раз выше, чем активность B115.

Фактически, общая дофаминергическая активность клеродадиенолов составила более 50% от всей дофаминергической активности других соединений. Отсюда, самыми основными дофаминергическими соединениями в специальном экстракте BN01095 являются клеродадиенолы.

Клеродадиенолы также являются активными ингибиторами выделения пролактина. При концентрации в 86 раз выше молярности, чем у дофамина, они ингибируют выделение пролактина более основательно, чем 10-6 M дофамин. Половина концентрации (в 43 раза больше, чем у дофамина на основе молярности) клеродадиенолов были несколько менее эффективны, чем 10-6 M дофамина (рис. 7). 

Выделение пролактина стимулировалось высокими внутриклеточными уровнями циклического аденозинмонофосфата. Дофамин действует посредством аденилциклазы дофамин-ингибирования, поэтому он ингибирует производство циклического аденозинмонофосфата. Форсколин – это стимулятор производства циклического аденозинмонофосфата и, следовательно, стимулирует выделение гипофизарного пролактина. Как показано на рис. 8, это выделение циклического аденозинмонофосфата при стимуляции форсколином может эффективно подавляться дофамином и клеродадиенолами. Кроме того, клеродадиенолы были приблизительно одинаково активны по сравнению с дофамином при концентрации приблизительно в 50 раз выше.

Рис. 9 детально демонстрирует, что ротундифуран, первый из опубликованных дитерпенов с дофаминергической активностью (Hoberg et al., 1999) при концентрациях, когда клеродадиенолы были очень активными в подавлении выделения пролактина, не оказывал никакого действия на секрецию этого гормона лактотрофами. 

Поскольку клеродадиенолы очень стабильны и стойки почти к любому лечению, это контрастирует со стабильностью дофамина и других дофаминергических соединений. Следовательно, можно сделать вывод, что основную дофаминергическую активность в специальном экстракте BNO 1095 составляют дитерпены, из которых клеродадиенолы выполняют наиболее заметную роль дофаминергической активности.

Основательные клинические данные по эффекту, оказываемому препаратами Аgnus Сastus на предменструальные синдромы или на выделение гипофизарного пролактина, имеются в недостаточном количестве. Большинство опубликованных на эту тему исследований были или не слепые и/или не плацебо-контролируемые.

В двух недавних клинических исследованиях была установлена эффективность доступного на рынке специального экстракта Vitex Agnus Castus – BNO 1095 по действенному снижению предменструальной мастодинии. Соответственно, пациентки должны были заполнить визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), в которой можно было оценить имеющуюся у них боль в груди по шкале от 0 мм (самая незначительная масталгия) до 10 мм (очень сильная).

 Результаты самооценки показаны на рис. 10. Оба препарата (Мастодинон в таблетированной форме и растворе) понизили показатели масталгии на 35–40%, что означает значительно более сильный эффект, чем у плацебо (25%) (Wuttke et al., 1997; Halaska et al., 1999). В одном из таких исследований (Wuttke et al., 1997) также приводилась информация о том, что препарат AC понижает уровень выделения сывороточного пролактина (рис. 11). 

Недавно нам удалось взять повторяющиеся заборы образцов крови у пациенток, страдающих от предменструальной мастодинии. Этим пациенткам был поставлен катетер в латеральную подкожную вену руки, и заборы образцов крови производились непосредственно после этого с интервалом в 10 мин. на протяжении 10 часов. Информация относительно одной из таких пациенток показана на рис. 12. В результате стресса от венопункции, гипофиз этой пациентки выделял большое количество пролактина, который достиг такого уровня, который, несомненно, входит в рамки патологического. Во время фазы лютеинизации импульсы ЛГ появлялись регулярно с интервалом от 3 до 4 часов, что также наблюдалось у этой пациентки. Эти импульсы ЛГ связаны с импульсами пролактина, пиковые значения которого также четко находились в рамках патологических значений. У этой пациентки уровни прогестерона и эстрадиола были в диапазоне, указывающем на недостаточность желтого тела. После трехмесячного лечения при помощи доступного на рынке препарата AC Мастодинон,  супрафизиологичское выделение пролактина вследствие стресса и импульсы пролактина, связанного с импульсами ЛГ, нормализовались и, как результат, импульсы ЛГ не вызывали повышение уровней прогестерона и эстрадиола, также уровни базального протестерона и эстрадиола были в пределах нормы.

