Актуальність теми Ожиріння – складне нейроендокринне та метаболічне захворювання, яке спричиняє значну кількість розладів у репродуктивній системі. Здобутки фундаментальних наук останнього десятиліття дозволили інакше оцінити жирову тканину, яка відіграє важливу комплексну роль в організмі. Велике значення мали відкриття, присвячені вивченню функції адипоцитів і фібробластів жирової тканини, в яких синтезуються гормони, пептиди й інші біологічно активні речовини, що чинять ауто-, пара- та ендокринні дії [1, 2, 3, 4, 8, 9]. Встановлено, що у пацієнтів з абдомінальним ожирінням жирова тканина сальника є основним джерелом підвищеного рівня в плазмі крові інгібітора активатора плазміногену-1 (PAI-1). При нормальній масі тіла синтез PAI-1 відбувається в основному в гепатоцитах і ендотеліальних клітинах, меншою мірою – у клітинах гладкої мускулатури і тромбоцитах [8, 9]. Дослідження, присвячені ролі тромбофілії, які проводилися від початку 90-х р. ХХ ст., засвідчили вкрай високу частоту їх не лише у пацієнток із різними тромбоемболічними ускладненнями, але й типово акушерськими ускладненнями, такими як звичні викидні, важкі гестози, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, синдром затримки внутрішньоутробного розвитку, антенатальна загибель плода [1, 3, 4, 8, 9]. Незважаючи на доведену роль ожиріння у патогенезі акушерських ускладнень, жінок із надмірною масою тіла не відокремлюють із когорти вагітних, а також не також не індивідуалізують підхід до їх ведення під час вагітності [8, 9]. Саме тому не викликає сумнівів робота, метою якої було визначення ролі генних поліморфізмів у перебігу гестаційного процесу та їх вплив на систему гемостазу вагітних жінок з ожирінням, а також оцінка впливу міжгенної взаємодії генів-кандидатів тромбофілії та порушення обміну фолатів на виникнення акушерських ускладнень та перинатальних втрат у вагітних жінок залежно від їх фенотипу. Матеріали та методи дослідження Для досягнення поставленої мети на базі відділення медицини плода та патології ранніх термінів вагітності комунального закладу «Дніпропетровський обласний перинатальний центр зі стаціонаром «ДОР« (КЗ «ДОПЦС «ДОР») м. Дніпро проводили відбір жінок із загрозою невиношування вагітності та різною масою тіла, гестаційний термін яких не перевищував 12 тижнів. Для досягнення поставленої мети було відібрано 175 жінок із загрозою невиношування вагітності віком від 20 до 41 років, які були залучені та надалі розподілені по групах дослідження: І клінічна група – 120 (68,6%) жінок із загрозою невиношування вагітності на фоні надлишкової ваги, ІІ клінічна група – 55 (31,4%) вагітних жінок із нормальної вагою (ІМТ 20–24,9 кг/м2) та із загрозливими для виношування вагітності симптомами, у яких було проведено поглиблене вивчення стану здоров’я. Окрім загальноклінічних методів дослідження, які рекомендовані Наказами МОЗ №417 та №624, у розширеному обсязі, за індивідуальною згодою жінки, було проведено дослідження 8 генетичних варіантів поліморфізму генів тромбофілії та поліморфізму 4 генів, що відповідають за обмін фолатів методом ПЛР у режимі реального часу на базі мережі лабораторій «Synevo» (сертифікована згідно з вимогами ISO 9001:2001 та 9001:2000; ліцензія МОЗ України АГ №599651 від 26.12.2011; свідоцтво про атестацію №ПТ-021/12 від 06.04.2012 р.). Статистичну обробку матеріалів дослідження проводили з використанням методів біостатистики [11], реалізованих у пакетах програм STATISTICA v.6.1 (Statsoft Inc., США) (ліцензійний № AJAR909E415822FA) та MedCalс (MedCalc Software, Belgium) v.9.6.4.0. Надмірну масу тіла мали 50 (41,6%) жінок І клінічної групи, ожиріння І ступеня – 59 (49,2%), ІІ–ІІІ ступеня – 11 (9,2%) вагітних, середній ІМТ – 30,6±0,3 (95% ДІ: 30,1–31,2) кг/м2. У жінок ІІ клінічної групи ІМТ у середньому складав 21,3±0,2 (95% ДІ: 20,8–21,8) кг/м2 (р<0,001 між групами за t-критерієм). Середній вік вагітних у І групі склав 30,9±0,4 (95% ДІ: 30,0–31,8) років, у ІІ групі – 30,3±0,6 (95% ДІ: 29,1–31,5) років (р=0,460 між групами по t-критерію). Середній гестаційний вік на момент узяття на облік дорівнював 9,39±0,59 (95% ДІ: 8,22–10,56) тижнів і 8,42±0,69 (95% ДІ: 7,03–9,81) тижнів, відповідно до груп (р=0,327 за t-критерієм). Таким чином, за цими показниками виділені клінічні групи були статистично порівнянними (p>0,05). Результати та їхнє обговорення Нами не було виявлено достовірних відмінностей між групами як за паритетом вагітності: 2,5 [1,0; 4,0] вагітностей в основній групі проти 2,0 [1,0; 3,0] вагітностей у групі порівняння (р=0,232 за U-критерієм), так і за паритетом майбутніх пологів – 1,0 [1,0; 2,0] проти 1,0 [1,0; 1,0] відповідно (р=0,086 за U). Водночас у жінок із надмірною вагою ці показники мали значніші коливання: коефіцієнти варіації (С) дорівнювали 72,5 і 46,8% відповідно, а при нормальному ІМТ варіація складала 55,9 % і 40,6% (р<0,001 і р=0,037 за критерієм F). Вагітні обох тематичних груп під час госпіталізації до стаціонару скаржилися на ниючі болі внизу живота – 108 (90,0%) жінок основної групи та 53 (96,4%) групи порівняння (р=0,462 за критерієм c2); кров’янисті виділення зі статевих шляхів у 39 (32,5%) та 24 (43,6%) жінок відповідно (р=0,154 за c2); сполучення обох клінічних симпт омів спостерігалося у 27 (22,5%) та 22 (40,0%) пацієнток обох клінічних груп (р=0,017 за c2). Вагітність настала самостійно у термін у середньому від 1 до 4 самостійних фертильних циклів без контрацепції у 97 (80,8%) жінок І групи та 48 (87,3%) – ІІ групи (р = 0,294 за c2). У 23 (19,2%) жінок основної і в 7 (12,7%) пацієнток групи порівняння вагітність настала за допомогою допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ). Проте лише в одному випадку в першій клінічній групі і у двох – у другій групі використання ДРТ, пояснювалося відсутністю прохідності маткових труб. Невдачі екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) в анамнезі (напередодні вагітності, яку ми спостерігали) мали місце у 7 (5,8 %) та 3 (5,5%) жінок обох клінічних груп, відповідно (р=0,920 за c2) [10,11]. Привертав увагу той факт, що у 111 (63,4%) жінок в анамнезі відзначалися випадки переривання вагітності (табл. 1). В однієї жінки ІІ клінічної групи констатовано в анамнезі народження дитини із недіагностованим напередодні пологів синдромом Дауна. Результати дослідження поліморфізму генів тромбофілії виявили поліморфізм генів у різній комбінації в 100% випадків, однак було виявлено ряд особливостей для кожної групи жінок. У жінок ІІ клінічної групи не виявлено жодного випадку поліморфізму гена F2: 20210 G>A, в той час як у жінок І клінічної групи було виявлено 6 (5,0%) гетерозиготних поліморфізмів (r=0,128, р=0,092). Крім того, з мутацією в гені F2-протромбін асоціювались невдачі ЕКЗ (r=0,296, р=0,010), випадки втрати вагітності після 12 тижнів в анамнезі (r=0,234, р=0,038), підвищення рівня ГЦ в ІІ триместрі вагітності (r=0,178, р=0,023). При аналізі частот поліморфізму F5-Лейден: 1691 G>A в І групі виявлено 7 (5,8 %) випадків гомозиготного поліморфізму за патологічним алелем, що робить цих жінок групою вкрай високого ризику щодо виникнення в них тромбогеморагічних ускладнень, в той час як в ІІ клінічній групі таких випадків не відзначено [1,2,3,9]. Виявлений статистично значущий взаємозв’язок між наявністю надмірної ваги у жінок і мутацією чинника згортання крові F5-Лейден (r= 0,260, р=0,001). З мутацією в гені F5-Лейден асоціювалися невдачі ЕКЗ (r=0,287, р=0,013) – 4 з 10 випадків (40,0%) проти 7 з 64 (10,9%) випадків у жінок, серед яких не було імплантаційних втрат вагітності, а також порушення рівня плацентації (r=0,157, р=0,038). Зміни в гені F7 мають протективний ефект відносно ризику розвитку тромбоемболії. Заміна гуаніну (G) на аденін (А) у позиції 10976 (генетичний маркер G10976A) призводить до зниження активності F7 та сприяє зменшенню тромбоутворення. Для клінічної практики важливим було виявлення сполучення патологічних та гетерозиготних форм F5 і F7 у цих жінок, що пояснювало факт виживання в  позаутробному житті патологічних гомозигот гена F5-Лейден. У 10 випадках спостерігалося сполучення мутацій F5-Лейден: 1691 G→А та F7: 10976 G→A, а в 7 випадках сполучення F5-Лейден: 1691 G→G та F7: 10976 G→A. Тобто усі випадки патологічної гомозиготи за алелем F5-Лейден сполучались із гетерозиготним поліморфізмом гена F7. Був виявлений статистично значущий взаємозв’язок між наявністю надмірної ваги в жінок і мутацією чинника згортання крові F7 (r=0,155, р=0,040). Частота виявлення різних поліморфізмів гена Серпін-1 (PAI-1) відрізнялася у вагітних обох клінічних груп (r=0,18, р=0,017). Патологічна гомозигота гена Серпін-1 у жінок із надмірною вагою відзначалася частіше в 1,7 разу (40,8 % проти 23,6%, р=0,027 за c2), а гетерозиготний поліморфізм виявлений у 53 (44,2%) та 27 (49,1 %) пацієнток І та ІІ клінічної групи, що було статистично незначущим (р=0,544 за c2). Виявлена вірогідна асоціація носійства поліморфізму цього гена з підвищенням рівня фібриногену (r=0,158, р=0,037), який є додатковим маркером метаболічних порушень при ожирінні. Аналіз поліморфізму гена F13A1: 9 G>T у жінок по групах не виявив статистично значущої кореляції з ІМТ (r=0,134, р=0,077). Водночас, встановлена вірогідна кореляція носійства поліморфізму цього гена зі зниженням агрегації тромбоцитів r=-0,194 (р=0,010) і ступеня ретракції r=-0,162 (р=0,032), з результатами патогістологічного дослідження плаценти (ПГД) r=0,214 (р=0,005), які свідчили про хронічну недостатність фето-плацентарного комплексу в стадії компенсації. Цей поліморфізм зумовлював підвищену кровоточивість у цих жінок. Їм були притаманні носові та ясневі кровотечі, а також при виникненні відшарування оболонок утворювалась більш об’ємна гематома, ніж за відсутності поліморфізму в цьому гені. Наявність поліморфізму гена ITGA2-a2 інтегрин: 807 C>T , який був виявлений, в жінок обох тематичних груп не була статистично достовірною, однак патологічна гомозигота спостерігалася вдвічі частіше у жінок із нормальною вагою: 11 (20,0 %) випадків проти 13 (10,8 %) у жінок з надмірною вагою (р=0,102 за c2). Виявлені поліморфізми корелювали із підвищенням активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) (r=0,158, р=0,037), тромбінового часу (r=0,156, р=0,039) й агрегації тромбоцитів (r=0,166, р=0,028), що пояснювалося присутністю на поверхні тромбоцитів рецепторів, що є комплексом білків інтегринів. Зміни властивостей рецепторів призводять до збільшення швидкості адгезії тромбоцитів. Саме тому при визначенні подібного поліморфізму у жінок спостерігалося зниження кількості тромбоцитів у венозній крові, що свідчило про активацію судинно-тромбоцитарної ланки згортальної системи. Результати дослідження поліморфізму генів, що кодують фолатний цикл, виявили високий відсоток спостережень з боку поліморфізму МТНFR: 677 С>Т – 77 (64,2%) та 34 (61,8%) випадки в обох клінічних групах відповідно (р=0,765 за c2), з яких: у І групі 68 (56,7%) випадків гетерозиготних поліморфізмів та 9 (7,5%) – гомозиготних за алелем 2, а в ІІ клінічній групі – 26 (47,3%) та 8 (14,5%) випадків відповідно. Водночас частота виявлення поліморфізму з боку МТНFR:1298 А>С була нижчою та складала 65 (54,2%) випадків проти 22 (40,0%) у жінок І та ІІ клінічної групи (r=0,127, р=0,093), із яких: у І групі 53 (44,2%) випадків гетерозиготних поліморфізмів та 12 (10,0%) – гомозиготних за алелем 2, а в ІІ клінічній групі – 18 (32,7%) та 4 (7,3%) випадків відповідно. У 89 (74,2%) та 46 (83,6%) жінок виявлено генетичну схильність з боку МТRR:66 А>G: 54 (45,0%) – гетерозиготних мутацій та 35 (29,2%) гомозигот за алелем 2 в І клінічній групі, а в ІІ – 30 (54,5%) та 16 (29,1%) відповідно, що не відрізняло групи між собою (r=-0,058, р=0,446). За результатами кореляційного аналізу встановлені статистично значущі взаємозв’язки мутації генів, що кодують обмін фолатів, із такими факторами: поліморфізм гена МТR: 2756-В12-залежної метіонін-синтази асоціювався зі спадковою схильністю до надмірної ваги тіла (r=0,188, р=0,013); мутації гена МТНFR: 677 прямо корелювали зі збільшенням ступеня агрегації (r=0,150, р=0,048) і ретракції тромбоцитів (r=0,163, р=0,030); генетичні мутації з боку МТRR:66 асоціювались із загрозою переривання вагітності до 12 тижнів (r=0,154, р=0,042), аномальним передлежанням плаценти (r=0,148, р=0,050), підвищенням рівня фібриногену (r=0,151, р=0,046). Гіпергомоцистеїнемія (ГГЦ) у списку тромбофілій стоїть дещо окремо [2, 3, 5, 6, 7, 10]. На відміну від інших форм генетичної тромбофілії при гіпергомоцистеїнемії немає початкових порушень у системі гемостазу, вони розвиваються опосередковано, при порушенні в роботі ферментних систем. накопиченні гомоцистеїну в плазмі крові, розвитку оксидантного стресу. Вищезазначений напрямок дослідження, рівень гомоцистеїну та характеристика показників тромбінемії будуть представлені в другій частині статті. Таким чином: Значущість діагностики спадкової схильності до обтяженого акушерсько-гінекологічного анамнезу зростає при оцінці взаємодії генотип-фенотип. Більшість асоціативних генетичних досліджень не враховують таких феноменів генетичної архітектури, як локусна гетерогенність, фенокопії, ген-середовищні й міжгенні взаємодії. Дослідження на материнську тромбофілію повинно проводитися на прегравідарному етапі з метою проведення своєчасного патогенетично обгрунтованного лікування з акцентом на лікуванні у фертильному циклі, що дасть змогу покращити перинатальні наслідки у цих жінок. Перелік літератури знаходиться у редакції.

