Всі публікації

В повседневной жизни пяти минут достаточно, чтобы сварить по вкусу яйцо – «в мешочек» или «всмятку» и сделать бутерброд. За это же время от дежурной бригады требуется убедиться в остановке сердца, начать сердечно-легочную реанимацию, и в том случае, если немедленно не восстановился сердечный ритм, извлечь плод путем операции кесарева сечения. Эти чрезвычайно высокие и трудновыполнимые требования, если учесть, что остановка сердца у матери – редкое и часто неожиданное осложнение, – диктует необходимость разработки четкого алгоритма и регулярных тренингов.

Знания, безусловно, необходимы, но решающее значение имеет способность дежурной бригады своевременно выполнить реанимационные мероприятия. Без сомнения, достижение сочетания теоретических знаний с клиническими навыками проведения реанимации является сложной задачей. В случае несвоевременно начатой сердечно-легочной реанимации и запоздалом родоразрешении, остановка сердца у беременной ухудшает исход для матери и плода. Редкая частота этого осложнения затрудняет выработку оптимальной лечебной стратегии и не позволяет подвести доказательную базу под наши рекомендации. По этой причине текущие протоколы основываются на описании случаев и рекомендациях экспертов. Хотя необходимость выполнения кесарева сечения в течение четырех минут от момента остановки сердца окончательно не доказана, все же есть основания в настоящее время рекомендовать именно такой алгоритм действий. Приводимые нами клинические наблюдения лишь подтверждает это мнение.

Зима

В приемное отделение городского родильного дома поступила женщина 26 лет с предвестниками родовой деятельности. Осмотрена дежурным врачом, заполнена соответствующая документация, акушеркой приемного отделения катетеризирована периферическая вена (что в дальнейшем очень облегчило работу анестезиологов), женщина определена в индивидуальный родильный зал вместе с мужем. Диагноз: І беременность 39–40 недель. Первый период родов. Через 4 часа самостоятельно отошли чистые околоплодные воды. На глазах у мужа и дежурной бригады женщина упала без сознания.

Вызвана реанимационная бригада. Пульс на периферии не определялся, на сонной артерии нитевидный, дыхание редкое и шумное, зрачки широкие, сознание отсуствует. Начат непрямой массаж сердца, с помощью мешка Амбу вентиляция легких, матка рукой смещена влево. Внутривенно введен 1 мг адреналина. Через 4 минуты самостоятельный сердечный ритм не восстановлен. Проведена интубация трахеи. Принято решение о срочном кесаревом сечении. Женщина перемещена в операционную (на одном этаже с родзалом), на фоне непрямого массажа сердца и искусственной вентиляции легких на первой минуте извлекли доношенную девочку с оценкой по шкале Апгар 5 и 7 балов. Повтор дозы адреналина, дефибриляция, непрямой массаж сердца. Через 10 минут сердечный ритм восстановлен. Во время операции развились признаки коагулопатии, произведена экстирпация матки. Для лечения ДВС-синдрома использовался октоплекс, СЗП, эритроцитарная масса, теплая донорская кровь. Объем кровопотери составил около 4000 мл. На протяжении трех суток еще несколько раз была зафиксирована остановка сердечной деятельности. Женщина умерла от полиорганной недостаточности. Причина смерти – эмболия околоплодными водами. Ребенок в удовлетворительном состоянии выписан домой.

 

Весна, март

В перинатальный центр поступила беременная 32 года с жалобами на слабость, отдышку, ощущения сердцебиения, отеки нижних конечностей. Ухудшение состояния почувствовала после перенесенного ОРВИ (болела неделю). Диагноз: ІІ беременность 34–35 недель. Комбинированный митрально-аортальный порок. СН ІІ.

Анамнез: Находится на учете в Национальном институте сердечно-сосудистой хирургии им. Н.  М. Амосова по поводу митрально-аортального порока. Пять лет назад самостоятельные роды в НИИ ПАГ без осложнений. В 12 недель беременности консультирована кардиологами, получена рекомендация пролонгировать беременность.

В приемном отделении в момент поступления – потеря сознания с судорогами, непроизвольным мочеиспусканием. Зрачки расширены и не реагируют на свет, диффузный цианоз, пульсация на крупных артериях и дыхание отсутствует. Вызвана реанимационная бригада, начата сердечно-легочная реанимация. Диагностирована фибрилляция желудочков на ЕКГ. В течение 5 минут выполнения реанимационных мероприятий эффекта не было. Одновременно с СЛР выполнено кесарево сечение в приемном отделении (на месте происшествия). Извлекли ребенка, 5–7 балов по Апгар. На магистральные сосуды наложены зажимы. После очередного сеанса дефибрилляции сердечный ритм восстановлен.

Пациентка переведена в операционную, где была закончена операция. В дальнейшем предстояла борьба с постреанимационной болезнью, которая проявлялась полиорганной недостаточностью, отеком головного мозга и комой. На протяжении 6 суток пациентка был в коме на аппаратном дыхании через трахеостому. Была выписана в удовлетворительном состоянии и в дальнейшем прооперирована по поводу порока.

 

Дискуссия

Согласно европейским и американским рекомендациям по СЛР у беременных, если в течение 4–5 минут реанимационные мероприятия безуспешны, необходимо рассмотреть возможность выполнения реанимационного кесарева сечения и извлечения плода в течение 60 секунд. При этом приоритет всегда отдается жизни матери. Данное очень важное положение необходимо всесторонне обсудить и ввести в нормативные приказы по оказанию медицинской помощи в Украине. Так, на фоне продолжения проведения СЛР необходимо решить следующие вопросы:

  • при сроке беременности <20 недель реанимационное кесарево сечение не показано;
  • при сроке беременности 20–23 недели — проведение экстренной гистеротомии без сохранения жизни ребенка;
  • при сроке беременности 24–25 недель — проведение экстренной гистеротомии с сохранением жизни матери и ребенка;

При беременности более 22 недель извлечение плода в условиях проведения СЛР обеспечит уменьшение аутокавальной компрессии, что, в свою очередь, увеличит венозный возврат крови к сердцу и сердечный выброс, на 25–50% увеличится ОЦК. Уменьшится сдавление легких диафрагмой, что позволит увеличить вентиляцию легких, а также повысится эффективность компрессии грудной клетки за счет уменьшения ее сопротивления.

При этом необходимо отметить, что, как показали результаты анализа, несмотря на то, что процедуры по спасению жизни матери первичны, у младенцев отмечался более высокий уровень выживаемости при извлечении их в течение 5 минут с момента остановки кровообращения у матери. Причем было показано, что раннее извлечение ребенка при остановке кровообращения у матери связано с улучшением исхода как для матери, так и для ребенка.

 

Резюме

  1. Остановка сердца – возможный финал при многих критических состояний состояниях.
  2. Выживание матери и плода зависят от быстрой и качественной реанимации.
  3. Необходимо предусмотреть возможность выполнения раннего (<5 мин.) кесарева сечения.
  4. Извлечение плода – часто необходимая составляющая восстановления кровообращения у матери, а не просто последняя отчаянная попытка.
  5. Реанимационные мероприятия следует продолжать и во время извлечения плода.
  6. Обучение по сердечно-легочной реанимации и интенсивной терапии у беременных необходимо для всех медработников акушерских клиник и отделений.
Детальніше
Всі публікації

На сегодняшний день доказана значимость пролактина (ПРЛ) в репродуктивной эндокринологии взрослого человека, изучены механизмы возникновения гиперпролактинемии (ГП), разнообразие клинических проявлений. Но в то же время остается неясной роль гормона в формировании эндокринных заболеваний в детстве и подростковом возрасте, несмотря на высокую частоту встречаемости ГП среди этого контингента.

Пролактин – полипептидный гормон, основной его формой является молекула ПРЛ, состоящая из 199 аминокислот с молекулярной массой 23 кДа, обладающая высокой рецепторной связывающей и биологической активностью. Ген ПРЛ, состоящий из 5 экзонов и 4 интронов, расположен в 6–й хромосоме, имеет единое происхождение и сходную структуру с геном гормона роста (ГР) [5, 6, 27, 35, 38]. Ген ПРЛ подвержен посттранскрипционным и посттрансляционным модификациям, в результате которых появляются разнообразные формы ПРЛ [20, 25, 31, 32, 50, 53, 56, 57].

 

Выделяют следующие формы гормона:

А. Варианты пролактина, синтезирующиеся в результате альтернативного сплайсинга (при этом сохраняются дополнительные интроны); этот вариант, как правило, не сильно изменяет свойства гормона.

Б.  Протеолитические варианты, так называемые «малые формы» (уменьшенное количество аминокислот в молекуле ПРЛ снижает молекулярную массу ПРЛ до 14–22 кДа). У пациенток с нормо– и гиперпролактинемией низкомолекулярный ПРЛ составляет 40–95% от общего количества иммунореактивного ПРЛ. По некоторым данным, уровень низкомолекулярного ПРЛ повышается более чем в 30 раз в III триместре беременности и к родам, в 10 раз при кормлении грудью.

В. Димеризованный и полимеризованный макропролактин с молекулярной массой, равной 45–150 кДа, составляет 10–30% от общего количества ПРЛ. Такие формы гормона обладают слабой биологической активностью по сравнению со стандартным ПРЛ, поэтому при преобладании его секреции в общем пуле ПРЛ клинические признаки ГП, как правило, отсутствуют. Макропролактин легко образовывает комплексы с иммуноглобулинами, что используется учеными для дифференциальной диагностики варианта ГП.