Детальная информация про пульсирующую секрецию ЛГ с параллельными циклами и важность ЛГ и пульсирующую секрецию пролактина были недавно рассмотрены Wuttke et al., (2001). 

Тот факт, что эти дитерпены связываются с допаминовыми рецепторами 2 типа и таким образом подавляют выделение гипофизарного пролактина и что они являются высоко липофильными, говорит о том, что они могут легко проходить через гематоэнцифалический барьер. Таким образом, у них появляется доступ к другим допаминергическим системам головного мозга и их постсинаптическим рецепторам, которые формируют нигростриарную и мезолимбическую допаминергическую системы (рис. 13). Эти системы участвуют в регулировании опорно-двигательной и поведенческой активности.

Таким образом, положительное влияние NBO 1095 – специального экстракта Vitex Agnus Castus, в особенности найденных там дитерпенов, – может стимулировать эти постсинаптические рецепторы и посредством этого модулировать часто наблюдаемые опорно-двигательную и поведенческую нестабильность.

Клинические наблюдения показывают, что экстракт VAC может иметь положительное влияние на лечение при жалобах климактерического периода. Следовательно, мы изучали экстракт BN01095 на предмет гипотетической эстрогенной активности. Более того, экстракты VAC содержали вещества, которые вытесняют радиоактивно меченный эстрадиол из препарата цитозольного рецептора эстрогена (рис. 14). Внутриклеточные рецепторы, два из которых – клонированные, получили соединение с «эстрогеном». Старый, хорошо изученный эстрогеновый рецептор теперь носит название «эстрогенный рецептор a» (ЭРa). Новый эстрогенный рецептор – это ЭРb (Kuiper et al., 1996). Функции ЭРa относительно хорошо определены: стимулирование пролиферации миометрия и эндометрия; на уровне скелета, воздействие эстрадиола, предотвращающее развитие остеопороза, что достигается посредством ЭРa. Предположительно, защитное влияние на сердечно-сосудистую систему также, видимо, достигается посредством ЭРa (критическую статью см. у Couse and Korach, 1999). Менее известно о физиологическом значении ЭРb. Согласно работам Gustafsson и его коллег (Makela et al., 1999; Weihua et al., 2000), влияние ЭРa и ЭРb противодействуют друг другу (так называемая теория инь-ян).

Таким образом, вещество, связанное исключительно с ЭРb, вызывает пострецепторную транскрипционную активацию, может стать желанным инструментом для изучения физиологии ЭРb и, возможно, применимости агонистов ЭРb при лечении эстрогензависимых опухолей.

При попытке более детально охарактеризовать гипотетические эстрогенные вещества в специальном экстракте прутняка BNО 1095 использовались рекомбинантные белки эстрогенного рецептора-a и эстрогенного рецептора-b. Хотя эстрогенные компоненты в экстракте AC не связаны с белком ЭРa, однако, было очевидным наличие специфического связывания для эстрогенного рецептора подтипа b. Недавно мы идентифицировали апигенин, флавоноид, в качестве основного компонента, с четко агонистической активностью по отношению к эстрогенному рецептору подтипа b.

Апигенин хорошо известен как растительный компонент, но впервые он был определен в составе экстракта Vitex agnus castus. В более ранней публикации Kuiper et al., (1998) уже демонстрировали высокую активность апигенина по связыванию ЭРb. Удивительно, однако, хотя IC50 для ЭРa невозможно было определить из-за слабой связи с ЭРa, способность апигенина к трансактивации в ЭРa-трансфицированных клетках была идентичной ее способности к трансактивации ЭРb (Kuiper et al., 1998).

