Theresa L.Barke, Kelli M.Money, Liping Du, Ana Serezani, Maureen Gannon, Karoly Mirnics, David M.Aronoff Sex modifies placental gene expression in response to metabolic and inflammatory stress // Placenta, 2019; 78: 1–9.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2019.02.008
Огляд Олексія Соловйова.
Головне в роботі
Статево-залежна регуляція IGF як наслідок материнського запального стресу.
Антенатальне запалення спричиняє статево диморфічні зміни експресії плацентарного гену.
Діабет вагітних спричиняє статево специфічні зміни експресії плацентарного гену.
Плацентарна стать впливає на імунний гомеостаз.
Материнська імунна активація при гестаційному діабеті спричиняє плацентарне запалення.
Переднє слово
У статті звертається увагу, що метаболічний стрес (наприклад, при діабеті вагітних (Gestational Diabetes Mellitus [GDM]) чи при ожирінні), та інфекції впродовж вагітності є відомими чинниками, що впливають на розвиток плода і здоров’я дитини. Виявляється, що такий антенатальний стрес може по-різному впливати на дітей чоловічої та жіночої статі. Автори статті воліли визначити, як саме метаболічний стрес та материнська імунна активація (Maternal Immune Activation [MIA]), поодинці чи разом, впливають на експресію гену всередині посліду та чи ці ефекти виказували статевий диморфізм.
Способи
Миші самиці C57BL/6 J впродовж 6 тижнів до спарювання харчувалися відповідно до звичайної для них дієти або відповідно до жирної дієти, з пізнішим переходом на дієту, що викликала GDM-фенотип під час вагітності. Вагітним мишам із груп кожної дієти на 12,5 день вагітності здійснювали інтраперитонеальне введення або подібної до вірусної полііносиник поліцитидил кислоти [polyinosinic: polycytidylic acid (poly(I:C)], або фізрозчину. Через три години після ін’єкцій усі посліди збирали й аналізували щодо змін експресії 248 унікальних імунних генів.
Наслідки
Автори дослідження вказують, що експресія плацентарних імунних генів була суттєво зміненою впливом як окремо GDM і MIA, так і поєднаним впливом цих чинників (GDM+MIA). Експресія мікроРНК в основному була нижчою в послідах мишей під впливом лише GDM, порівняно до інших груп дослідження; натомість найвищі рівні транскрипції виявили у мишей під впливом MIA.
Особливу увагу звертав вплив статі плода/плаценти на відповідь багатьох імунних генів як на метаболічний, так і на запальний стрес.
Обговорення
Автори дослідження та статті наголошують, що GDM і MIA провокують запальні відповіді в плаценті, і ці ефекти виказують статевий диморфізм.
Поєднання цих стресових чинників впливає на послід інакше, ніж кожен із них окремо.
Такі знахідки можуть сприяти поясненню статевого диморфізму, що спостерігається при погіршених наслідках людських вагітностей після впливу подібних стресових чинників.
Від упорядника розділу й тлумача Олексія Соловйова
Знову маємо нагоду через переповідання цих тез звернути увагу дослідників, що поступово в світі у фаховому медичному письменництві накопичуються наукові дослідження, у яких антенатальні явища аналізуються окремо для плодів різної статі. Всі помічені за цей час публікації ми намагаємось переповідати читачам «З турботою про Жінку» [№9(93)/2018; №3(87)/2018; №7(82)/2017; №7(73)/2016; №5(71)/2016], закликаючи науковців також вивчати будь-які власні накопичені дані не лише спільно для досліджуваних груп та груп порівняння, але й груп плодів чи новонароджених окремо для хлопчиків та дівчаток – це безсумнівно призведе до точніших висновків наукових праць та їх практичних наслідків.
Робиться це з переконання та бажання переконати інших, що за таким підходом не лише майбутнє! Вже тепер ми самі користуємося прекрасним практичним прикладом, яким є калькулятор команди професора E. Gratacos’a (Університет Барселони, Іспанія), де оцінка стану плодів при затримці їхнього розвитку, наприклад, відбувається залежно від статі плодів – це робить точнішими прогноз та поради щодо подальшого спостереження чи планового або ургентного розродження. Доступ до цих калькуляторів у Павутинні ви легко знайдете на е-сторінці «Фонду Медицини Плода, Україна» http://www.fmfua.com/fmc/ у розділі «Корисні е-стежки для лікарів».
Если на клетке слона прочтёшь надпись «буйвол», не верь глазам своим
Козьма Прутков
Для регенеративной медицины очень важен вопрос о том, как регулируется восстановление клеточной массы в случае естественной смерти клеток и замены их новыми клетками (физиологическая регенерация) или при гибели части клеток вследствие патологического процесса (репаративная регенерация).
Известно, что региональные стволовые клетки находятся в дормантном (спящем) состоянии и не делятся. Классическим примером пробуждения региональных стволовых клеток является регенерация печени после удаления ее части. Даже после экспериментальной резекции половины печени, оставшаяся ее часть может восстанавливаться до стандартных размеров. Недавнее исследование, опубликованное в журнале Liver Transplantation, показало, что печень достигает своего первоначального размера всего через три недели после трансплантации. Когда часть печени пересаживают от донора реципиенту, она в течение одного месяца достигает нормальных размеров, как у донора, так и у реципиента. В то же время, в случае инфаркта миокарда восстановления сердечной мышцы не происходит, а погибшие в результате ишемии кардиомиоциты замещаются соединительной тканью. Почему? Ответ на этот вопрос следуют искать в тех наночастицах, которые до недавнего времени считались… клеточными мусорщиками. Речь идет об экзосомах.
Впервые термин «экзосомы» был предложен в 1981 году для обозначения мембранных везикул (мельчайших пузырьков), которые продуцировали раковые клетки [Trams E. G., Lauter C. J., Salem N. Jr, Heine U. (1981) “Exfoliation of membrane ectoenzymes in the form of micro-vesicles ”Biochim Biophys Acta 645(1):63–70]. Основной функцией экзосом тогда считалось быстрое удаление из клеток некоторых белков, то есть, экзосомам отводилась роль клеточного мусорщика (см. эпиграф). Через 32 года (2013 г.) за открытие везикулярного транспорта была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине. Такой вот «мусорщик» (рис. 1)…
Что же такое экзосомы на самом деле? Экзосомы обладают уникальной структурой, во многом напоминающей миниатюрную копию клетки. Их плазматическая мембрана надежно изолирует содержимое экзосом от внешней среды и повреждения. Состав экзосом включает практически все классы биомолекул клеток: белки, ДНК, РНК, липиды, низкомолекулярные соединения. Кроме того, экзосомы содержат факторы роста и цитокины. Добавим сюда тот факт, что экзосомы могут свободно перемещаться между клетками, проникать в любые биологические жидкости (кровь, лимфа, спинномозговая жидкость, грудное молоко, слюна, сперма, моча) и достигать всех тканей организма. Добавим и поймем, что 30 лет мы смотрели, но не видели важнейший механизм клеточного общения в многоклеточном организме – горизонтальную передачу информации от клетки к клетке.
Сегодня принято различать микровезикулы и экзосомы. Микровезикулы представляют собой пузырьки от 100 до 1000 нм в диаметре, образующиеся путем выпячивания плазматической мембраны из клетки наружу с последующим отделением образовавшегося пузырька от мембраны клетки.
Экзосомы – это небольшие мембранные везикулы от 50 до 100 нм в диаметре, образующиеся из эндосомальных мультивезикулярных телец, и секретируемые путем экзоцитоза большинством клеток организма (рис. 2).
Исследования показали, что экзосомы транспортируют в клетки-реципиенты различные биомолекулы – белки, РНК, ДНК, вирусные частицы, вызывая целый каскад изменений на геномном (за счет ДНК) и эпигеномном (микроРНК) уровнях [Ogorevc E., Kralj-Iglic V., Veranic P. (2013) “The role of extracellular vesicles in phenotypic cancer transformation” Radiol Oncol (3):197–205].
Это открытие, которое многое изменит в медицине. Понимание того, что межклеточная коммуникация осуществляется по механизму везикулярного транспорта, в корне меняет наши представления о развитии болезней и их лечении…
Сегодня уже доказано, что состав экзосом не является случайным и не соответствует составу белков плазматических мембран клеток-продуцентов, а представляет собой «микрокарты», программирующие клетку-реципиента к определенным действиям. В частности, взаимодействие изолированных экзосом В-лифоцитов с фолликулярными дендритными клетками, CD8+ и CD4+ T-лимфоцитами приводит к усилению иммунного ответа.
Экзосомы, полученные из инфицированных клеток, содержат патогенные антигены, модулирующие иммунный ответ.
Экзосомы макрофагов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1-го типа, специфически связываются с T-клетками, что обеспечивает распространение инфекции и супрессию иммунного ответа.
Экзосомы, секретируемые клетками эпителия кишечника, участвуют в регуляции противовоспалительных процессов.
Экзосомы эпителиальных клеток бронхов, содержащие повышенное количество цитокинов, в случае бронхиальной астмы обеспечивают распространение противовоспалительного эффекта по всем тканям дыхательной системы.
Нейроны, олигодендроциты и микроглия секретируют везикулы, которые мигрируют к определенным клеткам-мишеням. Показано участие экзосом в формировании миелина, играющего ключевую роль в функционировании и выживании нервных волокон. Ряд патогенных белков, вызывающих грубую и смертельную патологию центральной нервной системы, например, прионы, обнаруживаются в составе экзосом и могут переноситься от клетки к клетке, то есть, экзосомы способствуют распространению патологического процесса в головном мозге.
Опухолевые клетки продуцируют экзосомы в значительно большем количестве, чем нормальные клетки. «Раковые» экзосомы обнаружены во всех биологических жидкостях организма, включая сыворотку крови, мочу, сперму, асцитную и плевральную жидкости. Посредством переноса информационных молекул, экзосомы провоцируют формирование первичных опухолей и опухолевую прогрессию: изменяют микроокружение стромальных клеток; повышают инвазивную способность клеток; активируют ангиогенез; активируют онкогены; элиминируют проапоптотические факторы; транспортируют индукторы апоптоза в клетки противоопухолевого иммунитета, что вызывает их гибель.
Экзосомы раковой стволовой клетки подавляют противоопухолевый иммунитет: угнетают Т-лимфоциты и натуральные киллеры (NK-клетки); блокируют созревание антиген-презентирующих клеток; увеличивают количество и усиливают активность иммуносупрессорных клеток; способствуют активному переносу различного рода вирусов, включая вирусы, ассоциированные с канцерогенезом.
Кроме того, опухолевые клетки посредством секреции экзосом избавляются от химиопрепаратов (в частности, доксорубицина), и именно этот процесс лежит в основе приобретения раковыми клетками устойчивости к противоопухолевой терапии. Экзосомы раковой стволовой клетки воздействуют на опухолевые клетки с помощью эпигенетических механизмов регуляции транскрипции генов посредством переноса информационных и малых РНК, что лежит в основе феномена генетической нестабильности малигнизированных клеток.
На сегодняшний день установлены следующие функции экзосом:
регуляция иммунного ответа;
представление антигена;
передача РНК и белков;
передача инфекционных частиц (например, вирусов и прионов);
передача сигналов от клеток к клеткам;
участие в модулировании иммунного ответа;
участие в онкогенезе, метастазировании опухолевых клеток;
участие в механизмах развития нейродегенеративных заболеваний.