У майже кожній клітині людського організму (за винятком мегакаріоцитів, наприклад) існує подвійний набір хромосом – одна копія успадкована від кожного з батьків. У 1980-х роках роботи зі створення зиготи з двох материнських чи двох батькових пронуклеусів у мишей довели неможливість такого підходу, адже ембріони гинули до етапу імплантації, вчені зробили висновок, що просто двох копій геномів недостатньо для нормального утворення ембріону, хромосоми від обох батьків доповнювали один одного, якась деталь, тоді ще не відома, втрачалась. Відповіддю до цієї загадки було явище геномного імпринтингу.   Геномний імпринтинг – епігенетичний феномен, який проявляється тим, що в диплоїдному організм активним є лише один з двох алелей гену, у залежності, від кого з батьків він походить. Це означає, що певні гени активні лише тоді, коли вони знаходяться на хромосомі, що передалась від матері, і неактивні, якщо це хромосома від батька, і навпаки. Ця одноалельна активність не залежить від послідовності ДНК і забезпечується епігенетичними механізмами, такими як метилювання ДНК, модифікації гістонів, робота некодуючих РНК. Після запліднення ці модифікації зберігаються під час поділу і диференціації клітин у соматичних клітинах і повністю стираються та переписуються залежно від статі організму під час закладки статевих органів та гамето­­генезу.   Всі клітини ссавців проходять дві великі хвилі епігенетичного репрограмування, не рахуючи невеликих змін, що відбуваються під час диференціювання клітини та її життя.   Перша хвиля глобального репрограмування відбувається через декілька годин після запліднення, після злиття пронуклеусів. У цей час починається глобальне деметилювання і поступове утворення нового набору метильних міток для забезпечення плюрипотентності. Мітки, що відповідають за імпринтинг, якимось чином уникають цього перезавантаження аж до другої хвилі репрограмування, яка відбувається при утворенні первинних статевих клітин. Це забезпечує утворення епігенетичних міток потрібних для утворення гамет, саме в цей час мітки, що забезпечували імпринтинг, стираються і переписуються у залежності від типу гамет, що утворюються – жіночих чи чоловічих.   У чоловіків поява нових метильних міток, що забезпечують імпринтинг, відбувається у пізні періоди розвитку плода внутрішньоутробно, у жінок цей процес відбувається вже після народження, коли яйцеклітина, яка зупинилася на стадії диплотени профази-І, починає готуватися до овуляції. Такий статевий диморфізм робить процес встановлення імпринтингу у жінок чутливим до факторів навколишнього середовища1.   Такі фактори, як харчування, нестача фолієвої кислоти (дефекти нервової трубки при дефіциті пов’язані з порушенням імпринтингу гену GNAS)2, алкоголь, паління, вплив хімічних речовин (наприклад, Бісфенолу А) діють на процес імпринтингу і можуть призводити до віддалених ефектів у нащадків.   Процес утворення нових міток вивчений лише частково, відомо, що за встановлення метильних міток для забезпечення імпринтингу відповідає метилтрансфераза DNMT3a. Відкритим лишається питання, як білки-інструменти епігенетичного репрограмування відрізняють специфічні локуси ДНК, що підлягатимуть імпринтингу, від тих, які не підлягають. Окремими деталями пазлу виступають наявність СpG повторів певної довжини і регулярності в цих локусах, стан хроматину та специфічні транскрипти, що можуть активувати ці інструменти.   Зараз описано близько 100 генів у людей, що підлягають імпринтингу. Більшість з них відповідають за ріст та розвиток ембріона, утворення та функціонування плаценти, метаболізм.   Гени, що підлягають імпринтингу, знаходяться близько один до одного в послідовностях ДНК, в локусах, спільними для яких є структури під назвою Imprinted Control Regions (ICR) або Differently Methylated Region (DMR). Назви свідчать, що ці ділянки по різному метильовані на батьківських хромосомах. Одну з головних ролей у механізмі геномного імпринтингу відіграють довгі некодуючі РНК (lncRNA), і часто саме їхні промотори є цими ICR3. lncRNA – некодуючі молекули РНК довжиною більше 200 нуклео­­тидів, що зазвичай виконують регуляторну функцію.   Наприклад:   Airn – довга некодуюча РНК довжиною 108 тисяч нуклеотидів – експресується лише з хромосоми батька і заглушує активність генів Slc22a2, Slc22a3 та Igf2r з цієї ж хромосоми шляхом фізичної взаємодії з промоторами цих генів і залучення метилтрансферази G9a до цих ділянок, що накладає деактивуючі метильні мітки на H3K9me3 (звичайна індексація епігенетичних модифікації гістонів: Н3 – субодиниця гістону 3, К9 – лізин у 9 позиції, me3 – 3 метильні групи).   Некодуюча РНК Kcnq1ot1 активна на хромосомі батька й на ній заглушує гени Kcnq1, Cdkn1c, Phlda2 і Slc22a18 у своєму локусі на 7 хромосомі. Свою функцію вона виконує завдяки залученню білків PCR1, G9a метилтрансферази, які модифікують гістони деактивуючими мітками H3K9me3 та H3K27me3, а також DNMT1, що забезпечує метилювання ДНК в промоторах генів, з якими вона фізично взаємодіє.   H19 – довга некодуюча РНК, також з 7 хромосоми, знаходиться у регіоні, що важливий для ембріогенезу, вона забезпечує деактивацію гена Igf2 на материнській хромосомі, ця lncRNA залучає білок MBP1, і він тягне за собою цілу машинерію інших гістон-модифікуючих білків, які й забезпечують деактивацію у цьому локусі.   Функціональне та еволюційне значення імпринтингу Дві копії геному створюють щось на кшталт «бекапу», тобто мутації однієї з копій не завжди призводять до функціональних змін, адже існує інша копія. У такому випадку явище геномного імпринтингу виглядає парадоксальним, тому що «функція бекапу «буде неактивна. Це значить, що імпринтинг може мати функцію, що нівелює недолік втрати запасного варіанту. Не існує єдиної думки, що пояснює, як і чому з’явилося це явище і яке його можливе еволюційне і фізіологічне значення. Популярною є гіпотеза батьківського конфлікту, суть якої полягає в тому, що гени батька та матері ведуть суперництво за контроль над розвит­ком плода. Ця гіпотеза спирається на спостереження та дослідження ссавців, адже у ссавців існує величезна диспропорція між тим, скільки ресурсів вкладають самець та самиця у розвиток потомства. Гени батька стимулюють розвиток його потомства за рахунок матері для ефективного поширення власних копій, а гени матері, навпаки, стримують розвиток потомства для виживання власного організму і поширення своїх копій при наступних вагітностях. Таким чином гени батька будуть стимулювати ріст і розвиток плода, а гени матері його стримувати.   Показовими прикладами на підтвердження цієї теорії є IGF2 – ген, що кодує гормон інсуліноподібний фактор росту. Він регулює ріст та диференціацію клітин, ангіогенез, відіграє велику роль у внутрішньоутробному розвитку. Знаходиться на короткому плечі 11 хромосоми, внаслідок імпринтингу активний лише на батьківській хромосомі і заглушений на материнській. У випадку відключення обох алелей цього гену, що спостерігається при синдромі Сільвера–Рассела, буде наявна затримка внутрішньо­утробного розвитку плода (ЗВУР), пост­натальна затримка росту, порушення харчування, асиметрія скелету. Підвищена активність цього гену шляхом експресії обох алелів у штучних мишачих моделях призводила до протилежних ефектів. Порушення імпринтингу з активністю обох алелей спостерігається при багатьох онкологічних захворюваннях, а також у деяких випадках при синдромі Беквіта–Відемана, що характеризується макросомією, макроглосією, мікроцефалією, а також дуже часто зустрічаються дитячі онкологічні захворювання, наприклад, пухлина Вільмса.   При синдромі Беквіта–Відемана не лише підвищена активність гену IGF2, а ще заглушення гену CDKN1C, продукт якого, інгібітор циклін-залежної кінази 1с, є протионкогеном. Таким чином, при цьому синдромі баланс між стимуляторами росту й інгібіторами порушується, що й проявляється підвищеним ризиком розвитку пухлинних захворювань.   Маніпуляції з цим геном у 2004 році нарешті дозволили створити життє­здатну мишу з двох материнських пронуклеусів, один з яких був з активним геном Igf2. Мишу назвали Кагуя, вона була одним з двох життєздатних ембріо­нів з-поміж 460 інших нежиттєздатних одностатевих ембріонів, що були створені в ході експерименту.   Існує група хвороб, які специфічно пов’язані з геномним імпринтингом: синдроми Ангельмана, Прадера–Віллі, Сільвера–Рассела, Беквіта–Відмана, транзиторний діабет новонароджених, псевдогіпопаратироїдизм тощо. Вони виникають внаслідок порушення функціонування генів, що підлягають імпринтингу. Кожне з цих захворювань може виникати кількома шляхами, але при цьому проявлятися однаково: внаслідок так званої «уніпарентальної дисомії», коли дитина успадковує два алелі від одного з батьків; епімутації – порушення утворення та функціонування епігенетичних міток; мутації і поліморфізми у послідовностях ДНК в цих генах, що прямо впливають на їхню функцію. Окрім цих специфічних захворювань, зараз порушення імпринтингу пов’язують з багатьма іншими поширеними захворюваннями, такими як діабет 1 та 2 типів, ожиріння, різноманітні пухлинні захворювання, патології вагітності, неврологічні і психіатричні захворювання. Плацента З близько 100 генів, що підлягають імпринтингу у людей, 75 експресуються у плаценті і 27 з них експресуються лише в плаценті, що свідчить про тісний еволюційний зв’язок імпринтингу і плацентації. Така пропорція імпринтованих генів показує масштаби генетичного змагання між генами батьків за контроль над розвитком плоду, адже плацента є головним органом у цьому процесі. Актуальними є дослідження ролі імпринтингу генів та його порушення у розвитку захворювань, причина яких – порушення нормальної функції плаценти (ЗВУР через плацентарну недостатність та прееклампсія4). ЗВУР На сьогодні існують дані про зміни нормального функціонування імпринтованих генів у плаценті при ЗВУР. При ЗВУР спостерігається підвищена експресія генів, що підлягають імпринтингу, а не інших, наприклад підвищена у генів PHLDA2 та CDKN1C, який ми вже згадували, та знижена у MEST, MEG3, GNAS, PLAGL1.   PHLDA2 грає важливу роль у розвит­ку плаценти і описаний детально: цей ген експресується з хромосоми матері і знаходиться в локусі під контролем KCNQ1OT1, виконує подібну функцію у людей і у мишей. Трансгенні мишачі моделі з двоалельною експресією цього гену фенотипово мають такі прояви як ЗВУР, зменшену плаценту, зниження запасів глікогену в ній тощо. Нокаутні за цим геном тварини мають, навпаки, збільшену плаценту.   PLAGL1 експресується з батькової хромосоми, порушення імпринтингу цього гену призводить до розвит­ку транзиторного цукрового діабету новонароджених, діти з цим захворюванням завжди народжуються зі зниженою вагою. Мишачі моделі показують очікуваний результат – затримку розвитку плода при нокауті та підвищений рівень при двоалельній експресії.   Згідно з теорією батьківського конфлікту, очікувані патерни експресії генів при ЗВУР мають бути такі: алель від батька – знижена експресія, алель від матері – підвищена експресія. Експериментально такий результат отримують не завжди, навіть за очевидної наявності порушення імпринтингу, такі патерни не спостерігаються. Поки ще невідомо, чи спростовує це теорію батьківського конфлікту, адже досліджень ще дуже мало, щоб робити остаточні висновки. Прееклампсія Причини прееклампсії також – у порушенні нормального розвитку плаценти, в основному в порушенні проростання трофобласту та взаємодії зі спіральними артеріями. Порушення активності CDKN1C при синд­ромі Беквіта–Відемана призводить до морфологічного порушення проростання трофобласту. У минулому році було опубліковане дослідження5 щодо участі в розвитку прееклампсії раніше не пов’язаного з імпринтингом гену DLX5, який експресується в трофобласті лише у людей і активний лише на материнській хромосомі. Підвищення експресії за умови біалельної експресіїї спостерігалося у 70% пацієнток з прееклампсією і корелювало з клінічними маркерами прееклампсії. Штучне підвищення експресії в культурі трофобласту in vitro призводило до порушення проліферації клітин трофобласту та появи маркерів стресу ендоплазматичного ретикулуму, що узгоджувалося з попередніми молекулярними маркерами прееклампсії6. Замість висновків Генетичний імпринтинг залишається досить таємничим молекулярним процесом, попри значну кількість зібраної інформації про нього. Ми маємо не тільки шукати способи виправлення чи лікування порушень правильного імпринтингу, але й розуміти, чи наші медичні втручання не викликатимуть подібних порушень. Певні допоміжні репродуктивні технології (ДРТ) також специфічно впливають на процес імпринтингу, адже проводяться саме у критичні для цього процесу моменти. Доведено, що ДРТ пов’язані з підвищенням ризику розвитку специфічних синдромів, пов’язаних з імпринтингом (Ангельмана, Прадера–Віллі, Сільвера–Рассела, Беквіта-Відемана, транзиторний діабет новонароджених)7. Тому чим більше ми дізнаємося про роботу власного організму, тим акуратнішими нам потрібно бути при втручаннях в цю роботу.   Повний перелік літератури на сайті extempore.info   Miho Ishida, Gudrun E. Moore, The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine, 34 (4) 2013, p. 826-840, doi:10.1016/j.mam.2012.06.009. Wang L, Chang S, Wang Z, et al. Altered GNAS imprinting due to folic acid deficiency contributes to poor embryo development and may lead to neural tube defects. Oncotarget. 2017;8(67):110797-110810. doi:10.18632/oncotarget.22731. Akhade, V. S., Pal, D., & Kanduri, C. (2017). Long Noncoding RNA: Genome Organization and Mechanism of Action. Long Non Coding RNA Biology, 47–74. doi:10.1007/978-981-10-5203-3_2 Monk, D. (2015). Genomic imprinting in the human placenta. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 213(4), S152–S162. doi:10.1016/j.ajog.2015.06.032 Zadora J, Singh M, Herse F, et al. Disturbed Placental Imprinting in Preeclampsia Leads to Altered Expression of DLX5, a Human-Specific Early Trophoblast Marker. Circulation. 2017;136(19):1824-1839. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028110. Christians, J. K., Leavey, K., & Cox, B. J. (2017). Associations between imprinted gene expression in the placenta, human fetal growth and preeclampsia. Biology Letters, 13(11), 20170643. doi:10.1098/rsbl.2017.0643 Cortessis, V.K., Azadian, M., Buxbaum, J. et al. Comprehensive meta-analysis reveals association between multiple imprinting disorders and conception by assisted reproductive technology J Assist Reprod Genet (2018) 35: 943. Doi:10.1007/s10815-018-1173-x

  Обзор практических рекомендаций   Гепатит В (ГВ) является одной из глобальных медицинских проблем современности. В настоящий момент в мире насчитывается от 267 млн. до 2 млрд. людей, инфицированных вирусом ГВ. Среди них большую часть составляют бессимптомные носители. Пик эпидемиологической напряженности отмечается в Африке и Западно-тихоокеанском регионе. Хронический ГВ – частая причина цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [2, 14, 15]. Разработаны общепризнанные критерии диагностики и лечения острого и хронического ГВ  

Клітинна терапія вважається провідним напрямком у регенеративній медицині. За допомогою введення клітинного матеріалу можуть бути вирішені складні питання у лікуванні багатьох патологічних станів. Проте, за роки досліджень у цій галузі, стало зрозуміло, що ключовими проблемами при використанні клітинного матеріалу є підбір безпечного та багатого на клітини джерела, підтримання культур у стабільному стані при максимальному нарощенні маси, стандартизація, запобігання злоякісній трансформації клітин та швидкому старінню популяції, моделювання імунної відповіді пацієнта-реципієнта, підвищення ефективності потрапляння введеного матеріалу до ділянок, що найбільш його потребують тощо [J. Ankrum and J. M. Karp, “Mesenchymal stem cell therapy: two steps forward, one step back”, Trends in Molecular Medicine, vol. 16, no. 5, pp. 203–209, 2010].

