Ризики та наслідки для новонародженого. Чи ми готові до цього? Лікування Чому лікуватися від туберкульозу важливо протягом вагітності? Застосування специфічної терапії дозволить вилікувати туберкульоз і запобігти його поширенню серед членів родини, включаючи дітей, зокрема і новонароджених. Нелікований туберкульоз становить набагато більшу небезпеку для вагітної жінки та її плоду, ніж препарати для лікування цього захворювання [16, 18, 19]. Чи можна безпечно використовувати протитуберкульозні препарати під час вагітності? Які рекомендації для лікування туберкульозу?

Dichorionic triplet pregnancies: risk of miscarriage and severe preterm delivery with fetal reduction versus expectant management. Outcomes of a cohort study and systematic review Автори: M. Morlando, L. Ferrara, F. D’Antonio, A. Lawin-O’Brien, S. Sankaran, D. Pasupathy, A. Khalil, A. Papageorghiou, P. Kyle, C. Lees, B. Thilaganathan, A. Bhide BJOG An International Journal of Ob&Gyn, Vol. 122, Issue 8, July 2015 Pages 1053–1060  Джерело: onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ 1471-0528.13348/full Переклад українською: Олексій Соловйов При триторочкових (trichorionic) вагітностях плодова редукція від трьох плодів до двох зменшує ризик вкрай передчасних пологів, проте не надає переваг виживання. Подібних доступних даних щодо двоторочкових триоплідних (ДТТО) (dichorionic triamniotic) трієнь немає. Метою було задокументовати історію ДТТО трієнь та вплив редукції на ризик невиношування чи значно передчасні пологи порівняно з вичікувальним веденням. Для цього здійснено пошук по базах даних MEDLINE, EMBASE та Cochrane Library. Критерії відбору ДТТО трійні з трьома живими плодами у 8–14 тижнів вагітності, дані наслідків при вичікувальному веденні та/чи при редукції, недоношування до 24 тиж. вагітности та/чи передчасне народження до 32–33 тиж. вагітности. Було включено п’ять досліджень. Дані з них було поєднано з даними трьох осередків. Основні результати Розглянуто 331 ДТТО трієнь. При вичікувальному веденні частота невиношування була 8,9% (95% CI 5,8–13,3%), а частота значно передчасних пологів 33,3% (95% CI 27,5–39,7%). При редукції одноторочкової (monochorionic) пари частота невиношування склала 14,5% (95% CI 7,6–26,2%), при редукції одного плода з одноторочкової двійні – 8,8% (95% CI 3,0–23,0%), а при редукції плода з окремим послідом – 23,5% (9,6–47,3%). Частота значно передчасних пологів склала, відповідно, 5,5% (95% CI 1,9–14,9%), 11,8% (95% CI 4,7–26,6%) та 17,6% (95% CI 6,2–41,0%). Висновки При ДТТО трійнях вичікувальне ведення є розумним вибором, коли головний пріоритет – живий новонароджений. Якщо ж пріоритетом є зменшення частоти значно передчасних пологів, найдоцільніший варіант – плодова редукція. Потрібні подальші дослідження для визначення особливої техніки, доцільної для поліпшення наслідків.

 «Хворобу легше попередити, ніж лікувати» Гіппократ Сучасний стан проблеми Грип є одним з частих інфекційних захворювань, що виникають у вагітних. Розвиток грипу на тлі вагітності підвищує ризик виникнення таких ускладнень, як передчасні пологи, пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром і збільшує показники материнської та малюкової смертності. Згідно з результатами пандемії вірусу грипу А (H1N1) у 2009 році, вагітні жінки були віднесені до групи ризику щодо виникнення грипу та його ускладнень [18, 21]. Аналіз показників смертності від грипу та його ускладнень (2009 рік) продемонстрував, що до 13% випадків припадало на вагітних пацієнтів [12, 36]. Фактори, які сприяли більш важкому перебігу грипу у вагітних, були пов'язані з фізіологічними змінами організму при вагітності: супресивними змінами імунної системи, підвищенням споживання кисню, зменшенням всіх резервних об'ємів легень, зниженням компенсаторних властивостей дихальної системи та іншими [12, 34]. Спалахи грипозної інфекції описуються і у новонароджених [28]. Клінічні та наукові дослідження, проведені у США та Гонконзі, показали високий рівень госпіталізації серед новонароджених з грипом, особливо у віці до 6 місяців життя [11, 24, 29]. Рівень смертності новонароджених від грипу та його ускладнень був вище у віці до 6 місяців життя і склав 88 випадків на 100 000 пологів [5]. Це пов'язано з тим, що всі зареєстровані протигрипозні вакцини дозволено використовувати тільки після 6 місяців життя [14]. У Сполучених Штатах Америки вакцинація вагітних жінок проти грипу проводиться протягом десятиліть, але стандартизовані підходи до даного питання були розроблені лише на початку 2000-х років [8, 16]. На початку 21-го століття відсоток вакцинованих вагітних жінок становив менше 20% від загальної кількості вагітних. Після аналізу результатів пандемії грипу H1N1, відсоток вакцинації вагітних проти грипу склав 50% від загальної кількості вагітних, дані показники не змінилися і на сьогоднішній день [10, 26]. Не дивлячись на результати десятирічних досліджень, які підтверджують безпеку вакцинації для вагітної, плода та новонародженого, основною причиною відмови від вакцинації є страх можливого негативного впливу на плід [9]. Застосування протигрипозних вакцин знижує показники захворюваності на грип в 1,4–1,7 рази, а серед захворілих пом'якшує клінічну картину, зменшує тривалість перебігу хвороби, попереджає розвиток важких ускладнень і летальних випадків [27]. Вакцинація проти грипу у вагітних жінок знижує ризик захворюваності на грип на 70% [35]. Згідно з деякими дослідженнями, вакцинацію вагітних проти грипу можливо проводити у будь-якому терміні гестації. Під час вагітності дозволено використовувати лише інактивовану протигрипозну вакцину. Жива ослаблена протигрипозна вакцина, у вигляді назального спрею, не використовується у вагітних і дозволена для використання тільки в післяпологовому періоді [7, 15, 17]. Безпечність протигрипозної вакцини для вагітної і плода Безпечність інактивованої протигрипозної вакцини у вагітних була підтверджена багатьма багатоцентровими дослідженнями [6, 13, 23, 33, 37]. Клінічні дослідження, проведені у США, продемонстрували, що у вагітних, вакцинованих проти грипу, не було встановлено підвищення ризику розвитку акушерських ускладнень, кількості кесарських розтинів і передчасних пологів. Не було також виявлено тератогенних ефектів інактивованих протигрипозних вакцин. Продемонстровано зниження рівня захворюваності на грип та гострі вірусні респіраторні інфекції у вагітних і новонароджених у групі вакцинованих [6, 33]. Ще одне дослідження було проведено в Шотландії, в період 2009–2010 рр. і включало в себе 3754 вакцинованих проти грипу (H1N1) вагітних жінок у 2 і 3 триместрах вагітності. У результаті дослідження не було виявлено різниці в результатах вагітності, стані новонароджених і наявності вроджених вад розвитку у новонароджених в обох групах [22]. Імунізація вагітних жінок проти грипу є ефективним захистом також і новонароджених. Даний захисний ефект пов'язаний з виробленням материнських антитіл, які надходять до дитини через плаценту (IgG) і з грудним молоком (IgА). Тривалість пасивного імунного захисту новонародженого залежить від концентрації антитіл у пуповинній крові та в грудному молоці, які зберігаються до перших 6 місяців життя і більше [13, 25]. Імунізація вагітних протигрипозними вакцинами демонструє високу ефективність (92%) і в профілактиці госпіталізації з грипом новонароджених протягом перших 12 місяців після пологів [4]. Ризик госпіталізації новонароджених через грип і його ускладнення зменшується на 45–48% [30]. У випадках захворюваності на грип дітей, народжених від вакцинованих матерів, перебіг захворювання був у вигляді більш легких форм і його тривалість була значно коротшою, ніж у дітей, народжених від матерів без вакцинації [19, 31, 32]. Всі інактивовані протигрипозні вакцини відносяться до категорій ризику В і С згідно Американського управління контролю за ліками та харчовими продуктами – FDA (Food and Drug Administration) і можуть використовуватись у вагітних [3]. При вакцинації в організмі відбувається активізація клітинного та гуморального імунітету. Основна роль в клітинному імунітеті відводиться Т-лімфоцитам (Т-хелпери (CD4), T-кілери (CD8)), Natural Killer cells, макрофагам, які забезпечують пряму нейтралізацію і елімінацію патологічних агентів. Гуморальний імунітет представлений В-лімфоцитами, які відповідальні за синтез антитіл (імуноглобуліни A, M, G). Антитіла є специфічними факторами протигрипозного імунітету, які зв'язуються з вірусом і нейтралізують його за допомогою активації системи комплементу. Пік секреції специфічних антитіл розвивається через 14–28 днів після вакцинації. Тривалість поствакцинального імунітету становить 6–12 місяців [1, 2, 20]. Вакцинацію проводять у період найбільшого ризику виникнення вірусної епідемії, за 3–4 тижні до передбачуваного її початку. Імунізація повинна здійснюватися з урахуванням щорічних рекомендацій ВООЗ за складом протигрипозних вакцин на даний епідемічний сезон, оскільки у кожен сезон змінюється спектр циркулюючих штамів вірусу грипу. Вакцинація проводиться відповідно до інструкцій із застосування препаратів. Профілактичні щеплення проводяться після медичного огляду, при відсутності медичних протипоказів та за наявності письмової згоди пацієнтки [1, 2]. Таким чином, на сьогодні вакцинація є одним із основних методів боротьби з епідеміями грипу, який поєднує в собі безпеку, високу специфічність, ефективність і економічність. Враховуючи результати численних досліджень, присвячених імунізації вагітних жінок проти грипу, відсутність тератогенних ефектів вакцин на плід і несприятливого впливу на вагітність, можна зробити висновок, що вакцинація є безпечним і надійним інструментом в профілактиці захворюваності на грип вагітних і новонароджених. Для імунізації повинна використовуватися лише інактивована протигрипозна вакцина. Більшість досліджень, присвячених протигрипозній вакцинації у вагітних, містять дані пацієнток, що були вакциновані у другому та третьому триместрах вагітності. З огляду на недостатню кількість інформації про безпечність протигрипозної вакцинації у першому триместрі вагітності, та особливості перебігу даного триместру вагітності (закладка органів і систем), питання про доцільність і безпеку вакцинації в цей період потребує подальшого вивчення. Повний перелік літератури знаходиться у редакції.