Впечатляет количество экзосом: в 1 мл плазме крови их насчитывается до 900 000 000000 – девятисот миллиардов!
Но не стоит думать, что экзосомы играют в организме человека исключительно негативную роль. Это нормальный физиологический механизм регуляции многоклеточного организма. Экзосомы, секретируемые эмбриональными стволовыми клетками в процессе внутриутробного развития, эпигенетически перепрограммируют различные клетки-мишени зародыша, а экзосомы, продуцируемые мезенхимальными стволовыми клетками (МСК), участвуют в устранении повреждений и регенерации тканей. Известно, что молодые МСК способны продлить жизнь старым животным. Японскими исследователями был идентифицирован фактор, стимулирующий регенерацию тканей. Этот фактор (Gdf6 – growth differentiation factor 6) секретируют молодые МСК. С возрастом продукция этого фактора снижается, что связано со ослаблением синтеза микроРНК-17. Гиперэкспрессия Gdf6 in vivo существенно уменьшала степень связанных со старением угнетения лимфопоэза, недостаточной репарации мышц и предотвращала снижение количества нервных клеток-предшественников в головном мозге.
Биологическая и терапевтическая активность МСК, а также способность к продукции экзосом мезенхимальными стволовыми клетками, обратно коррелируют с возрастом их донора. Предложена гипотеза о том, что, некоторые из переносимых экзосомами микроРНК могут способствовать старению, запуская сигнальные пути, ведущие к одряхлению организма, но другие, наоборот, защищают его от этих процессов. Экзосомы состарившихся клеток с помощью своей микроРНК так изменяют микроокружение, что оно начинает благоприятствовать возрастным заболеваниям, понижению иммунитета, воспалению и нарушению функций различных органов. Экзосомы из молодых клеток, наоборот, способствуют процессам регенерации различных органов и уже используются в регенеративной медицине.
Далеко не полный список возможного применения экзосом в медицине уже включает диагностику болезней, иммунотерапию, изготовление вакцин, модуляцию ангиогенеза, целевую доставку в ткани-мишени различных лекарственных препаратов (в том числе ферментов, препаратов на основе РНК: микроРНК, матричных РНК, малых интерферирующих РНК). Кроме того, экзосомы – безусловный кандидат на поставку в клетки организма «омолаживающих» микроРНК, способных инактивировать процессы старения. Не исключено, что удаляя из кровотока старого организма экзосомы и заменяя их на экзосомы молодого растущего организма, можно будет перепрограммировать клетки так, что они станут моложе…
В нашей лаборатории мы изучаем возможности терапевтического использования экзосомплазмы пуповинной крови, стволовых клеток плаценты, мезенхимальных стволовых клеток костного мозга, пуповины, Вартонова геля, а также фетальных стволовых клеток.
Вполне возможно, что для лечения многих болезней стволовые клетки уже и не понадобятся, достаточно будет использовать их экзосомы, которые отличаются стабильностью, а значит, могут быть доступны в любом медицинском учреждении. Или в аптеке…
«Люк, я твій батько і твоя мама. Люк, я заплутався у термінах»
На обрії з’являються дивовижні дослідження у галузі репродуктивних технологій. Хоча стосовно того, про що йтиметься далі, світанок був у 2000–2010 роках, зараз вже, мабуть, близько до зеніту. А йтиметься про можливість отримання потомства з генетичним матеріалом від двох батьків-чоловіків, двох матерів або ж навіть самозапліднення.
Ці технології відкриють новий підхід до лікування неплідності, а також дозволять одностатевим парам мати генетично спільне потомство, а якщо зайти далі від всепроникаючого антропоцентризму, то це й нові можливості для збереження видів вимираючих тварин, наприклад, коли в природі не лишилося особин певної статі, або наявна лише одна особина.
Чи можна створити гамети in vitro?
На шляху дослідників, що намагалися вирішити проблему створення гамет in vitro, довго стояла перешкода під назвою «геномний імпринтинг». Це явище пов’язане з епігенетичними чинниками, за умов якого певні гени експресуються по різному в залежності від їх походження – від батька або від матері. Відомими захворюваннями, пов’язаними з генетичним імпринтингом, є синдром Ангельмана і синдром Прадера–Віллі. При цих захворюваннях спостерігається делеція ділянки хромосоми 15q11-13, але, якщо вражена батьківська хромосома, то у дитини розвивається синдром Прадера–Віллі (гіпотонія, ожиріння, гіпогонадизм), а якщо материнська – то синдром Ангельмана (епілепсія, тремор, «усміхнений» вираз обличчя).
Ще 1984 року дослідження зі створенням ембріону з пронуклеусами особин однієї статі показало, що плід гине на стадії бластоцисти [1]. Це вказувало на важливість процесу сперматогенезу у чоловіків і оогенезу у жінок. Довгий час ці чинники були невідомі, а їх відтворення in vitro не уявлялося можливим. Тепер відомо, що гамети отримують певні епігенетичні чинники (описано близько 80 генів, епігенетичні модифікації яких пов’язані з геномним імпринтингом) під час цих процесів, що й забезпечує нормальний розвиток після запліднення.
Обхідний шлях
Є інші шляхи для створення правильного епігенетичного коду гамет, окрім його штучного відтворення in vitro. Наприклад, у 2011 році в журналі «Biology of reproduction» з’явилася робота, у ході якої дослідникам вдалося відтворити у мишей потомство з генетичним матеріалом від двох мишей чоловічої статі [2]. Для цього була розроблена досить складна технологія. Для початку з міофібробластів треба було зробити індуковані плюрипотентні стовбурові клітини (іПСК). Створення іПСК – це технологія, що дозволяє за допомогою індукції певних генів (Oct3/4, Sox2, c-Myc, та Klf4) і культивування в умовах, потрібних для стовбурових клітин, повернути дифференційовані клітини в стан плюрипотентності [3]. Після отримання індукованих стовбурових клітин автори використали вже відомий факт, що в культурі стовбурових клітин приблизно 1% клітин спонтанно втрачають 1 статеву Y-хромосому, набуваючи каріотипу 45Х0. Хоча у людей такий каріотип призводить до смерті ще на ембріональному періоді, а в рідкісних випадках до народження дитини з синдромом Шерешевського–Тернера, однією з ознак якого є неплідність, у мишей даний каріотип призводить до розвитку життєздатної особини жіночої статі з нормальною репродуктивною функцією.
Після появи в культурі іПСК 45Х0 їх використовували для ін’єкції у бластоцисту нормальної лінії мишей, таким чином створюючи мишей-химер жіночої статі. Наявність клітин, що походили з 45Х0 іПСК підсажених клітин підтверджувалась так: 45Х0 клітини мали ген Agouti, наявність якого забезпечує специфічне забарвлення хутра, а також Pou5f1-GFP – трансген, що кодує білок з флуоресцентною міткою. Відповідно, якщо в миші було наявне хутро такого забарвлення та клітини, що містили флуоресцентну мітку, то вона походила з клітин 45Х0. Відповідно, ці миші мають і яйцеклітини, що походять із попередників іПСК 45Х0.
Далі химер (з клітинами від батька №1) схрещували зі звичайними мишами тої ж лінії чоловічої статі (батько №2) і отримували потомство з генетичним матеріалом від двох батьків-чоловіків. Нащадки були як чоловічої – 46ХУ(Х від батька №1 та Y від батька №1), так і жіночої статі 46ХХ та 46Х0 (Х або 0 від батька №1 та Х від батька №2), усі мали Агуті-забарвлення й Pou5f1-GFP+ клітини.
Таким заплутаним методом і отримали потомство з генетичним матеріалом від двох батьків-чоловіків, створивши по дорозі новий спосіб розмноження (рис. 1).
Сьогодення
Для клітинної біології та генетики наших днів кожен рік – це вічність і тисячі нових досліджень, і гаметогенез in vitro перестав бути чимось недосяжним. Вже є результати успішного відтворення потомства з використанням штучно індукованих яйцеклітин у мишей. Автори роботи, нещодавно опублікованої в журналі «Nature», створили протокол для проведення повного циклу диференціації жіночих статевих клітин з плюрипотентних стовбурових (ембріонального походження та іПСК) до яйцеклітин, з яких вдалося отримати здорове потомство, а також після запліднення яких вдалося відібрати з бластоцисти ембріональні стовбурові клітини і провести наступний цикл з відтворенням потомства [4].
Систему, що слугувала середовищем для розвитку яйцеклітин, дослідники назвали rOvary (reconstituted ovary). Скаладалась вона з примордіальних гермінативних клітин (ПГК), попередників гаметогенезу, які були диференційовані з іПСК (що походили як з ембріональних міофібробластів, так і з фібробластів дорослих особин) або з ембріональних стовбурових клітин (ЕСК), а також суміші соматичних клітин яєчників мишей і специфічного культурального середовища. Розвиток гамет в чашці Петрі умовно був розділений на 3 етапи: 1) диференціація in vitro, 2) ріст in vitro 3) дозрівання in vitro. Дослідники намагалися імітувати фізіологічні етапи гаметогенезу, на кожному етапі модифікуючи середовище і контролюючи стан клітин.
На 3 день культивування в культурі з’явилися фолікулоподібні структури, а експресія Blimp1 (BV) підвищилася, що відображає природний розвиток ПГК. Ще через 2 тижні, коли маркер BV зник, з’явився маркер яйцеклітин stella (SC).
Імуногістохімічне дослідження підтвердило нормальний перебіг мейозу, за винятком підвищення частоти порушення коньюгації. Вся перша частина займала приблизно 3 тижні, наприкінці якої був сформований ооцит І порядку. В другій частині до культури додавалися середовище, збагачене фолікулостимулюючим гормоном (ФСГ), і через 11 днів змінювали умови і переходили до 3 частини, під час якої приблизно у 30% ооцитів спостерігалося відходження першого полярного тільця.
Фенотипово ооцити, вирощені в чашці, мало відрізнялися від вирощених in vivo як за морфологією, так і за розподілом епігенетичних міток на маркерних генах (H19 та Igf2r) (рис. 2).
Для детального порівняння розвитку ооцитів in vitro та in vivo, проводилося динамічне дослідження транскриптому з використанням технології секвенування РНК. Такий вид дослідження показує детальний профіль всіх генів, що експресуються на даному етапі. Ці дані дозволять порівняти розвиток ооцитів in vitro та in vivo, що допоможе вдосконалити технологію. Крім того, таким чином створюється нова модель для дослідження гаметогенезу.
Для остаточного підтвердження нового методу ооцити були запліднені за допомогою IVF (in vitro fertilization), та з використанням сурогатної матері отримано потомство як чоловічої, так і жіночої статі. Хоча при цьому спостерігалося підвищення частоти зупинки розвитку ембріона, більшість особин у потомстві не відрізнялися від мишей дикого типу і в подальшому були здатні до репродукції. У лютому 2018 року лабораторія Единбурзького університету заявила, що їм вдалося провести подібну диференціацію in vitro і з людськими оогоніями, проте на час публікації цієї статті опис дослідження є недоступним. Робота японських біологів розвитку відкриває потенційну можливість отримати «етично чисті» яйцеклітини прямо з соматичних клітин. Втім, ще один короткий етап поки лишається нездоланним: для початку розвитку ооцитів все одно потрібні клітини яєчника.
