ЗБЕРЕЖЕННЯ ДІТОРОДНОЇ ФУНКЦІЇ У ОНКОЛОГІЧНИХ ПАЦІЄНТОК (ЧАСТИНА 2)

(Закінчення. Початок матеріалу – у №4 (52) 2014)

Методи заморожування

На даний час для заморожування яйцеклітин, зародків і тканини яєчників використовуються два основні протоколи: повільне заморожування і вітрифікація.

При методі повільного заморожування кріопротекторні агенти використовуються для витягування води з клітини, що підвищує внутрішньоклітинну в'язкість без (або з мінімальним) внутрішньоклітинним утворенням кристалів льоду, доки зразок повільно охолоджують у контрольований спосіб. Ці кріопротекторні агенти знижують точку замерзання розчину, роблячи можливим більше клітинне зневоднення при повільному заморожуванні. Вони також захищають клітинні мембрани, змінюючи їх фізичний стан від рідинного до частково сухого. Для уникнення надмірної деформації, що може пошкодити цитоплазматичні структури, кріопротекторні агенти додаються послідовно [Gosden R., 2011].

Вітрифікація є більш сучасним методом, який використовує вищі концентрації кріопротекторів і миттєве заморожування. Миттєве падіння температури перетворює цей висококонцентрований розчин з водного стану в напівтвердий, аморфний стан, що не містить кристалів льоду, які є основною причиною пошкодження під час процесу заморожування [Chen S. U., Chien C. L., Wu M. Y. et al., 2006]. Оскільки більшість кріопротекторних агентів є надзвичайно токсичними, необхідно мінімізувати час, впродовж якого яйцеклітини, зародки, тканина яєчника їм піддаються.

Заморожування зародків

Згідно Американського товариства клінічної Онкології та Американського товариства Репродуктивної медицини, заморожування зародків є найбільш визнаним методом збереження репродуктивної функції з реальним і добре відомим успіхом [Lee S. J., Schover L. R., Partridge A. H. et al., 2006]. У звичайній практиці, яйцеклітини отримують після контрольованої стимуляції яєчників, а потім запліднюють in vitro. Після цього вони обробляються кріопротекторними агентами, заморожуються і зберігаються. На вимогу, зародки можуть бути розморожені і перенесені до порожнини матки пацієнтки.

В останні роки значно підвищилась частота використання вітрифікації, оскільки частота виживання зародків після відтанення і частота настання вагітності при використанні цього методу є вищими, ніж при повільному заморожуванні [Loutradi K. E., Kolibianakis E. M., Venetis C. A. et al., 2008].

Незважаючи на успіх, заморожування зародків має деякі важливі недоліки. По-перше, пацієнтка має бути репродуктивного віку і повинна мати партнера або погодитися на використання донорської сперми. По-друге, більшості пацієнток необхідна контрольована стимуляція яєчників перед отриманням яйцеклітин, що потребує деякого часу і може дещо відтермінувати початок лікування раку, що не завжди є прийнятним. Крім того, високий рівень естрогенів сироватки, викликаний стимуляцією яєчників, може бути протипоказаним у жінок з деякими естроген-чутливими пухлинами [Prest S. J., May F. E., Westley B. R., 2002].

Заморожування яйцеклітин

Заморожування яйцеклітин дозволяє уникнути необхідності використання сперми і, таким чином, може бути запропоноване більшій кількості пацієнток, ніж заморожування зародків. Крім того, це може обійти етичні або правові аспекти, пов'язані з заморожуванням зародків, такі як право власності на репродуктивний матеріал.

Проте, заморожування яйцеклітин є дещо важчим, ніж зародків. Дійсно, кристали льоду часто утворюються всередині і зовні клітини, пошкоджуючи клітинну мембрану і веретено мейозу. У повсякденній практиці для заморожування використовуються зрілі яйцеклітини в метафазі II – великі клітини, що містять ніжне веретено мейозу. Крім того, їх цитоплазма містить більш високу частку води, ніж інші клітини, що може вплинути на їх життєздатність після заморожування і відтаювання через утворення кристалів льоду, при вітрифікації кількість життєздатних після відтавання яйцеклітин є більшою. На додаток, заморожування може сприяти зміцненню zona pellucida (через дифузне потовщення клітинної мембрани), що негативно впливає на частоту запліднення [Ko C. S., Ding D. C., Chu T. W. et al., 2008]. Значних успіхів було досягнуто у заплідненні кріоконсервованих яйцеклітин при інтрацитоплазматичному введенні сперматозоїда. Необхідні подальші дослідження для визначення ризику анеуплоїдій, викликаних пошкодженням веретена мейозу при заморожуванні яйцеклітин, а також дослідження потенційно шкідливих впливів високих концентрацій кріопротекторних агентів.

Дозрівання in vitro

Новітня стратегія збереження дітородної функції полягає у заборі незрілих яйцеклітин з примордіальних фолікулів у нестимульованих циклах, а потім їхнє дозрівання in vitro. На сьогоднішній день незрілі яйцеклітини можуть бути заморожені шляхом вітрифікації з подальшим дозріванням in vitro після відтаювання, але кілька досліджень показали, що кращі результати отримують, коли вітрифікація відбувається після дозрівання in vitro [Cao Y., Xing Q., Zhang Z. G. et al., 2009].

Порівняно зі зрілими яйцеклітинами, незрілі яйцеклітини є менш сприйнятливими до пошкодження під час заморожування і, таким чином, мають кращі шанси на виживання після заморожування і відтанення, завдяки деяким специфічним характеристикам: вони маленькі, мають кілька органел, не мають zona pellucida, мають низьку метаболічну активність і знаходяться у стані відносного спокою [Toth T. L., Baka S. G., Veeck L. L. et al., 1994].

Немає необхідності у контрольованій стимуляції яєчників. Таким чином, процедура зберігає дітородну функцію без затримки початку лікування раку. На початку фолікулярної фази менструального циклу (між 2-м та 4-м днями) пацієнтці зазвичай проводиться трансвагінальне УЗД для підрахунку і вимірювання антральних фолікулів. Незрілі яйцеклітини забирають, коли провідний фолікул досягнув розмірів від 10 до 12 мм та через 36 годин після підшкірного введення ХГЛ [Chian R. C., Gulekli B., Buckett W. M., Tan S. L., 1999]. Отримані яйцеклітини потім інкубують протягом 24–48 годин у спеціальному середовищі, доповненому ФСГ і ЛГ. Незрілі яйцеклітини можуть також забиратися в лютеїнову фазу.