Г. Фосфорилированная форма ПРЛ имеет слабую биологическую активность, однако эта форма осуществляет аутокринную регуляцию секреции ПРЛ, подавляя секрецию нефосфорилированного ПРЛ из клеток гипофиза.

Д.      Гликозилированные формы ПРЛ (25 кДа), влияющие на секрецию и клиренс ПРЛ.

Важно отметить, что преобладание той или иной фракции гормона при сходном уровне общего иммунореактивного ПРЛ объясняет нередкое несоответствие уровня ПРЛ клиническим проявлениям у больных с галактореей и нарушениями менструального цикла.

Клиника ГП, однако, зависит не только от строения гормона, но и от особенностей синтеза и секреции пролактина. В организме существует множество клеток, синтезирующих ПРЛ. В основном, ПРЛ синтезируется в ацидофильных клетках (пролактотрофы) передней доли гипофиза, которые составляют от 11 до 29% всего клеточного состава аденогипофиза и концентрируются главным образом в его заднелатеральной области [1, 18, 19]. В гипофизе существуют маммосоматотрофы, промежуточные клетки, которые в присутствии эстрогенов дифференцируются в лактотрофы. Эти предшественники еще до превращения в лактотрофы также могут вырабатывать ПРЛ [23]. Стоит отметить, что существуют разные группы лактотрофов: дофамин-зависимые лактотрофы и лактотрофы, более чувствительные к тиреотропин-рилизинг-фактору [34, 40].

Пролактин, кроме того, выделен из клеток гипоталамуса, коры головного мозга, гиппокампа, миндалины, прозрачной перегородки, ствола мозга, мозжечка, спинного мозга и сосудистого сплетения [3, 4, 22].

Секреция пролактина находится под контролем множества гормонов и различных физиологических стимулов. Многочисленные исследования показали, что лактотрофы обладают высокой спонтанной секреторной активностью, поэтому они постоянно находятся под влиянием гипоталамуса, который вырабатывает различные ингибирующие факторы, основной из которых –дофамин (ДА) [22, 29].

ДА оказывает прямое воздействие на гипофизарные лактотрофы [4, 25]. Вырабатываясь в области срединного возвышения, ДА по нейронам туберо-инфундибулярной системы (ТИДА) поступает через портальную систему к лактотрофам аденогипофиза, где связывается с D2-рецепторами, расположенными на мембранах лактотрофов и представленными двумя изоформами [26, 28, 30]. Взаимодействуя с каждой из изоформ рецепторов, ДА вызывает подавление активности аденилатциклазы с последующим снижением уровней внутриклеточной цАМФ, уменьшением транспорта кальция через кальциевые каналы, нарушением метаболизма фосфоинозитида и, следовательно, снижением секреции ПРЛ [68, 95]. При уменьшении количества D2-рецепторов на поверхности клеточной мембраны нарушается подавление синтеза ПРЛ и возникает гиперпролактиновое состояние.

ДА – не единственный ингибитор секреции пролактина. Некоторые исследователи считают, что ДА тормозит примерно 2/3 секретируемого ПРЛ, оставшуюся часть блокируют другие нейротрансмиттеры – соматостатин, лей-энкефалин, ионы кальция, g–аминомасляная кислота (ГАМК), гастрин, гастрин-релизинг-пептид, норадреналин, гонадотропин-рилизинг ассоциированный пептид (предшественник Гн–РГ) и ацетилхолин [33, 41]. В. Самсон полагает, что эндотелин-2 — потенциальный ингибитор секреции пролактина, однако эти данные требуют дополнительных исследований. Рядом исследователей выявлено, что глюкокортикоиды также подавляют секрецию ПРЛ, в том числе, негипофизарного. Однако влияние всех этих веществ на секрецию ПРЛ существенно меньше, чем у дофамина.

Так как секреция пролактина мультифакторна, то существуют также различные гормоны и нейротрансмиттеры, которые ее стимулируют. В стимуляции секреции ПРЛ участвуют тиреотропин-рилизинг-гормон (как in vivo, так и in vitro), ГнРГ, серотонин, эндогенные опиоиды, гистамин, окситоцин, ангиотензин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), вазопрессин косинтезированный пептид, нейротензин, мет-энкефалин, субстанция Р, мелатонин и др. [59]. Данные о влиянии андрогенов на секрецию ПPЛ противоречивы. Так, некоторые ученые полагают, что тестостерон активизирует секрецию ПРЛ, метаболизируясь в эстрогены, а неароматизированные андрогены, в частности, дигидротестостерон, не влияют на секрецию ПРЛ. По данным литературы, у 30–40% женщин с синдромом гиперпролактинемии повышен уровень дегидроэпиандростерона (ДЭА) и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭА–С); подтверждает эту гипотезу тот факт, что ученые выделили рецепторы к ПРЛ в сетчатой зоне надпочечников. Эстрогены также оказывают выраженное влияние на секрецию пролактина, они стимулируют рост и дифференцировку лактотрофов, усиливают экспрессию гена ПРЛ, синтез, хранение и секрецию ПРЛ как путем прямого воздействия на ген, ответственный за синтез ПРЛ, так и, вероятно, вследствие уменьшения количества рецепторов к дофамину на пролактотрофах [2, 7, 42, 43, 55].

К стимуляторам секреции ПРЛ, в том числе негипофизарных (децидуального) ПРЛ, относят также инсулин [17, 37]. Тиреоидные гормоны обладают как стимулирующим, так и тормозящим эффектом на секрецию ПРЛ [10, 46, 54].

Данные ряда авторов свидетельствуют о наличии ауторегуляторного механизма секреции ПРЛ посредством обратной связи. При высокой секреции ПРЛ стимулируется продукция в гипоталамусе ДА и секреция ПРЛ снижается. При снижении содержания ПРЛ в крови продукция ДА в гипоталамусе уменьшается, ингибирующее его влияние на аденогипофиз снижается, продукция ПРЛ увеличивается. Вероятно, нарушение этой системы ауторегуляции играет не последнюю роль в патогенезе спонтанной гиперпролактинемии [39, 44].

ПРЛ принадлежит более 80 различных биологических действий, более 300 биологических функций. ПРЛ обладает большим количеством действий, чем все гипофизарные гормоны в совокупности [7, 12]. Такое обилие функций побудило Х. А. Берна и С. А. Николль изменить название гормона на «омнипотин» или «версатилин» [20].

Отдельного упоминания заслуживает влияние ПРЛ на репродуктивную систему. Практически сразу после открытия было замечено, что высокие уровни пролактина подавляют стероидогенез и секрецию ЛГ, что приводит к ановуляции и аменорее, причем характер нарушения менструального цикла напрямую связан со степенью гиперпролактинемии: чем выше уровень ПРЛ, тем тяжелее нарушения менструального цикла – от регулярного цикла до аменореи [8, 9].

Пролактин также влияет на репродуктивное поведение человека. Это подтверждает тот факт, что в вентромедиальном ядре гипоталамуса, который отвечает за сексуальное поведение, обнаружены рецепторы пролактина [47, 48, 51]. Кроме того, пролактин способствует развитию материнского инстинкта, стимулирует родительские реакции.

Так как пролактин обладает огромным количеством биологических эффектов, то повышенное количество гормона – ГП – сопровождается самыми разнообразными клиническими проявлениями, в основном нарушениями нейроэндокринной системы, а также патологией менструальной и репродуктивной функции.

Различают физиологическую, патологическую и ГП, вызванную фармакологическими средствами [36]. Физиологическими причинами являются: физические упражнения, сон, медицинские манипуляции, гипогликемия, психологический стресс, период беременности, кормление грудью (акт сосания), раздражение соска молочной железы, половой акт (у женщин), прием белковой пищи. Особенно актуальной физиологическая ГП считается в настоящее время, т. к. в современном мире постоянно возрастает число стрессовых ситуаций, что негативно влияет на уровень ПРЛ у молодых женщин, и особенно у подростков. Изменение ритма секреции ПРЛ может явиться маркером ответной реакции организма к действию внешней среды, проявляя себя транзиторной или стойкой ГП [5].

Патологическая ГП развивается в результате анатомических или функциональных нарушений гипоталамо-гипофизарной системы. В соответствии с происхождением, патологическая ГП может быть условно разделена на ГП опухолевого генеза (пролактиномы) и неопухолевого генеза. Причины патологической ГП можно разделить на частые и редкие. К частым причинам относятся: дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы и нарушение синтеза пролактин-ингибирующих факторов в результате инфекции, травмы или стресса; синдром «пустого» «турецкого седла»; микро- и макропролактиномы гипофиза, а также гормонально-неактивные опухоли гипофиза (краниофарингиомы, менингиомы); акромегалия — у 30–50% больных. В настоящее время у женщин наиболее часто встречаются микропролактиномы, частота микропролактином среди женщин и мужчин составляет 20:1, макропролактином – 1:1. К редким причинам патологической ГП относят гипотиреоз. У таких больных лактотрофы гиперплазируются, но не подвергаются опухолевой трансформации, что благоприятствует их обратному развитию на фоне заместительной гормональной терапии. Также развитию ГП способствуют некоторые формы предменструального синдрома, синдром поликистозных яичников, почечная недостаточность, эктопическая продукция ПРЛ (при бронхогенной карциноме, гипернефроме), эндометриоз, гиперандрогения, которая приводит к транзиторному повышению уровня ПРЛ.