Починаючи з 2006 року, після ліцензування першого покоління вакцин проти вірусу папіломи людини (ВПЛ), з’явилася надія на запобігання раку не лише шийки матки, але й вульви, піхви, порожнини рота, анального проходу, а отже можливості первинної профілактики більшості випадків такого раку. Перше покоління вакцин включало чотиривалентну вакцину проти ВПЛ 6/11/16/18 (Gardasil, MSD) і двовалентну вакцину проти ВПЛ 16/18 (Cervarix, GSK). З 2015 року вакцина другого покоління, вакцина дев’ятикомпонентної ВПЛ 6/11/16/18/31/33/45/52/58 (Gardasil 9, MSD), була ліцензована у Європі (Pils 2015). Тепер щеплення проти ВПЛ виконують у 76 країнах світу. У цьому огляді пропонуємо ознайомитися із найновішими публікаціями, які висвітлюють успіхи та перспективи щеплення проти ВПЛ, зокрема, останніми висновками Європейського Товариства з гінекологічної онкології та Європейської Асоціації кольпоскопії (ESGO–EFC, 2019)   У Європі зареєстрували понад 50 000 нових випадків пов’язаного з ВПЛ раку, включаючи 35 000 випадків раку шийки матки та 10 000 випадків вульварного та вагінального раку (ESGO–EFC, 2019). Ці захворювання пов’язані із ВПЛ. У цій частині світу ВПЛ 16 спричинює 66% інвазивного раку шийки матки та понад 70% інших ракових захворювань, пов’язаних з ВПЛ. За частотою, після ВПЛ 16, йдуть типи HPV 18 і 33 (de Sanjose 2010). Експерти вважають, що за допомогою вакцин другого покоління майже 90% випадкам цих хвороб потенційно можна запобігти. Крім того, із 280 000–540 000 виявлених передракових уражень статевих органів більш ніж 80% можна запобігти вакцинами проти ВПЛ (Hartwig, 2015, Garland, 2018). Підсумки нещодавньої публікації ESGO–EFC представлені у табл. 1. Результати клінічних досліджень Клінічна ефективність вакцинації Загалом, усі клінічні дослідження ІІІ фази вакцин проти ВПЛ охоплювали понад 70 тисяч учасників. Позитивний ефект вакцинації оцінили як 95% порівняно з відсутністю вакцинації (позитивним ефектом вакцинації тут вважають відсутність ДНК вірусу відповідних типів у матеріалі з шийки матки та інших органів-мішеней). Такий ефект спостерігали після щеплення молодих жінок віком 15–26 років. Для молодих чоловіків віком 16–26 років ефективність вакцинації оцінювали як 75%. Клінічний ефект спостерігали також у жінок віком 15–45 років (ESGO–EFC, 2019).  

Починаючи з 2006 року, після ліцензування першого покоління вакцин проти вірусу папіломи людини (ВПЛ), з’явилася надія на запобігання раку не лише шийки матки, але й вульви, піхви, порожнини рота, анального проходу, а отже можливості первинної профілактики більшості випадків такого раку. Перше покоління вакцин включало чотиривалентну вакцину проти ВПЛ 6/11/16/18 (Gardasil, MSD) і двовалентну вакцину проти ВПЛ 16/18 (Cervarix, GSK). З 2015 року вакцина другого покоління, вакцина дев’ятикомпонентної ВПЛ 6/11/16/18/31/33/45/52/58 (Gardasil 9, MSD), була ліцензована у Європі (Pils 2015). Тепер щеплення проти ВПЛ виконують у 76 країнах світу. У цьому огляді пропонуємо ознайомитися із найновішими публікаціями, які висвітлюють успіхи та перспективи щеплення проти ВПЛ, зокрема, останніми висновками Європейського Товариства з гінекологічної онкології та Європейської Асоціації кольпоскопії (ESGO–EFC, 2019)   У Європі зареєстрували понад 50 000 нових випадків пов’язаного з ВПЛ раку, включаючи 35 000 випадків раку шийки матки та 10 000 випадків вульварного та вагінального раку (ESGO–EFC, 2019). Ці захворювання пов’язані із ВПЛ. У цій частині світу ВПЛ 16 спричинює 66% інвазивного раку шийки матки та понад 70% інших ракових захворювань, пов’язаних з ВПЛ. За частотою, після ВПЛ 16, йдуть типи HPV 18 і 33 (de Sanjose 2010). Експерти вважають, що за допомогою вакцин другого покоління майже 90% випадкам цих хвороб потенційно можна запобігти. Крім того, із 280 000–540 000 виявлених передракових уражень статевих органів більш ніж 80% можна запобігти вакцинами проти ВПЛ (Hartwig, 2015, Garland, 2018). Підсумки нещодавньої публікації ESGO–EFC представлені у табл. 1. Результати клінічних досліджень Клінічна ефективність вакцинації Загалом, усі клінічні дослідження ІІІ фази вакцин проти ВПЛ охоплювали понад 70 тисяч учасників. Позитивний ефект вакцинації оцінили як 95% порівняно з відсутністю вакцинації (позитивним ефектом вакцинації тут вважають відсутність ДНК вірусу відповідних типів у матеріалі з шийки матки та інших органів-мішеней). Такий ефект спостерігали після щеплення молодих жінок віком 15–26 років. Для молодих чоловіків віком 16–26 років ефективність вакцинації оцінювали як 75%. Клінічний ефект спостерігали також у жінок віком 15–45 років (ESGO–EFC, 2019).   Тривалість ефекту Експерти вважають, що тривалість захисного ефекту вакцинації сягає 10 років і більше. Зокрема, у дослідженні FUTURE II , у якому вивчали динаміку асоційованих із ВПЛ 16/18 патологічних станів, не спостерігали спалаху названих захворювань протягом 10-річного періоду (Kjaer, 2015). У другій фазі досліджень бівалентної ВПЛ-вакцини спостерігали 100% ефективність щеплення протягом періоду 9,3 року (Pils, 2015).   Скільки доз вакцини рекомендують вводити? Підліткам до 15-річного віку рекомендують вводити дві дози вакцини з інтервалом 6–12 місяців. Для осіб віком понад 15 років рекомендують 3 дози вакцини. Оскільки імуногенність вакцин зберігається протягом 10 років і більше, потреби ревакцинації загалом не бачать. Однак можливо, що особам, які отримали щеплення давнішими (двовалентними) вакцинами, буде доцільно виконати ревакцинацію новішими вакцини, наприклад, ноновалентною. Рішення про ревакцинацію наразі рекомендують приймати індивідуально в кожному випадку (ESGO–EFC, 2019). Щеплення проти ВПЛ та захворювання, відмінні від раку шийки матки Гострокінцеві кондиломи пов’язані з ВПЛ 6 і 11 типів. Пік захворюваності припадає на початок третього десятиліття життя. Поширеність захворювання у популяції оцінюють як 1%. Воно не є загрозливим для життя, проте спричинює суттєвий дискомфорт. Крім того, інфікування ВПЛ, які спричинюють гострокінцеві кондиломи, часто поєднується з високоонкогенними типами ВПЛ (Garland, 2009). Згідно з дослідженням FUTURE, ефективність щеплення квадривалентною вакциною щодо запобігання гострокінцевим кондиломам становила 99% для жінок віком 16–26 років, які повністю отримали щеплення (групи per protocol). Для групи intention-to-treat (усі жінки, незалежно від того, повністю вони отримали щеплення, чи ні) цей показник становив 82% для жінок, які на момент включення у дослідження не були інфіковані ВПЛ, і 62% для групи, яка охоплювала і інфікованих, і неінфікованих раніше жінок (Dillner, 2010). Ефективність щеплення у запобіганні гострокінцевим кондиломам у чоловіків становила 90% (Giuliano, 2011). Зростання поширеності інтраепітеліальної неоплазії вульви та інвазивного раку вульви у молодих жінок пояснюють інфікованістю ВПЛ. У старших вікових групах це захворювання має іншу природу та не пов’язане із ВПЛ. Захворювання спричинене в основному ВПЛ 16/18. У згаданому вже FUTURE ефективність щеплення у запобіганні інтраепітеліальній неоплазії вульви становила 100% для когорт per protocol і 79% для intention-to-treat (Dillner, 2010, Pils 2015). Рак анального каналу трапляється в обох статей, проте частіше буває у жінок. Частіше зустрічається у чоловіків, які мають секс з чоловіками. Припущення про ефективність щеплення щодо запобігання раку анального каналу базується на суттєво меншій інфікованості ВПЛ серед щеплених осіб. Зокрема, із понад 600 щеплених чоловіків (які мали секс з чоловіками) ефективність щодо запобігання інфекції ВПЛ у когорті intention-to-treat була 54%, а в когорті per protocol 75%. У подібному дослідженні у республіці Коста-Ріка відповідні показники становили 62% та 84% через 4 роки після вакцинації (Pils, 2015).   