    Наиболее частой причиной нарушений репродуктивного здоровья, снижения качества жизни и социальной дезадаптации у женщин репродуктивного возраста являются доброкачественные пролиферативные заболевания матки – лейомиома, аденомиоз и гиперпластические процессы эндометрия. Лейомиома матки диагностируется у 12–25% женщин репродуктивного возраста, гиперпластические процессы эндометрия – у 10–18%, аденомиоз – у 12–50%; у каждой третьей из обследованных женщин встречаются различные сочетания указанных заболеваний   В течение многих десятилетий предикторами возникновения и прогрессирования гиперпластических процессов матки считали нарушения гормональной регуляции. Одними из основных патогенетических факторов развития гиперпластических процессов эндо- и миометрия являются ановуляция, абсолютная или относительная гиперэстрогения, а также нарушения рецепторного аппарата к половым стероидным гормонам.  В то же время, традиционная гормональная терапия гиперплазии эндометрия эффективна лишь у каждой второй женщины, а медикаментозное лечение лейомиомы матки и внутреннего генитального эндометриоза, в связи с невысокой эффективностью, применяется достаточно редко; наименее эффективна гормональная терапия при сочетанных пролиферативных заболеваниях матки. Известно, что факторами риска возникновения гиперпластических процессов в эндометрии как мультифакториальных состояний, являются наследственная отягощенность (миома матки, рак половых органов и молочной железы, гипертоническая болезнь и другие заболевания), а также вредные воздействия во внутриутробном периоде развития, заболевания в периоде полового созревания и сопряженные с ними расстройства менструальной и впоследствии репродуктивной функции. У женщин зрелого возраста появлению гиперпластических процессов часто предшествуют гинекологические заболевания и оперативные вмешательства на половых органах. Гиперпластическим процессам эндометрия нередко сопутствуют ожирение, гипертоническая болезнь, гипергликемия (указанная триада особенно часто сочетается с атипическими и гиперпластическими процессами, характеризующими предраковые состояния эндометрия), миома матки, мастопатия, эндометриоз, являющиеся в значительной мере гормонально-зависимыми заболеваниями, а также расстройства функций печени, ответственной за метаболизм гормонов. Ключевым этиологическим фактором возникновения и дальнейшего развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин являются гиперэстрогении – повышение уровня гормона эстрогена [2, 3, 6, 9, 10, 12, 15, 23]. Следует отметить, что нередко отмечается сочетанное развитие гиперпластических процессов органов репродуктивной системы у одной женщины, причем наиболее часто развиваются сочетанные заболевания эндо- и миометрия. Так, по данным различных авторов, сочетание миомы матки с гиперпластическими процессами в эндометрии встречается в 23–42% случаев, с внутренним генитальным эндометриозом в 11–18% наблюдений. Известно, что при генитальном эндометриозе патологические процессы эндометрия определяются у 31,4% пациенток, а различные опухоли и опухолевидные образования яичников обнаруживаются у 12,1% женщин. По данным статистики, 36,8% пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия имеют мастопатию. Множественность доброкачественных опухолевых заболеваний и синхронность их возникновения являются прогностически неблагоприятными факторами, свидетельствующими об активности пролиферации, что с учетом онкологической настороженности нередко определяет активную хирургическую тактику. При синхронном развитии пролиферативных заболеваний матки отмечаются многофакторные взаимные воздействия, приводящие к нарастанию клинических проявлений, увеличению степени их тяжести, а также увеличению скорости пролиферации, снижению эффективности традиционных лечебных подходов, высокой частоте рецидивов. Вместе с тем, одновременность развития, схожесть преморбидного фона, клинических проявлений, а также традиционно обнаруживаемые с высокой частотой заболевания молочных желез, указывают на вероятность существования универсальных механизмов, индуцирующих патологические пролиферативные процессы матки и стимулирующих их дальнейшее развитие. В патогенезе сочетанных форм доброкачественных гиперпластических заболеваний матки в репродуктивном возрасте играют роль следующие факторы: гормональная недостаточность функции яичников, проявляющаяся ановуляцией и недостаточностью лютеиновой фазы; морфофункциональные изменения интактного миометрия – достоверно более высокий уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона; высокая экспрессия фактора роста эндотелия сосудов VEGF; угнетение ферментов антиоксидантной системы; снижение компенсаторных возможностей антирадикальной и антиоксидантной защиты и накопление продуктов оксидативного стресса. Следует отметить, что на сегодняшний день изучены особенности клинического течения доброкачественных пролиферативных заболеваний матки при их сочетанном развитии. Особенностями их клинического течения являются достоверно более высокая частота и выраженность болевого синдрома, распространенность различных форм маточных кровотечений и обусловленной ими анемии, преимущественно тяжелой степени. В последние годы разработана математическая модель, позволяющая оценить роль предикторов, их парциальный вклад в инициацию гиперпластических процессов матки и определять степень риска развития этих заболеваний, исходя из данных анамнеза и сопутствующей патологии. Кроме того, на сегодняшний день рассчитан уровень риска развития рака молочной железы у женщин с изолированными и сочетанными пролиферативными заболеваниями матки, проведена оценка значимости нарушений гормональной функции яичников у женщин репродуктивного возраста в развитии сочетанных доброкачественных гиперпластических процессов эндо- и миометрия. Определены особенности морфофункциональных характеристик миометрия у женщин с сочетанными гиперпластическими заболеваниями матки, включающие экспрессию рецепторов эстрогенов и прогестерона, показатели пролиферативной активности (Ki-67) и апоптоза (P-53), степень васкуляризации (CD-31,VEGF) и интенсивность ремоделирования межклеточного матрикса (MMP, TIMP) у больных репродуктивного возраста. Проведена оценка эффективности традиционной гормональной терапии и органосохраняющих операций при изолированных гиперпластических процессах матки и их сочетаниях, оценены возможности таргетной терапии гиперпластических процессов матки и её влияние на антиоксидантный статус больных. К факторам риска развития сочетанных доброкачественных пролиферативных заболеваний эндо- и миометрия у женщин репродуктивного возраста относятся наличие у пациентки заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы. Среди патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития опухолей, ведущая роль принадлежит метаболическим реакциям, характеризующимся универсальностью для различных деструктивных и гиперпластических процессов в тканях. К числу таких процессов относятся свободнорадикальные реакции, которые в условиях нормального функционирования организма могут выступать факторами, регулирующими структурную кинетику тканей, а в патологических условиях определять их повреждение. Активные формы кислорода, образующиеся в свободнорадикальных реакциях окисления, имеют короткую продолжительность жизни и, кроме того инактивируются специальными ферментами антирадикальной и антиоксидантной защиты. Однако, в некоторых случаях, в результате нарушений функционирования защитных механизмов, свободные радикалы повреждают нити ДНК и приводят к формированию измененного клона клеток, способных к патологической пролиферации. В современной литературе имеются данные о снижении активности ферментативного звена антиоксидантной системы (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, каталаза и др.), накоплении продуктов перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид и др.) при солитарных гиперпластических процессах, сочетаниях лейомиомы матки и аденомиоза. При этом чаще оценивается локальный (тканевой) уровень нарушений. Следует отметить, что в случаях развития сочетанных заболеваний эндо- и миометрия (лейомиома матки, аденомиоз, гиперпластические процессы эндометрия) процессы, инициирующие патологическую пролиферацию, отличаются системным характером. Одним из доказательств наличия системных нарушений, приводящих к множественности пролиферативных заболеваний эндо- и миометрия, является частое сочетание с гиперпластическими процессами матки фиброзно-кистозной болезни молочной железы. Многими авторами подчеркивается патогенетическое значение расстройств антиокислительной системы в развитии пролиферативных процессов эндо- и миометрия. На сегодняшний день определены критерии оценки функционирования про- и антиоксидантной систем, позволяющие прогнозировать множественность развития доброкачественных гиперплазий эндо- и миометрия. В настоящее время проводится комплексная оценка состояния про- и антиоксидантной систем на основе интегральных показателей антиоксидантной и антирадикальной активности, содержания продуктов перекисного окисления липидов, уровня нитритов, что позволит определить их роль в инициации пролиферации. Выявление причинно-следственных связей в формировании сочетанных гиперпластических процессов эндо- и миометрия у женщин репродуктивного возраста, связанных с расстройствами в антиоксидантной системе и накоплением недоокисленных продуктов, актуально для разработки и обоснования патогенетических подходов к профилактике и лечению гиперпластических процессов матки. Следует подчеркнуть, что такие патологические состояния, как хронический стресс и снижение толерантности к нему, безусловно, играют значительную роль в нарушении окислительного гомеостаза. Хронический стресс и связанные с ним патологические нейроэндокринные реакции вызывают усиление митохондриального дыхания, что в свою очередь, ведет к интенсификации свободнорадикальных реакций окисления. Хронический стресс также нарушает физиологическую продукцию гормонов, в том числе и половых стероидов, что приводит к изменению функционирования тканей мишеней, нарушению регуляции выделения антиоксидантных факторов. В связи с этим, состояния хронического стресса могут быть с высокой долей вероятности отнесены к факторам риска развития доброкачественных пролиферативных заболеваний матки. Современные исследования, направленные на изучение влияния нарушений антиоксидантного статуса на развитие множественных патологических процессов в матке, можно разделить на две группы. Первая – изучение нарушений окислительных процессов по системным показателям, определяемым в крови, а вторая – исследование этих же показателей непосредственно в пораженных тканях. Результаты исследований сыворотки крови у женщин с гиперпластическими процессами матки убедительно продемонстрировали выраженные отличия активности ферментов антиоксидантной защиты. Так, установлен рост активности супероксиддисмутазы у пациенток с лейомиомой матки, причем у женщин с неосложненным течением заболевания активность супероксиддисмутазы была значительно ниже, чем у женщин с осложненным метроррагиями течением основного процесса. Установлено, что уровень активности глутатионпероксидазы повышен у всех женщин с лейомиомой матки, однако при неосложненном течении заболевания этот показатель значительно выше, чем при осложненном. Результаты проведенных исследований показали, что уровень каталазы у женщин с неосложненной формой лейомиомы матки значительно ниже, чем у пациенток с осложненным течением заболевания. В сыворотке крови больных лейомиомой матки отмечается снижение уровня восстановленного глутатиона. Следует отметить, что исследования процессов свободнорадикальных реакций окисления на тканевом уровне в ряде случаев оказываются малоинформативными. Так, при внутреннем генитальном эндометриозе исследования пораженных тканей и перитонеальной жидкости выявляют неоднозначные результаты, в частности, не отмечается достоверная разница между показателями антиоксидантной системы у женщин с патологическими процессами и без них. Согласно литературным данным, исследования содержания окиси азота, уровней нитратов и нитритов в перитонеальной жидкости (т. е. изучение показателей так называемого нитро-стресса) при внутреннем и наружном генитальном эндометриозе не выявили достоверных различий между больными и здоровыми женщинами. С наибольшей вероятностью это связано с быстрым распадом молекул оксида азота и его производных, а также трудностями обнаружения их в перитонеальной жидкости. Большой интерес представляют результаты исследований, подтверждающие нарушение параметров окислительного гомеостаза у женщин при онкологических заболеваниях репродуктивной системы. Так, обнаружено изменение активности глутатионпероксидазы в тканях при раке тела матки. При сравнении уровня активности глутатионпероксидазы в тканях пораженного опухолью эндометрия и вне зоны поражения обнаружено достоверное повышение уровня активности пероксидазы в ткани опухоли, что является подтверждением участия фермента в канцерогенезе. Кроме того, согласно результатам сравнительного анализа степени дифференцировки опухоли, стадии процесса, глубины инвазии и уровня активности глутатионпероксидазы показано, что чем ниже степень дифференцировки опухоли, тем выше уровень активности глутатионпероксидазы и наоборот. На сегодняшний день выявлена достоверная корреляция между глубиной инвазии опухоли и активностью пероксидазы: при инвазии в миометрий на глубину более 0,5 см уровень активности пероксидазы резко увеличен по сравнению с непораженными участками эндометрия. При изучении корреляционной связи между стадией рака тела матки и активностью пероксидазы оказалось, что активность пероксидазы в опухолевой ткани достоверно выше у пациенток с более выраженной стадией процесса. Следует отметить, что в малигнизированной ткани эндометрия установлено существование возрастной динамики активности глутатионпероксидазы – у женщин постменопаузального возраста уровень активности пероксидазы был несколько выше, чем у женщин репродуктивного возраста. По мнению авторов, этот факт может свидетельствовать о разнице гормональной зависимости новообразований, выявляемых в различные возрастные периоды, о различных вариантах течения заболевания в группах обследованных женщин. При развитии доброкачественных гиперпластических заболеваний матки, связанных с нарушениями эндокринной регуляции, становится реальным аномальное функционирование антиоксидантной системы. В связи с тем, что при гиперпластических процессах усиливается активность свободнорадикальных реакций окисления, антирадикальная активность соответственно также должна повышаться, однако равновесие при этом смещается в сторону действия прооксидантов, что приводит к еще большей дискоординации антиоксидантной системы, замыкая, таким образом, порочный круг [1–4, 8, 12, 16, 17, 22, 28, 30, 32]. Ведущее место в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия отводится избыточной эстрогенной стимуляции, сочетающейся с недостаточностью прогестеронового воздействия. Продолжительное действие эстрогенов, как правило, приводит к выраженной пролиферации эндометрия, которая, в отсутствии уравновешивающего, протективного действия прогестерона, прогрессирует до состояния железистой гиперплазии и может служить фоном для формирования рака эндометрия. Эндогенные гиперэстрогенные состояния имеют различные по частоте и значимости причины в различных возрастных периодах. Среди женщин репродуктивного возраста гиперэстрогения чаще возникает в результате ановуляции, обусловленной персистенцией иди атрезией фолликулов. В перименопаузальном периоде эстрогенная стимуляция, как правило, связана с ожирением и стромальной гиперплазией яичников. По данным зарубежной литературы, причиной гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе может служить повышенная активность коры надпочечников, проявляющих свою активность выработкой андрогенных стероидов, которые способны оказывать влияние на гормонально-чувствительные ткани вследствие их конверсии в эстрон. В ряде исследований показана возможность инициации гиперпластических процессов эндометрия под воздействием экзогенных эстрогенов, так, монотерапия синтетическими эстрогенами, их метаболитами и селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов в течение длительного времени может привести к стимуляции пролиферативной активности клеток эндометрия. Среди дисгормональных состояний, обуславливающих развитие гиперпластических процессов эндометрия, выделяют нарушения физиологической секреции тиреоидных гормонов, являющихся модуляторами действия эстрогенов на клеточном уровне. Дисбаланс этих гормонов может способствовать прогрессированию нарушений гисто- и органогенеза гормонально-зависимых структур и формированию гиперплазии эндометрия. Немаловажная роль в развитии гиперпластических процессов эндометрия принадлежит нарушениям жирового обмена. В жировой ткани происходит внегонадный синтез эстрогенных гормонов (эстрон) путем ароматизации андрогенов (андростендион). Накопление эстрогенов в жировой ткани приводит к увеличению «эстрогенного пула» в организме и, таким образом, продолжительное действие эстрогенов приводит к выраженной пролиферации эндометрия. Однако, по мнению ряда авторов, помимо анализа гиперэстрогенных влияний на развитие гиперпластических процессов эндометрия, большое значение имеют исследования рецепторного статуса эндометрия. При изучении роли рецепторов эндометрия к гормонам яичников установлено, что в эндометрии здоровых женщин содержание рецепторов эстрадиола достоверно ниже, чем среди пациенток с железисто-кистозной гиперплазией. Наряду с изучением рецепторного аппарата эндометрия, среди женщин с гиперпластическими процессами эндометрия, на современном этапе активно изучается роль нарушений гормонального статуса в организме в целом, а также местных изменений тканевого обмена органа-мишени. Установлено, что в регуляцию процессов клеточной пролиферации вовлечены не только эстрогены, но и биологические амины (норадреналин, мелатонин, серотонин, брадикинин, гистамин, инсулин, простагландины, паратгормон, гастрин), хориогонин и другие пептиды, вырабатываемые клетками, диффузной эндокринной системы – APUD-системы (Amino Prekursor Uptake and Dekarboxylation). При этом доказано, что в неизмененной и атрофичной слизистой тела матки апудоциты или отсутствуют, или содержатся в низких концентрациях, в то время, как при диффузной гиперплазии и аденокарциноме их уровень возрастает в 5 и 20 раз соответственно [2–4, 6, 9–12, 15, 27, 31]. Существенная роль в развитии гиперпластических процессов эндометрия принадлежит биологическим процессам, которые обуславливают переход нормальных клеток эндометрия в трансформированные. К таким процессам относят: гормон-независимую пролиферацию, индуцируемую полипептидными ростовыми факторами, воспаление, сниженный апоптоз, патологический неоангиогенез, а также нарушение иммунного статуса. В публикациях последних лет все больше появляется данных об участии некоторых факторов роста в механизмах формирования гиперпластических процессов эндометрия. Установлено, что они являются основными переносчиками митогенного сигнала и способны стимулировать деление и дифференцировку клеток эндометрия. Вместе с тем, продукция ростовых факторов стимулируется эстрогенами, и, в тоже время, факторы роста способны имитировать многие эффекты стероидных гормонов. Биологическую значимость для нормального функционирования эндометрия, а также для развития патологических процессов имеют следующие ростовые факторы: эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста и инсулиноподобный фактор роста. Установлено, что эпидермальный фактор роста (EGF-epidermal growth factor), связываясь со специфическими рецепторами, обуславливает синтез ДНК и митотическую активность эндометриальных клеток, т. е. их пролиферацию. Известно, что средний уровень содержания EGF в плазме крови у женщин без гиперпластических процессов эндометрия в три раза ниже, чем у пациенток с аденоматозной гиперплазией эндометрия. Трансформирующий фактор роста (TGFb – transforming growth factor beta), как важный медиатор тканевой репарации, в ходе которой он выполняет функции мощного хемоаттрактанта для моноцитов, а также индуктора фиброза и ангиогенеза. Особого внимания заслуживает инсулиноподобный фактор роста (IGF-insulin-like growth factor), который считается одним из наиболее значимых факторов, вовлеченных в пролиферативные каскады органов репродуктивной сферы. Доказано, что развитие гиперпластических процессов эндометрия сопровождается выраженным дисбалансом в системе инсулиноподобных факторов роста, проявляющимся повышенным содержанием IGF–I (рецептора 1 типа) в сыворотке крови по сравнению со здоровыми женщинами, носящими наиболее неблагоприятный характер у больных без метаболического синдрома. Кроме того, существуют данные, что между стимуляцией экспрессии IGF и стероидными гормонами существует прямая зависимость, т. е. IGF действует как локальный медиатор ростостимулирующей активности стероидных гормонов. Результаты многих исследований доказывают сложность патогенеза гиперпластических процессов эндометрия, развитие которых происходит на фоне нарушения соотношения процессов пролиферации клеток эндометрия и механизмов регуляции их апоптоза. Основными внеклеточными индукторами апоптоза являются рецепторы CD95 и TNFR1 (рецептор фактора некроза опухоли первого типа) и дополнительный-DR3 (рецептор смерти 3). Лигандами (молекулами, специфически взаимодействующими с рецепторами CD95 и TNFR1 и DR3), являются соответственно Fas, TNF и APO3L, представляющие собой мембранассоциированные белки и относящиеся к семейству TNF (tumor necrosis factor). Изучение роли изменения генной активности матриксной металлопротеиназы 1-го типа (ММР-1) и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), приводящие прямо или косвенно к модификации межклеточного матрикса, нарушению обмена эстрогенов и к патологической пролиферации, позволило установить, что у пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия в 92% случаев выявлено наличие гипоактивного аллеля Т гена MTHFR, который может рассматриваться как маркер рецидивирующего течения заболевания. Установлено, что достоверное повышение частоты генотипа 2G/2G гена ММР-1 при гиперпластических процессах эндометрия свидетельствует о патогенетической значимости активности генов коллагеназ, как одного из факторов, приводящих к гиперплазии эндометрия и метроррагиям [1, 3–5, 7, 10, 13, 14,1 7, 20, 29, 31]. В настоящее время активно изучаются молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы. Одним из приоритетных направлений в этой области является поиск ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов в клеточном геноме с развитием данных заболеваний. В каталоге полногеномных исследований (GWAS) National Human Genome Research Institute представлены материалы, посвященные изучению эндометриоза и лейомиомы матки. Установлено более 20 GWAS значимых полиморфных локусов, ассоциированных с эндометриозом и 5 SNPs, связанных с лейомиомой матки. В литературе имеется большое количество работ как зарубежных, так и отечественных авторов, посвященных изучению ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов генов-предикторов с развитием эндометриоза и лейомиомы матки, а также немногочисленные работы по гиперплазии эндометрия. При этом следует отметить, что полученные данные неоднозначны, что объясняет необходимость продолжения исследований по изучению молекулярно-генетических основ доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы с использованием современных подходов активно развивающейся молекулярной генетики. Полученные к настоящему времени генетико-эпидемиологические данные об ассоциациях полиморфизмов генов-предикторов с развитием доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы объясняют лишь до 20% риска их возникновения. В связи с этим необходимо рассматривать патогенетические механизмы развития заболеваний с позиций системной генетики – сопоставления результатов анализа ассоциаций полиморфизмов с особенностями экспрессии генов, эпигенетическими механизмами их регуляции, взаимодействиями в генных сетях, вовлеченностью их продуктов в метаболические пути. Кроме того, необходимо рассмотрение заболеваний с позиций сетевой медицины, характеризующей различные взаимодействия разнообразных патологических процессов в организме (в т. ч. коморбидность, синтропия). Под синтропией понимают неслучайное сочетание двух и более болезней у индивидуума и его ближайших родственников, имеющее эволюционно-генетическую основу. Синтропия определяется общими механизмами развития данных заболеваний и вовлеченностью в их формирование общих (синтропных) генов (функционально взаимодействующие ко-регулируемые гены, локализованные в различных участках клеточного генома и вовлеченные в общие для данной синтропии биохимические и физиологические пути). Доброкачественные пролиферативные заболевания женской репродуктивной системы являются наглядной моделью коморбидных и синтропных заболеваний. Общие механизмы их развития (гиперэстрогения, нарушение процессов пролиферации и апоптоза и др.), к настоящему времени четко установлены и не вызывают сомнения. Однако, наряду с этим, следует подчеркнуть, что исследования, направленные на выявление синтропных генов, определяющих предрасположенность к развитию данной группы заболеваний, требуют дальнейшего развития. Согласно литературным данным, одним из факторов, ассоциированных с формированием доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы, является возраст менархе. Возраст менархе служит важным показателем пубертатного развития женщины, характеризует особенности функционирования ее гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, связан с фертильностью женщины и возможными проблемами со здоровьем в ее дальнейшей жизни. Раннее менархе является доказанным фактором риска развития в дальнейшей жизни у женщины лейомиомы матки, гиперплазии эндометрия, эндометриоза, рака молочной железы и ряда других заболеваний (ожирения, сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний и др.). Следует отметить, что возраст менархе, росто-весовые показатели и доброкачественные пролиферативные заболевания женской репродуктивной системы имеют общие эндокринные механизмы формирования (гормоны гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и др.). Считается, что ожирение является фактором риска развития лейомиомы матки и гиперплазии эндометрия, а низкий индекс массы тела – эндометриоза. На сегодняшний день установлены «общие» гены (LIN28B, FTO, NNI3K, MAP2K5, FANCL, STK33, GPRC5B, POMC/RBJ и др.) для менархе, роста, индекса массы тела. Выявлены полиморфные локусы генов KIFAP3, CAB39L, GRB14, ассоциированные с эндометриозом и соотношением окружности талии и бедер. Имеются убедительные литературные данные и об общих для них эпигенетических факторах (например, показана вовлеченность микро-РНК let-7 в процессы пубертатного развития, формирование менархе и развитие лейомиомы матки). На сегодняшний день определены синтропные гены, вовлеченные в формирование доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы, изучены связи полиморфных локусов генов-кандидатов с экспрессией генов, эпигенетическими изменениями (модификациями гистонов, «открытым» хроматином, регуляцией транскрипции и др.), структурными изменениями кодируемых полипептидов, их вовлеченность в общие биологические пути. Установлены генетические факторы, ассоциированные с возрастом у женщин менархе – полиморфизм rs6438424 3q13.32 и 14SNPs в составе 12 наиболее значимых 2-х, 3-х и 4-х локусных моделей генных взаимодействий. Выявлено, что в основе фенотипических эффектов данных полиморфных локусов и сцепленных с ними более 320 SNPs, лежит несинонимическая мутация в гене СОМТ, регуляторные эффекты в 10 генах, влияние на экспрессию (cis-eQTL) 15 генов и общие биологические пути, связанные с сверхпредставительством генов, кодирующих нейропептиды, а также гормональной активностью нейропептидов. На сегодняшний день построены модели межгенных взаимодействий, ассоциированные с ростом (13 моделей, включающих 16 SNPs) и индексом массы тела (11 моделей, включающих 15 SNPs) взрослых женщин. Показано, что 9 менархе-ассоциированных полиморфных локусов (гены PLCL1, GHRH, COMT, LHCGR, LIN28B, POMC, TMEM38B, BSX) связаны с формированием роста и/или индекса массы тела. На основе комплексного анализа (оценка ассоциаций полиморфных локусов, ген-генных и генно-средовых взаимодействий), в настоящее время установлен значимый вклад генов-кандидатов менархе в предрасположенность к развитию доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы (лейомиома матки, генитальный эндометриоз, гиперплазия эндометрия). Выявлено in silico, что свои фенотипические эффекты, связанные с несинонимическими заменами в 4 генах (SKOR1, COMT, KISS1, ADCY3), регуляторные эффекты в 24 генах, cis-eQTL влияния в 46 генах, общие биологические пути, эти полиморфные локусы реализуют как самостоятельно, так и в большей степени, через сцепленные с ними более 700 SNPs в патогенетически значимых для развития изучаемых заболеваний органах и тканях: различные отделы головного мозга (кора, базальные ганглии, гипоталамус, гипофиз и др.), щитовидная железа, надпочечники, яичники, подкожная и висцеральная жировая ткань, мышечная ткань, печень и др. Доказано, что предрасположенность к развитию доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы определяется 58 генами-кандидатами менархе, среди которых 37,93% (22 гена) являются синтропными для лейомиомы матки, генитального эндометриоза, гиперплазии эндометрия (ассоциированы с двумя или тремя рассматриваемыми заболеваниями). В основе реализации их фенотипических эффектов лежат сигнальный путь фолликул-стимулирующего гормона, процессы с участием лиганд-связывающих рецепторов гормонов, активность рецепторов фолликул-стимулирующего гормона, процессы G альфа сигнального пути, биосинтез пептидных гормонов и ответы на эндогенные стимулы. В настоящее время продолжают изучаться ассоциации полиморфных локусов, гаплотипов, ген-генных взаимодействий с формированием менархе, роста и индекса массы тела взрослых женщин, развитием доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы (лейомиома матки, генитальный эндометриоз, гиперплазии эндометрия), изучаются генно-средовые взаимодействия, ассоциированные с их развитием. Сегодня анализ функциональных эффектов исследуемых полиморфных локусов и сцепленных с ними SNPs (несинонимические замены, регуляторные эффекты, влияние на экспрессию генов, общие биологические пути) выполняется in silico с помощью современных мировых баз данных по функциональной геномике и биоинформатических методов анализа (SIFT, PolyPhen-2, HaploReg, rSNPs MAPPER, RegulomeDB, rSNPBase, SNP FuncPred, Blood eQTL browser, GTExportal, Gene Ontology, GeneMANIA) [1, 5, 7, 8, 10, 12, 16, 17–22, 24–26]. Таким образом, полиморфные локусы генов-кандидатов менархе (изучено 52 SNPs), ассоциированы с возрастом менархе у женщин (14 SNPs), связаны с ростом (16 SNPs) и индексом массы тела (15 SNPs), определяют патогенетику доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы (лейомиома матки – 23 SNPs, генитальный эндометриоз – 16 SNPs, гиперплазия эндометрия – 21 SNPs). Полиморфизм rs6438424 3q13.32 ассоциирован с возрастом менархе у женщин. Данный полиморфный локус и сцепленные с ним 8 SNPs связаны с уровнем транскрипции (cis-eQTL) гена RP11-384F7.2 в надпочечниках, висцеральной жировой ткани т гена LSAMP в надпочечниках. Возраст менархе ассоциирован с 14 SNPs в составе 12 наиболее значимых моделей ген-генных взаимодействий. Фенотипические эффекты данных полиморфных локусов и сцепленных с ними более 320 SNPs реализуются через миссенс-мутацию в гене COMT, регуляторные эффекты в 10 генах (более 290 SNPs), влияние на экспрессию (cis-eQTL) 15 генов (более 200 SNPs) и общие биологические пути (сверхпредставительство генов, кодирующих нейропептиды и гормональная активность нейропептидов. 