Отдельно выделяют лекарственную ГП, возникающую в результате приема ингибиторов рецепторов ДА (нейролептики, противорвотные средства), ингибиторов синтеза ДА (метилдопа, леводопа, карбидопа, бенсеразид), препаратов, тормозящих метаболизм ДА и его секрецию в срединном возвышении (опиаты, морфин, героин, кокаин), антидепрессантов (амитриптилин), антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов (циметидин, ранитидин), анестетиков, средств, истощающих запасы ДА (резерпин), стимуляторов серотонинергической системы (амфетамины, галлюциногены), антагонистов кальция (верапамил), эстрогенов (оральные контрацептивы) [52].

В последнее время в литературе появились сообщения о бессимптомной гиперпролактинемии, при которой повышен уровень биологически неактивного ПРЛ.По данным ряда авторов, одной из причин ГП могут быть циркулирующие аутоантитела к ПРЛ [24]. Однако ученые обнаружили антитела только у группы подростков, поэтому эта проблема требует дальнейшего исследования.

Уровень гормона в плазме девочек и мальчиков практически одинаков, однако в пубертатном периоде концентрация ПРЛ у девочек начинает повышаться, достигая максимума через 1–2 года после менархе. В возрасте 8–15 лет основная функция пролактина заключается в регуляции роста и развития молочных желез, а в 15–17 лет ПРЛ играет решающую роль в становлении овуляторного менструального цикла [14, 45, 56]. По некоторым данным, у девушек-подростков ГП встречается в 7,2% случаев, не уступая частоте ГП у взрослого населения. У пациенток, угрожаемых по ГП, манифестация заболевания отмечена в 59%, причем транзиторная ГП выявлена у 32% детей и подростков, а персистирующая ГП – у 27%.

В этой связи серьезного внимания заслуживает адекватный подбор контрацептивных средств у современных подростков и молодежи, в том числе имеющих латентную или манифестную формы ГП. Появление современных допаминомиметиков, способствующих быстрому подавлению активности лактотрофов гипофиза и восстановлению овуляторных менструальных циклов, обусловило возможность подбора наиболее приемлемых средств и методов контрацепции у женщин с гиперпролактиемией [11, 13, 16]. Использовать только барьерные методы контрацепции или ВМС у сексуально активных молодых женщин с восстановленной фертильностью на фоне приема допаминомиметиков довольно рискованно, что объясняется достаточно высокой вероятностью возникновения нежеланной беременности. Комбинированные гормональные контрацептивы (КОК) в сравнении с указанными методами профилактики незапланированной беременности являются наиболее приемлемыми и эффективным [15]. Однако их прием сопряжен с риском развития ГП и так называемой постпильной аменореи на фоне или после отмены гормонального препарата. Кроме того прием КОК в ряде случаев может сопровождаться появлением болезненности в молочных железах, что иногда может быть причиной отказа пациенток от приема препаратов. Проблема ГП и правильный подбор КОК при этой патологии до сих пор не имеет четкого решения, т. к. у внешне здоровой пациентки при назначении КОК может обостриться бессимптомная ГП, а может быть впервые спровоцирована лекарственная ГП. Кроме того, при назначении КОК молодым женщинам и подросткам с ГП, симптомы заболевания, а также аменорея могут усилиться, в связи с чем не будет достигнут ни контрацептивный, ни лечебный эффект.

В целях уточнения эффективности и выявления степени риска возникновения и рецидива гиперпролактинемии у молодых женщин, принимающих современные КОК, нами было обследовано 144 сексуально активных молодых женщин. Возраст обследованных колебался от 14 до 24 лет и в среднем составил 18,8±1,2 года. Пациентки были разделены на 2 клинические группы. В 1 группу вошли 72 пациентки, имевшие в прошлом гиперпролактинемию неопухолевого генеза, ликвидированную с помощью современных допаминомиметиков; 2 группу составили 72 пациентки, не имевшие в анамнезе указаний на гиперпролактинемию, считающие себя практически здоровыми и пришедшие на прием для подбора контрацепции.

При обследовании пациенток были применены современные и высокоинформативные методы диагностики: клинико-анамнестическое обследование, соматоскопия, оценка стадии полового созревания по Таннеру, гинекологическое исследование. Проведенное ультразвуковое исследование включило оценку состояния внутренних половых органов, щитовидной железы и молочных желез. Всем девочкам-подросткам определяли костный возраст. Краниографию проводили с целью исключения органической патологии гипоталамо-гипофизарной области. По показаниям проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. Определяли уровень гипофизарных (ЛГ, ФСГ, ТТГ), яичниковых (эстрадиол, прогестерон, тестостерон), тиреоидных (свободный тироксин, трииодтиронин) и надпочечниковых (кортизол, дегидроэпиандростерона сульфат) гормонов. Концентрации гормонов в динамике определяли через 6, 12 месяцев лечения и через 6 месяцев после его окончания. Определение уровня ПРЛ в динамике (до, на фоне и после окончания терапии) проводили ежемесячно. Во избежание диагностических ошибок только трехкратно выявленная ГП расценивалась как истинная, а не транзиторная.

Самостоятельно жалоб не предъявляла ни одна пациентка. Лишь при целенаправленном уточнении жалоб оказалось, что 96 из 144 пациенток (66,7%) в момент первого обращения жалоб на самом деле не имели. Как оказалось, 34 (23,6%) пациентки отметили периодические головные боли, быструю утомляемость, снижение памяти, нарушение сна, страхи, эмоциональную лабильность и склонность к депрессиям; 14 (9,7%) опрошенных девушек беспокоило наличие угревой сыпи и избыточная масса тела. Указанные жалобы обнаружены у 54,2% девушек с ГП в анамнезе и у 12,5% пациенток из 2 группы.

При исследовании выявлено, что ни одна пациентка в прошлом и настоящем не принимала препараты, стимулирующие секрецию пролактина. Физическое и половое развитие девушек соответствовало возрасту, однако ГП вызвала нарушения менструального цикла у 65 из 72 (90,3%) пациенток 1-й группы. Олигоменорея в анамнезе отмечена у 53 (73,6%), аменорея – у 10 (13,9%), маточные кровотечения – у 2 (2,8%). У 29 (40,3%) пациенток с ГП до лечения имелась галакторея. После установления диагноза девушки с ГП получили лечение допаминомиметиками, в их числе 40 пациенток принимали бромкриптин и 32 – каберголин. Во время лечения ГП и в течение 6 месяцев после его окончания пациентки использовали барьерный метод контрацепции.

 

 

Продолжение в следующем номере.

Детальніше
Всі публікації

Шановні колеги, Вашій увазі надаються дані рандомізованих досліджень стосовно використання прогестерону при передчасних пологах.

Відповідні документи, зокрема, дані рандомізованих досліджень, були отримані з PubMed (Національної медичної бібліотеки США) за період з 1983 р. по лютий 2012 р. Оцінюваними прогестагенами були вагінальний прогестерон та 17-альфа-гідроксипрогестерона капроат. Крім того, для виявлення відповідних статей були використані Кокранівська бібліотека, організаційні керівництва і результати досліджень

 

Вступ

Прогестерон був виділений та описаний у 1934 р., про його роль у зменшенні активності міометрію вперше стало відомо у 1954 р. (Csapo A et al., 1954 [1]; Keirse MJNC., 2008 [2]).

З 2003 до 2011 року були опубліковані кілька рандомізованих досліджень оцінки впливу 17-альфа-гідроксипрогестерону капроату (17P) при внутрішньом'язовому (в/м) введенні та натурального прогестерону при вагінальному або пероральному введенні для профілактики передчасних пологів (ПП). Термін «прогестагени» включає у себе як вагінальний прогестерон, так і 17P.

Враховуючи велику кількість нової важливої інформації, метою даної статті є огляд доказів 1 рівня (рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) і мета-аналізів РКД), де оцінюється роль гестагенів у запобіганні ПП, а також надання клініцистам поточних рекомендацій для їх використання у можливих клінічних сценаріях. Інші публікації, що не ввійшли до статті, не відповідали критеріям охоплення цієї нової інформації.

Через те, що 17P і вагінальний прогестерон можуть відрізнятися за своїми ефектами [6, 7], вони будуть розглядатися окремо. Наслідки втручань для зниження частоти ПП часто варіюються залежно від досліджуваної популяції, і, зокрема, від основних категорій факторів ризику ПП.

 

Механізм дії і дані про безпеку застосування прогестагенів
(Рівні доказовості II і III)

Механізми дії та безпека застосування прогестагенів не є метою даного огляду, і обговорюється лише коротко. Хоча точний механізм дії прогестагенів у запобіганні ПП невідомий, було запропоновано кілька можливих його варіантів (табл. 1). Загалом, існують докази на користь двох механізмів: вплив протизапального ефекту, що протидіє розвитку запального процесу, який призводить до ПП, і локальне збільшення рівня прогестерону в тканинах під час гестації, що протидіє функціональному зниженню його рівня, що є причиною ПП (табл. 1) (Renthal N. E. et al., 2010 [9]; Briery C. M. et al., 2009 [10]; Briery C. M. et al., 2011 [11]; Zakar T. et al., 2011 [12]; Peltier M. R. et al., 2008 [13]; Xu H. et al., 2008 [14]; Sfakianaki A. K., 2006 [15]; O'Brien J. M., 2009 [16]; Zakar T. et al., 2007 [17]).