Щодо сперматогенезу, то у цьому напрямку таких карколомних результатів ще не отримано, хоча є роботи, що in vitro доводили примордіальні гермінативні клітини до фенотипу сперматогонієподібних клітин, частина з яких була здатна до мейозу та утворення гаплоїдних клітин [5].
Поки чоловічий бік питання ще не вирішений, можна продовжити спекулювати на тему майбутьного репродуктивних технологій, і хоча штучна диференціація гамет теоретично можлива навіть за сучасного стану речей, беручи до уваги експерименти з химерами, до майбутнього з конвеєрами зі створення людей, описаного Олдосом Гакслі у своїй антиутопії «О дивний світ новий», не вистачає ще багатьох складових, наприклад, штучної матки (про яку ми писали в одному з попередніх номерів журналу).
Повний перелік літератури знаходиться у редакції.
Із проблемою нетримання сечі протягом життя стикається до 40% жінок [1, 2]. За відсутності ефекту від консервативного лікування у таких випадках виконують хірургічне втручання. Одним із варіантів такої операції є встановлення спеціальної хірургічної сітки, яка відновлює нормальні анатомічні співвідношення між сечо-статевими органами та запобігає стресовому нетриманню сечі. У літературі її вважають «золотим стандартом» урогінекологічного лікування. Застосування сіток при нетриманні сечі підтримують авторитетні товариства
Однак існує й інший бік медалі. Після встановлення сітки можуть виникати ускладнення, які призводять до тяжких страждань пацієнток та необхідності повторної операції (табл. 1).
Оприлюднення розповідей жінок, які постраждали через невдале лікування за допомогою сіток, а також судові позови через такі ускладнення зумовлюють суттєве знеохочення до застосування такого лікування. Зокрема, відомі позови через ускладнення від сіток фірми Johnson & Johnson та Endo International, які вимагали сплати 3,5 млрд доларів відшкодувань пацієнткам через невдале застосування урогінекологічних сіток [1]. Подібно до цього, у Великій Британії кількість операцій із встановлення сіток для корекції нетримання сечі зменшилася удвічі з 2007 до 2017 року, а публічні лікарні отримали розпорядження не виконувати цієї операції. Зрештою, у 2018 році Національний інститут здоров’я та клінічної досконалості (NIH) опублікував рукопис останніх настанов, у яких застосування сіток пропонують як останній засіб для лікування нетримання сечі [2].
В епоху стрімкого розвитку медицини було розроблено безліч методик для діагностики захворювань дихальної системи. Друга половина XX століття дала старт для більш точного їх аналізу за допомогою новітнього звукового обладнання. Однак аускультація і сьогодні залишається найбільш поширеною та звичною процедурою в практиці кожного лікаря
Варто зазначити, що в Україні сьогодні більше 90% лікарів користуються старою вітчизняною класифікацією дихальних звуків, яка значно відрізняється від міжнародної. До того ж, досить часто описують вислухані звуки якоюсь видуманою «власною» термінологією. Все це в результаті призводить до повного непорозуміння колег. Погодьтеся, правильно проведена аускультація та вміння інтерпретувати вислухані звуки – запорука вірного діагнозу. А це – зменшення витрат пацієнта на додаткові обстеження та збереження його нервів.
Успішна плацентація – запорука сприятливого перебігу вагітності. Доведено, що тромбоцити беруть участь у плацентації [2]. Під час цього процесу позаворсинковий трофобласт здійснює інвазію у материнські спіральні судини, руйнуючи ендотеліальний і м’язово-сполучнотканинні шари. Це підтримує достатній рівень перфузії плаценти шляхом ремоделювання маткових судин. При гістологічному дослідженні було встановлено депонування материнських тромбоцитів у агрегатах клітин трофобласту [12].
У цілій низці досліджень було доведено, що активовані тромбоцити, які приймають участь у дисморфозі спіральних судин, вивільнюють розчинні фактори, підсилюючи інвазивні властивості трофобласту. Трофобласт приймає участь у синтезі вазидилататорів і вазоконстрикторів, які регулюють зріст плода [1]. Одним з найбільш потужних вазодилататорів є простациклін, який має дезагрегантні властивості. Зрозуміло, що еквівалентом невдалої плацентації є мікротробози у хоріоні та плаценті.
Підвищений рівень тромбоксану і знижена продукція простацикліну є відомою патогенетичною ланкою прееклампсії (ПЕ). Використання малих доз ацетилсаліцилової кислоти призводить до зниження синтезу тромбоксану і зростання продукції простацикліну [16]. Цей факт був використаний акушерами-гінекологами для профілактики ПЕ. Ще у 1979 році було показано зниження рівня ПЕ у жінок, що використовували ацетилсаліцилову кислоту під час вагітності [4]. З цього моменту залишилось декілька фундаментальних питань: терапевтичне «вікно» для проведення медикаментозної профілактики, ефективні дози ацетилсаліцилової кислоти та група ризику по виникненню ПЕ, яка підлягає проведенню профілактики? Відповісти на них допомогли результати, отримані у дослідженні ASPRE [17].
За останні десятиріччя було проведено більше 30 клінічних досліджень, які продемонстрували значну ефективність використання ацетилсаліцилової кислоти для профілактики ПЕ з раннім початком [2, 16–18]. Було використано від 50 до 150 мг ацетилсаліцилової кислоти у таблетці. Результатом стало зниження маніфестації ПЕ на 10%. За даними одного мета-аналізу, не було встановлено впливу терміну початку медикаментозної профілактики на її наслідки [1]. У протилежність цьому, інші мета-аналізи довели двократне зниження рівня ПЕ, синдрому затримки роста плода (ЗРП), перинатальних втрат у разі початку застосування ацетилсаліцилової кислоти до 16 тижнів вагітності. Натомість, призначення медикаментозної профілактики ПЕ після цього терміну не мало позитивного впливу [6, 15]. Слід додати, що ефект профілактики, розпочатої до 16 тижня, є дозозалежним, – найкращі результати отримано при використанні 100–150 мг ацетилсаліцилової кислоти на добу [9, 10, 16].
Деякі професійні асоціації лікарів рекомендують профілактичне використання малих доз ацетилсаліцилової кислоти (60–80 мг на добу) у жінок, які мають підвищений ризик ПЕ. У Великобританії Національний Інститут Здоров’я і Удосконалення Медичної Допомоги рекомендує проводити ідентифікацію групи високого ризику на базі 10 факторів, які включають материнські характеристики, а також дані загального і акушерського анамнезу [15]. Однак, прогностична значущість цього скринінгу є низькою. Вдається заздалегідь встановити лише 40% випадків ПЕ з раннім початком і 33% ПЕ з пізнім початком при середній частоті позитивних результатів скринінгу 11%. У США Американський Коледж Акушерів-Гінекологів рекомендує використання малих доз ацетилсаліцилової кислоти при наявності ПЕ більше, ніж при одній вагітності у анамнезі або ПЕ, яка призвела до пологів у терміні менше 34 тижнів. Слід відзначити, що до цієї когорти мають відношення лише 0,3% вагітних жінок, з яких у 5% розів’ється ПЕ з раннім початком, а у 2% – ПЕ з пізнім початком [16]. Альтернативою є використання теореми Байеса для комбінованого скринінгу з урахуванням ризику матері, біофізичних і біохімічних показників, отриманих у 11–13 тижнів вагітності. У дослідженні взяли участь приблизно 60 тисяч жінок із одноплодовою вагітністю. Під час комбінованого скринінгу було встановлено 76% випадків ПЕ з раннім початком і 38% ПЕ з пізнім початком при нявності позитивного результату під час скринінгу 10%.
У дослідженні ASPRE було вивчено можливості використання комбінованого багатофакторного скринінгу і рандомізованого лікування пацієнток ацетилсаліциловою кислотою для доказової профілактики ПЕ. Основною гіпотезою дослідження було у жінок з групи високого ризику розвитку ПЕ застосування ацетилсаліцилової кислоти у добовій дозі 150 мг, яке було розпочато з 11–14 тижня та тривало до 36 тижня вагітності, призводить до зниження рівня ПЕ порівняно до placebo [17].
Шкала ризику, яка була використана у ASPRE для прогнозування ПЕ, має велике клінічне значення. Було встановлено, що у вагітних з невдалою плацентацією за даними шкали з ASPRE, навіть при відсутності клініки ПЕ, мало місце порушення адаптації серцево-судинної системи до даної вагітності [6].
Дослідження ASPRE підтвердило значні можливості прогнозування і профілактики ПЕ за допомогою щоденного вживання 150 мг ацетилсаліцилової кислоти. Поєднаним позитивним результатом використаної стратегії була профілактика ЗРП з раннім початком. За даними ASPRE, профілактичне призначення ацетилсаліцилової кислоти знижує рівень ПЕ з раннім початком на 60% [17].
Вторинний аналіз результатів ASPRE дозволив встановити зниження тривалості перебування немовлят у відділенні реанімації у разі вживання їх матерями під час вагітності 150 мг ацетилсаліцилової кислоти приблизно на 70%. Більше, ніж 80% тривалості лікування у неонатальній реанімації було пов’язано з немовлятами, які були народжені до 32 тижня. Тому зазначений показник був обумовлений суттєвим зниженням кількості випадків ПЕ з раннім початком. Це призводило до зменшення рівня неонатальної смертності, дитячого церебрального паралічу і необхідності у довготривалій спеціалізованій допомозі [8, 16].
У більшості випадків ЗРП з пізнім початком неможливо прогнозувати у І триместрі вагітності. Також неможливо провести профілактику цього варіанту ЗРП за допомогою ацетилсаліцилової кислоти. Більш ефективною стратегією є комбінований скринінг у ІІ і ІІІ триместрах вагітності [16].
Проте, метою скринінгу у ІІ і ІІІ триместрах є рання діагностика і визначення групи вагітних, які підлягають достроковому розродженню. Це дозволяє провести моніторинг стану плода при ЗРП, провести своєчасне розродження і надати дієву неонатальну допомогу [2, 13, 14].
За даними мета-аналізу, призначення малих доз ацетилсаліцилової кислоти має незначний або позитивний вплив на наслідки вагітності, якими є наступні: зниження рівня ПЕ (на 16 випадків менше серед 1000 вагітних), передчасних пологів (на 16 менше серед 1000), ЗРП (на 7 менше серед 1000), неонатальної смертності (на 5 менше серед 1000).
Загалом, призначення дезагрегантів у 1000 вагітних жінок призводило до зменшення кількості несприятливих наслідків вагітноста на 20 випадків. Якість доказів була високою [6].
Ацетилсаліцилова кислота, можливо, підвищує ризик крововтрати у пологах більше 500 мл. Проте якість цього висновку була визнана помірною. Це обумовлено гетерогенністю причин і методів оцінки післяпологової крововтрати.
Дезагреганти, можливо, незначно підвищують ризик передчасного відшарування нормально розташованої плаценти. Однак, якість висновку була знижена до помірної внаслідок малої кількості спостережень і значної ширини довірчого інтервалу.