Кого рекомендують  щеплювати проти ВПЛ? Імуногенність вакцин підтвердили від віку 9 років і для дівчат, і для хлопців, а також для жінок віком до 55 років. На основі цих даних Європейське медичне Агентство (EMA) рекомендує вакцинацію від 9-річного віку без верхньої вікової межі. Національні програми щеплень запроваджені насамперед для дівчат, однак в деяких країнах також і для хлопців (табл. 2). Вакцина ліцензована для дітей від 9-річного віку. Програми щеплень проти ВПЛ впроваджуються у деяких країнах і для жінок старших вікових груп. Зокрема, це програми «наздоганяння» (catch-up programs) для жінок віком до 26 і навіть до 45 років. Їхньою метою є запобігання реінфікування. Вважають, що такі програми доцільні з точки зору вкладення коштів, хоча ефективність їх менша, ніж щеплення підлітків. Хоча доцільність вакцинації у старшому віці найліпше визначати індивідуально у кожному випадку, експерти вважають, що на рівні популяції такі програми мають сенс у віці до 26 років, натомість для старших вікових груп вони навряд чи економічно доцільні (ESGO–EFC, 2019). Зрештою, щеплення вважають можливим також для осіб, які перенесли лікування асоційованих з ВПЛ захворювань. Реальна ефективність У публікації ESGO–EFC (2019) у висновках про реальну ефективність щеплень спираються на дані популяційних досліджень, виконаних у країнах із широким охопленням вакцинацією: Австралії, Данії, Португалії та Великої Британії. Зокрема, у Австралії за перші три роки після початку програми щеплення квадривалентною вакциною поширеність HSIL серед молодих жінок зменшилася удвічі (Brotherton, 2011). У Данії цей же показник знизився на 81% (Baldur-Felskov, 2014). Щеплення бівалентною вакциною у Великій Британії знизило поширеність ВПЛ 18/18 на 82%, а невакцинних штамів ВПЛ 31/33/45 – на 49% (Mesher,  2018). У Шотландії у популяції дівчат, щеплених у 12–13 років, поширеність HSIL зменшилася на 89% і невакцинних штамів – на 45% (Kavanagh 2017). У фінському дослідженні Luostarinen et al. (2018), яке охоплювало понад 190 тисяч років-спостережень, вивчали поширеність різних видів асоційованого з ВПЛ раку. При цьому повідомили про 8 випадків інвазивного раку шийки матки, усі з яких виявили у невакцинованій когорті жінок. Експерти ESGO–EFC оцінюють зниження інфікованості ВПЛ та асоційованої з ним захворюваності як надійне і стабільне, хоча ефективність вакцин щодо інших, ніж вакцинні, типів вірусу менша і короткочасніша. Чому рекомендують щеплювати хлопців і чоловіків? Доцільність нейтральних щодо статі програм щеплення від ВПЛ пояснюють кількома аргументами. Перше, при щепленні лише дівчат захист чоловіків від асоційованих з ВПЛ хвороб залежить винятково від того, чи пройшли вакцинацію їх партнерки. Крім того, експерти висувають такий аргумент, що жодного захисту від щеплення жінок не будуть мати у такому разі чоловіки, які мають секс із чоловіками. При цьому висувають аргументи щодо рівності статей та однакового права на захист від асоційованих із ВПЛ хвороб. Друге, експерти розраховують на поліпшення охоплення вакциною популяції і швидше формування колективного імунітету, для якого потрібно 70% вакцинованої популяції. Вони розраховують на те, що створення імунітету в чоловіків обмежить циркуляцію ВПЛ від невакцинованої популяції і у такий спосіб буде корисним для жінок. Крім того, експерти стверджують, що такі програми легше сприймаються в суспільстві і викликають менший опір, ніж програми, орієнтовані лише на жінок (ESGO–EFC 2019).   Щеплення жінок із перенесеними раніше захворюваннями, асоційованими із ВПЛ Вакцинацію проти ВПЛ тепер рекомендують також жінкам і чоловікам, які були інфіковані, але позбулися вірусу. Метою такого заходу є запобігання реінфекції. Експерти вважають, що природний імунітет від ВПЛ є слабшим, ніж поствакцинний. Зокрема, у дослідженні Olsson et al., (2009) вивчали ефективність щеплення квадривалентною вакциною статево активних жінок, які були серопозитивні і ДНК-негативні щодо вакцинних типів ВПЛ. Дослідження охоплювало понад 2,5 тисячі учасниць, а спостереження тривало 40 місяців. У групі плацебо асоційовані з вакцинними типами ВПЛ захворювання шийки матки розвинулися у 8 випадках, а захворювання зовнішніх статевих органів у 7 випадках, тоді як у групі щеплених жінок таких захворювань за період спостереження не було. Зрештою, експерти вважають можливим щеплення жінок після місцевого консервативного лікування інтраепітеліальної неоплазії шийки матки. Триразове щеплення жінок, інфікованих ВПЛ, вважають нешкідливим. З іншого боку, такі жінки мають високий ризик рецидиву преінвазивного захворювання шийки матки, який оцінюють як 5–10%, а ризик раку шийки матки у них у 2–4 рази вищий, ніж у популяції (ESGO–EFC, 2019). Дані досліджень вакцин 3 фази, а також ретроспективні дослідження дають змогу припускати, що ризик рецидиву HSIL може бути нижчим після вакцинації (Garland 2016, Ghelard 2018). Рішення про щеплення таких пацієнток наразі рекомендують приймати індивідуально. Ретельно це питання будуть вивчати у дослідженні NOVEL, яке розпочали у 2019 році (ESGO–EFC, 2019).   Чи можливе лікування ВПЛ-асоційованих захворювань за допомогою сучасних комерційних вакцин? Вакцини проти ВПЛ, які є на ринку (Cervarix, Gardasil і Gardasil9), призначені лише для запобігання зараженню ВПЛ. Загалом, вони передбачають створення гуморального імунітету до капсидного білка L1, який відповідає за проникнення вірусу всередину клітини. На вірус, який опинився в клітині, вони не впливають, а отже й не мають лікувального ефекту. Натомість тривають розробки терапевтичних вакцин, призначених для елімінації вірусу, що вже проник в епітеліальну клітину і активував свій геном. Такі вакцини спрямовані на створення специфічного Т-клітинного імунітету, спроможного атакувати уражені клітини. Однак для практичного застосування такі вакцини поки що недоступні (Chabeda 2018).   Поєднана стратегія вакцинації та скринінгу на ВПЛ Поєднання щеплення від ВПЛ та скринінгу інфікованості цим вірусом (HPV-FASTER протокол) передбачає вакцинацію жінок віком 9–45 років, незалежно від інфікованості ВПЛ. Згідно з поясненнями експертів, щеплення від ВПЛ повинне захистити неінфікованих здорових жінок, незалежно від попереднього контакту з вірусом. Натомість щеплення інфікованих жінок має мету запобігти реінфекції тим самим типом вірусу (Joura et al., 2019). Жінкам віком 25–30 років, крім вакцинації, рекомендується також скринінг на інфікованість ВПЛ при першому візиті. Це обстеження базується на даних, що при адекватному спостереженні за жінками з ВПЛ інфекцією ризик раку шийки матки наближається до нуля. Метою такого протоколу є суттєве зменшення кількості необхідних оглядів у частини жінок, кількість яких можна звести до одного-двох протягом життя. Це поліпшує комплаєнтність та зменшує навантаження на заклади охорони здоров’я, які звичайно перевантажені пацієнтами, що звертаються для профілактичних оглядів. Таку систему профілактики раку шийки матки пропонують для країн Центральної і Східної Європи, Латинської Америки, Азії і деяких більш розвинутих країн Африки (Bosch, 2016).   Безпечність вакцин Незважаючи на те, що ESGO–EFC, Світова організація здоров’я та інші авторитетні організації оцінюють вакцини проти ВПЛ як цілком безпечні, сприйняття щеплення у світі через більш ніж десять років після його впровадження не можна описати як дуже позитивне. У недавньому огляді Cervantes et al. (2018) представили підсумки даних щодо побічних ефектів і побоювань, пов’язаних з застосуванням вакцини проти ВПЛ. Вони звертають увагу на низьку охопленість щепленням багатьох країн із різними рівнями економічного розвитку. Як приклад, автори згадують Канаду, де кількість відмов від щеплення дуже висока серед населення і з високим, і з низьким рівнем доходів (Remes et al. 2014). Ще однією країною із високим рівнем доходів, які не сприйняла щеплення проти ВПЛ, є Японія. У Японії програма імунізації проти ВПЛ тривала всього лише 4 роки і була зупинена у 2014 році. Причиною були повідомлення про випадки хронічного болю та інших ускладнень, які виникали у щеплених осіб (Larson et al. 2014). Незважаючи на висновки експертів про непричетність вакцини до названих ускладнень, уряд Японії вирішив не відновлювати програму щеплень проти ВПЛ на національному рівні. Побоювання, які гальмують програми вакцинації проти ВПЛ, базуються, перш за все, на недостатній безпеці такої інтервенції. Зокрема, в оглядовій статті Martinez-Lavin звертає увагу на притаманну новим вакцинам (також і проти ВПЛ) спроможність викликати несподівані симптоми, із яких найчастіше трапляються хронічний біль з парестезіями, біль голови, втома і ортостатичні реакції. Крім того, як ускладнення вакцинації проти ВПЛ, повідомляють про синдроми комплексного реґіонарного болю (complex regional pain syndrome (CRPS)), поступальної ортостатичної