Що стосується безпеки, у кількох дослідженнях не вдалось виявити довгострокових ефектів впливу на плід фармакологічних прогестагенів, навіть під час їх застосування у першому триместрі. Спостереження після закінчення досліджень тривало, у середньому, 4 роки. Серед 278 дітей, рандомізованих у найбільшому РКД, де оцінювалось застосування 17P для профілактики рецидивів ПП, при медичному огляді не було виявлено жодних відмінностей стану здоров'я або фізичної активності (рухових функцій, здатності до вирішення задач, особистісно-соціальних показників) порівняно з плацебо (Northen A. T. et al., 2007 [19]).

 

Докази і рекомендації щодо використання прогестагенів для профілактики ПП при одноплідній вагітності без ПП у анамнезі, з невідомою довжиною ШМ (Рівні доказовості І і III)

17P

Із 168 жінок лише 3% мали ПП у анамнезі та невідому довжину ШМ.

Застосування 17P у дозі 1000 мг на тиждень в/м, яке почалось на 16–20 тижні, не асоціювалось з будь-яким впливом на рівень ПП або перинатальних наслідків у порівнянні з плацебо (Hauth J. C.  et al., 1983 [20]).

Вагінальний прогестерон

Не було проведено РКД для оцінки ефекту вагінального прогестерону серед цієї популяції.

Таким чином, немає достатніх доказів, щоб визначити вплив прогестинів на рівень ПП при одноплідній вагітності без ПП у анамнезі, і з невідомою або нормальною довжиною ШМ.

 

Докази і рекомендації щодо використання прогестагенів для профілактики ПП при одноплідній вагітності без ПП у анамнезі, з короткою ШМ

(Рівні доказовості I, II, і III)

17P

Особливо важливою є оцінка ефективності застосування прогестерону у жінок без ПП у анамнезі, тому що більшість випадків ПП відбуваються саме в цій популяції. У 657 першонароджуючих жінок з одноплідною вагітністю і довжиною ШМ, за даними трансвагінального УЗД, ≤30 мм на 16–22 тижні вагітності, в/м застосування 17P у дозі 250 мг щотижня до 36 тижнів асоціювалось з аналогічними рівнями випадків ПП у термінах <35 тижнів (13,5 проти 16,1%, р=0,35) і <37 тижнів (25,1 проти 24,2%, p=0,80) у порівнянні з плацебо (Grobman W. A., 2012 [21]).

Це РКД було зупинене через результати планового проміжного аналізу, який показав, що при подальшому залученні пацієнток статистичні дані не дозволяють продемонструвати суттєвої різниці між групами.

У 79 жінок з одноплідною вагітністю (66% з яких не мали ПП у анамнезі) з довжиною ШМ за даними трансвагінального УЗД <25 мм на 16–24 тижнях вагітності, застосування 17P асоціювалось з аналогічними рівнями ПП та неонатальної захворюваності і смертності, у порівнянні з проведенням серкляжу (22). Застосування серкляжу, порівняно з 17P, було значно ефективнішим для зниження числа випадків ПП у термінах <35 тижнів і <37 тижнів у підгрупі з довжиною ШМ, за даними трансвагінального УЗД, ≤15 мм [22]. Це РКД було зупинене до завершення планованого набору через те, що, за словами авторів, «стало непрактично, неетично і нерозумно використовувати прогестерон для одної групи дослідження» (Keeler S. M., 2009 [22]).

 

Вагінальний прогестерон

У 250 жінок з Великобританії, Чилі, Бразилії, Греції, з переважно (90%) одноплідною вагітністю і довжиною ШМ, за даними трансвагінального УЗД, ≤15 мм на 20–25 тижні, з яких близько 85% не мали ПП у анамнезі, застосування вагінального прогестерону у дозі 200 мг, щоночі, з 24 по 34 тижні асоціювалось зі значним, 44% зниженням рівня спонтанних ПП (СПП) у терміні до 34 тижнів (19% проти 34%), без істотного впливу на захворюваність новонароджених (Fonseca E. B. et al., 2007 [23]). Аналіз підгрупи жінок без ПП у анамнезі підтвердив значний ефект прогестерону в запобіганні ПП у терміні <34 тижнів (ВР, 0,54; 95% ДІ 0,34–0,88) (Fonseca E. B. et al., 2007 [23]). Розповсюдженість довжини ШМ, за даними трансвагінального УЗД, ≤15 мм у популяції, відібраній для проведення дослідження, склала 1,7%. На основі частоти виявлення короткої (за даними трансвагінального УЗД) ШМ та ефективності профілактики СПП у терміні <34 тижнів (Fonseca E. B. et al., 2007 [23]), число жінок, які повинні пройти скринінг довжини ШМ для запобігання 1 випадку СПП у термін <34 тижнів, становить приблизно 387. Після ідентифікації довжини ШМ, за даними трансвагінального УЗД, ≤15 мм, число жінок, які потребують лікування для запобігання 1 СПП у термін <34 тижнів, становить близько 7.

У 458 жінок з одноплідною вагітністю і довжиною ШМ 10–20 мм у терміні 19–23 тижні, з яких близько 84% не мали ПП у анамнезі, застосування вагінального прогестеронового гелю 90 мг щодня, з 20–23 по 36 тиждень, асоціювалось зі зниженням на 45% рівня СПП у термін <33 тижнів (9% проти 16%), і значним (на 43%) скороченням неонатальної захворюваності та смертності (8% проти 14%) (Hassan S. S. et al., 2012 [24]). Число випадків СПП у термінах <28 і <35 тижнів, а також рівень респіраторного дистрес-синдрому (РДС) були також істотно нижчими. Аналіз підгрупи жінок без ПП у анамнезі підтвердив значну перевагу прогестерону в запобіганні ПП у терміні <33 тижнів (8% проти 15%) (Hassan S S. et al., 2012 [24]). Поширеність довжини ШМ 10–20 мм склала 2,3% у популяції, відібраній для дослідження. До дослідження були включені пацієнти 44 центрів у 10 країнах (найбільший набір — у США, 46% від загального обсягу), а також етнічно рівномірно розподілені серед представників європеоїдної, негроїдної та монголоїдної рас (кожна – близько третини). Після оцінки даних лише цього дослідження, Управління контролю за продуктами і ліками (FDA) дійшло до висновку, що результати дослідження не відповідають статистичній значущості, яка, як правило, очікується для схвалення виходу продукту на ринок США за даними одного РКД. FDA підняло питання про надійність результатів підгрупи жителів США у порівнянні із загальними результатами ефективності, і було заявлено, що для отримання дозволу повинні бути проведені додаткові клінічні роботи [25]. На основі даних цього дослідження, частота спостереження короткої ШМ та ефективності заходів для профілактики ПП у термін <33 тижнів (Hassan S. S. et al., 2012 [24]), число жінок, які повинні пройти скринінг довжини ШМ для запобігання 1 випадку ПП у термін <33 тижнів, становить приблизно 604, якби всі жінки з ШМ 10–20 мм отримували вагінальний прогестерон. Після ідентифікації довжини ШМ, за даними трансвагінального УЗД, у 10–20 мм, число жінок, які потребують лікування для запобігання 1 ПП у термін <33 тижнів, становить близько 14. До дослідження не увійшли жінки з довжиною ШМ <10 мм.

У мета-аналізі, який включав 554 одноплідні вагітності без ПП у анамнезі і довжиною ШМ, за даними трансвагінального УЗД, ≤25 мм, переважно у термін <25 тижнів, застосування вагінального прогестерону асоціювалось зі значним зниженням ПП у термін <33 тижнів і незначним зниженням неонатальної захворюваності та смертності (ВР=0,70; 95% ДІ 0,42–1,16) (Romero R. et al., 2012 [26]).

До цього часу були опубліковані два аналізи оцінки економічної ефективності загального скринінгу ШМ при одноплідній вагітності для виявлення жінок з короткою ШМ, що дало би підстави для застосування вагінального прогестерону [27, 28]. Висновки обох аналізів містили дані, що така стратегія економічно ефективна. В одному дослідженні, у порівнянні з іншими методами ведення вагітності, в тому числі відсутністю скринінгу, застосування загального ультразвукового скринінгу ШМ при одноплідній вагітності призвело до скорочення рівня ПП на 95920 випадків на рік у термін <37 тижнів серед населення Сполучених Штатів, що дало можливість значної економії (яка становила майже $13 млрд) (Cahill A. G. et al., 2011 [27]). Навіть враховуючи різні припущення (наприклад, вартість застосування вагінального прогестерону або трансвагінального УЗД-скринінгу), загальний скринінг був найкращою стратегією у 99% випадків (Cahill A. G. et al., 2011 [27]).

Інший аналіз ефективності витрат був орієнтований на жінок з одноплідною вагітністю без ПП у анамнезі. Стратегія застосування загального скринінгу з проведенням однієї трансвагінальної УЗД-оцінки довжини ШМ у терміні 18–24 тижні та призначення вагінального прогестерону, якщо довжина ШМ становила ≤1,5 см, призвела до економії >$12 млн., отримання додаткових 424 років життя з поправкою на якість, і запобіганню 22 випадкам смерті або довготривалих неврологічних розладів новонароджених на кожні 100 000 жінок, що пройшли скринінг, у порівнянні з відсутністю скринінгу. Навіть враховуючи різні припущення у широкому діапазоні можливих значень, загальний скринінг був рентабельним у >99% випадків [28]. Цей аналіз ефективності витрат спочатку стосувався лише жінок з довжиною ШМ, за даними трансвагінального УЗД, ≤1,5 мм.