Загалом, антиагреганти покращують наслідки вагітності. А дози, у яких їх застосовують, слід визнати безпечними. Акцент у практичній діяльності слід робити на визначенні когорти вагітних, яким показано профілактичне застосування ацетилсаліцилової кислоти ще до 12 тижня. На сьогодні, на жаль, ще не доведено, що початок медикаментозної профілактики ПЕ до 12 тижня покращує наслідки [12]. Питання про можливість збільшення дози ацетилсаліцилової кислоти вище 150 мг у разі наявності показань, є недостатньо вивченим.
Слід відмітити, що у деяких дослідженнях були встановлені негативні ефекти використання ацетилсаліцилової кислоти у вищих дозах. У ІІІ триместрі існує потенційний ризик передчасного закриття боталової протоки та геморагічних ускладнень [5]. Також є повідомлення про субхоріальну гематому у І триместрі вагітності, втрату плода, ендокринні порушення з боку яєчок і затримку опущення яєчок у мошонку, астму у дитинстві та деякі інші ускладнення з боку плода [3, 7]. Також є дані, що ацетилсаліцилова кислота може знижувати фертильність, підвищує ризик аборту і призводить до крипторхізму [11]. Додатково слід зазначити, що у пізні терміни вагітності навіть малі дози ацетилсаліцилової кислоти можуть викликати ураження нирок, серцево-судинні аномалії (передчасне закриття фетальних комунікацій), некротизуючий ентероколіт і внутрішньочерепні крововиливи у плода, гіпогалактію у матері за рахунок пригнічення активності циклооксигенази [5]. Загальновідомими негативними ефектами ацетилсаліцилової кислоти є можливі кровотечі з шлунково-кишкового тракту або геморагічний інсульт [6]. Маючи на увазі можливі ускладнення застосування ацетилсаліцилової кислоти, не слід призначати цей препарат усім вагітним, а лише групі жінок з підвищеним ризиком ПЕ.
Ацетилсаліцилова кислота – надійний засіб профілактики ПЕ з раннім початком. Оскільки ПЕ з пізнім початком має більший латентний період до клінічної маніфестації, а її прогнозування є невирішеною проблемою, то слід приділяти основну увагу ранній діагностиці ПЕ та своєчасному розродженню.
Література.
Askie LM, Duley L, Henderson-Smart DJ, Stewart LA. Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2007; 369: 1791-8.
Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2010; 116: 402-14.
Chu, S. In Utero Exposure to Aspirin and Risk of Asthma in Childhood. Epidemiology 2016, 27, 726–731.
Crandon AJ, Isherwood DM. Effect of aspirin on incidence of pre-eclampsia. Lancet 1979; 1: 1356.
Dasari, R. Effect of maternal low dose aspirin on neonatal platelet function. Indian Pediatr. 1998, 35, 507–511.
Duley L, Meher S, Hunter KE, Seidler AL, Askie LM. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Oct 30;2019(10).
Kristensen, D.M. Paracetamol (acetaminophen), aspirin (acetylsalicylic acid) and indomethacin are anti-androgenic in the rat foetal testis. Int. J. Androl. 2012, 35, 377–384.
Larroque B, Ancel PY, Marret S, Marchand L, Andre M, Arnaud C, Pierrat V, Roz´ e JC, Messer J, Thiriez G, Burguet A, Picaud JC, Br´eart G, Kaminski M; EPIPAGE Study group. Neurodevelopmental disabilities and special care of 5-year-old children born before 33 weeks of gestation (the EPIPAGE study): a longitudinal cohort study. Lancet 2008; 371: 813–820.
Leeson, P. Updated review identifies no adverse impact on mother or offspring during the perinatal period of aspirin use for prevention of preeclampsia. Evid. Based Med. 2015, 20, 11.
Levy, G.; Garrettson, L.K. Kinetics of salicylate elimination by newborn infants of mothers who ingested aspirin before delivery. Pediatrics 1974, 53, 201–210.
Mazaud-Guittot, S. Paracetamol, aspirin, and indomethacin induce endocrine disturbances in the human fetal testis capable of interfering with testicular descent. J.Clin. Endocrinol. Metab. 2013, 98, E1757–E1767.
Meher S, Duley L, Hunter K, Askie L. Antiplatelet therapy before or after 16 weeks’ gestation for preventing preeclampsia: an individual participant data meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2017; 216(2): 121-128.e2.
Moster D, Lie RT, Markestad T. Long-term medical and social consequences of preterm birth. N Engl J Med 2008; 359: 262–273.
Pierrat V, Marchand-Martin L, Arnaud C, Kaminski M, Resche-Rigon M, Lebeaux C, Bodeau-Livinec F, Morgan AS, Goffinet F, Marret S, Ancel PY; EPIPAGE-2 writing group. Neurodevelopmental outcome at 2 years for preterm children born at 22 to 34 weeks’ gestation in France in 2011: EPIPAGE-2 cohort study. BMJ 2017; 358: j3448.
Roberge S, Nicolaides KH, Demers S, Villa P, Bujold E. Prevention of perinatal death and adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: a meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41: 491-9.
Roberge S, Nicolaides K, Demers S, Hyett J, Chaillet N, Bujold E. The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2017; 216(2): 110-120.e6.
Rolnik DL, Wright D, Poon LCY, et al. ASPRE trial: performance of screening for preterm pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017 Oct;50(4):492-495.
Sovio U, Smith G. Evaluation of a simple risk score to predict preterm pre-eclampsia using maternal characteristics: a prospective cohort study. BJOG. 2019 Jul;126(8):963-970.
Zarek, S.M. Antimullerian hormone and pregnancy loss from the Effects of Aspirin in Gestation and Reproduction trial. Fertil. Steril. 2016, 105, 946–952.
Вагінальна екосистема бере участь у процесі репродукції, захищає від значної кількості інфекційних патогенів і є однією з важливих регуляторних систем, яка має великий вплив на здоров’я жінки. Більшість захворювань, які порушують мікробний пейзаж у піхві, супроводжуються появою патологічних виділень зі статевих шляхів [7, 11]. Наявність піхвових білей є найбільш частою причиною візиту до гінеколога. При цьому майже 70% випадків становлять вагінальний кандидоз (ВК), бактеріальний вагіноз (БВ) і трихомонадний вагініт. Інші 30% складають аеробний вагініт, десквамативний запальний вагініт, атрофічний вагініт, цитолітичний вагіноз (ЦВ) та інші рідкісні захворювання [15, 17]
Усі ці патологічні стани можна поділити за патогенезом на незапальні та запальні. Серед незапальних найбільш поширеним є БВ. Наявність вираженої клінічної картини у вигляді подразнення, гнійних виділень і наявність поліморфноядерних нейтрофілів у аналізі виділень характерно для запального процесу. Найбільша кількість піхвових білей зустрічається при БВ, аеробному вагініті, ВК і трихомоніазі. Ураження цервікального епітелію хламідійною або гонококковою інфекцією також призводить до значних виділень з піхви [13]. Окрім цього, появою білей супроводжуються неспецифічні вагініти та цервіцити, ектопія циліндричного епітелію. Подібною симптоматикою можуть характеризуватися вульварні дерматози або алергічні реакції [15]. Тому пріоритетом у веденні жінок з патологічними виділеннями є діагностика етіологічного фактора.
Питання етіології БВ до сих пір залишається дискусійним. Нещодавно з’явилася концептуальна модель патогенезу БВ. Первинними етіологічними факторами цього захворювання вважають Gardnerella vaginalis і Prevotella bivia. Вони є традиційними коменсалами вагінального біотопу. Вторинно до них приєднуються Atopobium vaginae і Sneathia spp., що характеризує наявність плідного альянсу в біоплівці [8–10]. Останнє супроводжується пригніченням локальної імунної відповіді на рівні слизової піхви. Тому БВ є незапальною хворобою з дефіцитом лейкоцитарної реакції. Цьому сприяє наявність анаеробних мікроорганізмів. На тлі БВ значно підвищений рівень запальних захворювань малого тазу, інфекцій матері та плода під час вагітності та у пуерперії [1, 2]. БВ призводить до майже повної загибелі лактобацил. Існує точка зору, що БВ є locus minori resistencia у жінок із запальними захворюваннями органів малого тазу. Це сприяє хронізації процесу та обумовлює схильність до рецидивування [3].
На сьогодні відомо більше ніж 200 мікробних штамів, що можуть знаходитися у піхві в нормальних або патологічних умовах. Вагінальний мікробіом залежить від впливу зовнішнього середовища, генетичних і етнічних факторів, поведінкових особливостей. У піхві здорових жінок визначаються лише деякі типи лактобацил. Ці мікроорганізми мають синергічний з гуморальними факторами імунітету, антибактеріальними речовинами, цитокінами та дефензинами вплив на екологічний пейзаж вагіни [7, 13].
Надмірний зріст лактобацил також негативно впливає на стан епітелію піхви завдяки порушенню кислотно-лужного балансу. Це руйнує вагінальний епітелій. Відомо, що значне збільшення вмісту у піхвовій мікробіоті L. crispatus є ключовим фактором розвитку ЦВ [5]. ЦВ характеризується значною колонізацією лактобацил, що призводить до різкого зниження рН, запальними змінами слизової піхви та цитолізом епітелію. При бактеріоскопії існують деякі труднощі у діагностиці цитолізу. Іноді лаборанти помилково вважають цитолітичні клітини «ключовими», що призводить до хибної діагностики БВ [15]. Деякі зовнішні або внутрішні фактори, які впливають на вагінальний мікробіом, можуть призводити до ЦВ. У нещодавних дослідженнях було доведено, що у жінок з ЦВ домінування Lactobacillus spp. серед інших коменсалів вагінального біотопа викликає лізис епітелію [17]. Отже, Lactobacillus crispatus і Lactobacillus sp. є біомаркерами ЦВ. При цьому Lactobacillus sp. у нормальних умовах має регулюючий вплив на інші лактобацилли шляхом стримування їх зайвої колонізації.
ВК на сьогодні має «нове» обличчя, що обумовлено змінами у внутрішньородовому складі та появою інвазивних властивостей Candida. Певну роль у цьому процесі зіграв невдалий досвід тривалого використання антимікотичних препаратів системної дії. ВК може виникати спільно з БВ. Candida albicans традиційно вважається найбільш поширеним коменсалом урогенітальної системи. Поширеність Candida non-albicans зросла з 10% до 45% [6]. Відомо, що клінічна симптоматика при наявності C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis і C. guilliermondii є менш вираженою. Також існує тенденція до хронізації процесу з рецидивуванням і залежність від коморбідної патології [5, 15].
Аеробний вагініт був вперше описаний у 2002 році. Він характеризується дисбіозом піхви з переважно аеробною мікрофлорою, кишковими бактеріями, різними рівнями вираженості запалення у слизовій піхви та порушенням дозрівання вагінального епітелію. У анаеробного вагініту є спільні риси з БВ: загибель лактобацил, наявність значних білей з гнилісним запахом і підвищення рН. Проте, при аеробному вагініті піхвова слизова виглядає гіперемованою і набряклою. Іноді навіть відмічаються невеликі ерозії та виразки [4]. При БВ частіше за все зустрічаються сірі рідкі виділення, а на тлі аеробного вагініту – жовто-зелені слизової консистенції. При БВ у піхві виявляються переважно анаеробні коменсали. А при аеробному вагініті найчастіше зустрічаються Streptococcus agalactiae, Staphylocuccus aureus або Escherichia coli [11]. При мікроскопії піхвових виділень у пацієнток з аеробним вагінітом відмічається наявність лейкоцитів і незрілих парабазальних епітеліальних клітин.