Ця опція може бути розглянута, коли лікування раку не може бути відкладене для проведення звичайної контрольованої стимуляції яєчників [Maman E., Meirow D., Brengauz M. et a.l, 2011] або у випадку передчасного викиду ЛГ під час стимуляції яєчників [Oktay K., Demirtas E., Son W. Y. et al., 2008]. Її слід пропонувати пацієнткам, що стоять перед неплідністю, пов'язаною з лікуванням раку, лише після відповідних консультацій і в рамках клінічного дослідження.

Заморожування тканини яєчника

Заморожування тканини яєчника є експериментальним, але перспективним методом збереження репродуктивної функції. Вона дозволяє уникнути необхідності гормональної стимуляції і необхідності відкласти лікування раку.

Цей метод може бути єдиним можливим варіантом для препубертатних дівчат, а також для жінок, у яких відкладення початку лікування онкологічного захворювання неможливе. Незважаючи на експериментальність, за допомогою цього метода вже було отримано певні результати: після заморожування, від танення і подальшого пересаджування тканини яєчника на те саме місце, або в іншу частину тіла, у деяких пацієнток тимчасово відновлювався менструальний цикл, і, що найголовніше, було досягнуто певну кількість природних і штучних вагітностей [Donnez J., Dolmans M. M., Demylle D. et al., 2004].

Тканину яєчника для заморожування, зазвичай, отримують лапароскопічним шляхом, якщо у пацієнтки не передбачається відкрита операція з інших причин. Лапароскопічна хірургія має значні переваги, такі як можливість виконати операцію у короткі терміни, не затримуючи лікування основного онкологічного захворювання. Враховуючи те, що жінка у віці до 30 років має близько 35 примордіальних фолікулів на квадратний міліметр тканини яєчників, 5 кубічних фрагментів шириною по 5 мм може бути достатньо для отримання більше 4000 примордіальних фолікулів [Martinez-Madrid B., Dolmans M. M., Van Langendonckt A. et al., 2004]. У випадках, коли показана оваріектомія, заморожують лише фрагменти нормальної яєчникової тканини. Забір тканини яєчника також може бути виконано у дітей, а також під час інших хірургічних втручань.

Найбільш дослідженим методом заморожування тканини яєчника є метод повільного заморожування, але використання вітрифікації наразі збільшується.

Цей метод спочатку використовувався для збереження найбільшої кількості примордіальних фолікулів, але в останні роки було також досліджено можливість заморожування цілого яєчника з або без його судинної ніжки. Martinez-Madrid et al. [2007] описано протокол заморожування шляхом вітрифікації цілого яєчника і визнано можливим досягти виживання 75% фолікулів, зберігаючи судини і стромальні структури.

На даний час найбільш доцільним підходом видається пересаджування яєчникової тканини назад до донора, тобто автотрансплантація. Це усуває необхідність імуносупресії. Розташування може бути або ортотопічним, або гетеротопічним. При ортотопічному пересаджуванні тканину поміщають назад в її колишнє місце. Теоретично, пацієнтка має шанс на спонтанну вагітність, якщо в іншому репродуктивна система не ушкоджена.

При гетеротопічному пересаджуванні тканина поміщається в інше місце, як правило, легко доступне, таке як передпліччя або під шкіру передньої черевної стінки. У такому випадку можливі спроби отримати яйцеклітини для подальшого запліднення після проведення стимуляції, але було показано, що гетеротопічні трансплантати можуть відновлювати свою гормональну функцію, але не дуже сприяють досягненню вагітності після забору яйцеклітин [Oktay K., Economos K., Kan M. et al., 2001].

Дійсно, вагітності, отримані після пересаджування яєчникової тканини, настали при проведенні ортотопічної автотрансплантації в яєчникову ямку або на залишок яєчника.

На жаль, в деяких ситуаціях при автотрансплантації існує високий ризик передачі метастатичних ракових клітин. Такі онкологічні процеси як лейкемія і лімфоми, ймовірно, пов'язані з найвищим ризиком метастазування через пересаджування розмороженої тканини яєчника.

Нейробластома і рак молочної залози пов'язані з помірним ризиком метастазування в яєчники. Залучення яєчників є надзвичайно рідким при пухлині Вільмса, остеосаркомі, саркомі Юінга та екстрагенітальній рабдоміосаркомі. Плоскоклітинний рак шийки матки метастазує в яєчники у менш ніж 0,2% випадків, навіть у найбільш занедбаних стадіях.

Для запобігання передачі раку запропонована гістологічна оцінка зразків тканини яєчника до пересаджування, проте це не може повністю скасувати цей ризик [Oktay K., 2001; Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine; Practice Committee of Society for Assisted Reproductive Technology, 2008].

Ця небезпека потенційно може бути усунута дозріванням незрілих яйцеклітин in vitro, зібраних з замороженої тканини яєчника.

Іноді доцільним може бути використання декількох методик збереження дітородної функції у однієї пацієнтки: проведення лапароскопії з метою видалення одного яєчника для заморожування його тканини, а після операції можливий початок стимуляції яєчника, що залишився, отримання яйцеклітин та/або зародків для заморожування і зберігання. Такий підхід надає більше шансів на досягнення бажаної вагітності після успішного лікування онкологічного захворювання.

Донація яйцеклітин

Допоміжні репродуктивні технології також включають запліднення in vitro з використанням сперми партнера та яйцеклітин донора, отримані зародки в подальшому переносяться до порожнини матки, що не потребує стимуляції яєчників жінки і не затримує процес лікування раку.

Хоча цей метод має високий рівень успіху, неминуче постають особисті міркування.

Транспозиція яєчників

У тих випадках, коли жінці дітородного віку потрібне променеве лікування з приводу онкологічних процесів тазу, перш ніж почати опромінення, слід взяти до уваги можливість транспозиції яєчників вище країв тазу, і таким чином, виведення яєчників із зони опромінення (oophoropexy). Вона показана пацієнткам з виявленими злоякісними новоутвореннями, що вимагають опромінення тазу, але не видалення яєчників. Це може бути виконано під час хірургічного лікування пухлини або як окрема лапароскопічна процедура. Доза опромінення, що її отримають яєчники після транспозиції, є значно меншою, ніж та, яку отримають яєчники, що залишаться на своєму місці.

Лапароскопічна транспозиція яєчників є досить ефективною. Проте, не можна недооцінювати ризики, пов’язані з самою операцією.

Найбільш важливими ускладненнями є пошкодження судин, інфаркт фаллопієвих труб, утворення цист яєчників [Terenziani M., Piva L., Meazza C., 2009].

Фармакологічний захист

Деякі препарати можуть викликати стан яєчникового спокою, схожий на менопаузу. Чи можуть вони використовуватись під час хіміотерапії для захисту яєчників, для відновлення нормальної функції яєчників і природної фертильності після лікування раку і запобігання передчасному виснаженню функції яєчників?