тахікардії (postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS)) та фіброміалгії. При застосуванні вакцин проти ВПЛ ці реакції трапляються частіше, ніж при застосуванні інших вакцин. Причиною цих нечастих, але тяжких реакцій є ураження (демієлінізація) дрібних нервових волокон та дисфункція вегетативної нервової системи. Ці ускладнення трапляються хоч і нечасто, але й не так рідко, щоб ними можна було знехтувати. У 93% випадків такі реакції тривають довше 4 років та спричинюють інвалідність з неспроможністю навчатися чи працювати (Martinez-Lavin 2015). Ще одним прикладом є диспропорційно висока порівняно з очікуваною виробниками вакцин кількість випадків невропатичного болю у щеплених проти ВПЛ у Колумбії (Sanchez-Gomez 2014), що дуже негативно вплинуло на продовження програми вакцинації у цій країні. У інших працях не виявили асоціації між щепленням проти ВПЛ та названими ускладненнями. Зрештою, Глобальний дорадчий комітет щодо безпеки вакцин (GACVS) та Центр із контролю та профілактики захворювань (CDC) зробили висновок про відсутність зв’язку описаних симптомів (також зареєстрованих в Японії) з вакцинацією проти ВПЛ (Gee et al. 2016). Однак деякі автори рекомендують сприймати ці висновки з обережністю, оскільки йдеться про захворювання та стани, які не мають чітко визначених діагностичних критеріїв, і тому такі ускладнення можуть бути проігноровані (Cervantes et al. 2018). Побоювання щодо безпеки вакцин стосуються і реакцій на ад’юванти, перш за все алюміній. Відомо, що ці речовини можуть спричинити аутоімунні реакції у схильних до цього осіб. Термін «ASIA» (Autoimmune/inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants) описує комплекс соматичних та неврологічних симптомів, які з’являються у перші три тижні після щеплення. Це астенія, біль голови, когнітивна дисфункція, міалгія, синусова тахікардія та висипка на шкірі. Названі симптоми можуть утримуватися довгий час (Palmieri, 2017). Як прояви аутоімунної/запальної реакції на щеплення описані епіглотит, артрит та рідкісне захворювання сітківки (multiple evanescence white dot syndrome) (Cervantes et al. 2018). Є повідомлення про тромбоцитопенію та появу антифосфоліпідних антитіл після щеплення проти ВПЛ. Однак ефекти вакцини не можна пояснити суто ад’ювантами, оскільки ускладнення у групі щеплених осіб траплялися частіше, ніж у групі, яка отримувала тільки ад’ювант (Bizjak et al. 2016). На закінчення Згідно припущень експертів, вакцина проти ВПЛ дасть змогу повністю позбутися раку шийки матки та інших захворювань, і досягнути цього вдасться у недалекому майбутньому. Зокрема, у Австралії збираються подолати рак шийки матки у найближчі 20 років. Однак офіційна статистика різних країн поки що засвідчує лише стабілізацію захворюваності на рак шийки матки на тому рівні, якого вдалося досягнути завдяки запровадженню цитологічного скринінгу. Наприклад, згідно з даними Australian Institute of Health and Welfare, цей показник зменшився приблизно удвічі від 1982 до 2002 року і далі стабільно залишається на цьому рівні, незважаючи на ефективне запровадження програми щеплень в останні 10 років. Подібно до цього, проєкт NORDCAN повідомляє про відносну стабільність захворюваності на рак шийки матки у країнах Північної Європи протягом останніх 10 років, де також успішно запровадили програму щеплень проти ВПЛ. У публікації ESGO–EFC ці дані не коментують. Отже, відповісти на питання, чи зможе вакцинація проти ВПЛ подолати рак шийки матки, можна буде лише у майбутньому. Література Pils, S. and Joura, E.A. From the monovalent to the nine-valent HPV vaccine. Clin Microbiol Infect. 2015; 21: 827–833 Joura, Elmar A. et al . Human papillomavirus vaccination: The ESGO–EFC position paper of the European society of Gynaecologic Oncology and the European Federation for colposcopy. European Journal of Cancer, Volume 116, 21 - 26   Bosch, F.X., Robles, C., Diaz, M., Arbyn, M., Baussano, I., Clavel, C. et al. HPV-FASTER: broadening the scope for prevention of HPV-related cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2016; 13: 119–132   Cervantes JL, Doan AH. Discrepancies in the evaluation of the safety of the human papillomavirus vaccine. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2018;113(8):e180063. doi:10.1590/0074-02760180063   Pils, S. and Joura, E.A. From the monovalent to the nine-valent HPV vaccine. Clin Microbiol Infect. 2015; 21: 827–833   Olsson, S.E., Kjaer, S.K., Sigurdsson, K., Iversen, O.E., Hernandez-Avila, M., Wheeler, C.M. et al.Evaluation of quadrivalent HPV 6/11/16/18 vaccine efficacy against cervical and anogenital disease in subjects with serological evidence of prior vaccine type HPV infection. Hum Vaccine. 2009; 5: 696–704   Brotherton, J.M., Fridman, M., May, C.L., Chappell, G., Saville, A.M., and Gertig, D.M. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study.Lancet. 2011; 377: 2085–2092   Baldur-Felskov, B., Dehlendorff, C., Munk, C., and Kjaer, S.K. Early impact of human papillomavirus vaccination on cervical neoplasia--nationwide follow-up of young Danish women. J Natl Cancer Inst. 2014; 106: djt460   Mesher, D., Panwar, K., Thomas, S.L., Edmundson, C., Choi, Y.H., Beddows, S. et al. The impact of the national HPV vaccination program in england using the bivalent HPV vaccine: surveillance of type-specific HPV in young females, 2010-2016. J Infect Dis. 2018; 218: 911–921   Kavanagh, K., Pollock, K.G., Cuschieri, K., Palmer, T., Cameron, R.L., Watt, C. et al. Changes in the prevalence of human papillomavirus following a national bivalent human papillomavirus vaccination programme in Scotland: a 7-year cross-sectional study. Lancet Infect Dis. 2017; 17: 1293–1302   Luostarinen, T., Apter, D., Dillner, J., Eriksson, T., Harjula, K., Natunen, K. et al. Vaccination protects against invasive HPV-associated cancers. Int J Cancer. 2018; 142: 2186–2187   Garland, S.M., Paavonen, J., Jaisamrarn, U., Naud, P., Salmeron, J., Chow, S.N. et al. Prior human papillomavirus-16/18 AS04-adjuvanted vaccination prevents recurrent high grade cervical intraepithelial neoplasia after definitive surgical therapy: post-hoc analysis from a randomized controlled trial. Int J Cancer. 2016; 139: 2812–2826   Ghelardi, A., Parazzini, F., Martella, F., Pieralli, A., Bay, P., Tonetti, A. et al. SPERANZA project: HPV vaccination after treatment for CIN2. Gynecol Oncol. 2018; 151: 229–234   Martínez-Lavín MHypothesis: Human papillomavirus vaccination syndrome--small fiber neuropathy and dysautonomia could be its underlying pathogenesis. Clin Rheumatol. 2015 Jul; 34(7):1165-9.   Chabeda A, Yanez RJR, Lamprecht R, Meyers AE, Rybicki EP, Hitzeroth II. Therapeutic vaccines for high-risk HPV-associated diseases. Papillomavirus Res. 2018;5:46–58. doi:10.1016/j.pvr.2017.12.006   Australian Institute of Health and Welfare 2017. Cancer in Australia 2017. Cancer series no.101. Cat. no. CAN 100. Canberra: AIHW.   http://www-dep.iarc.fr/NORDCAN/english/frame.asp   Guo F, Hirth JM, Berenson AB. Comparison of HPV prevalence between HPV-vaccinated and non-vaccinated young adult women (20-26 years). Hum Vaccin Immunother. 2015;11(10):2337–2344. doi:10.1080/21645515.2015.1066948   Carozzi F, Puliti D, Ocello C, et al. Monitoring vaccine and non-vaccine HPV type prevalence in the post-vaccination era in women living in the Basilicata region, Italy. BMC Infect Dis. 2018;18(1):38. Published 2018 Jan 15. doi:10.1186/s12879-018-2945-8  

Кисты яичников являются достаточно широко распространенным заболеванием, которое встречается у 20% женщин на протяжении жизни. Около 10% этого контингента являются потенциальными кандидатами для оперативного лечения [4, 7]. Как правило, эти образования являются случайной находкой при проведении ультрасонографии в связи с абдоминальными или тазовыми болями неясного генеза. Хотя большинство кист даже в перименопаузальном возрасте являются доброкачественными, очень важно определить программу наблюдения в каждом случае [20, 21, 22, 24]. В репродуктивном возрасте частота возникновения злокачественных опухолей яичников составляет 1:1000, а к 50 годам увеличивается до 3:1000.  Целью этого обзора является систематизация представлений акушера-гинеколога о современных подходах к менеджменту пациенток с кистами яичников.