Таким чином, у жінок з одноплідною вагітністю без СПП у анамнезі та короткою ШМ, за даними трансвагінального УЗД, застосування вагінального прогестерону асоціюється зі зниженням ПП і перинатальної захворюваності та смертності. Грунтуючись на цих результатах (Fonseca E. B. et al., 2007 [23]), за умови, якщо довжина ШМ, за даними трансвагінальго УЗД, виявлена у термін ≤24 тижнів, становить ≤20 мм, для профілактики ПП може бути запропоноване застосування вагінального прогестерону. У 2 дослідженнях використовували різні препарати прогестерону та їх дозування. Для дослідження при довжині ШМ ≤15 мм було використано вагінальний прогестерон у формі супозиторіїв 200 мг (Fonseca E. B. et al., 2007 [23]),  для дослідження при довжині ШМ 10–20 мм — у формі гелю 90 мг (Hassan S. S. et al., 2012 [24]). Існує недостатньо доказів, щоб сказати про перевагу якогось із вагінальних препаратів або доз, тому що вони не порівнювались. На вибір препарату можуть впливати довжина ШМ, ціна, доступність та інші чинники (Cahill A. G. et al., 2011 [27]; Werner E. F. et al., 2011 [28]).

Рішення про запровадження політики загального скринінгу за допомогою трансвагінального УЗД для виявлення серед жінок з одноплідною вагітністю без ПП у анамнезі пацієнток з вкороченою ШМ, вимагає декількох обережних припущень:

  1. Наявні дослідження стосуються ефективності застосування прогестерону для жінок з вкороченою ШМ, ідентифікованих за допомогою трансвагінального УЗД. Відсутні дані щодо ефективності універсального УЗД-скринінгу на виявлення вкороченої ШМ з подальшим призначенням для них вагінального прогестерону, порівняно з відсутністю скринінгу. Єдиний доказ на користь такого підходу ґрунтується на аналізі економічної ефективності.
  2. Цілком можливо, що частина жінок з короткою ШМ може бути ідентифікована без проведення трансвагінального УЗД-скринінгу. Це може призвести до більш низької, ніж передбачалось, додаткової переваги загального скринінгу над існуючою практикою візуалізації нижнього сегмента матки, виконаної в другому триместрі із застосуванням трансабдомінального УЗД. На цей час недостатньо даних, щоб оцінити переваги чи недоліки трансабдомінального скринінгу довжини ШМ для профілактики ПП із використанням прогестерону або будь-якого іншого лікування, якщо ідентифікується вкорочення ШМ. Застосування трансабдомінального УЗД може не виявити 57% жінок з короткою ШМ, виявлених при проведенні трансвагінального УЗД [29]. Для отримання рандомізованих даних про переваги застосування вагінального прогестерону у жінок з короткою ШМ, використовується скринінг із використанням трансвагінального УЗД (Fonseca E. B. et al., 2007[23], Hassan S. S. et al., 2012[24]).
  3. Виконання кількох сканувань під час подальшого спостереження за межами досліджуваного гестаційного віку (18–24 тижні), застосовування терапевтичних заходів до жінок із довжиною ШМ за межами досліджуваного діапазону, або використання інших засобів при короткій ШМ, таких як постільний режим або серкляж, може потенційно призвести до несприятливих непередбачених наслідків. Критерії відбору між 2 РКД відрізнялись, але до обох досліджень були включені жінки, які мали довжину ШМ меншу тої, яка традиційно вважається короткою в Сполучених Штатах (<25 мм). До дослідження Fonseca et al. [23] не були включені жінки з довжиною ШМ 15–25 мм, а дослідження Hassan et al.[24] не включало жінок з ШМ <10 мм, або у межах 20–25 мм. Жодне з досліджень не включало жінок із ШМ >20 мм, і тому існують дуже обмежені дані щодо переваг застосування вагінального прогестерону в цій групі жінок (23, 24, 26). Слід зазначити, що тільки у 1,7–2,3% жінок в 2 великих опублікованих дослідженнях була визначена коротка ШМ (23, 24), але число випадків довжини ШМ ≤20 мм на 22–24 тижнях у найбільшому сліпому дослідженні США становило 5% (lams J. D. et al., 1996[30]). Використання різних препаратів прогестерону (90 мг гелю і 200 мг супозиторіїв) у 2 дослідженнях також повинне бути взяте до уваги. Не існує ніяких доказів, що 2 препарати є взаємозамінними, і що той, який був ефективним в діапазоні довжин ШМ 10–20 мм, також буде ефективним при довжині ШМ <10 мм. У мета-аналізі обидва ці препарати показали схожу значну ефективність (Romero R. et al., 2012 [26]).
  4. Якщо прийняте рішення щодо проведення загального скринінгу, то трансвагінальний УЗД-скринінг довжини ШМ повинен бути зроблений технічно правильно і з гарантованою якістю, щоб бути ефективним.
  5. У деяких регіонах може не бути доступу до цього скринінгового тесту.

Всі вищеперераховані фактори повинні бути взяті до уваги при прийнятті рішення про те, щоб доповнити тактику ведення мільйонів жінок до пологів введенням загального скринінгу з однією трансвагінальною УЗД-оцінкою довжини ШМ у терміні 18–24 тижнів з одноплідною вагітністю без СПП у анамнезі. З іншого боку, трансвагінальний УЗД-скринінг довжини ШМ при одноплідній вагітності повинен відповідати безлічі критеріїв як для ефективного скринінгового тесту [30–33]. Рівень доказів свідчить про профілактику ПП і неонатальні переваги застосування вагінального прогестерону при одноплідній вагітності низького ризику з виявленою за допомогою трансвагінального УЗД-скринінгу короткою ШМ. Ця стратегія є не тільки корисною з точки зору покращення здоров'я (відсутність ПП), що є важливим для суспільства, а й економічно ефективною, що призводить до реальної економії. Трансвагінальне УЗД-вимірювання довжини ШМ є безпечним, прийнятним, відтворюваним і точним скринінговим тестом, з потенційно широкою доступністю.

Скринінг довжини ШМ при одноплідній вагітності без ПП у анамнезі поки що не може бути проводитись повсюдно. Проте, реалізацію такої стратегії можна розглядати як розумний підхід і рекомендувати її впровадження окремим практикуючим лікарям.

Практикуючі лікарі, які вирішили впровадити загальний скринінг ШМ, повинні дотримуватися суворих правил:

  • Трансвагінальне УЗД довжини ШМ повинне бути виконане з правильною технікою, щоб отримати точні результати, з контролем якості та моніторингом. Для забезпечення якості, Фонд перинатальної якості створив програму належної підготовки для клінічного використання показників трансвагінального УЗД ШМ.
  • Рандомізовані клінічні дослідження і дослідження економічної ефективності були засновані, головним чином, на виконанні одного трансвагінального УЗД довжини ШМ на 18–24 тижні при одноплідній вагітності, і на використанні вагінального прогестерону у вигляді 90 мг гелю або 200 мг супозиторіїв, як втручання у разі, коли довжина ШМ була ≤20 мм у термін <24 тижнів. Клініцисти повинні утримуватися від скринінгу різних популяцій, скринінгу на різних термінах вагітності, і розширеного визначення короткої ШМ, яке включає виміряні значення >20 мм. Також немає свідчень того, що інші препарати (наприклад, в/м 17P) або інші дози будуть ефективними, навіть у межах зазначеного діапазону довжин ШМ.

 

Докази і рекомендації щодо використання прогестагенів для профілактики ПП при одноплідній вагітності з ПП у анамнезі, з невідомою або нормальною довжиною ШМ

(Рівні I, II, і III)

17P

У 43 жінок з переважно одноплідною вагітністю (>90%) і з ПП у анамнезі, або >1 мимовільним абортом, в/м введення 17P у дозі 250 мг щотижня, розпочате разом з допологовим доглядом, асоціювалось зі значним зниженням рівня ПП у термін <37 тижнів та перинатальної смертності, порівняно з плацебо (Johnson J. W., 1975 [37]).

У 463 жінок з одноплідною вагітністю і СПП у анамнезі при одноплідній вагітності на 20–36 тижнях, в/м введення 17P у дозі 250 мг щотижня, розпочате в 16–20  тижнів, асоціювалось зі зменшенням кількості інцидентів ПП у термін <35 (ВР, 0,66, 95% ДІ, 0,54–0,81), <37 і <32 тижнів, зменшенням випадків застосування додаткового введення кисню і внутрішньошлуночкових крововиливів (ВШК) у порівнянні з плацебо [6]. Ґрунтуючись головним чином на цьому клінічному дослідженні, 17P було рекомендовано всім жінкам з СПП на 20–36 тижні у анамнезі [3–5]. За оцінками, число випадків ПП у терміні <37 тижнів, яким вдалось запобігти за рахунок такої політики, у Сполучених Штатах складає 9870 щорічно (Petrini  J. R., 2005 [38]).

У той час, коли докази вищої ефективності 17P стосуються початку його використання у термін <21 тижнів, позитивні ефекти були зареєстровані і тоді, коли введення 17P починалось у ≤27 тижнів [39, 40]. Застосування 17P не повинне припинятись рано (наприклад, у термін <32 тижнів), тому що це асоціюється з підвищенням числа випадків ПП (Rebarber A. et al., 2007 [41]).