Аналоги ГнРГ уповільнюють клітинну активність гонад, що теоретично робить їх менш чутливими до пошкоджень цитостатичними засобами. Спочатку вивільнення гонадотропінів стимулюється (flare-up effect), але після 10–15 днів настає пригнічення гіпофізарних рецепторів ГнРГ. Оскільки хіміотерапія вражає переважно клітини, що активно діляться, такі як зрілі фолікули яєчника, використання аналогів засноване на припущенні, що при зниженні рівня ФСГ, фолікули залишаться у стані спокою і їх чутливість до гонадотоксичного впливу хіміотерапії знизиться.

У рандомізованому дослідженні 281 пацієнток з раннім раком молочної залози Del Mastro et al. [Del Mastro L., Boni L., Michelotti A. et al., 2011] повідомив про зменшення частоти виникнення ранньої менопаузи після року спостереження у тих пацієнток, що отримували аналоги ГнРГ під час хіміотерапії. Однак дебати про вплив аналогів ГнРГ на фертильність хворих на рак відкриті і потребують подальшого дослідження.

В останні роки дослідження були спрямовані на новий, потенційно захисний препарат, іматиніб [Gonfloni S., Di Tella L., Caldarola S. et al., 2009], але багато роботи ще має бути проведено. Наразі використання аналогів ГнРГ не рекомендується поза клінічними дослідженнями і має бути запропоноване тільки після ретельного консультування щодо інших варіантів збереження репродуктивної функції.

ГАРМОНИЯ ГОРМОНОВ

15–16 мая в Киеве в рамках конференции «Гармония гормонов – основа здоровья женщины»  прозвучал ряд докладов, посвященных актуальным вопросам акушерства, один из которых хотим осветить на наших страницах. В своем выступлении Вера Ивановна Пирогова рассказала о клинико-параклинических аспектах беременности, которая усложнилась ретрохориальной гематомой

— Одним из важных аспектов невынашивания беременности являются ретрохориальные гематомы, а кровотечения в І триместре при угрозе невынашивания наблюдаются у каждой 4–5 женщины. Кровотечения во время беременности актуализируют проблему течения как текущей беременности, так и перспектив последующих.

На сегодня мы знаем, что инвазия цитотрофобласта – это очень сложный процесс, который сформировался за тысячи лет эволюции и его молекулярные механизмы только начинают постигаться. Наиболее важными периодами инвазии трофобласта является первая (6–8 неделя) и вторая (16–18 неделя) волна.

Кроме того, появляются сообщения, что наличие ретрохориальной гематомы в І триместре беременности не является фактором развития первичной плацентарной дисфункции, а есть ее проявлением, которое приводит к нарушениям гемодинамики и микроциркуляции в системе мать–хорион–эмбрион. Основным патогенетическим звеном и инициирующим фактором возникновения кровотечения до 12 недель беременности является недостаточная цитотрофобластическая инвазия. Полученные морфологические данные говорят о том, что возникает маточно-плацентарный кровоток из зияющих спиральных артерий на 5–7 недели гестации, когда компоненты ворсин не готовы к приему артериальной крови и повреждают щелочную кайму синцития трофобласта, поскольку кроме кислорода, кровь приносит свободные радикалы. Это является причиной развития порочного круга: нарушение гормон- и протеинпродурующей функции плаценты; патологическая трансформация васкулогенеза в ангиогенез, приводящий к плацентарной дисфункции.

Развитие ретрохориальной гематомы  также является причиной нарушения гипокоагуляционых свойств щеточной каймы, которая первая контактирует с материнской артериальной кровью. С целью оценки эффектов ретрохориальной гематомы  на последующее течение беременности нужно оценить два критерия: локализацию и величину гематомы. К сожалению, экспертная оценка медицинской документации показывает отсутствие фиксации параметров объема ретрохориальной гематомы и ее соотношения с размерами плодного яйца, которые определяют тактику лечения и ведения женщин с  кровянистыми выделениями.

Различают гестационно-ранние (5–7 неделя) и гестационно-поздние (8–11 неделя) ретрохориальные гематомы. Маленькими считаються гематомы, не превышающие 20% размеров плодного яйца, большими – имеющие размеры больше 50%. Неблагоприятен прогноз при больших ретроплацентарных гематомах с корпоральной локализацией.

Значительный интерес представляет сравнение тактики ведения пациенток с ретрохориальной гематомой в Украине с менеджментом ретрохориальных гематом в США и некоторых европейских странах. Результаты такого сравнения показали, что в нашей стране предпочтение отдается проведению интенсивной терапии: 35% женщин с гематомами одновременно получают от 2 до 3 гестагенных препаратов с момента появления первых жалоб. Тогда как во многих развитых странах предпочитают  отказ от терапии при первой беременности на ранних сроках гестации при отсутствии верификации возникновения причины  кровотечения. Исключениями являются беременности после вспомогательных репродуктивных технологий, где используется только один гестаген.

Сравнение в отношении количества потерь при наличии хориальной гематомы не имеет существенных различий. Однако необходимо отметить большее количество замерших беременностей  с отсроченной диагностикой этого состояния. К тому же, в Украине не оцениваются риски поздних осложнений, недостаточен мониторинг состояний эмбриона и плода. В то время, как  за рубежом основной упор делается на мониторинг состояния плода  (биохимический и ультразвуковой) и проведение оценки рисков: кровотечение при первой беременности с образованием ретрохориальной гематомы повышает риск ПР в 22–27 нед. с 2,4% до 8%, в 28–31 нед. – в 2 раза,  в 32–36 нед. – в 2 раза. Также необходимо отметить возрастание риска отслойки нормально расположенной плаценты.

Более свежие данные, полученные по этой проблеме, говорят о том, что осложнение  первой беременности ретрохориальной гематомой повышает риск развития подобного осложнения с 2,2% до 5,8%, а риск ПР и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты  – в 2 раза (First-trimester intrauterine hematoma and outcome of pregnancy / Maso G., D'Ottavio G., De Seta F. [et al.] // Obstetrics and Gynaecology. – 2005. – Vol.105, N2. – P.339-344).

Очевидно, что для таких пациенток вопрос первичной профилактики уже не актуален. Действия врача заключаются в проведении не только вторичной, но и третичной профилактики. При диагностике ретрохориальной гематомы тактика ведения должна базироваться на терапии гестагенами с целью сохранения  беременности и предотвращении ее дальнейших осложнений.

В идеале, первичной профилактикой было бы назначение прогестерона за 2–3 месяца до планируемой беременности...

С этой целью, в клинической практике мы используем микронизированный прогестерон Утрожестан, который применяется интравагинально. Интравагинальный путь введения Утрожестана создает условия для  полноценной  имплантации  и нормализации иммунного статуса пациентки за счет выработки ПИБФ (прогестерон индуцируемого блокирующего фактора). Правильная полноценная имплантация упреждает  развитие ретрохориальной гематомы.