9 полиморфных локусов из 14 SNPs, ассоциированных с менархе (гены PLCL1, GHRH, COMT, LHCGR, LIN28B, POMC, TMEM38B, BSX), связаны с формированием роста и/или индекса массы тела взрослых женщин. Ген-генные взаимодействия 14 полиморфных локусов в составе 12 наиболее значимых моделей ассоциированы с возрастом менархе. Среди них 9 полиморфных локусов связаны с формированием роста и/или индекса массы тела взрослых женщин. Сцепленные с 14 менархе-ассоциированными локусами более 320 SNPs связаны с заменой аминокислоты Val/Met в полипептиде COMT, регуляторными эффектами в 10 генах, влиянием на экспрессию (cis-eQTL) 15 генов и общими биологическими путями (сверхпредставительство генов, кодирующих нейропептиды и гормональная активность нейропептидов). Протективное значение для развития лейомиомы матки и гиперплазии эндометрия имеют аллели С rs7759938 LIN28B (доминантная модель) и А rs11031010 FSHB (доминантная и аддитивная модели), гаплотип GAA гаптоблока rs555621-rs11031010-rs1782507 FSHB. С формированием генитального эндометриоза ассоциированы аллель А rs6589964 BSX и гаплотип GT гаптоблока rs10980926-rs10441737 гена ZNF483. Полиморфизм rs7759938 LIN28B и сцепленные с ним 27 SNPs ассоциированы с уровнем транскрипции гена LIN28B в гипофизе. Полиморфные локусы rs555621, rs11031010, rs1782507 гена FSHB находятся в регионе 9 регуляторных мотивов и связаны с экспрессией генов ARL14EP, FSHB, RP4- 710M3.1 в различных органах и тканях. Также, значимое влияние на транскрипцию данных генов имеют более 120 SNPs, находящихся в неравновесном сцеплении с указанными тремя полиморфными локусами. Полиморфизм rs6589964 BSX расположен в регионе мотивов ДНК, являющихся сайтами связывания с тремя транскрипционными факторами, а rs10980926 и rs10441737 гена ZNF483 влияют на афинность к 20 транскрипционным факторам и ассоциированы с уровнем экспрессии mRNA гена KIAA0368 в периферической крови. Предрасположенность к развитию лейомиомы матки связана с межгенными взаимодействиями 20 полиморфных локусов в составе 11 моделей и генно-средовыми взаимодействиями 9 SNPs с артифициальными абортами и хроническим эндометритом в составе 16 моделей. С полиморфными локусами, ассоциированными с развитием лейомиомы матки (23 SNPs), находятся в неравновесии по сцеплению более 510 SNPs, определяющие несинонимические замены в генах SKOR1 и COMT, регуляторные эффекты в 15 генах, уровень транскрипции (cis-eQTL) 28 генов. Общими биологическими путями реализации фенотипических эффектов генов-кандидатов лейомиомы матки являются: сигнальный путь фолликул-стимулирующего гормона, процессы развития яичников и фолликулов в яичниках, овуляторный цикл, процессы с участием лиганд-связывающих рецепторов гормонов и G альфа сигнального пути, регуляция уровня гормонов и гормон-опосредованные сигнальные пути, активность рецепторов фолликул-стимулирующего гормона, витамин D3 опосредованные процессы. С развитием гиперплазии эндометрия ассоциированы 12 наиболее значимых моделей ген-генных взаимодействий (17 SNPs) и 14 моделей генно-средовых взаимодействий (9 SNPs с артифициальными абортами и хроническим эндометритом). Полиморфные локусы (21 SNPs), связанные с развитием гиперплазии эндометрия, сцеплены SNPs, определяющими аминокислотные замены в полипептидах KISS1 (Pro81Arg) и COMT (Val/Met), регуляторные эффекты в 14 генах и уровень экспрессии 19 генов. Вовлеченные в развитие генитального эндометриоза 16 полиморфных локусов в составе 12 моделей ген-генных и 10 моделей генно-средовых взаимодействий, сцеплены с более 310 SNPs, связанными с миссенс-мутацией в гене ADCY3, регуляторными эффектами в 11 генах, уровнем экспрессии 21 гена. Биологические пути реализации фенотипических эффектов генов- кандидатов лейомиомы матки и гиперплазии эндометрия схожи: сигнальный путь фолликул-стимулирующего гормона, процессы развития яичников и фолликулов в яичниках, овуляторный цикл, процессы с участием лиганд- связывающих рецепторов гормонов, регуляция уровня гормонов и гормон- опосредованные сигнальные пути, активность рецепторов фолликул- стимулирующего гормона. Для лейомиомы матки «специфическими» являются витамин D3 опосредованные процессы и G альфа сигнальный путь, а для гиперплазии эндометрия – регуляция дифференцировки остеокластов. Для генов-кандидатов генитального эндометриоза установлено лишь два общих биологических пути – G альфа сигнальный путь и ответы на эндогенные стимулы. С развитием гиперплазии эндометрия ассоциированы 17 полиморфных локусов в составе 12 наиболее значимых моделей ген-генных взаимодействий и 9 SNPs в 14 моделях генно-средовых взаимодействий с артифициальными абортами и хроническим эндометритом. С этими полиморфными локусами (21 SNPs) сцеплены с более 390 SNPs, определяющие миссенс-мутации в генах KISS1 и COMT, регуляторные эффекты в 14 генах (более 350 SNPs), уровень экспрессии 19 генов (более 240 SNPs), общие биологические пути : процессы с участием лиганд-связывающих рецепторов гормонов, сигнальный путь фолликул-стимулирующего гормона, гормон-опосредованные сигнальные пути, процессы развития яичников и фолликулов в яичниках, овуляторный цикл, процессы регуляции уровня гормонов, активность рецепторов фолликул-стимулирующего гормона, регуляция дифференцировки остеокластов. Патогенетические механизмы доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы определяются 58 генами-кандидатами менархе. Синтропными для развития лейомиомы матки, генитального эндометриоза, гиперплазии эндометрия являются 37,93% генов-кандидатов менархе (22 гена из 58 ассоциированы с двумя или тремя рассматриваемыми заболеваниями). В основе их фенотипических эффектов лежит сигнальный путь фолликул-стимулирующего гормона, процессы с участием лиганд-связывающих рецепторов гормонов, активность рецепторов фолликул- стимулирующего гормона, процессы G альфа сигнального пути, биосинтез пептидных гормонов и ответы на эндогенные стимулы [1, 4, 5–10, 12–15, 17, 23–26]. Заключение Представленные в работе данные расширяют современные представления о молекулярно-генетических основах этиопатогенеза доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы и могут быть использованы при профилактических осмотрах (обследовании) клинически здоровых женщин с целью формирования групп повышенного риска по развитию лейомиомы матки, генитального эндометриоза, гиперплазии эндометрия. При проведении профилактических осмотров клинически здоровых женщин для прогнозирования риска развития лейомиомы матки и гиперплазии эндометрия рекомендуется использование полиморфных локусов rs7759938 гена LIN28B, rs555621, rs11031010, rs1782507 гена FSHB. Для персонализированного прогнозирования риска развития лейомиомы матки рекомендуется проводить генетическое тестирование по 20 полиморфным локусам, для прогнозирования риска гиперплазии эндометрия – по 17 полиморфным локусам. С целью индивидуального прогнозирования риска развития генитального эндометриоза рекомендуется использовать полиморфные локусы rs6589964 гена BSX, rs10980926 и rs10441737 гена ZNF483. При наличии у женщины артифициальных абортов в анамнезе для персонализированного прогнозирования риска развития лейомиомы матки рекомендуется использовать 9 полиморфных локусов (rs12324955 FTO, rs11031010 FSHB, rs4374421 LHCGR, rs2164808 POMC, rs7753051 IGF2R, rs7759938, rs314280 и rs314276 LIN28B, rs4633 COMT), для прогнозирования риска гиперплазии эндометрия – 9 SNPs rs12324955 FTO, rs11031010 и rs555621 FSHB, rs4374421 LHCGR, rs4953655 и rs6732220 FSHR, rs4633 COMT, rs6589964 BSX, rs999460 NKX2-1), генитального эндометриоза – 12 SNPs (rs4374421 и rs7579411 LHCGR, rs1514175 TNNI3K, rs10980926 ZNF483, rs10441737 ZNF483, rs7759938 LIN28B, rs6438424 3q13.32, rs12324955 FTO, rs11031010, rs555621 и rs1782507 FSHB, rs6589964 BSX). Результаты исследований могут быть использованы при изучении молекулярно-генетических основ мультифакториальных заболеваний человека, связанных с ранним (ожирение, рак молочной железы, яичников, эндометрия, сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение фертильности, психические расстройства и др.) и поздним менархе (остеопороз, преэклампсия).   Література   Pils, S. and Joura, E.A. From the monovalent to the nine-valent HPV vaccine. Clin Microbiol Infect. 2015; 21: 827–833   Joura, Elmar A. et al . Human papillomavirus vaccination: The ESGO–EFC position paper of the European society of Gynaecologic Oncology and the European Federation for colposcopy. European Journal of Cancer, Volume 116, 21 - 26   Bosch, F.X., Robles, C., Diaz, M., Arbyn, M., Baussano, I., Clavel, C. et al. HPV-FASTER: broadening the scope for prevention of HPV-related cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2016; 13: 119–132   Cervantes JL, Doan AH. Discrepancies in the evaluation of the safety of the human papillomavirus vaccine. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2018;113(8):e180063. doi:10.1590/0074-02760180063   Pils, S. and Joura, E.A. From the monovalent to the nine-valent HPV vaccine. Clin Microbiol Infect. 2015; 21: 827–833   Olsson, S.E., Kjaer, S.K., Sigurdsson, K., Iversen, O.E., Hernandez-Avila, M., Wheeler, C.M. et al.Evaluation of quadrivalent HPV 6/11/16/18 vaccine efficacy against cervical and anogenital disease in subjects with serological evidence of prior vaccine type HPV infection. Hum Vaccine. 2009; 5: 696–704   Brotherton, J.M., Fridman, M., May, C.L., Chappell, G., Saville, A.M., and Gertig, D.M. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study.Lancet. 2011; 377: 2085–2092   Baldur-Felskov, B., Dehlendorff, C., Munk, C., and Kjaer, S.K. Early impact of human papillomavirus vaccination on cervical neoplasia--nationwide follow-up of young Danish women. J Natl Cancer Inst. 2014; 106: djt460   Mesher, D., Panwar, K., Thomas, S.L., Edmundson, C., Choi, Y.H., Beddows, S. et al. The impact of the national HPV vaccination program in england using the bivalent HPV vaccine: surveillance of type-specific HPV in young females, 2010-2016. J Infect Dis. 2018; 218: 911–921   Kavanagh, K., Pollock, K.G., Cuschieri, K., Palmer, T., Cameron, R.L., Watt, C. et al. Changes in the prevalence of human papillomavirus following a national bivalent human papillomavirus vaccination programme in Scotland: a 7-year cross-sectional study. Lancet Infect Dis. 2017; 17: 1293–1302   Luostarinen, T., Apter, D., Dillner, J., Eriksson, T., Harjula, K., Natunen, K. et al. Vaccination protects against invasive HPV-associated cancers. Int J Cancer. 2018; 142: 2186–2187   Garland, S.M., Paavonen, J., Jaisamrarn, U., Naud, P., Salmeron, J., Chow, S.N. et al. Prior human papillomavirus-16/18 AS04-adjuvanted vaccination prevents recurrent high grade cervical intraepithelial neoplasia after definitive surgical therapy: post-hoc analysis from a randomized controlled trial. Int J Cancer. 2016; 139: 2812–2826   Ghelardi, A., Parazzini, F., Martella, F., Pieralli, A., Bay, P., Tonetti, A. et al. SPERANZA project: HPV vaccination after treatment for CIN2. Gynecol Oncol. 2018; 151: 229–234   Martínez-Lavín MHypothesis: Human papillomavirus vaccination syndrome--small fiber neuropathy and dysautonomia could be its underlying pathogenesis. Clin Rheumatol. 2015 Jul; 34(7):1165-9.   Chabeda A, Yanez RJR, Lamprecht R, Meyers AE, Rybicki EP, Hitzeroth II. Therapeutic vaccines for high-risk HPV-associated diseases. Papillomavirus Res. 2018;5:46–58. doi:10.1016/j.pvr.2017.12.006   Australian Institute of Health and Welfare 2017. Cancer in Australia 2017. Cancer series no.101. Cat. no. CAN 100. Canberra: AIHW.   http://www-dep.iarc.fr/NORDCAN/english/frame.asp   Guo F, Hirth JM, Berenson AB. Comparison of HPV prevalence between HPV-vaccinated and non-vaccinated young adult women (20-26 years). Hum Vaccin Immunother. 2015;11(10):2337–2344. doi:10.1080/21645515.2015.1066948   Carozzi F, Puliti D, Ocello C, et al. Monitoring vaccine and non-vaccine HPV type prevalence in the post-vaccination era in women living in the Basilicata region, Italy. BMC Infect Dis. 2018;18(1):38. Published 2018 Jan 15. doi:10.1186/s12879-018-2945-8    

Портал «Моя наука» my.science.ua Жіночий день – це не тільки 8 березня. 11 лютого тепер регулярно відзначається Міжнародний день жінок та дівчат у науці. ООН та ЮНЕСКО таким чином вирішили привернути увагу до ролі жінок у наукових досліджень. Тому ми не можемо утриматися, щоб у рубриці про науку в журналі про жіноче здоров'я не згадати тих, кому присвячений цей день. В одному з минулих випусків ми вже згадували дослідницю, яка зробила визначний внесок у біологію розвитку – Надію Добровольську-Завадську. А зараз розповімо про іншу біологиню. Жінкам було завжди важко потрапити до наукового світу. Наприклад, у Російській імперії дівчина не могла вступити до жодного університету аж до краху режиму в 1917 році. Лише з кінця XIX століття у деяких великих містах почали працювати освітні заклади для жінок – «вищі жіночі курси». Заради справедливості слід зазначити, що часто викладацький склад цих курсів був кращим за університетський, бо після кожного «закручування гайок» у консервативних університетах вільнодумні науковці вилітали з роботи та знаходили прихисток у менш суворих жіночих аудиторіях. Втім, не лише в Росії було все погано. Європейські та американські чоловіки-науковці теж не поспішали допустити до своїх лабораторій жінок як рівноправних дослідниць. Зокрема, одна з найвидатніших сучасних американських дослідниць молекулярної біології Максін Сінгер не могла знайти собі місце у біохімічній лабораторії у 1952 році (це, на хвилиночку, коли Розалінд Франклін стояла на порозі розшифрування структури молекули ДНК, ставлячи досліди майже цілодобово у радіологічному боксі), а взяли її лише до найліберальнішого Єльського університету. Лише 2016 року жінка (геофізик Марша МакНатт) вперше стала президентом Національної академії наук США, а академіків-жінок усе ще менше третини, хоча серед вчених у різних галузях кількість жінок і чоловіків у середньому однакова. Суспільства змінюються, але досить повільно навіть у наш буремний час. Що ж уже казати про героїню цієї статті, яка народилася 1898 року у невеликому німецькому містечку Гота. Гільда Прошолдт, яка назважди увійшла в історію під прізвищем чоловіка – Мангольд, з’явилася на світ у родині робітника миловарні. Робітник був талановитий, тому швидко просувався службовими сходами, а до того ж, сподобався доньці власника підприємства – Гертруді. Одружившись з нею, він успадкував завод і міг дати гарну освіту своїм трьом донькам. Сама Гертруда Прошолдт була відомою в місті не лише через свої статки, але й через політичну діяльність: вона виступала за надання жінкам громадянських прав та більшої свободи1. Ця омріяна свобода відбилась і на долі Гільди. Батьки оплатили її навчання спочатку в звичайній середній школі, а потім і в природничій гімназії Готи, куди дівчат у ті роки майже не допускали. Гімназію вона закінчила з найвищими балами. Проте далі Гільді потрібно було навчатися жити у тому світі, де їй довелося жити. Від жінки на початку XX століття вимагалося займатися хатнім господарством та знати суспільний етикет. Цьому навчали у жіночому інтернаті, куди Гільду відправили після випуску з гімназії. Але її вільнолюбство не витримало випробування вузькими рамками інтернату: за півроку дівчина втекла з нього та вступила до хімічного відділення природознавчого факультету Єнського університету. Однак хімія припала до душі