Шановні колеги! Вашій увазі надаємо короткий огляд порад науковців з ведення вагітних зі спадковими коагулопатіями*. Станами, що розглядаються в даному керівництві є гемофілії А і В, хвороба фон Віллебранда (ХФВ), дефіцит XI фактора згортання, рідкісні дефіцити факторів згортання, розлади взаємодії фібриногену, синдром Бернарда–Сульє (СБС), тромбастенія Гланцманна (ТГ) та інші тромбоцитарні розлади

Шановні колеги! До вашої уваги пропонуємо продовження короткого огляду порад науковців з ведення вагітних зі спадковими коагулопатіями*. Станами, що розглядаються у даному керівництві, є гемофілії А і В, хвороба фон Віллебранда (ХФВ), дефіцит XI фактора згортання, рідкісні дефіцити факторів згортання, розлади взаємодії фібриногену, синдром Бернарда–Сульє (СБС), тромбастенія Гланцманна (ТГ) та інші тромбоцитарні розлади

Міжнародний журнал акушерства та гінекології. RCOG – Королівський коледж акушерів і гінекологів Великобританії. Настанова №73. Червень 2019 року. Thomson AJ від імені Королівського коледжу акушерів та гінекологів. Ведення жінок, які надійшли у терміні після 24+0тижня гестації з підозрою на передчасний розрив плодових оболонок. BJOG 20l9; 126: e152-166 DOI: 10.1111/1471-0528.15803.   Основні рекомендації Діагноз спонтанного розриву плодових оболонок ставиться на основі анамнезу матері, з подальшим оглядом у стерильних дзеркалах. [D] Якщо при огляді у дзеркалах не спостерігається підтікання навколоплодових вод, клініцисти, з метою визначення тактики подальшого ведення, повинні розглянути можливість проведення тесту на визначення білка I, що зв’язує інсуліноподібний фактор росту (IGFBP-I), або плацентарного альфа-мікроглобуліну-1 (PAMG-I). [В]

Шановні колеги! Вашій увазі надається науково-практичне керівництво з ведення кіст яєчників у жінок в період постменопаузи. Дане керівництво розроблене Королівським коледжем акушерів та гінекологів та опубліковане у липні 2016 року. Керівництво має на меті з'ясувати, у яких випадках новоутворення яєчників можна лікувати в рамках загальної гінекологічної служби і коли доцільно спрямувати жінку до онкогінеколога. Керівництво також повинне допомогти у виборі або хірургічного лікування, або вичікувальної тактики. Це допоможе уникнути непотрібних хірургічних втручань або інвазивного чи високовартісного тестування у переважної більшості пацієнтів з простими доброякісними кістами 1. Мета і галузь застосування Велика кількість кіст яєчників у даний час виявляється за допомогою УЗД, і низький ризик малігнізації багатьох з них наводять на думку про непотрібність хірургічного лікування. Подальші дослідження і ведення цих жінок чинить вплив на захворюваність, смертність, розподіл ресурсів і спрямування до закладів надання допомоги третього рівня. Частота діагностування кіст яєчників у жінок зростає після настання менопаузи. За наявності кісти яєчника неминуче постає питання про її зв'язок з симптомами, що спостерігаються у жінки, і занепокоєність можливістю розвитку раку яєчників. Зрозумілий страх перед малігнізацією змушує багатьох пацієнтів і медичних праціників продовжити подальші перевірки і виконати хірургічне втручання. Ведення хворих з підтвердженими злоякісними пухлинами яєчників виходить за рамки даного керівництва. Додаткову інформацію можна отримати з клінічних рекомендацій Національного інституту здоров'я  медичної допомоги (NICE) №1221 і виданого пізніше керівництва Міжвузівської мережі керівництв Шотландії (SIGN) 135 [2] 2. Вступ та епідеміологія Кісти яєчників є поширеним захворюванням серед жінок у постменопаузі. Точна їх поширеність невідома, враховуючи обмежену кількість опублікованих даних і відсутність стандартних програм скринінгу раку яєчників [3–4]. Однак, у дослідженнях [4–7] встановлено величину захворюваність десь між 5% і 17%. Більш широке використання ультразвуку в гінекологічній практиці та поширення використання інших методів візуалізації, таких як комп'ютерна томографія (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ) означає збільшення пропорції випадково знайдених кіст. Проте про кістозні ураження яєчника у постменопаузі слід повідомляти, як про оваріальні кісти, і вони вважаються значними лише у випадку, якщо їх розмір дорівнює 1 см або більше. Кістозні ураження менше 1 см є клінічно несуттєвими і подальші дії з ними віддаються на розсуд клініциста: чи варто описувати їх у протоколі візуалізаційного дослідження, оскільки вони не потребують подальшого спостереження [8, 9]. Переважна більшість цих виявлених кіст є доброякісними. Таким чином, основне завдання при веденні полягає у встановленні відмінностей між цими кістами: які з них є доброякісними, а які потенційно злоякісні. Показники захворюваності та результати можуть бути поліпшені за рахунок: консервативного лікування, якщо це можливо; використання лапароскопічної техніки, де це необхідно, уникаючи лапаротомії, де це можливо; за необхідності, спрямування до  онкогінеколога.              3. Діагностика і значимість кіст яєчників у жінок в постменопаузі 3.1 Діагностика кіст яєчників у жінок в постменопаузі, початкові дослідження Клініцисти повинні бути інформовані про різноманітність проявів і значущості кіст яєчників у жінок в постменопаузі. У жінок в постменопаузі з гострим болем у животі слід розглянути діагноз травмування кісти яєчника (наприклад, перекрут, розрив, крововилив). Рекомендується спочатку оцінювати кісти яєчників у жінок в постменопаузі шляхом вимірювання рівня онкоантигену 125 (CA125) у сироватці крові та трансвагінального ультразвукового сканування (див. Розділи 3.3.1 і 3.4.1). (А) Кісти яєчників у жінок в постменопаузі можуть проявляти себе одним із трьох способів. Деякі жінки надходять до лікувального закладу з гострим болем (наприклад, перекрут або розрив кісти), що вимагає проведення негайної оцінки. У інших жінок кісти яєчника виявляються в ході гінекологічних досліджень (наприклад, з приводу постменопаузальної кровотечі). Нарешті, деякі кісти яєчників зустрічаються у жінок в постменопаузі, яким проводяться дослідження з іншого приводу для негінекологічних станів (наприклад, виконання поперечної візуалізації за загальними хірургічними або медичними показаннями) [16–18]. (РД 4) Автори не виявили літературних джерел, які дозволили би оцінити пропорційну кількість жінок з новоутвореннями придатків, поданими на кожному з маршрутів руху пацієнтів. Пропорції можуть варіюватися в залежності від умов (надання первинної або вторинної медико-санітарної допомоги), типу клінічних спрямувань, критичного для пацієнтів рівня для звернення за медичною допомогою, критичного для клініцистів рівня для виконання діагностичних тестів, а також багатьох інших факторів. Для сортування і спрямування на подальше ведення хворих жінок повинна бути зроблена оцінка ризику злоякісності кісти яєчника. На даний час рекомендується вимірювання CA125 сироватки [19–22] та УЗД органів малого тазу [8, 23–27] (див. Розділи 3.3.1 і 3.4.1) [8–28–31]. Занепокоєння і побоювання з приводу можливості розвитку раку яєчників, а також зрозумілий страх жінок перед злоякісними захворюваннями не слід недооцінювати. Обґрунтування і обмеження будь-якого рекомендованого методу дослідження повинні бути чітко встановленими і тактовно донесеними до жінки, з поясненням результатів [32–49]. (РД 1+) У разі, якщо дослідження починається з проведення КТ, якщо цього не зазначено у випадку злоякісної пухлини яєчників і поширеного внутрішньочеревного захворювання, ультразвукове дослідження має бути проведене для того, щоб розрахувати індекс ризику злоякісності (ІРЗ). 