Препарат Утрожестан имеет самую убедительную доказательную базу и применяется во всех развитых странах мира.  Преимуществами вагинального  прогестерона являются: адресная доставка к органам-мишеням, обеспечение стабильного гормонального фона в сыворотке крови, отсутствие гепатотоксичности, возможность применения у женщин с экстрагенитальной патологией. 

Согласно опросу экспертов в области бесплодия и сохранения беременности (408 клиник, 82 страны мира), более 90% назначений гестагенов составляют вагинальные фомы прогестерона, среди которых лидирует Утрожестан, а доля пероральных гестагенов занимает 0,5% (!) среди всех назначений (Luteal-phase support in assisted reproduction treatment: real-life practices reported worldwide by an updated website-based survey. Reprod. Bio med Online. 2014 Mar; 28(3): 330-5).

При диагностике ретрохориальной гематомы тактика ведения должна базироваться на терапии гестагенами с целью  сохранения  беременности и предотвращения ее дальнейших осложнений.

Утрожестан достигает максимальной концентрации во всех слоях матки при интравагинальном введении уже через 4 часа после интравагинального введения. Абсолютно безосновательными являются опасения неэффективности интравагинального пути применения Утрожестана при наличии кровянистых выделений.

Одно из крупных исследований, проведенных  в 2005 году, показало, что применение Утрожестана уменьшает размеры ретрохориальных гематом у 84,3% беременных уже через 7–10 дней после начала применения препарата.

Доза Утрожестана должна определяться индивидуально и исходить из клинических проявлений. Максимальная доза препарата может достигать 600 мг. С профилактической целью Утрожестан рекомендовано использовать в дозе 200–400 мг. Важно напомнить о необходимости деления суточной дозировки на 2 приема: утренний и вечерний (по 100–200 мг утром и вечером).

В случае необходимости возможно разделение применения Утрожестана на вагинальное применение утром и пероральное вечером, поскольку это единственный препарат, который зарегистрирован для вагинального и перорального применения в одной форме выпуска, что очень удобно и экономически выгодно для пациентки.

ОСОБЛИВОСТІ ЛЮДСЬКОЇ ПЛАЦЕНТАЦІЇ, ЗАЛЕЖНІ ВІД СТАТІ ПЛОДА

 Проспективне когортне дослідження

Fetal sex specific differences in human placentation. A prospective cohort study

 Placenta Volume 35, Issue 6, 

Pages 359-364, June 2014

www.placentajournal.org/article/S0143-4004%2814%2900123-4/abstract;

Автори: 

Z. A. Brown, S. Schalekamp-Timmermans, H. W. Tiemeier, A. Hofman, V. W. V.  Jaddoe, E. A. P. Steegers.

Переклад Олексія Соловйова.

Вступ

Нашим завданням було оцінити статеві особливості біомаркерів плацентації у першому триместрі при фізіологічних і патологічних вагітностях та їх залежність від впливів довкілля. Це дослідження є частиною Generation R Study, проспективним когортним дослідженням.

Методи

У дослідження були включені лише живі новонароджені після одноплодових вагітностей. Збудовано лінійну регресію для оцінки впливу статі на плацентарні біомаркери першого триместру.

Здійснено інтерактивний аналіз для оцінки взаємодії статі плода і довкілля. У першому триместрі оцінювалися рівні fms-like tyrosine kinase (s-Flt1), placental growth factor (PLGF), plasminogen activator inhibitor (PAI-2) та гомоцистеіну.

Результати

Були помічені суттєві розбіжності плацентарних біомаркерів, залежні від статі плода. Концентрації S-Flt1, PAI-2 та PLGF log були на 0,08 нг/мЛ (95% CI 0,05; 0,11), 0,07 нг/мЛ (95% CI 0,06; 0,09) та 0,04 нг/мл (95% CI 0,01; 0,06) вищими для жіночих послідів порівняно з чоловічими.

При вагітностях, ускладнених прееклямпсіями (PE), передчасними пологами (PTB) або народженням дітей, маленьких для свого віку вагітности (SGA), залежних від статі розбіжностей не спостерігалося. Інтерактивний аналіз показав, що рівні s-Flt1, PLGF та PAI-2 в послідах хлопчиків зменшувалися у разі гіпергомоцистеінемії, проте залишалися без змін у плацентах дівчаток.

Обговорення

Стать плода впливає на процеси ранньої плацентації з відмінностями, пов’язаними з пізнішими ускладненнями: PE, PTB чи народження SGA.  Це показує, що инші механізми, що спричиняють такі ускладнення, можуть домінувати над впливом статі плода. 

Відмінності щодо гомоцистеіну вказують на існування взаємодії між геном, що визначає стать посліду, й зовнішніми чинниками.

Висновки

Розбіжності плацентарних біомаркерів, залежних від статі плода, існують.

ЗАСТОСУВАННЯ ЗАМІСНОЇ ГОРМОНАЛЬНОЇ ТЕРАПІЇ

 Рекомендації Британського товариства вивчення менопаузи і охорони здоров'я жінки, 2013 р.* (частина 2)

Menopause Int, опубліковано онлайн 23 травня 2013 р. DOI: 10.1177/1754045313489645

Он-лайн версію цієї статті можна знайти за посиланням: http://min.sagepub.com/content/early/2013/05/23/1754045313489645

Остання версія статті була опублікована 18 червня 2013 р. Видавець: SAGE. http://www.sagepublications.com. Від імені БТМ

Рекомендації щодо проведення замісної гормональної терапії (ЗГТ) Британського товариства з вивчення менопаузи (БТМ) призначені для доповнення Оглядів і рекомендацій з управління менопаузою БТМ, надісланих до Департаменту охорони здоров'я Великобританії і опублікованих в повному обсязі у Menopause International – виданні Британського товариства з вивчення менопаузи і Королівського коледжу акушерів і гінекологів, у повідомленні Консультативної групи експертів із забезпечення ефективного догляду за здоров'ям жінок

(Початок – у №6 (54) 2014)

Сексуальна функція/застосування андрогенів

Хоча сексуальна функція, у тому числі лібідо, сексуальне збудження, досягнення оргазму і рівень сексуального задоволення знижуються з віком, найбільш значне їх зниження відбувається саме в період менопаузи.

Жінки, які стурбовані зниженням сексуального бажання і відчуттям втоми, повинні отримати інформацію про можливість призначення андрогенів.

Наразі декілька ліцензованих андрогенних препаратів є доступними для широкого застосування жінками, хоча триває збір даних щодо їх ефективності і безпеки.