Десквамативний запальний вагініт – це рідкісна форма хронічного гнійного запалення піхви. Етіологія і патогенез десквамативного запального вагініту є не досить вивченими. Клінічна симптоматика є досить неспецифічною: гнійні виділення, подразнення піхви та вульви, диспареунія. Тому десквамативний запальний вагініт є діагнозом виключення. При огляді слизової піхви відмічається гіперемія і петехії. Вагінальне рН є підвищеним, а при мікроскопії визначається збільшений вміст незрілих епітеліальних клітин [12]. Найчастіше виникає у жінок перименопаузального віку. Тому необхідно диференціювати з БВ, ВК, аеробним вагінітом і атрофічним вагінітом. Останній є проявом проміжних перименопаузальних розладів і може поєднуватися з іншими симптомами урогенітальної атрофії [11].
Емфізематозний вагініт зустрічається дуже рідко і характеризується присутністю множинних заповнених газом кіст на слизовій оболонці піхви або екзоцервіксі. Етіологія залишається невідомою. Перебіг захворювання, як правило, доброякісний. Хворі скаржаться на свербіж і кров’яні виділення з піхви. При обстеженні можна знайти ознаки гострого або хронічного запалення. Огляд у дзеркалах супроводжується крепітацією [16]. Ця патологія може бути приводом для гіпердіагностики та надмірного лікування.
Безумовно, що обстеження жінок з піхвовими виділеннями має враховувати наявність збудників захворювань, що передаються статевим шляхом: гонореї, хламідіозу і мікоплазмозу. У одному дослідженні було проведено оцінку діагностичної цінності 4 симптомів для виявлення лабораторно підтвердженої гонореї, хламідіозу, трихомоніазу, вірусу папіломи людини та сифілісу серед 1337 статевозрілих жінок з Ірану. Було встановлено, що 37,7% обстежених мали вагінальні виділення, 25,9% повідомили про біль або печію, 3,0% – генітальні виразки, а 1,4% – статеві бородавки. У той же самий час наявність лабораторно підтвердженого сифілісу, гонореї, хламідіозу, трихомоніаза та віруса папіломи людини становила: 0,4%, 1,3%, 6,0%, 11,9% та 41,9%, відповідно. Чутливість наявності вагінальних виділень становила 40,3% для виявлення трикомоніазу, 37,5% при хламідіозі та 37,5% при гонореї. Чутливість болі та печії коливалася від 12,5% при гонореї до 25,2% при трихомоніазі. Чутливість генітальної виразки та статевих бородавок була дуже низькою для усіх статевих інфекцій. Чутливість усіх симптомів у поєднанні також була нижчою 50%. Серед безсимптомних респондентів 41,2% мали позитивний результат на вірус папіломи людини, 11,8% – на трихомоніаз та менше 6,6% на інші інфекції, що розповсюджуються статевим шляхом [14]. Тому діагностика і лікування хворих на інфекції, що передаються статевим шляхом, на підставі клінічних симптомів є неприпустими і можуть призвести до неправильної класифікації значної частини випадків.
Найважливішу роль у менеджменті хворих з патологічними піхвовими виділеннями відіграє лабораторна діагностика. Сучасні діагностичні тести базуються на методах ампліфікації нуклеїнових кислот. Це дозволяє виділити фрагменти збудника навіть при наявності однієї копії у зразку матеріалу. На сьогодні ці методи мають найбільшу діагностичну точність. Чутливість тестів останнього покоління на тлі полімеразної ланцюгової реакції у режимі реального часу є максимальною і наближається до 100% [2, 3].
В Україні великою популярністю користується тест «Флороценоз». «Флороценоз» – це група досліджень на основі високоточної мультиплексної ПЛР-діагностики у режимі реального часу, що дозволяє у якісному і кількісному форматі діагностувати основні форми урогенітальних інфекцій: гонококкову, хламідійну, мікоплазмову і трихомонадну. Також можливо встановлювати наявність клінічно значущих видів кандид: С. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis/C. tropicalis. До «Флороценозу» входить 5 тестів: на аероби, Candida spp., БВ, мікоплазми та інфекції, що передаються статевим шляхом (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitatalium, T. vaginalis). Особливість методу діагностики дозволяє провести диференціальне виявлення важко культивованих мікроорганізмів (Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis). Це забезпечує можливість діагностувати безсимптомні форми БВ, ВК, викликаний С. non-albicans, і оцінювати ризик рецидиву захворювання.
Проведення тесту «Флороценоз» дозволяє:
провести комплексну оцінку маркерів анаеробного дисбіозу в кількісному форматі;
визначити співвідношення між мікроорганізмами;
і зробити висновок про стан вагінального біотопу.
Наприклад, при БВ природна лактофлора пригнічується іншою мікрофлорою (Bacteria spp, Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae). При аеробному вагініті відмічається переважання аеробів (Enterobacteriaceae, Streptococcus spp., Staphylococcus spp.) на тлі зниження «корисних» лактобацил. А мікоплазмова інфекція асоційована з умовно-патогенними мікоплазмами і уреаплазмами, які можуть бути присутніми у незначній кількості серед інших резидентних штамів: Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis [3, 15, 17].
Висновок
Тест «Флороценоз» – надійний діагностичний інструмент акушера-гінеколога. Дизайн тестів створено відповідно до сучасних наукових знань і уявлень про урогенітальні інфекції. Він забезпечує комбінування мікроорганізмів за нозологіями і синдромами. Надає значні можливості застосування для диференціальної діагностики, скринінгу і контролю лікування, а також максимальну швидкість отримання результатів. «Флороценоз» – це універсальність підходу при мінімальної ймовірності лабораторної помилки. Залишається лише використовувати його у повсякденній роботі задля збереження здоров’я жінки.
Перелік літератури
Allsworth J. E. Bacterial vaginosis–race and sexual transmission: issues of causation // Sex Transm Dis. – 2010. – Vol. 37. – P. 137-139.
Cartwright C. P., Pherson A. J., Harris A. B., et al. Multicenter study establishing the clinical validity of a nucleic-acid amplification-based assay for the diagnosis of bacterial vaginosis // Diagn Microbiol Infect Dis. – 2018. – Vol. 92, No 3. – P. 173-178.
Coleman J. S., Gaydos C. A. Molecular Diagnosis of Bacterial Vaginosis: an Update // J Clin Microbiol. – 2018. – Vol. 56, No 9. – pii: e00342-18.
Donders G.G.G., Bellen G., Grinceviciene S., et al. Aerobic vaginitis: no longer a stranger // Res Microbiol. – 2017. – Vol. 168, No 9-10. – P.845-58.
Hu Z., Zhou W., Mu L., et al. Identification of cytolytic vaginosis versus vulvovaginal candidiasis // J Low Genit Tract Dis. – 2015. – Vol. 19, No 2. – P. 152-5.
Makanjuola O., Bongomin F., Fayemiwo S. A. An Update on the Roles of Non-albicans Candida Species in Vulvovaginitis // J Fungi (Basel). – 2018. – Vol. 4, No 4. – pii: E121.
Mendling W. Vaginal microbiota // Adv Exp Med Biol. – 2016. – Vol. 902. – P. 83-93.
Muzny C.A., Laniewski P., Schwebke J.R., Herbst-Kralovetz M.M. Host-vaginal microbiota interactions in the pathogenesis of bacterial vaginosis // Curr Opin Infect Dis. – 2020. – Vol. 33, No 1. – P. 59-65.
Muzny C. A., Schwebke J. R. Pathogenesis of Bacterial Vaginosis: Discussion of Current Hypotheses // J Infect Dis. –2016. – Vol. 214, Suppl. 1. – S.1-5.
Muzny C.A., Taylor C.M., Swords W.E., et al. An Updated Conceptual Model on the Pathogenesis of Bacterial Vaginosis // J Infect Dis. – 2019. –pii: jiz342.
Paladine H. L., Desai U. A. Vaginitis: Diagnosis and Treatment // Am Fam Physician. – 2018. – Vol. 97, No 5. – P. 321-329.
Reichman O., Sobel J. Desquamative inflammatory vaginitis // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. – 2014. – Vol. 28, No 7. – P. 1042-50.
Reid G. Has knowledge of the vaginal microbiome altered approaches to health and disease? // F1000Res. – 2018. – Vol. 13, No 7. – P. 460.
Shahesmaeili A., Karamouzian M., Shokoohi M., et al. Symptom-Based Versus Laboratory-Based Diagnosis of Five Sexually Transmitted Infections in Female Sex Workers in Iran // AIDS Behav. – 2018. – Vol. 22, No Suppl. 1. – P. 19-25.
Sherrard J., Wilson J., Donders G., et al. 2018 European (IUSTI/WHO) International Union against sexually transmitted infections (IUSTI) World Health Organisation (WHO) guideline on the management of vaginal discharge // Int J STD AIDS.– 2018. – Vol. 29, No 13. – P. 1258-1272.
Tereso A. F. B., Granadas J. C. C., Baptista M. F. S. What you should know about emphysematous vaginitis? // Clin Case Rep. – 2019. – Vol. 7, No 12. – P. 2590-2591.
Vaginitis in Nonpregnant Patients: ACOG Practice Bulletin, Number 215 // Obstet Gynecol. – 2020. – Vol. 135, No 1. – e1-e17.
Визначення, класифікація
Тиреотоксикоз – синдром, при якому спостерігаються прояви постійного надмірного вмісту тиреоїдних гормонів у крові незалежно від причини підвищення рівня. Гіпертиреоз – одна з форм тиреотоксикозу внаслідок підвищеного синтезу і секреції гормонів щитоподібної залози (ЩЗ) [1]. Гіпертиреоз характеризується нормальним або підвищеним поглинанням радіоактивного йоду ЩЗ (тиреотоксикоз з гіпертиреозом або істинний гіпертиреоз). Тиреотоксикоз без гіпертиреозу спричинений позатиреоїдними джерелами гормонів ЩЗ (табл. 1) [2].
Епідеміологія
Поширеність тиреотоксикозу становить 0,8% в Європі і 1,3% у США [3, 4] з перевагою серед жінок. Частота явних форм гіпертиреозу перебуває в межах від 0,5 до 0,8% у Європі і 0,5% – у США [3, 4], в Україні (за даними МОЗ) – 0,12%. Захворюваність на тиреотоксикоз вища у йододефіцитних регіонах і зменшується за умов усунення йодної недостатності [5].
Класифікація (за патогенезом) [1]:
Гіперпродукція тиреоїдних гормонів (гіпертиреоз):
а) хвороба Грейвса (дифузний токсичний зоб – ДТЗ);
б) багатовузловий токсичний зоб;
Деструктивний (тиреолітичний) тиреотоксикоз;
Медикаментозний (екзогенний) тиреотоксикоз.