3.2 Роль збору анамнезу та клінічного обстеження жінок в постменопаузі з кістами яєчників Слід провести детальний збір анамнезу жінки, особливу увагу приділяючи факторам ризику і симптомам, що наводять на думку про злоякісну пухлину яєчників, враховуючи сімейний анамнез раку яєчників, кишечника і молочної залози. (D) Якщо сімейний анамнез обтяжений цими захворюваннями, слід розглянути спрямування жінки до регіональної служби з генетичних досліджень раку. Відповідні випробування повинні проводитися для всіх жінок у постменопаузі, в яких розвинулися симптоми протягом останніх 12 місяців, які дозволяють запідозрити синдром подразненої товстої кишки, особливо у жінок старше 50 років, або тих з них, хто має у сімейному анамнезі рак яєчників, кишечника і молочної залози. (C) Повне медичне обстеження жінки має важливе значення і повинне включати в себе визначення індексу маси тіла (ІМТ), обстеження живота для виявлення асциту та вагінальне дослідження. (C) Сімейний анамнез може бути використаним для визначення жінок, які мають підвищений ризик розвитку раку яєчників. Високий ризик розвитку раку яєчників визначається, якщо у жінки є родичі першого ступеня (мати, батько, сестра, брат, дочка або син), які постраждали від раку: дві або більше осіб з раком яєчників першого ступеня спорідненості між собою; одна особа з раком яєчників будь-якого віку і одна з діагностованим раком молочної залози віком до 50 років першого ступеня спорідненості між собою; один родич з раком яєчників будь-якого віку і два з раком молочної залози, діагностованим у віці до 60 років, першого ступеня спорідненості; три або більше членів сім'ї з раком товстої кишки, або два з раком товстої кишки і один з раком шлунка, яєчників, ендометрію, сечовивідних шляхів або раком тонкої кишки в двох поколіннях. Один з цих видів раку має бути діагностований у віці до 50 років і постраждалі родичі повинні бути першого ступеня спорідненості між собою; одна особа з раком молочної залози і раком яєчників. Підвищеним ризик розвитку раку яєчників також вважається у випадку, коли жінка є носієм відповідних мутацій гена раку (наприклад, BRCA1, BRCA2, гена репарації неспарених нуклеотидів), вона має неперевіреного родича першого ступеня з відповідною мутацією гена раку або вона має неперевіреного родича другого ступеня спорідненості, через особу, яка не піддалася впливу мутації, або індивіда з відповідною мутацією гена раку. (РД 2-) Якщо сімейний анамнез обтяжений цими захворюваннями, слід розглянути можливість спрямування жінки до регіональної служби з генетичних досліджень раку. Рак яєчників часто розвивається з невизначеними абдомінальними симптомами, які широко розповсюджені серед населення загалом (постійне здуття живота, відчуття наповненості шлунка і/або втрата апетиту, біль у області малого тазу або в животі, підвищення позивів і/або частоти сечовипускання). Таким чином, завдання полягає у якомога ранішій постановці правильного діагнозу, не дивлячись на неспецифічний характер симптомів і ознак, а також розробці різних показників, за якими проводиться сортування жінок для подальших досліджень, і співвіднесенні симптомів із ймовірністю розвитку раку яєчників (наприклад, використовуючи симптоматичний індекс Гоффа) [50–51]. Висвітлення цих показників виходять за рамки даного керівництва. Однак, описані симптоми мають більше значення для жінок у постменопаузі, зокрема, віком після 50 років, якщо відчуваються постійно або на регулярній основі, або для жінок з обтяженим сімейним анамнезом (два або більше випадків раку яєчників або рак молочної залози, діагностовані у ранньому віці серед родичів першого ступеня спорідненості) [16–18, 52]. (РД 2+) Хоча клінічне обстеження має недостатню чутливість при виявленні оваріальних новоутворень (15–51%) [53], його важливість полягає в оцінці будь-якої відчутної маси на чутливість, рухливість, наявність вузликів і асциту. Дослідження тазових органів, в тому числі ректальне обстеження, навіть з анестезією, показали обмежену здатність ідентифікувати новоутворення в області придатків матки, особливо зі збільшенням ІМТ пацієнта понад 30. Ознаки, що найбільш послідовно асоціюються з малігнізацією придатків, включають в себе наявність нерегулярних, з твердою консистенцією, фіксованих, вузлових, двосторонніх мас, пов'язаних з асцитом. Жінки у постменопаузі повинні бути терміново скеровані до спеціаліста, якщо при медичному обстеження виявляється асцит і/або новоутворення органів малого тазу або черевної порожнини [53–55]. (РД 2+) 3.3 Аналізи крові, які слід проводити жінкам у постменопаузі з кістами яєчників 4.3.1 CA125 CA125 – єдиний пухлинний маркер сироватки крові, який використовується для первинної оцінки, який дозволяє розрахувати ІРЗ кіст яєчників жінок у постменопаузі. (B) Рівні CA125 не повинні використовуватися ізольовано, щоб визначити, чи є кіста злоякісною. У той час, як дуже високе значення показника може допомогти в постановці діагнозу, нормальне його значення не виключає раку яєчників внаслідок неспецифічного характеру тесту. (B) CA125 вперше описав у 1981 році Bast [19]. CA125 широко поширений в тканинах організму дорослої людини. Зазвичай використовується порогове значення 35 МО/мл, яке отримане з розподілу значень серед 99% 888 здорових чоловіків і жінок [20]. (РД 1+)  Добре відомо, що рівень сироваткового CA125 піднімається більше 80% у випадках епітеліального, але не в більшості випадків первинного муцинозного раку яєчників [20, 56–59]. При використанні порогового значення 30 МО/мл тест має чутливість 81% і специфічність 75% [28]. Однак, діапазон значень CA125 може мати широкі межі, з нижчими рівнями (20 МО/мл) у здорових жінок в постменопаузі [21, 22, 33, 34]. (РД 2++) Незлоякісні гінекологічні захворювання, такі як запальні захворювання органів малого тазу, міома, гострі події у доброякісних кістах (наприклад, перекрут або крововилив) та ендометріоз – всі вони можуть викликати збільшення рівня CA125 [35, 36]. Для жінок європейської раси характерні вищі значення показника, порівняно з африканською або азіатською расами [37]. Споживання кофеїну, гістеректомія у анамнезі і паління у деяких звітах асоціюються з нижчими рівнями СА125 [35, 37]. (РД 2+) Численні доброякісні негінекологічні стани, які викликають перитонеальне подразнення (туберкульоз, цироз печінки, асцит, гепатит, панкреатит, перитоніт, плеврит) та інші первинні пухлини, які метастазують до очеревини (молочної залози, підшлункової залози, легень і товстої кишки), також можуть викликати підвищення рівня CA125 [38, 39]. (РД 1-) Вимірювання рівня CA125 поодинці показує об'єднану чутливість і специфічність 78% для диференціації доброякісних новоутворень придатків від злоякісних, з вищими значеннями у жінок в постменопаузі [30]. (РД 2+) 3.3.2 Інші пухлинні маркери На даний час існує недостатньо доказів, які підтверджують рутинне клінічне застосування інших пухлинних маркерів, таких як білок придатка яєчка людини 4 (НЕ4), раковий ембріональний антиген (РЕА), CDX2, раковий антиген 72-4 (CA72-4), раковий антиген 19-9 (CA19-9), альфафетопротеїн (a-ФП), лактатдегідрогеназа (ЛДГ) або людський хоріонічний бета-гонадотропін (b-ХГл), щоб оцінити ризик злоякісних новоутворень кіст яєчників у постменопаузі. (B) HE4 HE4 являє собою глікопротеїн, який було знайдено в епітелії придатка яєчка. Підвищенння рівнів HЕ4 в сироватці та експресія гена HЕ4 (WFDC2) спостерігаються при раку яєчників, а також раку легень, підшлункової залози, молочної залози, перехідно-клітинного раку сечового міхура/сечоводу і раку ендометрію [60–63]. (РД 2++) Рівень HE4 не зростає при ендометріозі, цей маркер має менше хибно-позитивних результатів при доброякісних захворюваннях, порівняно з CA125 [63–65]. (РД 2++) Є деякі попередні дані, згідно з якими HE4 є чутливішим і специфічнішим за сироватковий CA125 для діагностики раку яєчників [66–67]. У ретроспективному звіті [66] (67 інвазивних і 166 доброякісних новоутворень) показано, що HE4 мав вищу чутливість (73%), порівняно з CA125 (43,3%) для 95% специфічності відмінності між доброякісними і злоякісними масами яєчників, а додавання аналізу HE4 до CA125 додатково підвищує чутливість до 76,4%. Передбачається, що використання HE4 замість сироваткового CA125 дозволить додатково ідентифікувати сім пацієнтів з раком, зі зменшенням на 81 випадок помилкової діагностики (за умови 10% поширеності недіагностованого раку яєчників у даній популяції пацієнтів) на кожні 1000 жінок, яким виконується діагностика органів малого тазу [68]. Існує ряд доказів, які дозволяють припустити, що поєднання HE4 і сироваткового CA125 є більш специфічним, але менш чутливим, ніж будь-який з цих маркерів окремо. У проспективному дослідженні 69 531 пацієнта оцінювали алгоритми логістичної регресії окремо для пременопаузи і постменопаузи, куди входило і вимірювання рівнів сироваткового CA125 і HE4 для диференціальної діагностики новоутворень придатків. Чутливість і  специфічність в групі постменопаузи становила 92,3% (95% ДІ 85,9–96,4) і 75% (95% ДІ 66,9–81,4) відповідно. (РД 2+) Однак, HE4 не застосовують у рутинній клінічній практиці, а дані про використання HE4 є малоістотними, щоб дозволити рекомендувати його регулярне застосування замість або на додаток до визначення СА125 сироватки крові на момент написання цього керівництва. РEA, CDX2, CA72-4, CA19-9, a-ФП,ЛДГ і b-ХГЛ Існує мало