Тестостеронові імплантати і пластирі недавно були вилучені з ринку фармацевтичними компаніями з комерційних причин, а не з міркувань безпеки.

Тиболон має слабку андрогенну дію, яка може чинити сприятливий вплив на настрій і лібідо.

Тестостеронові гелі, ліцензовані для використання чоловіками, доступні в пакетах-саше або тубах 50 мг, 5 мл. Вони призначаються фахівцями як варіант замісної андрогенної терапії для жінок поза межами ліцензійних показань у зниженому дозуванні від 0,5 до 1,0 мл/день або 1/4 саше/туби через день.

Побічні ефекти і ризики андрогенних препаратів є мінімальними й зворотними, якщо рівень тестостерону підтримується у діапазоні фізіологічних для організму жінки концентрацій.

Деякі дослідження показали позитивний вплив їх застосування на кісткову систему, когнітивні функції, самопочуття і стан слизової піхви, але ці дані вимагають підтвердження.

Інші варіанти застосування андрогенвмісних препаратів, таких як ДГЕА сульфат, вимагають подальших досліджень для підтвердження їх ефективності та безпеки.

Зміни способу життя/альтернативи ЗГТ

Оптимізація раціону харчування і зміни способу життя повинні бути включені до програм рутинного ведення усіх жінок, що знаходяться у стані переходу до клімактеричного періоду та у подальшому.

Вагінальні біоадгезивні зволожуючі засоби є більш фізіологічним способом заміни вагінальної секреції, порівняно з вагінальними гелями. Ці засоби є гідрофільними, вони регідратують вагінальні тканини, що дозволяє їм стати розумною альтернативою вагінальним естрогенвмісним засобам.

Фармакологічні  альтернативи

Нещодавно проведений мета-аналіз декількох рандомізованих контрольованих досліджень показав незначну перевагу клонідину в порівнянні з плацебо.

Значна кількість доказів існує щодо ефективності застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (таких як флуоксетин і пароксетин) для лікування вазомоторних симптомів. Найбільш переконливими є дані стосовно селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну – норепінефрину (венлафаксин) у дозі 37,5 мг двічі на день для лікування проявів клімактеричного синдрому у пацієнток, які перенесли рак. Його найпоширенішим побічним ефектом є нудота, що обмежує практичну цінність цього лікарського засобу.

Останні роботи із дослідження застосування протиепілептичного препарату габапентину показали його ефективність у зниженні «приливів», порівняно з плацебо. Використання габапентину обмежене побічними ефектами, такими як в'ялість і сонливість, особливо при застосуванні його в високих дозах. Для зменшення побічних ефектів рекомендовано поступове збільшення дози на 300 мг щотижня, до максимального значення 1,2 г.

Фітоестрогени

Дані стосовно деяких достатньо досліджених препаратів, що містять у своєму складі фітоестрогени, продемонстрували деякі переваги, не тільки у плані полегшення симптомів, а й позитивної дії на кістково-м'язову і серцево-судинну систему.

Ефективність фітоестрогенів у полегшенні вазомоторних симптомів є нижчою, ніж традиційних препаратів для ЗГТ (максимальне скорочення симптомів становить 60% у порівнянні з 90–100% для традиційних препаратів ЗГТ).

На сьогодні поки що немає надійних даних про ефективність терапії фітоестрогенами стосовно частоти випадків ішемічної хвороби серця і переломів.

Ключові позиції

Рішення про застосування ЗГТ необхідно приймати індивідуально для кожної жінки, на основі неупередженого інформування щодо стану її здоров'я, щоб вибір терапії був повністю усвідомленим. Вибір дозування, режиму і тривалості ЗГТ також повинен бути індивідуальним з щорічною оцінкою переваг і недоліків її застосування.

Впродовж терміну використання ЗГТ не повинні мати місце її обмеження з довільних причин; якщо симптоми зберігаються, переваги від застосування гормональної терапії, як правило, переважають над ризиками.

ЗГТ, призначена у віці до 60 років, має сприятливе співвідношення користі та ризику. Вкрай важливо рекомендувати використання ЗГТ жінкам з ПОН, принаймні, до середнього віку настання менопаузи. При застосуванні ЗГТ у жінок старше 60 років, слід починати з більш низьких доз препаратів та віддавати перевагу трансдермальному шляху введення.

З огляду на тенденцію до старіння населення вкрай необхідним є продовження досліджень та пошук удосконалених препаратів для ЗГТ, покликаних посилити її переваги та мінімізувати побічні ефекти та ризики. Це дозволить оптимізувати якість життя та полегшити первинну профілактику відділених станів із пов'язаними із ними особистим, соціальним та економічним тягарем.

Повний перелік літератури знаходиться у редакції.

Матеріал підготувала Олександра Загородня.

РОЛЬ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ОПУХОЛЕВОЙ ПАТОЛОГИИ МАТКИ И МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В последнее десятилетие появилось много работ, посвященных пониманию эпигенетических механизмов в развитии опухолевых процессов, что привело к возможности использования новых методов лечения, направленных не только на непосредственное уничтожение раковых клеток, но и на перепрограммирование паттернов экспрессии их генов с целью потери опухолью способности к неконтролируемому росту. О сути и реальных возможностях эпигенетической терапии рассказывает профессор, д. мед. н., академик АМНУ, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ДГМА Валентин Александрович Потапов

Ключ к норме и патологии кроется в наших генах

Нормальная ткань любого органа сохраняет свою структуру и поддерживает генетически запрограммированные форму иобъем благодаря равновесию процессов пролиферации и апоптической гибели клеток. Контроль жизненного цикла любой клетки осуществляется благодаря взаимодействию протоонкогенов, в норме контролирующих частоту деления клетки и стадию ее дифференцирования, и, с другой стороны, генов-супрессоров, которые замедляют клеточное деление, репарируют повреждения ДНК, а также, в случае многочисленных повреждений ДНК, запускают механизм гибели клетки. На сегодняшний день идентифицировано около 30 генов-супрессоров и около 100 протоонкогенов.

Как известно, любая опухоль возникает из единственной мутировавшей клетки. Эта фатальная мутация проявляется в двух случаях: мутация протоонкогенов превращает их в онкогены, т. е. постоянно включенные, или активированные гены, либо мутация генов-супрессоров приводит к нарушению функции клеточного контроля за процессами пролиферации, репарации и апоптоза, что способствует увеличению числа клеток с повреждениями в ДНК. Необходимо подчеркнуть: нормальная клетка имеет специфический паттерн экспрессии генов, при котором некоторые гены активны, а другие – подавлены; нарушение такой модели функционирования часто способствует развитию рака, в частности путем сайленсинга генов, деятельность которых, как правило, направлена на торможение злокачественной трансформации клетки. По мере роста опухоли существенно меняется иммунофенотип клеток: возникает стойкое нарушение равновесия между процессами пролиферации и апоптоза; пролиферация начинает значительно преобладать над апоптозом.