Гільді не більше, ніж домогосподарство. Щось треба було змінювати, й студентка знову вчинила радикально. Гільда Прошолдт перевелася на зоологічний факультет Франкфуртського університету. Ось тут одного дня вона прийшла на лекцію приїзджого професора Ганса Шпемана. Ганс Шпеман на той час був уже видатним вченим. Він занурився у нову на той час галузь зоології – експериментальну ембріологію. Вчені роздивлялися прозорі яйця тварин і дивувалися: де ті механізми, що перетворюють просту кулясту клітину на складний ембріон? Щоб дізнатися, як працює механізм іграшки, дитина мусить її поламати. Ось і дослідники молодої науки намагалися щось «відкрутити» у яйця, що подрібнюється, щоб побачити ті таємничні коліщатка розвитку. Німецький біолог Вільгельм Ру відділяв одну клітину в двоклітинного зародка жаби та розвивалися тканини й органи лише в половини ембріона. А інший відомий ембріолог Ганс Дріш розділяв перші клітини зародка та отримував декілька ембріонів, але менших за розміром. Як же зрозуміти, що відбувається? Шпеман приступив до роботи. Він власноруч розробив мікрохірургічні методики, щоб відділяти окремі бластомери від зародку. І досі приголомшує техніка відділення бластомерів за допомогою мініатюрного «ласо», зробленого з… волосини його маленької доньки! Дуже акуратно Шпеман розділив волосиною дві перші клітини після поділу зиготи саламандри – та домігся розвитку двох нормальних саламандр. І ось вони зустрілися. Шпеман на той час завідував зоологічною лабораторією у Фрайбургу та заїхав до Франкфурту прочитати запрошену лекцію. Гільда негайно зрозуміла: це її тема, їй треба працювати тільки з цим професором. Вона підійшла до нього після лекції та вмовила взяти до себе в учениці. Наступні два семестри у 1921 році вона провела у лабораторії Шпемана. Тут вона працювала поруч з молодим аспірантом Отто Мангольдом, в якого й закохалася. Гільда та Отто одружилися того ж року. А ось з наукою виходило не все так гладенько. Шпеман дав Гільді досить тривіальне, на перший погляд, завдання: повторити досліди швейцарського натураліста Абраама Трамбле з поліпом гідрою. Трамбле заявляв, що при вивертанні гідри навиворіт внутрішній шар клітин функціонально стає зовнішнім, і навпаки. Гільда промучилася з гідрами цілий рік, але в неї нічого не виходило. Пізніша студентка Шпемана, знаменита генетик Саломея Глюкзон-Велш наводила в своїх спогадах це завдання як прояв недовіри та зневаги видатного ембріолога до жінок. Всі аспіранти Шпемана працювали на зародках амфібій, і лише Прошолдт-Мангольд дісталася клята гідра! Так воно чи ні, але Гільда звернулася до керівника з проханням змінити тему її дисертації. Шпеман зробив декілька спроб вивернути гідру як панчоху власноруч і переконався у складності завдання. Тоді він сформулював іншу тему, яка й принесла йому через 14 років Нобелівську премію з фізіології або медицини. Шпеман доручив Гільді дослідити механізми, які визначають долю клітин зародка. З попередніх власних експериментів він знав, що клітини так званої дорзальної губи зародка тритона, утворені в результаті дроблення, першими починають стадію гаструляції. Гільда мала взяти такі клітини та пересадити на бік іншого зродка. Спеціально відбиралися два види тритонів, одні темні, з пігментом, інші прозорі. Пересаджені темні клітини було добре видно на тлі прозорого зародка. Мікрооперації були дуже складні. З обладнання були лише тонкі скляні голки та вже згадані волосяні «ласо». Ембріони закріплювали на воскових платівках. Щоб дістатися самого зародку, треба було зруйнувати захисну оболонку яйця. Більшість зародків гинули через зараження бактеріями, бо особливої антисептики, а тим більше антибіотиків, експериментальна біологія ще не знала. На життєздатність погано впливала й міжвидова трансплантація. Тим не менш одна операція вдалася. Радісна Гільда презентувала своєму керівнику тритона, в якого розвинулося одразу 2 нервові трубки, що швидко утворювали дві голови з головним мозком попереду! Підтвердилося передбачення й Шпеман вставив коротку згадку про цього тритона в одну зі своїх наукових статей про трансплантацію клітин. Саме в цій згадці він уперше ввів термін «організатор розвитку». А далі, як і завжди в наукових дослідженнях, потрібно було довести явище численними експериментами. Гільда працювала два наступні сезони, оскільки тритони розмножуються в природі лише навесні, а спосіб гормональної стимуляції відкладки яєць та запліднення в ті роки ще був невідомий. Вона провела більше 250 операцій, лише 6 з яких були успішними. Ці 6 тритонів і стали результатом її докторської дисертації. За матеріалами 1924 року вийшла стаття у найпрестижнішому журналі з ембріології тих часів – «Архіві Вільгельма Ру з механіки розвитку організмів». Стаття називалася «Щодо індукції ембріональних задатків шляхом імплантації організаторів з іншого виду». На велике розчарування Гільди, Шпеман наполіг на включення у статтю себе, причому на першому місці, тоді як усі інші аспіранти публікували свої праці, за тодішньою традицією, одноосібно. Видатний вчений ніби відчував, що дисертація його аспірантки принесе йому всесвітнє визнання. І дійсно, у 1935 році за цю працю він отримав Нобелівську премію з фізіології або медицини «за відкриття ефекту організатора в ембріональному розвитку». На жаль, Гільда Мангольд ані отримала премії, ані змогла бути присутньою на церемонії нагородження. 1924 року, одразу після захисту вони з чоловіком та маленьким сином переїхали до Берліна, де Отто отримав лабораторію в Інституті біології Карла-Вільгельма. У новому будинку стався нещасний випадок: заливаючи гас у систему опалення, Гільда випадково підпалила себе. Врятувати її не змогли. Талановита дослідниця померла у віці 26 років. Її син загинув на фронті Другої світової війни.  Довгий час ім’я Гільди Мангольд залишалося майже забутим. Під час своєї Нобелівської лекції Ганс Шпеман двічі згадував про її внесок у дослідження. Але все ж беспрецедентий випадок – дисертаційне дослідження, яке принесло керівнику Нобелівську премію – стали все частіше згадувати у наш час, коли ролі жінок у науці спільнота приділяє все більше уваги. Та й не в преміях і нагородах справа. Наукові відкриття – це результат праці десятків і сотень людей, кожен з яких досліджує лише клаптик відомого нам світу. Тому призи, які достаються окремим видатним вченим, не мають затьмарювати постаті працелюбних експериментаторів, які завжди підтримують своїми руками та мізками постаменти наукових героїв. Відкриття організаторів розвитку призвело до створення цілого наукового поля в ембріології, яке перетворилося на нову науку – біологію розвитку. Подальші відкриття ролі ДНК та експресії генів у визначенні шляху диференціації клітин зародка дозволяють нам сьогодні підійти до управління долею клітин і навіть цілих органів. Звісно, на цьому шляху ще потрібні глибокі дослідження, які визначать шляхи взаємодії вже відомих генів та епігенетичних факторів при міграціях і перетвореннях клітин зародка. Але всі ці успіхи були б принаймні відкладені ще на довший термін, якби не вдалі експерименти Гільди Мангольд. Як згадував 60 років потому її студентський приятель Віктор Гамбургер, Гільда Мангольд була не тільки занурена у власні дослідження, вона була різнобічно освіченою та зацікавленою людиною. Вона читала філософські праці Гуссерля та Шелера, ходила з друзями на ботанічні екскурсії в гори Шварцвальда, цікавилася сучасним їй мистецтвом, поезією, каталася на лижах2. Їй дісталося коротке та яскраве життя, про основні віхи якого ви могли прочитати у цій статті. А нам лишається поважати колег незалежно від статі та цінувати науковців, яких в Україні стає все менше та які, хочеться вірити, все ще потрібні нашому суспільству. 1. Основні факти біографії взяті зі статті  J Van Robays. Hilde Mangold-Proscholdt (1898–1924). The Spemann-Mangold Organizer. Facts Views Vis Obgyn. 2016 Mar 28; 8(1): 63–68.PMCID: PMC5096429 2. Viktor Hamburger. Hilde Mangold, Co-Discoverer of the Organizer. Journal of the History of Biology Vol. 17, No. 1 (Spring, 1984), pp. 1-11  

Метформін (диметилбігуанід) походить від алкалоїду гуанідину, виділеного з козлятника лікарського (Galega officinalis) – рослини із групи бобових. Родинним ареалом її є Північна Африка (Алжир та Марокко), Пакистан, Південна і Центральна Європа. Улюбленими для козлятника лікарського є суглинисті і деградовані грунти на берегах річок, по чагарниках, на вологих місцях і узліссях. В Україні цю рослину можна знайти на плавневих солонцях у пониззі Дніпра, зрідка — на півдні Лісостепу і в степових районах Правобережжя, у горах Криму Історія У медицині козлятник лікарський використовували віддавна, про що свідчать згадки в давніх медичних джерелах. Про застосування Galega officinalis  згадують у письмових джерелах часів єгипетських фараонів, наприклад, у трактаті Еберса, а також у європейських середньовічних трактатах. Траву цієї рослини використовувати, зокрема, для лікування поліурії, яка звичайно трапляється у хворих на цукровий діабет. Наприкінці 19 століття із козлятника виділили алкалоїд гуанідин, який ефективно знижував рівень цукру у крові, однак він був занадто токсичним для практичного застосування. У офіційній медицині кар’єра похідних гуанідину починається із 1922 року, коли ірландські вчені Еміль Альфонс Вернер та Джеймс Белл синтезували диметилбігуанідин, або метформін. У 1950-х роках французький діабетолог Жан Стерн у лікарні Сальпетріер вперше запровадив метформін для довготривалого лікування діабету 2 типу та дав цьому препарату назву «глюкофаж» («пожирач глюкози»). До кінця другого тисячоліття метформін поступово завоював перше місце серед засобів для лікування діабету 2 типу. Однак цим його застосування не обмежилося. Почали з’являтися дані про корисні ефекти метформіну при багатьох інших клінічних станах, зокрема, при надмірній вазі та метаболічному синдромі. Як виявилося, цей препарат позитивно впливає на вуглеводний і ліпідний профілі, полегшує нормалізацію маси тіла. Починаючи з 1970-х років, звернули увагу ще й на позитивні ефекти метформіну щодо регуляції менструального циклу у жінок із надмірною масою тіла, що започаткувало застосування його в гінекологічній практиці (Lawson et al., 1970). Можливі механізми дії метформіну представлені у таблиці 1.

та їх відлуння в Ендокринологічній школі в Закопане, 23-25 листопада 2017 року Ендокринологічне Товариство (Endocrine Society1) – це найстаріша і найбільша міжнародна організація фахівців у галузі ендокринології та метаболізму, заснована у 1916 році як Асоціація із вивчення внутрішньої секреції. У 1952 році змінила назву на теперішню. Ця організація об’єднує провідних фахівців світу – понад 17 тисяч осіб зі 120 країн. Місія організації полягає у «поширенні досконалої практики в ендокринології та інтегративній ролі у наукових дослідженнях, медичній практиці та охороні здоров’я людини». У квітні 2017 року в Орландо відбулася майже ювілейна 99-та щорічна зустріч цього товариства. Про що йшлося на цьому з’ їзді найавторитетнішого товариства ендокринологів, якому недавно минуло 100 років? Інформацію з нього переповідали на Осінній ендокринологічній школі в Закопане 23-25 листопада 2017 року. Пропонуємо ознайомитися з гінекологічними аспектах виголошених там доповідей.

Посилення агресивності середовища існування людини, умовою виживання в якому стає здатність адаптуватися до підвищених фізіологічних та психологічних навантажень, погіршення екологічної ситуації в останні роки на передній план в патогенезі захворювань репродуктивної системи висунули проблему нейроендокринних розладів   Одним з найбільш поширених нейроендокринних порушень є гіперпролактинемія (ГП). Незважаючи на значний прогрес у вивченні впливу пролактину (ПРЛ) на репродуктивне здоров’я жінки, диференційна діагностика та лікування гіперпролактинемічних станів (ГПС) залишається актуальною проблемою сучасної гінекологічної ендокринології. ГП у жінок, які знаходяться в розквіті репродуктивного періоду, займає вагоме місце в структурі ендокринної неплідності, порушень менструального циклу, розвитку передменструального синдрому, ендометріозу, виникненні перинатальних ускладнень, що надає цій проблемі значної медико-соціальної актуальності. Багатогранний вплив ГП на організм людини викликає значний інтерес до даної патології не лише гінекологів, але й ендокринологів та нейрохірургів [5, 26].   Синдром ГП характеризується хронічною гіперпродукцією ПРЛ і супроводжується не лише дисфункцією репродуктивної системи, але й сексуальними, метаболічними, психоемоційними розладами, а в окремих випадках – неврологічними та нейроофтальмологічними порушеннями [1, 2, 7, 9, 10, 13, 31].   Надані у літературних джерелах дані не дають вичерпної інформації щодо частоти ГПС в жіночій популяції в цілому. Однак частота виявлення ГПС при обстеженні гінекологічних хворих за даними різних авторів коливається від 11 до 47% та припадає переважно на вік 25–40 років. ГП супроводжується порушеннями менструальної та репродуктивної функції більш, ніж у 25–30% випадків, що суттєво впливає на якість життя жінок  [7]. Серед 126 жінок, які страждали на невиношування вагітності, у 27,4% було діагностовано ГП.   При аналізі особливостей гестаційного процесу в І триместрі у 62 вагітних з синдромом ГП була виявлена висока частота як загрози переривання (48,4%), так і самовільного переривання (16,1%) вагітності. Звертає на себе увагу відносно висока частота вагітності, що не розвивається (80% від загальної кількості самовільних переривань вагітностей в ранні терміни). При ендокринних порушеннях менструального циклу (аменорея чи олігоменорея) підвищений рівень ПРЛ зустрічається у 15–30% жінок [3]. За різними даними, ГП виявляється приблизно у 30–70% пацієнток з галактореєю [16]. Наведені дані не дають повного уявлення про поширеність ГП у загальній популяції, проте вони дозволяють зорієнтуватись, серед яких контингентів гінекологічних хворих доцільно визначати концентрації ПРЛ в сироватці крові пацієнток, які звернулись з приводу порушення репродуктивного здоров’я.   З розширенням відомостей про клінічні варіанти синдрому ГП, уточнення ґенезу захворювання і трактування результатів гормонального дослідження досить часто викликають серйозні труднощі.   Нагромаджені клінічні та експериментальні дані показали, що ГП є проявом як самостійного гіпоталамо-гіпофізарного захворювання, так і одним з найбільш поширених синдромів при різних ендокринопатіях, соматогенних та нервово-психічних порушеннях, а також може виникати при прийомі деяких фармакологічних препаратів [1, 2, 8, 9, 14, 16, 27, 29].   На сьогодні існує велика кількість різноманітних класифікацій ГПС, проте жодна з них не є досконалою. Однією з найбільш повних, і таких, що відповідають клінічним проблемам, є класифікація, запропонована І. А. Проскуріною, Т. І. Романцовою (2001): І. Гіперпролактинемічний гіпогонадизм Пролактиноми:           а) макроаденоми;           б) мікроаденоми. Ідіопатична гіперпролактинемія. ІІ. Гіперпролактинемія у поєднанні з іншими захворюваннями гіпоталамо-гіпофізарної системи: Гормонально-активні аденоми гіпофізу. Гормонально-неактивні пухлини гіпоталамо-гіпофізарної ділянки. Синдром «пустого» турецького сідла. Системні захворювання із втягненням нейроендокринної системи. Захворювання судин. Променеві, хірургічні та інші травматичні впливи. Лімфоцитарний гіпофізит. ІІІ. Симптоматична гіперпролактинемія: Ураження периферичних ендокринних залоз. Прийом деяких лікарських препаратів. Нервово-рефлекторна гіперпролактинемія. Ниркова, печінкова недостатність. Спадкові захворювання. Психогенна гіперпролактинемія. ІV. Позагіпофізарна продукція пролактину V. Безсимптомна гіперпролактинемія. VI. Змішані форми. Синтез та секреція ПРЛ здійснюється переважно лактотрофами, які складають від 20 до 50% всіх клітин передньої долі гіпофіза. Молекула ПРЛ – це поліпептид, який складається зі 198 амінокислотних залишків. Встановлено, що за хімічною будовою та біологічними властивостями ПРЛ найбільш близький до соматотропного гормона та плацентарного лактогена.   