Тиреотоксикоз з дифузним зобом (хвороба Грейвса, дифузний токсичний зоб – ДТЗ) (МКХ Е 05.0) – аутоіммунне захворювання, що розвивається внаслідок вироблення антитіл до рецептора тиреотропного гормону (АТ-рТТГ), клінічно проявляється ураженням ЩЗ з розвитком синдрому тиреотоксикозу у поєднанні з екстратиреоїдною патологією (ендокринна офтальмопатія, претібіальна мікседема, акропатія). Одночасне поєднання усіх компонентів системного аутоіммунного процесу трапляється нечасто і не є обов’язковим для виставлення діагнозу. У більшості випадків найбільше клінічне значення при тиреотоксикозі з дифузним зобом має ураження ЩЗ.
Використання ширшого терміну «хвороба», а не просто токсичний зоб, виправдане, оскільки більшою мірою підкреслює системність аутоімунного процесу.
Тиреотоксикоз у пацієнтів з вузловим/багатовузловим зобом (МКХ Е 05.1, Е 05.2) виникає внаслідок розвитку функціональної автономії вузла ЩЗ. Автономію можна визначити як функціонування фолікулярних клітин ЩЗ за відсутності головного фізіологічного стимулятора – ТТГ гіпофіза. При функціональній автономії клітини ЩЗ виходять з-під контролю гіпофіза і синтезують гормони у надмірній кількості. Процес розвитку функціональної автономії триває роками і призводить до клінічних проявів здебільшого після 45 років.
Стадії тиреотоксикозу:
Субклінічний тиреотоксикоз(нормальні рівні вільного тироксину і трийодтироніну при зниженому рівні ТТГ гіпофіза)
Маніфестний (явний) тиреотоксикоз(підвищені рівні вільного тироксину і трийодтироніну при зниженому рівні ТТГ гіпофіза).
Діагностика
Діагноз тиреотоксикозу ґрунтується на характерній клінічній картині, лабораторних показниках: низький вміст ТТГ і високий рівень вільного тироксину (вТ4) і вільного трийодтироніну (вТ3) в крові. Cпецифічним маркером ДТЗ є АТ-рТТГ.
Клінічна діагностика тиреотоксикозу
Скарги: підвищена збудливість, емоційна лабільність, плаксивість, занепокоєння, порушення сну, метушливість, порушення концентрації уваги, слабкість, пітливість, серцебиття, тремтіння в тілі, втрата маси тіла, збільшення ЩЗ, порушення менструального циклу, зниження потенції, м’язова слабкість.
Серцеві ефекти тиреотоксикозу: фібриляція передсердь пароксизмального характеру, при тривалому тиреотоксикозі переходить у постійну форму. Підвищений ризик тромбоемболічних ускладнень. При тривало існуючому тиреотоксикозі може розвинутися дилятаційна кардіоміопатія, яка призводить до зниження функціонального резерву серця і появи симптомів серцевої недостатності.
Розвиток функціональної автономії визначає клінічні особливості захворювання. У клінічній картині домінують серцево-судинні і психічні розлади: апатія, депресія, відсутність апетиту, слабкість, серцебиття, порушення серцевого ритму, симптоми недостатності кровообігу. Супутні серцево-судинні захворювання, патологія шлунково-кишкового тракту, неврологічні розлади маскують основну причину хвороби.
Майже у 40–50% пацієнтів з ДТЗ розвивається ендокринна офтальмопатія, яка характеризується ураженням м’яких тканин орбіти: ретробульбарної клітковини, окорухових м’язів із залученням зорового нерва і допоміжного апарату ока (повік, рогівки, кон’юнктиви, слізної залози). У хворих розвивається спонтанний ретробульбарний біль, біль при рухах очима, еритема повік, набряк або припухлість повік, гіперемія кон’юнктиви, хемоз, проптоз, обмеження рухливості окорухових м’язів.
Діагностика ендогенного субклінічного гіпертиреозу грунтується виключно на результатах лабораторних досліджень, а не на клінічних критеріях (табл. 2). Субклінічний гіпертиреоз визначається за наявності субнормального рівня ТТГ на тлі нормальних рівнів вТ4, вТ3. Виділяють дві категорії ендогенного субклінічного гіпертиреозу: першу – при рівні ТТГ 0,1–0,39 мМО/л, і другу – при рівні ТТГ <0,1 мМО/л [6]. При цьому слід виключити причини транзиторного зниження ТТГ, не пов’язані із ендогенним субклінічним гіпертиреозом (прийом пригнічуючих ТТГ препаратів, недостатність гіпофіза або гіпоталамуса, психічні хвороби і синдром еутиреоїдної патології). Хворі з первинно субнормальним рівнем ТТГ при концентрації гормонів ЩЗ в межах або на верхній межі нормального діапазону мають бути обстежені через 2–3 місяці.
Діагностика тиреотоксикозу на первинному рівні (поліклінічна ланка)
Сімейний лікар (терапевт) повинен:
запідозрити тиреотоксикоз при скаргах пацієнта на серцебиття, пітливість, тремтіння в тілі, схуднення, слабкість, дратівливість, підвищену збудливість;
при огляді звернути увагу на тремор рук, тахікардію, порушення ритму серця, дифузну пітливість, збільшення ЩЗ, зміну очей. Слід пропальпувати ЩЗ для визначення її розмірів і консистенції;
скерувати пацієнта на визначення рівня ТТГ і УЗД ЩЗ;
скерувати пацієнта на консультацію до лікаря-ендокринолога.
Діагностика тиреотоксикозу на вторинному рівні (поліклінічна ланка)
Лікар-ендокринолог:
підтверджує наявність симптомів тиреотоксикозу;
при зниженому рівні ТТГ скеровує пацієнта на визначення рівнів вТ4 і вТ3, а також АТ-рТТГ і вітаміну D;
призначає проведення ЕКГ, загального і біохімічного аналізів крові (креатинін, сечовина, іонізований кальцій, калій, білірубін, ACT, АЛТ, глюкоза);
за показаннями скеровує на консультацію кардіолога і офтальмолога.
На рівні спеціалізованого обласного (міського) стаціонару
за наявності вузлів в тканині ЩЗ – проведення тонкоголколової пункційної біопсії і цитологічного дослідження;
за наявності тяжких ускладнень тиреотоксикозу (фібриляції передсердь, серцевої недостатності, великих розмірів зоба зі зміщенням органів, при ендокринній офтальмопатії тяжкого перебігу, загрозі тиреотоксичного кризу) – КТ або МРТ органів шиї і середостіння; холтерівський моніторинг ЧСС, ехоКГ, УЗД орбіт, КТ орбіт за наявності ендокринної офтальмопатії;
скерування до установ вищого рівня для дообстеження і лікування із застосуванням високотехнологічних видів медичної допомоги (оперативне лікування, лікування радіоактивним йодом; для виключення функціональної автономії проводиться сцинтиграфія ЩЖ з Тс99т).
Дослідження функціональної активності ЩЗ проводиться на підставі визначення вмісту ТТГ і тиреоїдних гормонів в крові: вТ4 і вТ3. Нормальний або підвищений рівень ТТГ на тлі високих показників вТ4 може вказувати на ТТГ-продукуючу аденому гіпофіза або вибіркову резистентність гіпофіза до тиреоїдних гормонів.
Дослідження імунологічних маркерів. Антитіла до рТТГ виявляють у 99–100% хворих на аутоімунний тиреотоксикоз. У процесі лікування або спонтанної ремісії захворювання антитіла можуть знижуватися, зникати або змінювати свою функціональну активність, набуваючи блокуючих властивостей. Антитіла до тиреоглобуліну (АТ-ТГ) і тиреоїдної пероксидази (АТ-ТПО) виявляють у 40–60% хворих на аутоімунний токсичний зоб. При запальних і деструктивних процесах в ЩЗ не аутоімунної природи антитіла можуть бути присутніми, але в невисоких значеннях. Рутинне визначення рівня АТ-ТПО і АТ-ТГ для діагностики ДТЗ не рекомендується. Визначення АТ-ТПО і АТ-ТГ проводиться тільки для диференціального діагнозу аутоімунного і неаутоімунного тиреотоксикозу.
Методи візуалізації: УЗД, кольорове доплерівське картирування, сцинтиграфія ЩЗ, рентгенологічне дослідження, комп’ютерна (КТ) і магнітно-резонансна томографія (МРТ).
За допомогою УЗД визначають об’єм і ехоструктуру ЩЗ. У нормі об’єм ЩЗ у жінок не повинен перевищувати 18 см3, у чоловіків – 25 см3. Ехогенність залози при аутоімунному тиреотоксикозі рівномірно знижена, ехоструктура зазвичай однорідна, кровопостачання посилене.
Сцинтиграфія ЩЗ використовується для діагностики різних форм токсичного зоба. Найчастіше для сканування ЩЖ використовується ізотоп технецію – 99mTc, 123I, рідше 131I. 99mTc має короткий період напіврозпаду (6 годин), що значно зменшує дозу опромінення. При ДТЗ відзначається рівномірний розподіл ізотопу. При функціональній автономії ізотоп накопичує активно функціонуючий вузол, при цьому навколишня тиреоїдна тканина перебуває у стані супресії. У деяких випадках автономія може носити дифузний характер за рахунок дисемінації автономно функціонуючих ділянок по усій ЩЗ.
За накопиченням і розподілом ізотопу можна оцінити функціональну активність ЩЗ, характер її ураження (дифузний або вузловий), об’єм тканини після резекції або струмектомії, наявність ектопованої тканини. Сцинтиграфія ЩЗ показана при вузловому або багатовузловому зобі, якщо рівень ТТГ нижче норми або з метою топічної діагностики ектопованої тканини ЩЗ або загрудинного зоба.
Диференціальна діагностика проводиться з тиреотоксикозом, обумовленим деструкцією тиреоїдної тканини (тиреотоксичною фазою аутоімунного тиреоїдиту), підгострим тиреоїдитом, післяпологовим тиреоїдитом, променевим тиреоїдитом, аміодарон-індукованим тиреотоксикозом; тиреотоксикозом, спричиненим надмірною продукцією ТТГ, внаслідок ТТГ-продукуючої аденоми гіпофіза або гіпофізарної резистентності до тиреоїдних гормонів.
Найважливішим питанням залишається з’ясування етіології тиреотоксикозу. Якщо діагноз підтверджений даними клінічної картини і первинного гормонального дослідження, з метою етіологічної діагностики залежно від ситуації слід виконати наступні дослідження: визначення АТ-рТТГ, швидкість кровотоку за допомогою УЗД, при можливості – сцинтиграфію ЩЗ.
Продовження у наступному номері.
Повний перелік літератури знаходиться у редакції.
Шановні колеги! У продовження актуальної теми профілактики прееклампсії, яку розпочато у статті «Раннє прогнозування перинатальних ускладнень у рамках традиційного пренатального скринінгу вагітних» (№4 (87) 2018) вашій увазі надається експертний огляд сучасних рекомендацій та досліджень, проведений у липні 2018 року і опублікований Phyllis August [103] на ресурсі UpToDate (www.uptodate.com). Цей огляд цікавий тим, що він базується на результатах багатьох мета-аналізів, а результати дослідження ASPRE включено лише в один з них, і являє собою альтернативний підхід щодо визначення групи ризику та призначення медикаментозної профілактики прееклампсії
При здійсненні будь-яких профілактичних заходів варто керуватися двома правилами: по-перше, слід чітко визначити стан, який маємо попередити, таким чином, щоб він був статистично значущим в групі відносно здорових пацієнтів, і щоб витрати на проведення профілактики (що включають додаткові обстеження, консультації та безпосередньо ціну препарату або препаратів) були виправдані. По-друге, потрібно розуміти, що жоден із профілактичних заходів не може 100% попередити розвиток захворювання, тому є сенс застосовувати лише препарати або заходи з максимально доведеною ефективністю, в той час як заходи з низькою ефективністю взагалі не впливають на частоту розвитку захворювання, а лише демонструють існуючі ускладнення у разі їх застосування.