 

Вагінальний прогестерон

У 142 жінок з одноплідною вагітністю і переважно ПП в анамнезі (>90%), нічне застосування вагінального прогестерону в дозі 100 мг, починаючи з 24–34 тижнів, асоціювалось зі значним зниженням числа ПП у термін <37 тижнів (ВР, 0,48, 95% ДІ, 0,25–0,96) і <34 тижнів, порівняно з плацебо [42].

У 659 жінок з одноплідною вагітністю і СПП у анамнезі на 20–35 тижні застосування вагінального гелю прогестерону 90 мг щоранку, яке починалось з 18–22 тижня і тривало до 37 тижня, не асоціювалось зі значними відхиленнями рівнів ПП у термінах <37, 36, 33, або 29 тижнів, або неонатальної захворюваності і смертності. Кілька жінок, відібрані за допомогою скринінгу для цього дослідження, потім були виключені з нього через коротку ШМ (O'Brien J. M. et al., 2007 [7]).

Вплив прогестерону на довжину ШМ

При одноплідній вагітності з ПП у анамнезі, застосування 17P не асоціювалось із впливом на зменшення довжини ШМ [43].

З іншого боку, застосування вагінального прогестерону асоціювалось зі значним зниженням частоти випадків короткої ШМ у жінок з одноплідною вагітністю і ПП у анамнезі [16].

 

Пероральне застосування прогестерону

У 148 жінок з одноплідною вагітністю і СПП у анамнезі у термін 20–36 тижнів, пероральний прийом прогестерону 100 мг двічі на день асоціювався зі значно нижчою частотою ПП у терміні <37 тижнів і випадків переведення до відділення інтенсивної неонатальної терапії, порівняно з плацебо (Rai P. et al., 2009 [44]). У 33 жінок з одноплідною вагітністю і ПП у анамнезі у термін 20–36 тижнів, пероральний прийом прогестерону 400 мг на день асоціювався з тенденцією (але без істотних розходжень) зниження частоти ПП у терміні <37 тижнів (26% проти 57%, р=0,15) в порівнянні з плацебо (Glover M. M. et al., 2011 [45]).

Таким чином, при одноплідній вагітності з СПП у анамнезі, при невідомій довжині ШМ, призначення прогестагенів є ефективним засобом запобігання ПП. Хоча існуючі дані порівняння різних препаратів прогестагенів є обмеженими, на даний час існує більше сильних доказів ефективності 17P, ніж вагінального прогестерону, що підтверджено результатами 2 масштабних досліджень [6, 7]. Тому жінкам з одноплідною вагітністю і СПП у терміні 20–36 тижнів у анамнезі, слід рекомендувати 17P 250 мг в/м щотижня, починаючи з 16–20 до 36 тижнів.

У випадках, коли 17P недоступний, може бути розглянуте застосування інших препаратів прогестерону (da Fonseca E. B., 2003 [42]).

 

 

Повний перелік літератури знаходиться у редакції.

Матеріал підготував Володимир Голяновський.

Детальніше
Всі публікації

Выдача результатов ПАП-теста в соответствии с терминологической системой The Bethesda system 2001 года.

Рак шейки матки (РШМ) остается актуальной темой онкогинекологии, занимая 2–3 место в структуре заболеваемости и смертности от неоплазий данной области. В мире разработаны эффективные методы профилактики данной формы рака: вторичная профилактика, которая была разработана и внедрена в 40-х годах прошлого столетия Г. Папаниколау и основанная на цитологическом исследовании эпителия шейки матки, и первичная профилактика – вакцинация, основанная на признании этиологической роли вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии РШМ. Предложенная в 80-х годах Харальдом цур Хаузеном теория была в 2008 году отмечена Нобелевской премией и привела к некоторым изменениям в понимании истории канцерогенеза рака шейки матки и частично послужила поводом к внесению коррекций в классификации цитологических исследований. В декабре 1988 года группа специалистов в области цитологии, гистопатологии, а также клиницисты собрались в г. Бетесда (США) для разработки и принятия новой системы формирования заключений цитологического исследования эпителия шейки матки. Основной целью было формирование системы выдачи заключений, которая будет признана во всем мире как цитологами, так и клиницистами и базироваться на знаниях об этиологической роли ВПЧ и понимании процесса канцерогенеза. До того времени во всем мире использовалась система выдачи по Папаниколау, терминология дисплазий и ЦИН. В результате была принята новая терминологическая система Бетесда 1988 года (The 1988 Bethesda System (TBS), которая была пересмотрена в 1991, 2001 гг. и на сегодня рекомендована как наиболее оптимальная для выдачи цитологических заключений. Особенностями новой терминологической системы было:

  • выделение двух основных категорий патологии, которые отличаются тактикой ведения пациентов: LSIL – наблюдательной и HSIL – кольпоскопической;
  • выделение категорий ASC-US/ASC-H для плоского эпителия и AGC-US/AGC favor neoplastic для железистого эпителия.

Существует несколько классификаций:

  • для цитологических мазков: по Папаниколау; системе Бетесда (The Bethesda system – TBS);
  • для гистологических препаратов: классификация ВОЗ; классификация CIN.

В Украине результаты цитологического исследования согласно Приказу МОЗ №1 от 04.01.2001, выдаются в соответствии с модифицированной классификацией по Папаниколау, и алгоритмы оказания помощи пациентам построены в соответствии с данными заключениями (приказ №236 от 02.04.2014 г.). С другой стороны, внедрение жидкостной цитологии с выдачей заключений по Бетесда приводит к необходимости предоставлять акушерам-гинекологам Украины информацию о корреляциях между различными терминологическими системами для возможности определять тактику ведения женщины в соответствии с приказом МОЗ (рис. №1) [4].

 Формирование заключения согласно системе Бетесда, 2001 г.

Одним из факторов, обеспечивающих эффективность цитологического исследования в рамках цервикального скрининга, является указание в направлении, помимо паспортных данных о пациентке, данных о диагнозе, дате последней менструации или длительности менопаузы, проводимом лечении (заместительной гормональной терапии, приеме оральных контрацептивов). Все эти данные позволят адекватно оценить характер изменений эпителия шейки матки и выдать цитологическое заключение.

 

Оценка мазка

В лаборатории в первую очередь оценивается удовлетворительность качества цитологического мазка, отражающего:

  • адекватность взятия материала из шейки матки – получение достаточного количества клеток плоского эпителия, зоны трансформации и цилиндрического эпителия;
  • способ формирования мазка (в традиционной цитологии материал после взятия наносится прямо на стекло, при жидкостной цитологии материал помещается в специальный транспортный контейнер и уже в лаборатории специальное оборудование наносит материал на стекло в виде монослойного препарата).

Качественный мазок является одним из ключевых факторов в обеспечении эффективности цитологического исследования, а именно диагностической чувствительности цитологии. TBS 2001 г. выделяет два основные заключения: «удовлетворительный» и «неудовлетворительный». Критериями удовлетворительного для интерпретации мазка является наличие:

  • 8000–12000 клеток плоского эпителия для традиционной цитологии;
  • 5000 клеток плоского эпителия для мазков жидкостной цитологии;
  • наличие не менее 10 клеток цилиндрического или метаплазированного эпителия.

Однако не всегда в мазок попадает достаточное количество клеток цилиндрического или метаплазированного эпителия при условии достаточного количества плоскоклеточного. Это может быть связано с особенностями шейки матки и невозможностью получить полноценный материал из цервикального канала. Данная ситуация возможна, в первую очередь, в случаях зоны трансформации 3 типа [3]. В таком случае, согласно требованиям системы Бетесда, мазок расценивается как удовлетоворительный, но ограниченный – в первую очередь ограниченный для адекватной оценки изменений цилиндрического эпителия. Это определяет необходимость поиска причин сложностей получения мазка из цервикального канала и по возможности устранения проблем и повторного взятия материала. Однако, в случаях выраженного сужения канала, глубокого расположения зоны стыка, это не всегда приводит к улучшению качества взятия материала, что требует рассмотрения других методов оценки характера патологических изменений. Критериями неудовлетворительного качества мазка является перекрытие его элементами воспаления или эритроцитами более чем на 75%, недостаточное количество клеток плоского эпителия.

 

Интерпретация цитологического мазка

После оценки адекватности мазка, цитолог на основании характера клеточных изменений формирует цитологическое заключение в соответствии с принятыми классификациями.

 Согласно TBS 2001 г., выделяют следующие категории:

  • NILM: NegativeforIntraepithelialLesionor Malignancy(отрицательные в отношении интраэпителиальных поражений и злокачественности).

 Для оценки плоского эпителия шейки матки:

  • ASC-US: Atypical squamous cells of undetermined significance (атипичныеклеткиплоскогоэпителиянеясногозначения);
  • ASC-H: Atypical squamous cells cannot exclude HSIL (атипичныеклеткиплоскогоэпителия, непозволяющиеисключить HSIL);
  • LSIL: Low-grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальныепоражениянизкойстепенизлокачественности);
  • HSIL: High-grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальныепоражениявысокойстепенизлокачественности);
  • Squamous cell carcinoma (инвазивнаяплоскоклеточнаякарцинома).