Регуляція ПРЛ, єдиного серед всіх гіпофізарних гормонів, знаходиться під постійним гальмівним впливом гіпоталамуса. На сьогодні остаточно встановлено, що роль основного ПРЛ-інгібуючого фактора виконує дофамін, який складає близько 70% всіх інгібуючих факторів, що синтезуються в гіпоталамусі [5]. По портальних судинах дофамін потрапляє до лактотрофів аденогіпофіза, де сприймається специфічними D2-рецепторами. В експериментальних дослідженнях було показано, що концентрація дофаміна у портальних судинах, розташованих у центрі аденогіпофізу, набагато більша, ніж в периферичних судинах. Ймовірно, саме ці топографічні особливості розподілу дофаміну зумовлюють частіше формування аденом гіпофізу в його латеральних відділах.   До недавнього часу вважалось, що ПРЛ синтезується виключно гіпофізом. Однак імуногістохімічні методи дозволили виявити пролактинсекретуючі властивості ендометрію і плаценти, епітеліальних клітин тонкого кишківника та ракових клітин легень і нирок [3, 10, 26].   Причини, що ведуть до гіперсекреції ПРЛ, поділяються на фізіологічні, патологічні та фармакологічні (табл. 1) [1, 2, 5, 7, 9].   Особливістю фізіологічної секреції ПРЛ є її пульсуючий характер. Відмічені коливання ПРЛ протягом дня та у залежності від пори року. ПРЛ, єдиний з тропних гормонів, має добовий ритм секреції. Найвищі рівні ПРЛ відмічені через годину після засинання, а найнижчі – в період від 9 до 11 години. Однак, коливання даного гормону протягом дня в нестресових станах завжди залишаються у межах нормального діапазону. Восени та зимою рівень ПРЛ дещо вищий, ніж літом і навесні.   Крім того, підвищення рівня ПРЛ відмічається при прийомі білкової їжі, фізичних навантаженнях (біг або їзда на велосипеді), стресових ситуаціях (в тому числі, при деяких медичних маніпуляціях), статевому акті, в преовуляторному періоді, в другій фазі менструального циклу, в період вагітності і лактації та в неонатальному періоді [5, 6, 7].   Класифікація пролактинсекретуючих аденом гіпофіза, яка отримала найбільше поширення в клінічній практиці, базується на визначенні діаметра пухлини на основі даних комп’ютерної (КТ) чи магнітно-резонансної томографії (МРТ). Розрізняють мікропролактиноми (діаметром до 10 мм) та макропролактиноми (діаметром понад 10 мм), які досить часто є причиною ГП [10, 12]. Пролактиноми є найпоширенішими пухлинами гіпофіза і складають близько 40%. Оскільки часто зустрічаються змішані аденоми, що секретують одночасно пролактин і гормон росту, важливо визначити наявність симптомів, характерних для акромегалії [7, 12, 26].   Підвищення рівня ПРЛ в крові спостерігається у 40% пацієнтів з акромегалією, 25% хворих із хворобою Іценко-Кушинга, у 50% – з синдромом Нельсона, множинною ендокринною неоплазією [7].   У пацієнтів з первинним гіпотиреозом майже в 40% випадків виявляють підвищення рівня ПРЛ. В умовах дефіциту тиреоїдних гормонів виникає гіперпродукція тиреоліберину, який згідно з сучасними уявленнями, розглядається як один з основних фізіологічних стимуляторів секреції ПРЛ. Ці порушення переважно нормалізуються відповідною замісною терапією тиреоїдними гормонами [7, 13, 26].   ГП відмічається у 30–60% хворих з синдромом полікистозних яєчників. Серед них у 11–30% збільшення секреції ПРЛ може бути пов’язане з гіперпродукцією естрогенів, а в решти пацієнток виникає як самостійне ендокринне порушення [7, 26, 29]. При хронічній нирковій недостатності ГП зустрічається приблизно у 30% хворих. Точний механізм ГП при вказаній патології залишається до кінця не вивченим. Це не пов’язано із затримкою імунореактивних продуктів деградації ПРЛ, але може бути наслідком зниження його метаболічного кліренсу. При захворюваннях печінки ГП пов’язують з порушенням метаболізму естрогенів та біогенних амінів [3, 26].   Хронічна ГП порушує циклічне виділення гонадотропінів, зменшує частоту та амплітуду «піків» секреції ЛГ, інгібує вплив гонадотропінів на статеві залози, що веде до формування синдрому гіпогонадизму.   Незважаючи на поліетіологічність ГПС, у 28–30% хворих причина захворювання залишається нез’ясованою – ідіопатична ГП [2, 13, 31].   Однією з найчастіших причин ГП непухлинного походження є застосування лікарських середників. Нейролептики та антипсихотичні препарати можуть викликати ГП у 40–90% пацієнтів [2, 7, 14, 18]. Незначне підвищення сироваткового рівня ПРЛ може бути пов’язане з прийомом комбінованих оральних контрацептивів.   Надзвичайна різноманітність ймовірних причин ГПС диктує необхідність проведення нових досліджень з вивчення біологічних ефектів, механізмів синтезу та секреції ПРЛ, виконання детального клініко-лабораторного обстеження у таких пацієнток, з використанням сучасних методів діагностики, для визначення конкретної форми захворювання.   Клінічна маніфестація гіперпролактинемії Основними в постановці діагнозу ГП є наступні етапи: оцінка клінічного симптомокомплексу; підтвердження та оцінка вираженості ГП; встановлення генезу ГП; виявлення ендокринно-обмінних порушень. У клінічній картині хворих з гіперпролактинемією головним чином домінують функціональні порушення репродуктивної системи: розлади менструального циклу, галакторея різного ступеня, неплідність [1, 6, 7, 9, 31].   Порушення менструального циклу проявляються первинною або вторинною аменореєю, опсо- чи олігоменореєю. За даними літератури, гіперполіменорея у пацієнток з ГП зустрічається рідко, проте, іноді вона передує настанню аменореї [2]. Регулярний ритм менструацій на фоні підвищеного рівня ПРЛ зустрічається не частіше, ніж в 5–8% випадків [3]. Оцінка функціонального стану яєчників вказує на те, що у переважної більшості хворих порушення менструального циклу супроводжуються хронічною ановуляцією, а у решти – недостатністю лютеїнової фази. Встановлений прямий корелятивний зв’язок між рівнем ПРЛ та важкістю порушень менструального циклу.   Неплідність діагностується у 70% пацієнток, при чому частіше спостерігається первинна [1, 3]. Існує припущення, що неплідність при ГП – це частина компенсаторної реакції, результатом якої є блокування репродуктивної системи з метою попередження народження неповноцінного потомства.   Характерною клінічною ознакою ГП, але зовсім не обов’язковою, є галакторея різного ступеня, яка діагностується у 77% хворих з підвищеним рівнем ПРЛ [3, 16]. За класифікацією ВООЗ (1993) розрізняють галакторею І ступеня (виділення молозива із сосків при пальпації краплями), ІІ ступеня  (виділення молозива із сосків при пальпації струменево), ІІІ ступеня – спонтанне виділення молозива із сосків.   Для ГП на фоні макроаденоми гіпофіза, окрім спонтанної галактореї, порушення менструального циклу по типу аменореї, рідше – олігоменореї, можуть бути характерними неврологічні та нейроофтальмологічні симптоми (звуження полів зору, зниження його гостроти) внаслідок компресії перехресту зорових нервів.   Крім того, поширеним проявом гіперпролактинемії є передменструальний синдром із проявами мастодинії та розвитком у подальшому морфологічних змін у молочних залозах [2, 3, 25].   Індукований ГП гіпогонадизм може призвести до зниження мінеральної щільності кісткової тканини та остеопорозу. Виявлено, що процес демінералізації кісткової тканини більше виражений в поперековому відділі хребта та шийці стегна (області Варда). Метаболізм у трабекулярних кістках протікає у 4–9 разів швидше, ніж в кортикальних, тому саме в них в першу чергу можна виявити остеопороз. Той факт, що трабекулярний шар в порівнянні з компактним, на думку деяких авторів, піддається більшому впливу статевих стероїдів, пояснює, чому порушення гормональної регуляції кісткового ремоделювання при ГП перш за все відображаються на ділянках окремих кісток, у яких найбільше трабекулярної кісткової речовини. Виявлено прямий корелятивний зв’язок між тривалістю аменореї та порушеннями мінеральної щільності кісток. Нормалізація менструального циклу не компенсує втрату піку кісткової маси, яка так і не повертається до норми [7, 14, 15, 19, 24].   Гірсутизм в поєднанні з гіперандрогенією та її клінічними проявами діагностується у кожної четвертої пацієнтки з ГП [1, 9, 31].   Схильність до депресії, порушення сну відмічається приблизно у 20–30% хворих. Скарги неспецифічного характеру – підвищена втомлюваність, слабість, головний біль по типу мігрені, зниження пам’яті, біль в ділянці серця без чіткої локалізації та іррадіації спостерігається у 15–20% пацієнток [6, 7].   Діагностика гіперпролактинемії Лабораторна діагностика Відповідно до керівництва “Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline” (2011), для діагностики ГП рекомендоване одноразове визначення рівня ПРЛ у сироватці крові (у жінок ³25 нг/мл) за умови виключення факторів, які можуть впливати на підвищення рівня гормону, в тому числі – стресу від венепункції [12, 26].   Оптимальний час для визначення рівня ПРЛ є щонайменше через годину після пробудження натще. Рівні ПРЛ, що перевищують 500 нг/мл, зазвичай характерні для макропролактиноми гіпофіза, 250 нг/мл вказують на наявність пролактиноми, прийом деяких лікарських засобів може спричинити підвищення рівня ПРЛ понад 200 нг/мл, однак даний поділ є досить умовним, оскільки навіть при зовсім невисоких рівнях ПРЛ може бути діагностована пролактинома гіпофіза [7, 18, 26].   Дані експериментальних досліджень, отримані за останні 30 років, значно розширили сучасне уявлення про походження та властивості різних форм ПРЛ, а також дозволили визначити роль феномену молекулярного поліморфізму в клінічній практиці.   Рівні ПРЛ в сироватці крові, які визначаються радіоімунологічним та імуноферментним методами, не завжди корелюють з клінічними симптомами. Ця невідповідність пояснюється гетерогенністю ПРЛ, що циркулює в крові [4, 17, 22].   Серед різноманітних молекулярних варіантів найбільший інтерес становлять форми гормону з молекулярною масою 23 кДа (мономерний або низькомолекулярний) і 100 кДа (високомолекулярний або макропролактин), біологічні та імунологічні властивості яких суттєво відрізняються. При різних фізіологічних та патологічних станах співвідношення біологічно активного та імунореактивного ПРЛ може значно коливатися. У більшості пацієнток як з нормо-, так і з ГП різного ґенезу переважає низькомолекулярний ПРЛ, який складає 40–95% від загальної кількості імунореактивного ПРЛ, що циркулює в крові. При цьому питома вага високомолекулярного ПРЛ не перевищує 10–30%.   Однак, в літературі описані випадки переважання в сироватці крові форм ПРЛ з молекулярною масою понад 100 кДа. Макропролактин, очевидно, має значно нижчу спорідненість з рецепторами і, відповідно, володіє невеликою біологічною активністю, чим і пояснюється відсутність клінічних ознак ГП у пацієнток, у сироватці крові яких циркулює значна кількість цієї ізоформи ПРЛ.   Якщо відсотковий вміст макропролактину перевищує 60%, результат вважається позитивним, що свідчить про те, що підвищений рівень ПРЛ не пов’язаний з гормонально активною фракцією, і це необхідно враховувати при визначенні тактики ведення пацієнтки.   При рівні макропролактину менше 40% результат є негативним, тому необхідна відповідна терапія, у випадку вмісту високомолекулярного пролактину 40–60% результат вважається сумнівним, тактика ведення визначається клінікою і даними додаткових обстежень [4, 7, 20, 22].   За різними літературними джерелами, макропролактинемія складає від 20 до 42% усіх випадків ГП [1, 22, 28, 30]. Так, у жінок з нормальною функцією репродуктивної системи феномен макропролактинемії може спричинити стійке підвищення рівня ПРЛ, що може призвести до невиправданого використання різноманітних діагностичних методик та лікування агоністами дофаміну [7, 13, 36]. Тому у пацієнток із безсимптомною ГП рекомендовано виключити феномен макропролактинемії.   При підозрі на пухлинний процес і наявну виражену клінічну симптоматику ГП на тлі «нормального» рівня ПРЛ у сироватці крові необхідно пам’ятати про hook-ефект – хибнонизький рівень ПРЛ при реально високих його концентраціях, що призводить до гіподіагностики ГП. У наборах реагентів, що засновані на «сендвіч»-принципі дослідження, при високих концентраціях речовини, що визначається, існує обернена залежність величини оптичної густини від вмісту речовини (так званий hook-ефект високих концентрацій). Тому у разі невідповідності великих розмірів аденоми гіпофіза і помірного підвищення рівня пролактину рекомендується послідовне розведення сироватки крові 1:100 для запобігання отриманню хибних результатів [4, 7].   Важливе значення вже на етапі гормонального обстеження має оцінка функціонального стану щитоподібної залози з метою виключення гіпотиреозу.   Після первинного дослідження рівня ПРЛ, важливо виключити інші причини ГП. Тому рекомендується базальне визначення гіпофізарних та периферичних гормонів, які включають ЛГ, ФСГ, ТТГ, вільний Т4, тестостерон, естрадіол, прогестерон, кортизол, АКТГ, інсуліноподібний фактор росту-1. З метою оцінки функції нирок та печінки слід провести дослідження ряду біохімічних показників, ліпідограму. У жінок репродуктивного віку з аменореєю рекомендовано обстеження на b-хоріонічний гонадотропін людини чи/або УЗД з метою виключення вагітності [7, 13]. Нейровізуалізація Важливим завданням диференційної діагностики ГПС є уточнення характеру та ступеня змін у гіпоталамо-гіпофізарній ділянці, які ведуть до гіперпродукції ПРЛ, а також підтвердження або виключення органічного ґенезу захворювання. При обстеженні пацієнток з підозрою на наявність пролактиноми гіпофіза методом вибору є магнітно-резонансна томографія з контрастуванням. Поряд з високими діагностичними можливостями МРТ не здійснює шкідливого впливу на організм, що робить можливим її проведення в динаміці для багатократних досліджень [10]. Однак, навіть при використанні найсучасніших МР-томографів та контрастних речовин достовірна візуалізація мікроаденом розміром до 3 мм не завжди можлива. КТ може бути методом вибору, якщо є протипокази до проведення МРТ (серцевий водій ритму, феромагнітні судинні кліпси, внутрішньоочні металеві сторонні тіла) [10, 13].   Виключення фармакологічної ГП При наявності симптомів ГП і підозрі на фармакологічну ГП рекомендоване повторне визначення рівня ПРЛ через 3 дні після відміни препарату, якщо це не призведе до погіршення стану пацієнтки. Якщо ж прийом препарату припинити неможливо, з метою диференційної діагностики необхідно провести МРТ [4, 13].   Консультація суміжних спеціалістів Всі пацієнтки з діагностованою макропролактиномою гіпофіза потребують консультації нейрохірурга та офтальмолога з оцінкою гостроти зору, зорового нерва та комп’ютерної периметрії для уточнення стану оптико-хіазмальної ділянки. За показами необхідне консультування іншими вузькопрофільними спеціалістами (ендокринолог, психіатр та ін.). При тривалому анамнезі гіперпролактинемічного гіпогонадизму для оцінки мінеральної щільності кісткової тканини та діагностики остеопорозу доцільно виконати рентгенівську остеоденситометрію [7, 26]. Отже, діагностика гіперпролактинемічних станів повинна проводитись з урахуванням анамнестичних та клінічних особливостей, даних апаратних та гормональних обстежень. Алгоритм диференційної діагностики ГП повинен включати обстеження пацієнток на наявність макропролактинемії.   Лікування гіперпролактинемії Лікування ГП повинно залежати від конкретного захворювання або стану, симптомом якого вона є.   У пацієнток із безсимптомною ГП і макропролактинемією медикаментозне лікування не показане.   При всіх формах ГП основним методом лікування є медикаментозний, який при наявності пролактиноми конкурує з хірургічним та променевим методами [1, 4, 7, 10, 13, 26].   