Теория: классика и современность

Целый ряд распространенных заболеваний органов женской репродуктивной системы характеризуется выраженным пролиферативным компонентом. Прежде всего, это лейомиома матки, которая встречается у 30–40% женщин в популяции; гиперплазия эндометрия (распространенность составляет 15–40%), эндометриоз (по разным данным от 7 до 50% в популяции), фиброзно-кистозная болезнь молочных желез (от 60 до 85%).

Следует отметить, что в оценке пролиферации большая роль отводиться выявлению антитела Ki-67 – маркера клеток, перешедших из стадии G1 в стадию S клеточного цикла, свидетельствующего о необратимости процесса пролиферации.

Рост и дифференцировка клеток регулируются стероидными гормонами. Основной сигнальный путь реализуется за счет эстрогенов, которые, диффундируя через клеточную мембрану, образуют внутри клетки эстроген-рецепторный комплекс. Попадая в клеточное ядро, данный комплекс запускает каскад реакций, вызывающих активацию генов транскрипции и синтез матричной РНК. За этим следует трансляция и синтез энзимов, модулирующих активность клетки. Все эти этапы включает в себя таргетный клеточный ответ. В случае патологии все нормальные паттерны клеточного деления видоизменяются. Так, согласно собственным данным (В. А. Потапов совм. с П. И. Польщиковым, 2012  г.), в клетках миомы экспрессия эстрогеновых рецепторов повышена в 3 раза, а пролиферация повышена в 6 раз!

Актуален вопрос: возможны ли возникновение и рост лейомиомы при отсутствии дисбаланса половых гормонов? Ответ: да, если рецепторный аппарат клеток имеет повышенное сродство к эстрогенам. По нашим собственным данным, в клетках миомы экспрессия эстрогеновых рецепторов повышена в 3 раза по сравнению с нормальным миометрием.

Принципы лечения: возможности и риски

Общим принципом современной консервативной терапии гормонозависимых заболеваний женской репродуктивной системы является подавление пролиферации и роста опухоли за счет воздействия на сигнальные пути пролиферации и их рецепторы, воздействия на ростовые гены и другие компоненты клетки опухоли (т. е. подавление их экспрессии). Это и есть суть эпигенетической терапии. Обращаем внимание на ее конкретные механизмы применительно к терапии пролиферативных заболеваний в гинекологии.

Первый путь – это снижение эстрогенной стимуляции рецепторов эстрогенов (торможение синтеза эстрогенов в яичниках), которое приводит к блокировке активации генов транскрипции. В результате такой терапии каскад клеточных процессов, направленных на деление клетки, не запускается. Для реализации данного эффекта успешно применяются агонисты ГнРГ.

Второй путь представляет собой снижение количества рецепторов эстрогенов, т. е. уменьшение образования комплексов «гормон–рецептор», которое приводит к блокаде рецепторов эстрогенов в органах-мишенях, и, также, к блокировке механизма пролиферации. Для достижения деградации эстрогеновых рецепторов применяется прогестерон в чистом виде и в составе КОК.

Говоря о сравнительной эффективности а-ГнРГ и прогестинов, следует подчеркнуть, что оценить эффективность антипролиферативной терапии можно простым способом: подсчитать количество митозов в клетках. По собственным данным, 3 инъекции агониста ГнРГ приводили к снижению митозов в миоме почти на 70%. Прием гестагенов приводил к снижению митозов на 40%.

Нельзя обойти вопрос возможных осложнений при терапии а-ГнРГ и прогестинами. Так, курс лечения агонистами Гн-РГ не должен превышать 6 месяцев из-за опасности возникновения остеопороза. После отмены препарата возможен рецидив гиперплазии эндометрия вплоть до возврата к канцерогенезу. Этот факт, вероятно, объясняется тем, что прием а-ГнРГ не приводит к снижению экспрессии рецепторов эстрогенов в клетках миомы, после терапии он остается на 200% повышенным по сравнению с уровнем в нормальном миометрии. Однако почему в условиях созданной медикаментозно гипоэстрогении экспрессия эстрогеновых рецепторов не снижается? На этот вопрос пока нет однозначного ответа. Наиболее реалистичной представляется гипотеза о локальном синтезе эстрогенов в цикле ароматизации.

Перейдем к терапии препаратами гестагенов. Такое лечение приводит к деградации эстрогеновых рецепторов, однако количество рецепторов остается повышенным относительно уровня в нормальном миометрии. Что же касается подавления процессов пролиферации, то гестагены обеспечивают недостаточную супрессию, всего лишь на 40% (напомню, что а-ГнРГ – на 70%). Таким образом, блокада гормонозависимых сигнальных путей пролиферации не останавливает полностью процесс канцерогенеза.

Терапия, основанная на доказательствах

Очевидно, что сегодня актуален вопрос: как, опираясь на знание молекулярных механизмов, повысить эффект терапии? Только путем воздействия на клеточные механизмы пролиферации: регуляторные белковые молекулы, ростовые гены, факторы транскрипции ДНК.

Эту задачу решает первый растительный онкопротектор с доказанной эффективностью – Эпигалин (производитель – Biohealth int. GmbH, Германия), каждая капсула которого содержит минимальную суточную дозировку индол-3-карбинола (200 мг), выделенного из капусты брокколи, а также эпигаллокатехин-3-галлата (45 мг), выделенного из зеленого чая. Остановимся подробнее на механизмах лечебного действия препарата, обусловленных биологическими свойствами входящих в него компонентов. Так, индол-3-карбинол (I3С) нормализирует метаболизм эстрадиола путем блокировки синтеза 16a-гидроксипроизводного эстрадиола (16a-ОНЕ 1), который еще в 90-х годах был назван «опасным» из-за способности повреждать ДНК; блокирует факторы роста опухоли (EGF, IGF); активирует апоптоз опухолевых клеток. Не менее ценен второй компонент Эпигалина – мощнейший антиоксидант и онкопротектор эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). Он тормозит рост новых сосудов в поврежденных участках эндометрия и миометрия, в тканях молочной железы. Как известно, в тканях опухоли наблюдается усиленная экспрессия фактора роста эндотелия и ускоренное появление новых сосудов, Эпигаллокатехин-3-галлат на 30% ингибирует плотность сосудистой стенки, препятствуя патологическому неоангиогенезу. Кроме того, он угнетает продукцию противовоспалительных цитокинов (СОХ2, FНО-a, IL-1); предотвращает процессы инвазии и метастазирования пролиферирующих клеток.