доказів того, що дані панелі, включаючи вимірювання декількох пухлинних маркерів надають будь-яку додаткову перевагу при первинній оцінці кіст яєчників у жінок в постменопаузі. Всі ці маркери показують низьку чутливість і широку варіабельність специфічності при використанні методу поодинці або у комбінації з СА125. Рутинне використання будь-якого з цих пухлинних маркерів у стандартних клінічних умовах не рекомендується [30, 70–72]. (РД 2+) 3.4 Методи візуалізації при оцінці кіст яєчників у жінок в постменопаузі 3.4.1 Застосування УЗД для категоризації кіст Трансвагінальне УЗД органів малого тазу є єдиним найбільш ефективним способом оцінки кіст яєчників жінок у постменопаузі. (A) Трансабдомінальне УЗД не повинне використовуватись ізольовано. Його потрібно використовувати для одержання додаткової до трансвагінального УЗД інформації, особливо коли кісти яєчника є великими або розміщені поза полем зору трансвагінального УЗД. (A) При трансвагінальному УЗД повинні чітко документуватися морфологічний опис і дані суб'єктивної оцінки особливостей УЗД, щоб розрахувати ризик злоякісних новоутворень. (C) Трансвагінальне УЗД слід виконувати із використанням багаточастотних зондів лікарями, які мають значний досвід гінекологічної візуалізації. (C) При трансвагінальному УЗД «проста кіста» асоціюється з п'ятьма ознаками: кругла або овальна форма; тонкі або непомітні стінки; акустичне посилення в районі задньої стінки; анехогенний рідкий вміст; і відсутність багатокамерності або вузликів. Характеристика аднексальної маси як простої кісти має важливе значення для вибору тактики ведення пацієнтки. При ультразвуковій ідентифікації простої кісти встановлюється доброякісність процесу в 95–99% жінок в постклімактеричному періоді. (РД 2-) Кіста яєчника визначається як складна, за присутності однієї або декількох ознак: наявність перегородок (тобто, багатокамерна кіста); солідні вузлики; папілярні розростання. Існує привід для занепокоєння у зв'язку зі збільшенням числа випадків злоякісних новоутворень (8% багатокамерних і 36–39% з ураженням солідних елементів) [73]. Детальна система класифікації оваріальних кіст була розроблена на основі консенсусу Міжнародної групи з аналізу пухлин яєчників [74]. Слід зазначити, що ця група відносить до категорії «однокамерні» кісти з незначними аномаліями внутрішньої будови, такими як неповні перегородки або при розмірі сосочка менше 3 мм. Це суперечить визначенням інших північноамериканських досліджень, включаючи дослідження зі скринінгу раку простати, легенів, колоректального раку і раку яєчників (PLCO) [5, 75, 76]. Методи трансабдомінального і трансвагінального сканування доповнюють один одного, в деяких установах пацієнтів досліджують з використанням обох методів. Велика частина літератури про ультразвукове дослідження кіст яєчників у постменопаузі стосується застосування трансвагінального УЗД. Через поліпшену розподільчу здатність трансвагінального УЗД його слід використовувати завжди, коли це можливо, і рекомендувати як метод візуалізації першої лінії для оцінки кіст яєчників у жінок в постменопаузі. Коли кіста яєчника є великою або знаходиться поза полем зору трансвагінальної ехографії, рекомендується проведення трансабдомінального УЗД [40, 41]. (РД 1+) У Великобританії гінекологічне УЗД органів малого тазу проводять спеціально навчені лікарі різних клінічних спеціальностей: гінекологи, рентгенологи та сонографісти. Виконання УЗД органів малого тазу є частиною навчальної програми RCOG в навчальному модулі «Проміжне УЗД в гінекології», а також навчальних програм з радіології. Сонографісти Великобританії, які проходять навчання, повинні мати сертифікат аспіранта або диплом в галузі медичного ультразвуку (або вищий диплом у галузі медичного ультразвуку, виданий коледжем рентгенологів). Суб'єктивна оцінка за допомогою ультразвуку залишається цінним методом при диференціюванні злоякісних пухлин яєчників від доброякісних. «Розпізнавання образів» конкретних результатів УЗД з більш складними системами підрахунку балів може призвести до рівня чутливості і специфічності, еквівалентного показникам логістичної регресійної моделі, особливо при виконанні дослідження досвідченішими лікарями, які спеціалізуються в області гінекологічної візуалізації. Це може потенційно зменшити число «непотрібних» хірургічних втручань. Однак, ці докази походять з центрів із особливим досвідом в цій галузі і не можуть бути універсально досяжними в усіх клінічних умовах та зі змінними групами експертів [26, 27, 42]. (РД 2-) У дослідженні [23] показано, що трансвагінальне УЗД може допомогти у визначенні характеристик доброякісних та злоякісних кіст з чутливістю 89% і специфічністю 73% при використанні морфологічного індексу. Однак, отримані результати повинні бути співвіднесені з анамнезом та даними лабораторних досліджень. Недавнє дослідження [43] показало, що використання більш специфічної Інформаційної системи звітності результатів гінекологічної візуалізації (GI-RADS) може збільшити чутливість до 99,1% і специфічність до 85,9%. (РД 2++) У жінок в постменопаузі прості кісти спостерігаються з частотою 5–17% і не пов'язані з гормональною терапією або часом від моменту початку менопаузи, хоча для деяких з них спостерігається зменшення частоти появи з плином часу після настання менопаузи [4–7]. У 2-річному дослідженні подальшого спостереження [5] безсимптомних жінок в постменопаузі з простими кістами розміром менше 5 см було показане зникнення кіст (53%), незмінні розміри (28%), збільшення (11%), зниження (3%) або коливання розмірів (6%). Дані великих скринінгових досліджень [8, 24, 31, 45] виявили вищий рівень елімінації однокамерних кіст (70%), при цьому тільки складні кісти мали підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. Кісти придатків розміром 5 см або менше у жінок в постменопаузі рідко бувають злоякісними. (РД 2-)  Постменопаузальні кісти яєчників з солідним компонентом включають доброякісні пухлини яєчників, такі як деякі види тератом, цистоаденоми, цистаденофіброми, злоякісні пухлини яєчників (первинні і метастатичні) або перекрут яєчника. Хоча за допомогою УЗД не можна однозначно відрізнити злоякісні кісти від доброякісних, застосування методу надає корисну інформацію. Різні автори [46–49] розробили морфологічні системи підрахунку балів для тазових новоутворень, прогнозуючи характер новоутворень яєчників в залежності від розміру, характеру внутрішніх стінок, а також наявності перегородок, папілярних розростань і ехогенності. Наявність в стінках вузликів або перегородок (особливо з потоком крові у судинах) передбачає, що кіста яєчника є злоякісною. Однак, важливо відзначити, що жодне ультразвукове дослідження не дозволяє встановити категоричний розподіл між доброякісними і злоякісними оваріальними новоутвореннями. (РД 2+) 3.4.2 Роль доплерографії і тривимірних ультразвукових досліджень Кольорове доплерівське дослідження кровотоку не має істотного значення для рутинної первісної оцінки кіст яєчників у жінок в постменопаузі. (C) Спектральні і імпульсні доплерівські індекси (індекс резистентності, індекс пульсації, пікова систолічна швидкість, усереднена за часом максимальна швидкість) не слід використовувати рутинно, щоб диференціювати доброякісні кісти яєчника від злоякісних, тому що їх використання не асоціюється зі значним поліпшенням точності діагностики за морфологічними оцінками з використанням ультразвукового сканування. (B) Тривимірна ультразвукова морфологічна оцінка не може поліпшити діагностику складних кіст яєчників, і її рутинне застосування при оцінці кіст яєчників у постменопаузі не рекомендується. (B) Злоякісні новоутворення загалом демонструють неоваскуляризацію, з аномальними розгалуженими візерунками або морфологією судин. Ці нові судини мають нижчий потоковий опір, ніж нативні судини яєчника. Отже, сонографічну оцінку з використанням комбінації морфологічної оцінки і кольорового картування кровотоку або потужностей доплерівської візуалізації для виявлення анормального кровоплину в деяких дослідженнях було запропоновано для оцінки підозрілих кіст яєчників на ризик злоякісних новоутворень [77–80]. (РД 2++) В інших дослідженнях [81–84] це було непослідовно підтверджено. Зокрема, вчені виявили, що будь-яке невелике зниження рівня хибнопозитивних результатів (тобто підвищення специфічності) у порівнянні з УЗД відбувалось за рахунок значного падіння чутливості (тобто збільшення рівня хибнонегативних результатів). (РД 