Терапія ГП передбачає вирішення наступних завдань: нормалізація рівня ПРЛ, встановлення фертильності, досягнення регресу чи стабілізації росту аденоми, усунення галактореї, нормалізація менструального циклу, усунення пов’язаних з ГП судинних, ендокринно-обмінних та емоційних порушень.   На сьогоднішній день існує три покоління препаратів для лікування ГП: І покоління – ергот та його похідні (бромокриптин, роналін, перголід та ін.). Найбільш поширеним є бромокриптин – напівсинтетичний алкалоїд ріжків, який є агоністом Д2-рецепторів та антагоністом Д1-рецепторів. У зв’язку з відносно невеликим періодом піврозпаду препарату його необхідно приймати двічі-тричі на день. Середня терепевтична доза може коливатись від 2,5 до 15 мг/добу. ІІ покоління – неерготвмісні дофаміноміметичні засоби – квінаголід (норпролак). Перевагою препарату є можливість прийому його один раз на добу. Лікування починають з дози 25 мкг/добу в перші 3 дні і продовжують по 50 мкг наступні 3 дні. Починаючи з 7-го дня, рекомендована доза складає 75 мкг/добу. Відмічена краща переносимість квінаголіда порівняно з бромокриптином. ІІІ покоління – дериват ерголіну із селективною (стимуляція Д2-рецепторів) пролонгованою дією – каберголін. Лікування розпочинається з 0,25–0,5 мг на тиждень з подальшим поступовим збільшенням дози препарату. Підтримувальна доза складає 1–2 мг на тиждень. Переваги препарату: більш швидке зниження рівня ПРЛ, більший процент відновлення овуляторних циклів, виражений вплив на пролактиноми, значно менша кількість побічних дій. Каберголін – препарат першої лінії у лікуванні ГП як найбільш ефективний стосовно нормалізації рівня ПРЛ та зменшення розмірів пухлини [7, 11, 26, 32].   На фоні медикаментозної терапії у пацієнтів, які приймають бромокриптин, необхідно проводити щомісячний контроль за зниженням рівня ПРЛ, у тих, що отримують каберголін, визначення концентрації ПРЛ проводять кожні 8 тижнів з титруванням препарату з метою досягнення мінімально ефективної дози [7, 26].   Окремо слід виділити препарати, які містять в своєму складі екстракт Vitex Agnus Castus, компоненти яких шляхом зв’язування з Д2-рецепторами, що розташовані на лактотрофах гіпофіза, пригнічують синтез ПРЛ [25]. Фітопрепарати використовують в комплексній терапії стрес-індукованої ГП [7].   У разі фармакологічної ГП у пацієнток із клінічними проявами необхідно спільно з психотерапевтом оцінити можливість заміни одного психотропного препарату на інший, який не викликає ГП. Якщо через ризик загострення психозу відмінити чи змінити препарат неможливо, допустиме поєднане використання психотропних препаратів з дофаміноміметиками. В окремих випадках у пацієнток з фармакологічною ГП і вторинним гіпогонадизмом можна використовувати КОК чи ЗГТ [18].   Пролактинома гіпофіза Контроль рівня ПРЛ та МРТ у пацієнток з пролактиномою гіпофіза слід проводити щороку протягом перших трьох років лікування, а потім кожні 2 роки, якщо стан пацієнтки стабільний [7, 10, 11].   Припинення лікування агоністами дофаміну рекомендоване пацієнткам, які отримували терапію понад 2 роки, та з нормальною концентрацією ПРЛ без видимих залишків пухлини при МРТ. Медичне спостереження повинне проводитися щоквартально протягом першого року після відміни препарату з визначенням рівня ПРЛ, а потім щорічно, з проведенням МРТ у разі збільшення концентрації ПРЛ [7, 26, 33].   Виходячи з того, що секреція ПРЛ контролюється складною системою ендокринних, паракринних та аутокринних механізмів, пошук адекватних лікувальних заходів має вестись в декількох напрямках: дослідження ефективності різноманітних нейропептидів, ростових факторів, мелатоніна, використання блокаторів рецепторів, які стимулюють роботу пролактотрофів [7].   Пацієнтам із пролактиномою гіпофіза та непереносимістю високих доз каберголіну чи резистентністю до медикаментозного лікування, прогресивними порушеннями зі сторони органів зору показане оперативне втручання транссфеноїдальним доступом, однак ефективність операції значною мірою залежить від кваліфікації нейрохірурга та поширення пухлини [7, 26].   Пролактинома і вагітність Найбільш сприятливим фоном для зачаття є повна нормалізація рівня ПРЛ та зменшення розмірів пухлини менше за 10 мм.   Хоч агоністи дофамінових рецепторів і не є тератогенними, їх поступово виключають зі схем лікування після підтвердження вагітності з одночасним призначенням терапії, спрямованої на пролонгування вагітності.   Всім вагітним з пролактиномами гіпофіза показане нейроофтальмологічне обстеження не менше 1 разу на 3 місяці та моніторинг клінічних симптомів. Не рекомендується вимірювати рівень ПРЛ під час вагітності [21, 32].   У випадку настання вагітності на фоні макропролактиноми тактика ведення визначається індивідуально [21, 23, 32]: припинення прийому агоністів дофаміну, з або без МРТ; оперативне лікування транссфеноїдальним доступом під час вагітності (ІІ триместр); продовження прийому агоністів дофаміну. Резюмуючи викладений вище матеріал, очевидним є те, що міжнародні напрацювання останніх років значно розширили уявлення про причини ГПС, можливості диференційної діагностики та лікувальної тактики при даній патології і, зокрема, особливості ведення вагітних з пролактиномами гіпофізу.   Перелік літератури на сайті extempore.info

    Гіпотиреоз є найпоширенішою формою дисфункції щитоподібної залози під час вагітності [1]. Під час вагітності відбуваються динамічні зміни гомеостазу щитоподібної залози. Щитоподібна залоза збільшується у розмірах, нормальна кількість тиреотропного гормону (ТТГ) зменшується, а рівень тироксину (Т4) та трийодтироніну (Т3) збільшується приблизно на 50%. Збільшення Т4 і Т3 необхідне для підтримки вільного тироксину (fT4) у нормальному діапазоні, оскільки під час вагітності відбувається збільшення глобуліну, який зв’язує статеві гормони на 50% [2]. Найбільше зниження рівня сироваткового ТТГ спостерігається протягом першого триместру через підвищений рівень ХГЛ в сироватці крові, що безпосередньо стимулює рецептори ТТГ і тим самим збільшує вироблення тиреоїдних гормонів. Після І триместру нормальний діапазон ТТГ поступово зростає у ІІ та ІІІ триместрах, але залишається нижчим, ніж у невагітних жінок [3]. Незважаючи на те, що зниження ТТГ спостерігається у всіх групах населення, ступінь цього зменшення значно відрізняється між різними расовими та етнічними групами. Тому, згідно з останніми рекомендаціями Американської Тиреоїдної Асоціації, коли це можливо для визначення нормального референтного діапазону ТТГ, слід користуватися орієнтованими для популяції нормами [3]. Діагноз явного первинного гіпотиреозу під час вагітності ґрунтується на виявленні підвищеної концентрації ТТГ (вище популяційної, або триместр-специфічної норми, або вище 4,0 мМО/л, коли місцева норма відсутня) у поєднанні зі зниженням концентрації fТ4) (нижче референтної норми для вагітних жінок). Субклінічний гіпотиреоз визначається як підвищення ТТГ при нормальній концентрації fТ4 [4]. Ізольована гіпотироксинемія визначається як зниження рівня fT4 нижче 2.5–5 перцентиля у поєднанні з нормальним рівнем ТТГ [3]. Первинний явний гіпотиреоз Було доведено, що явний гіпотиреоз пов'язаний з підвищеним ризиком небажаних ускладнень вагітності [5], а також несприятливих наслідків для нейрокогнітивного розвитку плода [6]. Несприятливі наслідки, пов'язані з явним материнським гіпотиреозом, включають підвищений ризик передчасних пологів, низької ваги при народженні, викидня і зниження IQ потомства. Abalovich та співавт. продемонстрували, що жінки з явним гіпотиреозом без адекватного лікування мають ризик викидня приблизно 60% [7]. Leung та співавт. [8] виявили ризик гестаційної гіпертонії 22% у вагітних з явним гіпотиреозом. Allan і співавт. [9] також описали підвищений ризик смерті плоду у даної групи вагітних. Разом ці дані демонструють чіткий зв'язок між явним гіпотиреозом і ризиком для вагітної та плоду.   Субклінічний гіпотиреоз Субклінічний гіпотиреоз також асоціюється з підвищеним ризиком несприятливих наслідків вагітності у більшості, але не у всіх дослідженнях, почасти тому, що окремі дослідження використовують різні норми для визначення підвищеної концентрації ТТГ. Крім того, багато досліджень не враховують рівень антитіл до тиреопероксидази (АТПО). З метою обговорення, дослідження, у яких вивчалася зв'язок між підвищеною концентрацією ТТГ у матері і несприятливими клінічними наслідками, можуть бути в цілому поділені на три категорії на основі несприятливих кінцевих точок: вплив на результат вагітності (тобто втрата вагітності), несприятливі перинатальні наслідки (тобто передчасні пологи, гіпертонічні розлади та ін.) і вплив на нейрокогнітивний розвиток (IQ) у нащадків.   Втрата вагітності Втрата вагітності на ранніх термінах зустрічається приблизно у 10% випадків, за різними даними [10]. Оскільки більшість втрат відбувається ще до появи клінічних ознак вагітності, це є складною кінцевою точкою дослідження. Тим не менше, у різних дослідженнях був продемонстрований зв'язок між високим рівнем ТТГ і втратою вагітності. Negro і співавт. повідомили про значно більш високу частоту викидней у АТПО-негативних вагітних з концентрацією ТТГ від 2,5 до 5,0 мМО/л у порівнянні з тими, у кого концентрація ТТГ була нижче 2,5 мМО/л (6 ,1% та 3,6%) [11]. Benhadi et al. також провели проспективне когортне дослідження, присвячене ризику втрати вагітності (яка визначалось як викидень, смерть плода або новонародженого) у 2497 голландських жінок. У цій групі вагітних без явного гіпотиреозу ризик втрати дитини підвищувався при більш високих рівнях материнської ТТГ, хоча результати слід інтерпретувати з обережністю, враховуючи дуже невелике число вивчених випадків, а також неоднорідність кінцевої точки дослідження [12]. У австралійській когорті рівні ТТГ на ранніх термінах вагітності >95-го перцентиля були пов'язані з підвищеним ризиком викидня (OR 3,66), хоча випадки субклінічного і явного гіпотиреозу були поєднані [13]. У іншому ретроспективному дослідженні, у якому були визначені параметри щитоподібної залози у зразках, отриманих на ранніх термінах вагітності, від 202 вагітних, чия вагітність згодом перервалась, показало більш високі середні значення ТТГ і більш низькі концентрації FT4, а також більш високу поширеність концентрацій ТТГ >97, 5-го перцентилю і конценрацій FT4 <2,5-го перцентилю в порівнянні з 3592 нормальними вагітними [14]. Liu і його колеги [15] продемонстрували поступове збільшення ризику викидня зі збільшенням концентрації ТТГ. Цей ефект був посилений у АТПО-позитивних вагітних.   Передчасні пологи та інші ускладнення вагітності Найбільше дослідження, що вивчає зв'язок материнського гіпотиреозу і передчасних пологів, було виконано Casey et al. [16] у когорті з 17 298 вагітних жінок. Субклінічний гіпотиреоз був пов'язаний з підвищеним ризиком передчасних пологів у терміні <34 тижнів (4% та 2,5%, р=0,01), але не з передчасними пологами у терміні <32 тижнів (2,5% та 1%, р=0,07) або <36 тижнів (7% та 6%, р=0,39). Вплив тільки на термін вагітності менше 34 тижнів викликає питання. У подальшому дослідженні Cleary-Goldman et al. [17] не був виявлений зв'язок між підвищеним рівнем ТТГ та недоношеністю <37 тижнів. В інших дослідженнях також вивчали цей потенційний несприятливий зв'язок, проте результати виявились суперечливими [9, 13, 18–21]. Це може бути частково пояснено тим, що у деяких дослідженнях групи явного та субклінічного гіпотиреозу були об’єднані [9, 13], в інших дослідженнях використовувались різні референтні норми ТТГ [20], а в деяких  була дуже мала кількість вагітних [18, 21]. У нещодавньому дослідженні порівнювали використання референтних значень ТТГ >4,0 мМО/л з ТТГ >2,5 мМО/л [22]. І хоча рівень ТТГ>2,5 мМО/л не був пов'язаний з передчасними пологами, у жінок з ТТГ >4,0 мМО/л ризик передчасних пологів <37 і <34 тижнів гестації підвищувався в 1,9 і 2,5 рази відповідно. Цікаво, що цей зв'язок не спостерігався після виключення АТПО-позитивних жінок або жінок з супутніми захворюваннями. Це підкреслює важливість проведення поглибленого аналізу. У більшості великих досліджень, присвячених прееклампсії і гіпертонічним розладам, за одним винятком [23], не було виявлено зв'язку цих ускладнень з підвищеним рівнем ТТГ [9, 17, 19]. Мannisto і співавт. [24, 25] оцінили взаємозв'язок між наслідками вагітності і функціональними пробами щитоподібної залози, отриманими у 12 тижнів вагітності, у 5805 жінок. Не було виявлено несприятливого зв'язку між функцією ЩЗ і перинатальною смертністю. В окремому великому дослідженні, яке було присвячене вивченню взаємозв'язку між субклінічним гіпотиреозом і масою тіла при народженні, не виявлено впливу на дуже низьку (<2500 г) або високу (>4000 г) вагу при народженні [17]. У нещодавньому мета-аналізі було проаналізовано зв’язок функції щитоподібної залози з результатами вагітності. Автори виявили підвищений ризик ускладнень вагітності (переривання вагітності, передчасні пологи і відшарування плаценти) при субклінічному гіпотиреозі на ранніх термінах вагітності, хоча субклінічний гіпотиреоз по-різному визначався в різних дослідженнях [26]. Разом, незважаючи на деякі відмінності у дизайні досліджень, застосованих біохімічних нормах і кінцевих точках, вищезгадані дослідження в цілому вказують на підвищений ризик ускладнень, особливо втрати вагітності і передчасних пологів, в зв'язку з підвищенням концентрації ТТГ. Важливо, що цей ефект посилюється у АТПО-позитивних жінок.   Вплив на нейрокогнітивний розвиток у нащадків Ефекти гіпофункції щитоподібної залози у матері на нейрокогнітивний розвиток плода менш очевидні. На підтримку несприятливого впливу, пов'язаного з материнським гіпотиреозом, дані великого дослідження типу «випадок-контроль» продемонстрували зниження IQ на сім пунктів у дітей, народжених від жінок з явним гіпотиреозом, у порівнянні з контрольними еутиреоїдними жінками [6]. Дані також підтверджують затримку розвитку рухових навичок, мовного розвитку і уваги у віці 7–9 років. Подальші дослідження показали аналогічний вплив на дітей, народжених від жінок з ізольованою гіпотироксинемією [27–37]. Окремо у трьох невеликих дослідженнях, де аналізувались тільки позитивні АТПО, також показаний вплив на нейрокогнітивний розвиток у нащадків, але ці дані повинні бути підтверджені у більших дослідженнях [38–40]. Проте на відміну від цих даних, у великому проспективному рандомізованому дослідженні СATS, у якому вивчалась користь скринінгу ТТГ та FT4 у вагітних жінок, не було продемонстровано поліпшення когнітивної функції у дітей у віці 3 років, матері яких одержували лікування у зв’язку з гіпотиреозом або гіпотироксинемією [41]. В іншому дослідженні 677 жінок з субклінічним гіпотиреозом і 526 жінок з ізольованою гіпотироксинемією були рандомізовані для лікування або плацебо. У цьому дослідженні також не продемонстровано значного впливу лікування на IQ потомства у віці 5 років [42]. Слід, однак, зазначити, що відсутність позитивних даних не виключає потенційного шкідливого впливу і не виключає теоретичної ефективності лікування. Важливо розуміти, що такі дослідження дуже важко проводити, і в них часто беруть участь досліджувані з великою неоднорідністю щодо важливих параметрів дослідження [3].   Висновки Враховуючи, всі ці дані, Американська Тиреоїдна Асоціація рекомендує лікування явного первинного гіпотиреоза під час вагітності. Лікування субклінічного гіпотиреозу рекомендоване: АТПО-позитивним вагітним, з рівнем ТТГ вище референтної норми; АТПО-негативним вагітним, з рівнем ТТГ вище 10 мМО/л. Можливість лікування повинна бути розглянута для: АТПО-позитивних вагітних, з рівнем ТТГ вище 2,5 мМО/л та нижче референтної норми; АТПО-негативним вагітним з рівнем ТТГ вище референтної норми та нижче 10 мМО/л. Лікування НЕ рекомендоване: АТПО-негативним вагітним з рівнем ТТГ нижче референтної норми; при ізольованій гіпотироксинемії.