В соответствии с теорией инь-ян Густафссона (Gustafsson), ЭРa и ЭРb имеют противоположные функции.

Таким образом, чистый агонист ЭРb не должен воздействовать на матку, поскольку матка содержит, главным образом, ЭРa. Более того, нам удалось показать, что экстракт VAC, принимаемый при острых (6 ч.), подострых (7 дней) или хронических течениях заболевания (3 месяца) в 2 различных дозах не имел влияния на вес матки или на регулирование любых генов матки, известных как эстроген-контролируемые.

После 3 месяцев орального применения, однако, нам удалось наблюдать небольшой, статистически незначительный эффект защиты от остеопороза (рис. 15) и заметное, схожее на эстрадиол, влияние на паратибиальные жировые отложения при использовании компьютерной томографии (рис. 16).

Как результат сниженного накопления жира в ответ на хроническое (3 месяца) лечение при помощи эстрадиола или Vitex Agnus Castus, уровень  сывороточного лептина (гормон, вырабатываемый липоцитами) также значительно понизился по сравнению с уровнем у крыс, которых кормили пищей, не содержащей фитоэстроген (рис. 17). 

В соответствии с небольшим, незначительным антиостеопоротическим влиянием, оказываемым ЭРb – под  действием экстракта Vitex Agnus Castus не наблюдались значительного влияния на маркеры костного метаболизма в сыворотке, такие как остеокальцин и костно-специфическую щелочную фосфатазу.

 Таким образом, мы показали, что экстракт Vitex agnus castus BNO 1095 содержит дофаминергические вещества, которые подавляют выделение гипофизарного пролактина, одно из которых является несколько менее активным, чем дофамин, при подавлении выделения пролактина в культивируемых клетках гипофиза. Это вещество было идентифицировано химически как клеродадиенол. Доступный на рынке препарат специального экстракта АС – BNO 1095, протестированный клинически, был успешно использован у пациенток, страдающих от предменструальной масталгии. Кроме того, данный экстракт содержит вещества с агонистической селективностью относительно подтипа b эстрогенного рецептора, который оказался вовлеченным в регулирование жировой ткани, но который не оказывает эстрогенного влияния на матку и имеет минимальное влияние на скелет.

Детальніше
Всі публікації

Модуль 3. Невынашивание беременности.
Мастер-класс Ксении Хажиленко и Светланы Шияновой

 

О мастер-классе, который мы провели 12 сентября, лучше всего написал на своей страничке в Facebook один из участников, Сергей Бакшеев. Тот случай, когда добавить нечего))

«...Весь авторский гонорар за семинар по невынашиванию беременности Светлана Шиянова и Ксения Хажиленко отдали в помощь нашим солдатам в зону АТО.

На этом можно было бы и завершить субботний пост и просто ставить лайки, но ведь прошла ночь после семинара и наступило субботнее утро... И вот теперь за чашечкой кофе можно проанализировать и уложить в голове весь вчерашний день.

С научной точки зрения, с позиции систематизации и в отношении лекторов все было замечательно. Безусловно, как лектор меня поразила, удивила и очень порадовала Ксения Хажиленко. Вот спасибо! Я уже начинаю для себя составлять круг будущих «звездных лекторов» Украины, которые подпирают «старую команду». 

А Светлана Шиянова компенсировала небольшой лекторский опыт своими знаниями и умением отвечать на «скользкие» вопросы. Сам задал парочку, чтобы посмотреть на реакцию Светланы... Молодец!

Также спасибо Татьяне Тихомировой и всему коллективу «З Турботою про...» за организацию семинара.

Думаю, что к моим словам присоединятся все 40 с лишним участников (ставьте лайки и делайте перепосты гинекологам – семинар должен проехаться по стране)».

 

Детальніше