Виходячи з цього, задля усвідомлення, профілактика якого стану висвітлена у представленому огляді, є сенс навести сучасне визначення прееклампсії. Прееклампсія – синдром, при якому вперше, у терміні вагітності після 20 тижнів, у раніше нормотензивної жінки, виникає гіпертензія у поєднанні з протеїнурією, яка прогресує до поліорганної дисфункції. А у жінок з наявною (хронічною) гіпертензією відбувається прогресування гіпертензії з протеїнурією та поліорганною дисфункцією, що зветься поєднана прееклампсія (накладена прееклампсія, superimposed preeclampsia).
В усьому світі у разі розвинення прееклампсії, зростає відсоток материнської та перинатальної захворюваності та смертності. Стандартом пренатального догляду є ретельне спостереження за жінками групи високого ризику у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, що збільшує шанси ранньої діагностики прееклампсії. А рання діагностика прееклампсії у поєднанні з відповідним менеджментом, що включає дострокове розродження, запобігає виникненню таких тяжких ускладнень як екламптичні судоми та поліорганні порушення.
До сьогодні немає жодної ефективної лікувальної тактики прееклампсії, окрім розродження, яке у достроковому терміні пов’язане з певними наслідками щодо здоров’я матері та новонародженого, тому багато уваги приділяється саме запобіганню, тобто профілактиці цієї патології.
Багато рандомізованих досліджень проведено з приводу вивчення різноманітних стратегій запобіганню прееклампсії і, що не дивно, більшість з цих заходів виявились неефективними, зважаючи на складність патогенезу прееклампсії та відмінність етіологічних чинників. Доведено лише профілактичний ефект застосування малих доз аспірину (ацетилсаліцилової кислоти) у вагітних з високим ризиком прееклампсії, але навіть у цій групі жінок ефективність проведеної профілактики неоднозначна, бо залежить від впливу інших факторів. А у загальній акушерській групі жоден з наведених нижче методів профілактики не був ефективним.
Таким чином, профілактичні заходи попередження прееклампсії доведено ефективні лише у вагітних, що відносяться до групи високого ризику. Для визначення цього контингенту жінок існує дві світові стратегії: перша – оцінка ризику за анамнестичними факторами.
Позитивними сторонами цієї стратегії є відсутність витрат на додаткові дослідження, простота та швидкість використання, достатня інформативність та ефективність для використання профілактичних заходів. Найпоширенішими та рекомендованими багатьма клінічними рекомендаціями [23, 25, 53] є критерії високого ризику та помірного ризику прееклампсії, що запропоновані The US Preventive Services Task Force (USPSTF) [10]. Ризик виникнення прееклампсії у разі наявності одного з критеріїв високого ризику сягає 8%. А у разі наявності двох або більше критеріїв, що відповідають помірному ризику, жінка відноситься також догрупи високого ризику з вірогідністю розвитку прееклампсії близько 8%, але кожен окремий критерій із факторів помірного ризику значно менший за 8%.
Ідентифікація жінок з відповідним поєднанням факторів помірного ризику безумовно є суб’єктивною і ймовірність розвитку прееклампсії у таких випадках сильно різниться та не має узгодженості. Таким чином, профілактичні заходи варто проводити лише у разі поєднання декількох факторів помірного ризику. У табл. 1 наведено перелік факторів високого та помірного ризику прееклампсії за The US Preventive Services Task Force (USPSTF) [10].
Інша стратерія визначення вагітних з високим ризиком прееклампсії являє собою індивідуальну комплексну оцінку маркерів з високою інформативністю, що характеризують різні шляхи патогенезу прееклампсії. До них відносяться анамнестичні фактори, показники загальноклінічного дослідження (зріст, вага, індекс маси тіла, артеріальний тиск), біохімічні та сонографічні параметри.
З одного боку, ця система теоретично має бути більше статистично достовірною, ніж окрема оцінка анамнестичних факторів ризику. А з іншого боку, їх практичне застосування потребує додаткових витрат на обстеження пацієнтів, підготовку фахівців, застосування високотехнологічних заходів. Опубліковані різноманітні мультимаркерні алгоритми виявлення жінок з високим ризиком прееклампсії [15–19], але жоден з них не може бути рекомендований для використання і тому широко не використовується, оскільки вони не були перевірені у різних невибраних популяціях.
Визначено багато різноманітних заходів, що включають як лікарські препарати, так і харчові вітамінні добавки, оптимізацію способу життя за для профілактики прееклампсії. Всі вони наведені в табл. 2 і будуть розглянені у цій статті.
Доведеним ефективним засобом профілактики прееклампсії у вагітних високого ризику, що може бути визначеним одним із наведених вище способів, є аспірин у малих дозах (LOW-DOSE ASPIRIN), застосування якого знижує як частоту прееклампсії, також і такі деякі інші пов’язані ускладнення, як передчасні пологи та затримка росту плода. Доведена ефективність малих доз аспірину складає від 10 до 20% у жінок із помірним та високим ризиком прееклампсії. Він абсолютно безпечний для матері та плоду, і являє собою розумну профілактичну стратегію.
Обґрунтування використання малих доз ацетилсаліцилової кислоти наступне: у рандомізованих дослідженнях щодо вивчення впливу аспірину доведено, що розвитку прееклампсії передує збільшення рівня тромбоцитів і, відповідно, збільшення тромбоцитарного рівня тромбоксану [1–6]. На відміну від високих доз, малі дози аспірину (від 60 до 150 мг\добу) зменшують синтез тромбоцитів та тромбоксану при збереженні синтезу простацикліна у судинній стінці [6–8].
У той же час, у разі розвинення прееклампсії аспірин у будь-якій дозі є вкрай небезпечний, оскільки потенціює кровотечу у жінок із тромбоцитопенією, пов’язаною із HELLP-синдромом (гемоліз, підвищений вміст печінкових ферментів, низький рівень тромбоцитів) [6, 20, 21].
Хоча дослідження ще тривають, корисний ефект малих доз аспірину для профілактики прееклампсії також може бути частково пов’язаний із модуляцією запалення, яке перебільшене у жінок з прееклампсією [9].
Найбільш дискутабельним лишається питання застосування малих доз аспірину для профілактики прееклампсії у жінок, що народжують вперше при відсутності інших факторів ризику.
Незважаючи на те, що серед жінок, що народжують вперше, зустрічається найбільша кількість випадків прееклампсії, наявність тільки цього параметру не є показанням для профілактики прееклампсії, тому що, за даними основних досліджень, у таких жінок не виявлено або виявлена вкрай незначна користь від застосування малих доз аспірину [11, 12]. Частота прееклампсії у жінок, що народжують вперше, складає приблизно 4%, в той час як у жінок, що мають фактори високого ризику, щонайменше 8% [13].
Однією із причин відсутності статистичного ефекту профілактичного використання малих доз аспірину у жінок, що народжують вперше, є те, що незважаючи на підвищений ризик виникнення прееклампсії у порівнянні із жінками, що народжують повторно (ризик прееклампсії 1%), ризик у 4% лишається статистично малим у порівнянні з ризиком прееклампсії у разі наявності гіпертензії (10%) або захворювань нирок (20%). Припускається також, що патогенез прееклампсії у жінок, що народжують вперше, відмінний від випадків із попередньою прееклампсією або передіснуючими васкулярними захворюваннями [14].
Стосовно доз та термінів використання малих доз аспірину, рекомендовано розпочинати прийом малих доз аспірину між 12 та 13 тижнями вагітності [22–26], незважаючи на те, що несприятливі ефекти від більше раннього застосування не задокументовано [27,28].
Ранній початок терапії (до 16 тижнів) може бути досить важливим, оскільки патофізіологічні особливості прееклампсії розвиваються між 12 та 16 тижнями вагітності, тобто за декілька тижнів до клінічних проявів хвороби. Проте наявні докази про важливість раннього початку терапії є непослідовними [29, 30], можливо тому, що аспірин має значний вплив на вироблення простацикліну та ендотеліальну функцію протягом всієї вагітності [31]. Таким чином, якщо профілактику аспірином не розпочато наприкінці першого триместру, ініціація його після 16 тижнів (але до появи симптомів прееклампсії) також може виявитись ефективною [29].
Досі оптимальну дозу аспірину для профілактики прееклампсії не визначено. Загалом пропонується щоденна доза від 100 до 150 мг аспірину, а не нижче, тому що у деяких вагітних жінок аспірин у дозі 81 мг/добу не впливає на функцію тромбоцитів [32, 33], тоді як завдяки підвищення дозування [32] ефективність підвищується [30, 34]. У США це може бути досягнено шляхом прийому однієї та половини таблетки з дозою 81 мг; але, і прийом одної таблетки у дозі 81 мг є також розумним, оскільки це є комерційно доступною дозою і має доведену ефективність. У США немає досліджень, які б оцінювали ефективність більшої дози аспірину для профілактики прееклампсії (шляхом прийому двох таблеток по 81 мг або розщеплення таблетки по 325 мг наполовину). Ця доза 162 мг є одним із запропонованих Товариством акушерів-гінекологів Канади (the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada) варіантів профілактики прееклампсії [25]. Для профілактики інфаркту міокарда та інсульту у невагітних осіб, аспірин, як виявляється, однаково ефективний при дозах від 75 до 325 мг/добу. До речі, в Україні більше сприятлива ситуація відносно варіювання дози аспірину, бо ми маємо у наявності фармакологічні препарати з дозою 50 мг, 75 мг, 100 мг та 300 мг.
Важливим є добрий комплаєнс терапії, а якщо він складає менше 90%, профілактика є неефективною [35, 36]. Деякі автори рекомендують вживати добову дозу аспірину перед нічним сном [37, 38], проте це не є стандартною тактикою і може збільшити кількість шлункових розладів.
Використання аспірину бажано припини від 5 до 10 діб до очікуваної дати пологів, щоб зменшити ризик кровотечі під час пологів [2, 5, 39]; в той же час, жодних несприятливих ефектів, пов’язаних з використанням малих доз аспірину при пологах, з боку матері або плоду остаточно не доведено.
Безпека застосування малих доз аспірину у ІІ та ІІІ триместрах доведена [6, 40–42], а у першому триместрі можливе збільшення незначних вагінальних кровотеч та формування гастрохізу у плода [43, 44].
Принаймні чотири великі рандомізовані дослідження, а також кілька невеликих досліджень продемонстрували зниження частоти прееклампсії у пацієнтів, які отримували малі дози аспірину з метою профілактики порівняно з плацебо/без лікування (15% проти 19% [45], 18% проти 20% [46], 6,7% проти 7,6% [20], 1,6 проти 4,3% [34]); але, результати були статистично значущі лише в останньому дослідженні. Коли дані цих та інших досліджень об’єднали, мета-аналізи довели значущість тенденції зниження кількості випадків прееклампсії, що спостерігались в окремих випробуваннях. Таким чином, початок профілактики прееклампсії малими дозами аспірину на початку ІІ триместру вагітності зменшує захворюваність на прееклампсію щонайменше на 10%, з найбільшою абсолютною перевагою такої профілактики у жінок із високим ступенем ризику розвитку цього захворювання [13, 22, 29, 30, 40, 47–49]. Частота таких тяжких наслідків раннього дебюту прееклампсії, як передчасні пологи та затримка росту плода, у цього контингенту вагітних також зменшились. Наводимо результати основних досліджень з цього приводу.