Еще один ценный эффект эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) связан с ингибированием циклин-зависимых киназ и усилением экспрессии CDK-ингибиторов, что оказывает регуляторную роль на клеточный цикл. И, наконец, данное вещество блокирует эстрогенозависимые пути пролиферации, на 56% (!) ингибируя активность ароматазы. Доказано, что в результате приема Эпигалин достигается замедление опухолевого роста на 58%  и замедление скорости опухолевой трансформации на 27%.

Коснемся также столь актуальной темы как профилактика рака молочной железы в случае носительства мутантного гена BRCA1, который повышает риск рака груди в среднем в 5 раз (по сравнению с обычным), а риск рака яичников — в 10–30 раз.На сегодня известно, что в норме белок BRCA1 сдерживает транскрипционную активность комплекса гормон–рецептор, мутантный же белок приводит к активации рецептора при низких концентациях эстрогенов или даже при их отсутствии. Исследования показали, что длительный прием Эпигалин способствует повышению уровня белка BRCA1, поддержанию общей стабильности генома, восстановлению процессов ДНК-репарации, а также стимуляции дифференцировки стволовых клеток.

Выводы

Таким образом, на сегодняшний день доказана роль эпигенетических факторов в развитии опухолевых процессов репродуктивных органов и, соответственно, возрастает актуальность лечебных и профилактических мероприятий, влияющих на эти механизмы. Особо важно применение таких лекарственных средств, действие которых направлено на  уменьшение или стабилизацию роста опухоли, для того, чтобы  добиться редукции симптомов опухолевых процессов и минимизировать количество радикальных операций, особенно в репродуктивном возрасте. Современный препарат Эпигалин в своем составе содержит индол-3-карбинол (200 мг) и эпигаллокатехин-3-галлат (45 мг), уникальные биологические молекулы которых действуют синергично: блокируют пролиферативные сигнальные пути не только на уровне поверхностных рецепторов, но и на уровне внутриклеточных сигнальных каскадов, передающих сигнал от поверхности к ядру и на уровне генной транскрипции. В конечном итоге, угнетается синтез факторов роста опухоли (ЕGF, IGF, ЕGFR, PDGF, ТGF, FGF), провоспалительных цитокинов (COX2,TNF-a, IL-1) и развитие опухолевых процессов в эстрогензависимых органах женской репродуктивной системы замедляется. Исследователи отмечают прямое проапоптотическое влияние І3С и EGCG на опухолевые клетки — усиление экспрессии естественных опухолевых супрессоров. Уникальной особенностью EGCG является  подавление патологического неоангиогенеза (роста сосудов в опухоли), инвазивной и метастатической активности, что значительно дополняет противоопухолевые возможности Эпигалин.

Таким образом, вышеперечисленные данные позволяют сформулировать концепцию профилактики и терапии сопровождения пролиферативных заболеваний женских половых органов, основанную на знании молекулярных механизмов патологии и закономерном применении I3C и ЕGCG, а следовательно, комбинированного препарата Эпигалин. Эпигалин – натуральный онкопротектор с антипролиферативной активностью – эффективно блокирует все пути патологической клеточной пролиферации репродуктивных органов, рекомендован для лечения доброкачественных пролиферативных заболеваний, а также в случаях высокого риска малигнизации пролиферативных процессов женских репродуктивных органов.

ЛІКАР. ЖІНКА. ПОГЛЯД У ВІЧНІСТЬ…

 Доктор медичних наук, заслужений лікар України Надія Леонідівна Яцковська — яскравий представник української школи онкогінекологів, автор багатьох наукових праць

 Народилася 1 січня 1932 р. у селі Грим’ячка Зіньковецького району Кам’янець-Подільської області в сім’ї службовця.

Ще в шкільні роки виявила надзвичайні здібності до навчання й наполегливість у досягненні поставленої мети. З дитинства мріяла стати лікарем. Закінчила з золотою медаллю загально-освітню школу та фельдшерсько-акушерську школу. У 1951 р. вступила на лікувальний факультет Вінницького медичного інституту, який з відзнакою закінчила у 1957 р. Не зважаючи на пропозицію продовжити навчання в аспірантурі на кафедрі акушерства та гінекології, вона надала перевагу практичній медицині і з молоднечим запалом розпочала свою діяльність у Михайлівській районній лікарні Кам’янець-Подільської області, де у 1957–1959 рр. працювала на посаді завідувача акушерсько-гінекологічного відділення. У 1959–1962 рр. працювала завідувачем відділення та районним акушером-гінекологом Ружичнянської районної лікарні.

Постійна жадоба до знань, бажання вдосконалювати свій професійний фах була притаманна Надії Яцковській впродовж усього життя. У 1962–1964 рр. вона навчалася у клінічній ординатурі на кафедрі акушерства та гінекології Вінницького медичного інституту. З 1964 по 1978 р. – завідувач онкогінекологічного відділення Хмельницької обласної лікарні, головний онко-гінеколог Хмельницької області. Саме у ці роки особливо проявила себе як неперевершений лікар-практик, прекрасний діагност і хірург, вдумливий, талановитий організатор. В 1979–1995 рр. – головний акушер-гінеколог Південно-Західної залізниці, завідувач онкогінекологічного відділення дорожної клінічної лікарні Південно-Західної залізниці м. Києва.

Сухий послужний список, та за ним — роки і роки творчої подвижницької праці.

Вражаюча працездатність, помножена на лікарський талант, дала змогу Надії Яцковській впродовж багатьох років поєднувати практичну медицину з науковою діяльністю.

У 1971 р. вона захистила кандидатську дисертацію «Особливості діагностики та комбінованого лікування хворих на рак тіла матки», а у 1981 р. – докторську «Клініко-імунологічне обґрунтування раціонального індивідуалізованого лікування хворих на рак шийки та тіла матки».

У своїй кандидатській дисертації Н. Яцковська досліджувала шляхи метастазування рака тіла матки з використанням контрастної лімфографії. Слід сказати, що ця тема і дотепер залишається актуальною. При введенні в пошукову систему Pubmed ключових слів «шляхи лімфатичного розповсюдження/метастазування рака ендометрія/тіла матки» ми віднайшли 2120 наукових джерел, які датувались 2000–2014 роками. Звичайно, методи діагностики суттєво удосконалилися, на зміну рентгенографії прийшли потужніші технології: МРТ, КТ та ін. Але висновки, зроблені у роботі Н. Яцковської щодо необхідності передопераційного обстеження лімфатичних вузлів та, за наявності ознак їх ураження, застосування розширеного оперативного втручання, залишаються актуальними і сьогодні. Докторська дисертація була присвячена ролі імунного чинника при злоякісних пухлинах шийки та тіла матки.