 Для оценки цилиндрического эпителия шейки матки:

  • AGC-US: Atypicalglandularcellsofundeterminedsignificance(атипичные клетки железистого эпителия неясного значения);
  • AGCfavorneoplastic: Atypicalglandularcells, favourneoplastic (атипичные клетки железистого эпителия с подозрением на неоплазию);
  • AIS: Endocervical adenocarcinoma in situ (эндоцервикальнаяаденокарциномаin situ);
  • Adenocarcinoma (аденокарцинома).

Кроме того, проводится оценка присутствия некоторых видов микроорганизмов или изменений, характерных при инфицировании. Согласно требованиям системы Бетесда, в заключении необходимо отметить присутствие или отсутствие следующих возбудителей: Trichomonas vaginalis, кокко-бацилярной флоры, грибов, морфологически сходных с родом Candida spp., бактерий, морфологически сходных с Actinomyces, клеточных изменений, связанных с вирусом Herpex simplex. Таким образом, достаточно большой процент традиционных возбудителей воспалительного процесса не входит в данный перечень, что приводит к необходимости при получении результатов цитологического исследования с воспалительным характером изменений и отсутствием вышеперечисленных микроорганизмов проводить дополнительное обследование женщины, в первую очередь, методами молекулярной диагностики.

 

Негативные в отношении интраэпителиальных поражений и злокачественности мазки, NILM

К данной категории относятся все мазки, в которых не выявлены клеточные признаки неоплазии. Очень важным является понимание, что в данную категорию включаются не только мазки, в которых не выявлено каких-либо изменений, но и мазки, в которых могут быть выявлены те или иные микроорганизмы, воспалительные или репаративные изменения, которые отражают доброкачественные изменения, связанные с целым рядом причин. Это, в первую очередь, гормональные сдвиги, колебания рН, воспаление в ответ на микроорганизмы. Кроме того, возможны изменения, обусловленные влиянием внешних факторов (воздействие радиации, инородных материалов). Именно поэтому возможны два варианта выдачи результатов:

  • NILM, (тип I, цитограма в пределах нормы);
  • NILM, (тип II, воспалительный тип мазка).

 

Атипичные клетки плоского эпителия неясного значения, ASC-US

В случаях, когда в мазке наблюдаются клеточные изменения более выраженные, чем реактивные, но количественно или качественно недостаточные для постановки диагноза «плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени злокачественности» (LSIL), выдается заключение ASC-US.

 

Атипичные клетки плоского эпителия, не позволяющие исключить высокую степень поражения, ASC-H

Согласно требованиям терминологической системы Бетесда, данное заключение выдается в ситуациях, когда в препарате отмечается наличие выраженных клеточных изменений, но количество таких клеток недостаточное для постановки диагноза HSIL. Данная категория позволяет своевременно выявлять начальные предраковые изменения (умеренную или тяжелую дисплазию).

 

Интраэпителиальные поражения низкой степени злокачественности (LSIL)

К данной категории мазков относятся мазки, в которых выявлены клетки с признаками ВПЧ-инфицирования (койлоциты) или начальные изменения, соответствующие категории легкой дисплазии. Поэтому, возможны следующие варианты заключений:

  • LSIL (тип III, легкая дисплазия, ЦИН 1);
  • LSIL (тип III, признаки ВПЧ инфекции, койлоцитоз).

 

Интраэпителиальные поражения высокой степени злокачественности (HSIL)

Мазки с указанием данной степени изменений плоского эпителия свидетельствуют о выраженных изменениях, предраковых стадиях и требуют соответствующего дообследования и лечения по результатам этих дополнительных исследований. В соответствии с корреляциями между различными терминологическими системами, которые приняты в мире, выдача результатов возможна следующая:

  • HSIL (тип III, умеренная дисплазия, ЦИН 2);
  • HSIL (тип IІІ, тяжелая дисплазия, ЦИН 3);
  • HSIL (тип IV, подозрение на рак, рак insitu)

 

Инвазивная плоскоклеточная карцинома, CIS

В данном случае характер клеточных изменений соответствует наличию рака и вариант заключения предполагается следующий:

  • CIS (тип V, инвазивный плоскоклеточный рак).

 

Выводы

В настоящее время цитологическое исследование во многих странах мира остается основным методом скрининга РШМ: использование традиционного цитологического исследования или более чувствительной жидкостной цитологии зависит от возможностей в каждой отдельной стране. Согласно современным мировым руководствам по цервикальному скринингу, выдача заключений цитологического исследования должна проводиться в соответствии с TBS 2001 г. Выдача заключения цитологического исследования в соответствии с TBS позволяет:

  • стандартизировать формат цитологических заключений во всем мире для возможности обмена опытом тактики ведения различных типов патологии;
  • выделение категорий ASC-US/ASC-H для плоского эпителия и AGC-US/ AGC favor neoplastic позволяет повысить диагностическую чувствительность цитологического скрининга.

В Украине регламентированной системой выдачи цитологии является система по Папаниколау (модифицированная) и диагностический алгоритм обследования, лечения и наблюдения базируется на категориях согласно данной терминологии. Внедрение жидкостной цитологии в Украине и выдача заключений в соответствии с Бетесда определяет необходимость указания в заключениях не только категорий, определенных данной терминологией, но и корреляции с другими системами для возможности использовать данные заключения при определении тактики ведения женщины.

 

Детальніше
Всі публікації

Вагітність та пологи мають величезний вплив на цервікальний епітелій та субепітеліальні тканини. Зміни під час вагітності готують шийку матки до складної фізіологічної задачі під час пологів (діаметр збільшується майже у 10 разів!) У людському тілі існує лише кілька органів, які здатні на такі драматичні перебудови у такий короткий строк. Епітелій шийки матки несе на собі усю тяжкість наростаючих гормональних та метаболічних змін, які відбуваються у цервіковагінальному регіоні під час прогресування вагітності. І тому не дивно, що динамічні зміни відбуваються у структурі шийки матки і їх можна прослідкувати кольпоскопічно, цитологічно та гістологічно

 

Мета кольпоскопії у вагітної жінки – виключити наявність інвазивного раку, визначити необхідність проведення прицільної біопсії, оскільки рак шийки матки під час вагітності несе загрозу для здоров’я матері та дитини.

Загальноприйнятним стандартом є цитологічний скринінг жінок під час першого огляду з приводу вагітності. За даними багатьох авторів, патологічні зміни у цитологічних мазках вагітних жінок виявляють у 5–8% випадків, що співпадає з показниками у невагітних. Рак шийки матки зустрічається у 1,2% жінок з патологічними змінами у Пап-мазках. У третини хворих рак шийки матки виявляють у репродуктивному віці, а 3% випадків раків шийки матки діагностують під час вагітності. Рак шийки матки, виявлений протягом 6 міс. після переривання вагітності та 12–18 міс. після пологів, може бути віднесений до пухлин, асоційованих з вагітністю.

Показання до кольпоскопії у вагітних – це патологічний цитологічний мазок та аномальний вигляд та стан шийки матки (пухлина, вигляд «цвітної капусти», пухлинні розростання, кратер, виразка, шийка матки не візуалізується, бочковидна, хрящеподібна, розпад, атипові звивисті судини, поліпи, рубцева деформація шийки матки та інше) під час огляду в дзеркалах та гінекологічного огляду.

Під час вагітності відбуваються фізіологічні перебудови, наслідком чого є зміни у цитологічних, гістологічних та кольпоскопічних картинах. Такі зміни, що обумовлені вагітністю, можуть бути причиною діагностичних помилок.

Літературні дані показують надійність та безпеку кольпоскопічного дослідження жінок. Дослідження та порівняння результатів кольпоскопії у вагітних та невагітних жінок вказує на необхідність високої кваліфікації фахівця кольпоскопіста.

У клініці Національного інституту раку проведено обстеження 84 вагітних пацієнток з нормальними цитологічними мазками та аномальним виглядом шийки матки (відповідно до скерування із жіночої консультації), у яких в анамнезі не проводилося будь-яких лікувальних втручань на шийці матки. З них 40 – першовагітні (І група) та 44 – повторновагітні (ІІ група). Усім пацієнткам проведено цитологічне дослідження, проста та розширена кольпоскопія у І та ІІ триместрах вагітності. Опис кольпоскопічної картини проводили відповідно до Класифікації IFCPC 2011 року.

Внаслідок дії гормонів під час вагітності у шийці матки відбуваються зміни в епітелії та стромі. У стромі шийки матки накопичуються мукополісахариди, відбувається розмякшення та набряк шийки матки, збільшення її у розмірах за рахунок гіпертрофії фіброзно-мязової строми. Гістологічно з початком гестації визначають поступову деструкцію колагенових та збільшення вмісту еластичних волокон у шийці матки. Підвищена васкуляризація строми призводить до синюшності шийки матки (рис. 6) у ІІ триместрі вагітності у понад 90% пацієнток (див. табл. 1). Васкуляризація добре візуалізується під час кольпоскопії, подеколи кольпоскопічно нагадуючи патологію високого ступеня аномалії.

Відбувається гіперплазія та гіпертрофія сосочків слизової цервікального каналу і посиленням секреторної активності циліндричного епітелію (рис. 1, 2, 3) з утворенням густого слизу. В ендоцервіксі посилюється складчатість, з'являються нові крипти. При цьому у циліндричному епітелії стає вираженою васкуляризація сосочків. Таке явище спостерігалося вірогідно частіше у ІІ триместрі у пацієнток обох груп: 31 (77,5±6,6%) та 37 (84,1±5,5%) (див. табл. 2). Деколи ендоцервікс набуває вигляду поліпоподібних розростань (рис. 1, 3). При реакції з оцтовою кислотою в нормі у вагітних набряк і розширені судини регресують.