2+)  Дослідження [78, 79, 85] з оцінки використання спектрального та імпульсного індексів Допплера (тобто індекс резистентності, індекс пульсації, пікова систолічна швидкість, усереднена за часом максимальна швидкість) зазвичай не виявили будь-якого істотного поліпшення діагностичної точності з морфологічної оцінки за допомогою ультразвукового сканування. Таким чином, значення спектрального допплерівського аналізу є дуже обмеженим. (РД 2++) Однак, комбінація використання трансвагінального УЗД з енергетичним допплерівським картуванням потоку показала в умовах дослідження підвищення чутливості і специфічності у порівнянні з використанням лише трансвагінального УЗД, особливо в складних випадках [86–91]. Такі дослідження не є загальнодоступними і не можуть бути рекомендованими для рутинної первісної оцінки кіст яєчників у жінок в постменопаузі. На даний час існує достатньо доказів підтримки використання тривимірних ультразвукових сканувань в оцінці кіст яєчників у жінок в постменопаузі. Використання тривимірного енергетичного доплерівського картування може сприяти диференціації доброякісних новоутворень від злоякісних, оскільки воно покращує виявлення центральних кровоносних судин в папілярних розростаннях або солідних областях, як це обговорювалось раніше [86, 88, 92, 93]. (РД 2++ ) 3.4.3 Роль КТ, МРТ та інших методів поперечної візуалізації Застосування КТ, МРТ та позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) для початкової оцінки кіст яєчників у жінок в постменопаузі не рекомендується. (B) Відсутній чіткий консенсус щодо необхідності подальшого застосуванням інших, крім трансвагінального УЗД, методів візуалізації за присутності явно доброякісного захворювання. На теперішній час рутинне використання КТ і МРТ для первісної оцінки кіст яєчників у постменопаузі не перевершує за чутливістю або специфічністю отримані за допомогою трансвагінальної сонографії дані для диференціації між доброякісними і злоякісними кістами. Відсутність чітких доказів користі, відносна дороговартісність, ресурсна обмеженість цих методів, а також затримка між спрямуванням на дослідження і виконанням хірургічної операції означає, що їх рутинне застосування для початкової діагностики ще не може бути рекомендованим. Однак, ці додаткові методи візуалізації можуть стати у нагоді при оцінці складніших уражень або за підозри на метастазування [94, 95]. (РД 2++) 3.4.3.1 КТ КТ нерегулярно використовується для первинної візуалізації при оцінці кіст яєчників у жінок в постменопаузі через її низьку специфічність, обмеженість оцінки внутрішньої морфології яєчників і використання іонізуючої радіації. (B) Якщо за даними клінічної картини, УЗД і пухлинних маркерів підозрюється злоякісне захворювання, повинна бути проведена КТ черевної порожнини і органів тазу з подальшим спрямуванням до мультидисциплінарної команди з онкогінекології. (B) На сьогодні найкраще використання комп'ютерної томографії полягає не у виявленні і характристиці новоутворень тазових органів, а для оцінки наявності абдомінальних метастазів при підозрі на малігнізацію кісти, що виникла за даними трансвагінального УЗД, огляду і дослідження сироваткових маркерів. КТ буває корисним в окремих випадках за підозри на кісти придатків негінекологічного походження, наприклад, інших негінекологічних заочеревинних кістозних мас. Застосування КТ може виявити метастази у сальник, перитонеальні імплантаційні метастази, збільшення лімфатичних вузлів малого тазу або парааортальних, наявність метастазів у печінці, обструктивну уропатію і, можливо, альтернативне вогнище первинного раку, в тому числі підшлункової залози або товстої кишки [96–98]. Отже, на даний час існує мало підстав використання КТ для первісної оцінки кіст яєчників в постменопаузі, крім визначення стадії раку, якщо кіста вважається злоякісною. Крім того, КТ може бути показаною при підозрі на первинний рак яєчників або для виявлення первинного внутрішньочеревного раку (наприклад, товстої кишки, шлунка, підшлункової залози) з підозрою на метастази у яєчниках [96–98]. (РД 2++) 3.4.3.2 МРТ МРТ не слід регулярно застосовувати як основний інструмент візуалізації для початкової оцінки кіст яєчників у жінок в постменопаузі. (B) МРТ слід використовувати як метод візуалізації другої лінії для характеристики невизначених кіст яєчників, коли дані УЗД є малоінформативними. (B) У той час, як застосування МРТ може поліпшити загальну чутливість і специфічність характеристики кіст яєчників, існують внутрішні обмеження до ширшого використання цього методу, які виключають загальне використання МРТ з перевагою над трансвагінальним УЗД. Вони є організаційними (наприклад, висока вартість, обмежена доступність дослідження), і пов'язаними з пацієнтом; МРТ протипоказана для деяких хворих (наприклад, з кардіостимуляторами, кохлеарними імплантами) і може бути неприйнятною для деяких пацієнтів (наприклад, з клаустрофобією) [94, 96, 99–110]. Застосування МРТ слід розглядати для характеристики невизначених кіст придатків, з ідентифікацією підвищення вегетації в кістозних масах і наявності асциту, що є кращими показниками злоякісності. Подальше дослідження за допомогою МРТ має значення у випадках, де альтернативний, порівняно  пухлиною яєчників, діагноз вважається більш імовірним, або якщо анатомічно яєчникове походження тазової кісти викликає сумнів [96–98]. (РД 2++) МРТ є цінним інструментом вирішення проблем, коли ультразвукове дослідження не приносить результатів або обмежене конституційними особливостями будови тіла. МРТ сонографічно невизначених новоутворень придатків може бути використана для організації догляду за пацієнтами, і скоротити витрати на подальше їх ведення. Жінкам, які мають клінічно низький ризик злоякісних новоутворень, але комплексні за даними УЗД ураження, швидше за все, буде показане виконання МРТ з контрастуванням. Дані мета-аналізу [111], у якому порівнювалось збільшення значення другого дослідження для оцінки не визначених за УЗД новоутворень придатків виявили, що МРТ з контрастуванням забезпечує більшу достовірність при діагностиці раку яєчників у порівнянні з КТ, доплерографією або МРТ без контрастування. Задокументованим основним внеском МРТ до оцінки новоутворень придатків є специфічність методу, яка може забезпечити впевнену діагностику багатьох доброякісних уражень придатків [94, 96, 98–100, 111–113]. Функціональні МР послідовності, такі як дифузійно-зважені зображення (ДЗЗ), разом з їх кількісною похідною (уявний коефіцієнт дифузії, або УКД-карта) і зображення з динамічним посиленням контрастності можуть бути доданими до звичайних послідовностей. ДЗЗ додає інформацію щодо руху молекул води у різних тканинах і може допомогти диференціювати доброякісні патології від злоякісних з поліпшеною точністю – у деяких випадках при застосуванні комбінованого методу – до 95%. Проте здатність методу остаточно диференціювати доброякісні новоутворення придатків від злоякісних досі спірна, тому що багато доброякісних уражень придатків також можуть бути відзначені обмеженою дифузією. Метод також показує варіабельні результати для переважно кістозних уражень з незначними солідними компонентами/низькою клітинною насиченістю або більш високодиференційованих пухлин з нижчою оновлюваністю клітинної популяції. Зображення з динамічним посиленням контрастності, як і раніше, в основному обмежуються їх використанням для наукових досліджень, вони ще не набули широкого поширення у клінічній характеристиці кіст яєчника [99–110]. (РД 2 ++) 3.4.3.3 ПЕТ-КТ Наявні дані не свідчать про необхідність рутинного застосування ПЕТ-КТ для первинної оцінки кіст яєчників у постменопаузі. Дані досліджень не свідчать про явну перевагу методу перед трансвагінальним ультразвуковим дослідженням. (C) Для оцінки кіст яєчників у жінок в постменопаузі застосування ПЕТ-КТ в даний час не рекомендується. Рівною мірою застосування методу не рекомендується для діагностики або первинного стадіювання за підозри на рак яєчників. У одному дослідженні [114] чутливість і специфічність ПЕТ-КТ в оцінці підозрілих кіст яєчників у безсимптомних жінок становить лише 58% і 76% відповідно. Однак, застосування ПЕТ-КТ може грати певну роль у лікуванні жінок зі злоякісними пухлинами в анамнезі, які надійшли для оцінки новоутворень придатків і виявлення інших вогнищ захворювання, проте це виходить за рамки даного керівництва [114–116]. (РД 2+) Продовження у наступному номері. Перелік літератури знаходиться у редакції.