Слід наголосити, що імунологія пухлин як окрема галузь клінічної науки, бере свій початок з 1957 року. В той час видатні імунологи Burnet and Thomas сформулювали основний постулат своєї теорії: лімфоцити діють як наглядачі, вони розпізнають і знищують ракові клітини, що постійно з’являються в організмі.

З цього часу дослідники намагались віднайти чинники «помилок» у цій наглядовій діяльності імунної системи. Пізніше ця теорія була визнана хибною, оскільки вона не отримала експериментального підтвердження. Однак останнім часом з’явились нові наукові свідчення, які дозволяють «реанімувати» теорію імунологічного виживання пухлин.

У контексті нашої розповіді важливо те, що консультантом пані Яцковської щодо імунологічних досліджень була професор Віра Володимирівна Городілова, керівник імунологічної лабораторії Московського науково-дослідного онкологічного інституту імені Герцена. Її лабораторія виготовила антиген із тканин пухлини молочної залози, який виявився ідентичним пухлин-асоційованому антигену, відкритому відомою американською дослідницею Арієль Холлінсшед (A. Hollinsched).

У цих двох науковців навіть була спільна стаття 1975 року, присвячена цьому антигену. Всі ми знаємо, яка «залізна» стіна відділяла тоді Радянський Союз і його науковців від світової спільноти, світових досягнень науки і медицини. Але саме В. В. Городіловій (вірніше, її імунологічній лабораторії) було доручено «наздогнати і перегнати» захід у цій галузі. Випередити американців тоді (та і дотепер) не вдалося ні Росії, ні, на жаль, Україні. Арієль Холлінсшед називали у світі «матір’ю імунотерапії», завдяки її роботам були отримані, очищені та ідентифіковані різні асоційовані з пухлинами тваринні і людські антитіла, були започатковані дослідження з вивчення специфічних протипухлинних імунних реакцій (в тому числі, і у людей). В роботі Н. Яцковської також досліджувались подібні реакції у пацієнток із раком шийки і тіла матки. Дані, наведені в дисертації, оприлюднювалися пізніше у статтях і доповідях на форумах вітчизняного і міжнародного рівнів. За згодою Н. Яцковської ними послуговувався відомий онкогінеколог СРСР Я. В. Бохман (консультант Н. Яцковської при написанні докторської дисертації).

Дослідження асоційованих з пухлинами антигенів, а також вивчення інфекційної природи пухлин потім вилились у окрему галузь створення протипухлинних вакцин. На жаль, слід констатувати, що ця робота просувається не так швидко і успішно, як хотілося б. Поки що існує лише одна протипухлинна вакцина для людей – вакцина проти папілома-вірусу для запобігання раку шийки матки. Однак з впевненістю можна сказати, що робота пані Яцковської є внеском у загальносвітові процеси вивчення протипухлинного імунітету.

Блискуче виконання операцій, тисячі врятованих життів, незаперечний авторитет і повага колег не заспокоювали і не зупиняли професійного самовдосконалення Надії Яцковської.

Вона постійно вчилася, підвищувала свій професійний рівень в кращих клініках країни, вивчала все нове, прогресивне, опановувала передові методики лікування в гінекології, онкогінекології, акушерстві і послідовно, наполегливо впроваджувала їх в медичну практику.

Надія Яцковська однією з перших в Україні почала використовувати ендоскопічний метод діагностики захворювань матки – гістероскопію. У пацієнток із злоякісними новоутвореннями широко застосовувалась діагностична лімфографія, лімфоінфузіі (введення хіміопрепаратів через лімфатичні судини). У відділеннях гінекології впроваджувались нові на той час технології – кріотерапія, лазер.

Надія Яцковська була активною учасницею усіх важливих медичних форумів, конгресів, з’їздів, конференцій, де виступала з доповідями й повідомленнями з актуальних питань своєї галузі.

За дотримання стандартів медичного обслуговування, впровадження нових методів лікування в онкогінекології, що сприяли значному зниженню онкозахворюваності і високим показникам виживання онкохворих у Хмельницькій області, у 1970 р. вона була представлена як дипломант від України на Всесоюзній виставці передового досвіду в Москві.

За всі роки своєї плідної лікарської діяльності Надія Яцковська виконала понад 7 тисяч хірургічних операцій різного ступеня складності, подарувала багатьом жінкам повноцінне життя, радість материнства, сотні приречених врятувала від смерті.

Як віртуозний, високопрофесійний хірург з величезним досвідом, вона завжди підтримувала молодих лікарів, була для них мудрим наставником, цінувала в кожному, насамперед, працелюбність, відданість обраній справі, бажання вчитись. Багато лікарів завдячують їй своїм фаховим успіхом. В неї було чому повчитись: і унікальній техніці виконання найскладніших операційних втручань, і методиці раціональних індивідуальних схем лікування хворих, а найголовніше – точній своєчасній діагностиці.

Вона була людиною з глибоко гуманістичним світосприйняттям. Можливо тому й обрала таку тяжку спеціалізацію в медицині як акушерство-гінекологія та онкогінекологія.

Фах, обраний за покликанням, душа, що озивалася до болю ближнього, прагнення у всьому дійти до першооснови, до істини, постійне самовдосконалення, вимогливість насамперед до себе, а потім вже до інших – ось визначальні риси характеру відомого онкогінеколога, вченого, лікаря-практика, наставника тих, хто прагнув вести перед у боротьбі з тяжкою недугою.

Вкрай насичена професійна діяльність Надії Яцковської залишала їй обмаль вільного часу. У рідкісні години відпочинку вона любила вишивати, створюючи нитками дивовижний світ своїх мрій і настроїв.

У сім’ї доньки Надії Яцковської зберігаються вишиті її руками українські сорочки для всіх членів родини. Можна лише подивуватися різнобічності її талантів: мала прекрасний голос, знала й співала безліч українських народних пісень, глибоко знала й шанувала мистецтво, любила театр, літературу, її улюбленими поетами були Олександр Олесь, Василь Симоненко, Ліна Костенко. Вона вміла цінувати неповторність кожної миті життя. А ще була чарівною, вродливою жінкою, з глибоким проникливим поглядом, трохи сумним і водночас іронічним, властивим людям, які цінують швидкоплинність часу. Мала натуру горду, була самодостатньою, і не кожному дозволяла торкнутись струн своєї незбагненно високої душі, яка тамувала в собі трепетну ніжність, вражаючу жіночність в поєднанні з лицарським служінням справі, якій присвятила все своє життя.

Померла Надія Леонідівна 30 листопада 1995 р. на 63 році життя. Похована на сільському кладовищі у селі Круглик на Київщині. Шкода, що так рано пішла у вічність така щедро обдарована людина.