Вивертання (еверсія) шийки матки відбувається у І–ІІ триместрах вагітності (рис. 3, 4). Ектопія, яка існувала до вагітності, може ставати більш вираженою. Внаслідок цього можуть виникати нові ділянки плоскоклітинної метаплазії, яка прогресує під час вагітності. Відбувається злиття ділянок сосочків слизової цервікального каналу з острівцями метаплазованого епітелію (рис. 3), який може давати оцтовобілу реакцію. Таке явище вірогідно частіше зустрічається у І триместрі у першовагітних жінок – 15 (37,5±7,7%).

Процес метаплазії (рис. 13, 14, 15) прогресує у ІІ триместрі вірогідно частіше, ніж в першому – у 26 (65,0±7,5%) пацієнток 1 групи та у 28 (63,6±7,3%) пацієнток 2 групи метаплазія набуває білого непрозорого вигляду, з неоднорідною товщиною епітелію, яку важко відрізнити від дисплазії (рис. 14, 16).

Еверсія починається в першому триместрі, але чітко візуалізується у другому. Під час наступних вагітностей більш виражено зяяння цервікального каналу, ніж його еверсія. У третини пацієнток у ІІ триместрі виявлено децидуаподібну реакцію (рис. 5–12): у 15 (37,5±7,7%) та у 12 (27,3±6,7%) першої та другої груп відповідно. Такі реакції у ряді випадків супроводжуються кровомазанням, травматизацією, а інколи – некротизацією з наступним покриттям фібрином. Клінічно та кольпоскопічно акушери-гінекологи плутають такі прояви з інфільтративним раком шийки матки, особливо на пізніх строках вагітності. Децидуоз може локалізуватися дифузно та локально на ектоцервіксі та ендоцервіксі, мати пухлиноподібну та поліпозну форму. Децидуоз може проявлятися невиликим валиком-обідком навколо відкритих залоз (рис. 8).

Пухлиноподібна форма децидуозу представлена папулами та папіломами жовтого, жовтувато-білуватого або рожевого кольору з аморфною поверхнею, множинними судинами, подеколи з вогнищами некрозу. Такі утворення часто нагадують екзофітну пухлину (рис. 6, 10, 12).

Поліповидна форма децидуозу (децидуальні поліпи) представлена витягнутими, овальними утворами аморфної структури, що нагадують поліпи та розташовуються у цервікальному каналі (рис. 7, 8). Часто бувають великих розмірів, з вираженою судинною сіткою. Такі структури можуть з’являтися уже с перших тижнів вагітності і зберігатися до пологів. Децидуальні поліпи великих розмірів часто можуть некротизуватися, покриватися некротичними та фібриновими плівками. В такому випадку їх часто помилково трактують як ракову пухлину.

Допомогу лікарю у диференційній діагностиці може надати цитологічне дослідження, яке показує наявність децидуальних клітин, а також кольпоскопія, проведена досвідченим спеціалістом. Біопсію проводять виключно у сумнівних випадках.

Спеціального лікування таке явище як децидуоз, не потребує, регресує самостійно після завершення гестації, потребує цитологічного та кольпоскопічного контролю.

 

 

Детальніше
Всі публікації

Визначення, поширення та судинне розгалуження

 Monochorionic placentas with proximate umbilical cord insertions: Definition, prevalence and angio-architecture

  1. P. Zhao, S. H. P. Peeters , J. M. Middeldorp , F. J. Klumper, T. Duan, D. Oepkes, E. Lopriore

Прийнято: 24.11.2014.

Оприлюднено: 02.12.2014. Джерело: Placenta, February 2015, Volume 36, Issue 2, Pages 221–225. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2014.11.016.

Переклад: Олексія Соловйова

 

Головне

  • Порогом визначення близького входження пуповин є приблизно 4 см.
  • Близькі входження пуповин є рідкісними в одноторочкових (ОТ, monochorionic) двохоплідних (diamniotic) послідах.
  • Близькі входження пуповин є досить поширеними в ОТ однооплідних (monoamniotic) послідах.
  • В ОТ послідах з близьким входженням пуповин поширені поверхневі анастомози.

Вступ

Небагато відомо про визначення, поширення та характеристики близького входження пуповин (БВП) в одноторочкових (ОТ, monochorionic) послідах. Метою цього дослідження було встановити коливання відстаней між входженням пуповин та оцінити поширеність та судинне розгалуження в ОТ послідах з БВП.

 

Методи

До цього дослідження були включені усі ОТ посліди, не ліковані лазерною хірургією. Довідкове коливання відстаней між входженнями пуповин було розраховане з використанням стандартної методології, запропонованої Royston’ом та Wright’ом. Ми визначали БВП при відстані між коренями пуповин, меншій за 5-й центиль.

 

Результати й обговорення

Під час дослідження на загал було проаналізовано 369 ОТ послідів. 5-й центиль розраховували за рівнянням: 0,027 ´ вік вагітности (тижні) +2,91 (см), з коливанням від 3,3 до 4 см впродовж вагітности. Відповідно, з 369 ОТ послідів 18 (5%) відповідали визначеним для БВП критеріям. БВП часто зустрічалося в ОТ однооплідних (monoamniotic) послідах (53%, 9/17), але рідко в ОТ двохоплідних (diamniotic) послідах (3%, 9/352). Поширеність артеріо-артеріальних та венозно-венозних анастомозів в ОТ послідах з та без БВП була, відповідно, 100% проти 80% (P=0,12) і 56% проти 26% (P=0,01). БВП може бути наслідком пізнішого розділення масивів внутрішніх клітин.

 

Висновки

Порогом для БВП (5-й центиль) є приблизно 4 см впродовж вагітности. БВП є рідкісним для ОТ двохоплідних послідів, але досить частим для ОТ однооплідних послідів. ОТ послідам з БВП притаманна висока ймовірність поверхневих артеріо-артеріальних та/або венозно-венозних анастомозів.

 

Плацентарна вага, вага
при народженні та плодова

 Відношення ваги послідів при двоторочкових і одноторочкових близнюкових вагітностях залежно від віку вагітности, типу входження пуповини та плацентарного поділу

 (Placental weight, birth weight and fetal: placental weight ratio in dichorionic and monochorionic twin gestations in function of gestational age, cord insertiontype and placental partition).

M.E. De Paepe, S. Shapiro , L. E. Young,
F. I. Luks. Прийнято: 14.11.2014.
Оприлюднено: 22.11.2014.

Джерело: Placenta, February 2015, Volume 36, Issue 2, Pages 213–220 DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2014.11.009

Переклад: Олексія Соловйова

 

Головне

  • Ми встановили довідкові дані щодо плацентарної ваги, ваги при народженні та відношення ваги плодів до послідів (ППВ, плодово/плацентарне відношення) у двієнь.
  • Плацентарна вага і вага при народженні є меншими для одноторочкових (monochorionic) двієнь, ніж для двоторочкових (dichorionic) близнюків.
  • ППВ для плацентарної ваги одноторочкових близнюків є меншою, ніж для двоторочкових.
  • ППВ для плацентарної ваги одноторочкових близнюків з маленькою часткою посліда є підвищеним.
  • Нерівноподілені одноторочкові посліди створюють різні плацентарні достатності.

 

Вступ

Ми встановили довідкові дані для плацентарної ваги, ваги при народженні та ППВ (можливий показник функціональної достатности послідів) для одноторочкових і двоторочкових близнюкових вагітностей.

 

Методи

Плацентарна вага, вага при народженні та ППВ залежно від віку вагітности, вид входження пуповини та поділ послідів було визначено у 151 пофарбованих впорскуванням двохоплідних-одноторочкових (diamniotic-monochorionic) плацент та 198 злитих двохоплідних-двоторочкових (diamniotic-dichorionic) близнюкових послідів (25–39 тижнів вагітности).

 

Результати

Як очікувалося, дані ППВ збільшувалися з віком вагітности в обох групах. Вага при народженні та плацентарна вага одноторочкових близнюків >28 тижнів вагітности були суттєво меншим, ніж у відповідних термінах двоторочкових двієнь. Розшаровані за плацентарною вагою, вагою при народженні та ППВ дані одноторочкових близнюків були на загал нижчими, ніж подібні дані двоторочкових близнюків у тій самій ваговій категорії послідів. Проте, у підгрупі одноторочкових близнюків із малою частиною нерівномірно поділених послідів дані ваги при народженні та ППВ щодо плацентарної ваги були подібними до тих двоторочкових близнюків, і суттєво вищими, ніж в одноторочкових близнюків із більшою частиною або з рівномірним поділом посліду. Вид входження пуповини не корелює з даними ваги при народженні чи ППВ щодо плацентарної ваги для кожного виду близнюків.

 

Висновки

Було створено довідкові дані плацентарної ваги, ваги при народженні та ППВ для одноторочкової та двоторочкової злитих форм близнюків. Зазвичай нижче ППВ щодо плацентарної ваги одноторочкових близнюків порівняно з двоторочковими наводить на думку відносно притаманної одноторочковим вагітностям нижчої функціональної ефективности послідів. Механізми та клінічні використання очевидних характерних змін співвідношення ППВ та ефективности у одноторочкових близнюків відповідно до поділу послідів ще мають бути встановленими.

Детальніше