У мета-аналізі 2017 року [30] (45 випробувань, майже 21 000 жінок із підвищеним ризиком прееклампсії), вживання аспірину у терміні £16 тижнів зменшило ризик прееклампсії (відносний ризик [RR] 0.57, 95% СІ 0.43–0.75), важку прееклампсію (RR 0.47, 95% CI 0.26–0.83) та затримку росту плоду (RR 0.56, 95% CI 0.44–0,70). Зменшення було нижчим або незначним з початком прийому аспірину після 16 тижнів, хоча безпосереднього порівняння раннього початку вживання аспірину проти його пізнього початку не проводилось. Автори також відзначали дозозалежний вплив, згідно з яким оптимальна доза аспірину становила від 100 до 150 мг аспірину, а не нижче.
У завершеному мета-аналізі 2018 року з аналогічною групою пацієнтів повідомляється, що аспірин зменшує ризик розвитку ранньої прееклампсії (RR 0.62, 95% CI 0.45–0.87), але не термінової (пізньої) прееклампсії (RR 0.92, 95% CI 0.70–1.21) [50].
Як і у попередньому дослідженні, зменшення випадків ранньої прееклампсії було обмежено підгрупою, у якій прийом аспірину було розпочато у терміні £16 тижнів і при добовій дозі ³100 мг (RR 0.33, 95% СІ 0.19–0.57). Цей мета-аналіз включав результати the Combined Multimarker Screening and Randomized Patient Treatment with Aspirin for Evidence-based Preeclampsia Prevention (ASPRE) trial – великого дослідження, що визначало жінок високого ризику, використовуючи комбінацію материнських факторів, а також біохімічних та біофізичних маркерів [34].
Мета-аналіз 2017 року, що використовував окремі бази даних Тhe Perinatal Antiplatelet Review of International Studies (31 дослідження, понад 32 000 жінок із підвищеним ризиком прееклампсії), виявив більше скромний загальний ефект вживання аспірину (зниження ризику на 10%), без різниці між жінками, яким лікування розпочато до 16 тижнів, проти жінок, яким лікування розпочато після 16 тижнів [29]. Жодне з цих досліджень прямо не порівнювало ранній початок профілактики аспірином проти пізнього початку.
Систематичний огляд USPSTF 2014 року щодо переваг та шкоди малих доз аспірину для запобігання захворюваності та смертності від прееклампсії, визначив, що застосування малих доз аспірину жінкам з підвищеним ризиком розвитку прееклампсії призвело до статистичного зменшення частоти прееклампсії (RR 0.76, 95% CI 0,62–0,95; 9,5 проти 11,4 %), внутрішньоутробної затримки росту плода (RR 0,80, CI 0,65–0,99; 7,7 проти 8.6%) і передчасних пологів (RR 0,86, CI 0,76–0.98; 21,7 проти 24,4 %), але не мало жодного впливу на перинатальну смертність [13].
Жодних значущих перинатальних або материнських ушкоджень не виявлено, проте рідкісні ушкодження не можуть бути виключені.
Автори застерігають, що результати, наведені в об’єднаних дослідженнях, дещо перевищують результати окремих досліджень, таким чином зниження ризиків на 10% для прееклампсії, затримки розвитку плода та передчасних пологів можуть відображати більш точну інтерпретацію визначених результатів. Але коли будуть обмірковані базові фактори ризику, абсолютні ризики зниження прееклампсії складатимуть від 2 до 5%, затримки росту плода від 1 до 5%, передчасних пологів від 2 до 4%.
Продовження у наступному номері.
Повний перелік літератури на сайті www.extempore.info
Шановні колеги! Пропонуємо вам продовження експертного огляду сучасних рекомендацій та досліджень, проведеного у липні 2018 року та опублікованого на ресурсі UpToDate (uptodate.com) Phyllis August [103]. Цей огляд цікавий тим, що він базується на результатах багатьох мета-аналізів, а результати дослідження ASPRE включено лише в один з них, і являє собою альтернативний підхід щодо визначення групи ризику та призначення медикаментозної профілактики прееклампсії
Наведені нижче заходи рекомендовані лише в окремих групах пацієнтів або лише в окремих клінічних випадках або лише з метою дослідження.
Препарати кальцію
Доведено, що низький рівень вживання кальцію пов’язаний із підвищенним рівнем гіпертензії у населення. Відповідно, існує стратегія, що у разі нормалізації рівня кальцію у вагітних жінок зменшується ризик виникнення гіпертензії, яка є і основним симптомом прееклампсії. Але гіпертензія не завжди асоціюється із прееклампсією. І ускладнення вагітності, що виникають у разі розвинення гестаційної гіпертензії, більше сприятливі, ніж при прееклампсії. Тому загалом вагітним жінкам рекомендується досягти добової дози (RDA) для елементарного кальцію шляхом дієти та/або вживанням харчових добавок. У Сполучених Штатах RDA для елементарного кальцію становить 1000 мг/добу у вагітних, жінок, що годують груддю або невагітних жінок віком від 19 до 50 років (1300 мг/добу для дівчаток від 14 до 18 років). У жінок Сполучених Штатів у репродуктивному віці діапазон середнього споживання кальцію 950 мг/добу, тому більшості з них показані харчові добавки [54]. RDA розробляється Радою харчових продуктів та харчування Національної академії наук (Тhe Food and Nutrition Board of the National Academy of Sciences).
Додавання кальцію вище RDA не має жодної користі для профілактики прееклампсії. У дослідженні Calcium For Preeclampsia Prevention (CPEP), проведеного в США 4589 здоровим вагітним жінкам, що народжували вперше у терміні від 13 до 21 тижня вагітності, було призначено випадкове призначення або 2 г елементарного кальцію на добу або плацебо [55]. Жодної користі від добавки кальцію не було виявлено: не було суттєвих відмінностей між групами у випадках прееклампсії (6,9 проти 7,3%), асоційованої з вагітністю гіпертонії, або несприятливих результатів для плоду. Середнє споживання кальцію в групі плацебо склало 1135 мг/добу, що перевищувало РДА. Проте, за результатами повідомлень з багатьох країн, що розвиваються, жодних корисних ефектів не відзначалося, якщо вихідна дієтична кількість кальцію була найнижчою, а середня добова доза становила 422 мг, або була подібною або меншою. А у 2007 році evidenced-based review by the US Food and Drug Administration дійшло висновку, що зв’язок між рівнем кальцію і ризиком артеріальної гіпертензії є суперечливим та нез’ясованим, а також зв’язок між споживанням кальцію та ризиком вагітність-індукованої гіпертензії і прееклампсії дуже малоймовірний [56].
Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) рекомендує для популяцій, де споживання кальцію є низьким, вживати 1500–2000 мг елементарного кальцію на добу для вагітних жінок, щоб зменшити ризик прееклампсії, особливо серед тих, хто має підвищений ризик розвитку гіпертензії (2,5 г кальцію карбонату або 4,75 г цитрату кальцію містить близько 1 г елементарного кальцію) [57]. Ці рекомендації ВООЗ базуються на результатах систематичних оглядів (дивись наступний приклад), що слід інтерпретувати з обережністю за рахунок можливості ефекту малих груп або систематичної помилки. У 2014 році проведено систематичний огляд 13 рандомізованих досліджень, що включали понад 15 000 вагітних жінок, дві третини з яких жили у географічних регіонах, де багаті кальцієм продукти не були доступними або не споживались, додавання кальцію (³1 г на добу) приблизно вдвічі зменшувало ризик прееклампсії (відносний ризик [RR] 0,45, 95% СІ 0,31–0,65, 12 досліджень, 15 470 жінок) і гіпертензії під час вагітності (RR 0,65, 95% СІ 0,53–0,81) у порівнянні з плацебо/відсутністю лікування в загальній когорті (незалежно від базового ризику розвитку гіпертензії та споживання кальцію) [58]. Зниження ризику було найбільшим для жінок з низьким початковим споживанням кальцію, але вони завжди були меншими, ніж 900 мг на добу (RR 0,36, 95% СІ 0,20–0,65, 8 досліджень, 10 678 жінок) та осіб з високим ризиком прееклампсії (RR 0,22, 95% СІ 0.12–0.42, 5 досліджень, 587 жінок). Передчасні пологи також зменшилися (RR 0.76, 95%, СІ 0.60–0.97, 11 досліджень, 15275 жінок), але показники мертвонародження, відсоток новонароджених, що потребували інтенсивної терапії та смертність новонароджених були однаковими в обох групах.
Мета-аналіз також виявив, що використання харчових добавок з низькими дозами кальцію (<1 г на добу) знижує ризик прееклампсії (RR 0,38, 95% СІ 0,28–0,52; 10 досліджень, 2234 жінки); проте до більшісті досліджень включено жінок із високим ризиком виникнення прееклампсії і вони мали високий ризик упередженості.
Зниження маси тіла
У жінок з надмірною вагою та ожирінням рекомендується зменшити вагу у передгравідарному періоді, оскільки це має різні репродуктивні переваги, переваги під час вагітності та загальні переваги для здоров’я. Зокрема, когортні дослідження жінок, які пройшли баріатричну хірургію, показують, що зниження ваги у жінок з ожирінням значно знижує ризик прееклампсії [59]. Крім того, у когортному дослідженні жінок з прееклампсією встановлено, що втрата ваги у проміжок між вагітностями знижує ризик рецидиву прееклампсії у жінок, які як мали нормальну, так і надмірну вагу або ожиріння [60].
Статини (досліджуються)
На теперешній час статини протипоказані при вагітності. Ендотеліальна дисфункція та запалення є ключовими компонентами серцево-судинного захворювання у дорослих та прееклампсії. Оскільки інгібітори 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим-А редуктази (тобто статини) ефективні для первинної та вторинної профілактики серцево-судинної смертності та захворюваності, було висунуто гіпотезу, що ці препарати також можуть зменшити ризик прееклампсії. Ця гіпотеза підтверджується даними досліджень тварин [61–65] та одиничним пілотним випробуванням у людей [66]. Це потенційно перспективна терапія для профілактики прееклампсії у жінок підвищеного ризику [67], але для вивчення терапії статинами для запобігання прееклампсії необхідні ще більші та нові дослідження безпеки та ефективності [68–70].
Антикоагулянти
У плаценті жінок з прееклампсією доведені характерні ознаки матково-плацентарної ішемії, у тому числі підвищена кількість синцітіальних вузлів та міжвузлового фібрину, дистальна гіпоплазія ворсинок, ворсинні інфаркти, децидулярний некроз та аномалії спіральних артерій, що включають гострий атероз, муральну гіпертрофію, тромбоз або фіброзну облітерацію. Запропоновано використання профілактичної терапії антикоагулянтами у деяких жінок з групи підвищеного ризику, особливо у тих, що мають відомі тромбофільні генетичні особливості (наприклад, фактор V Лейдена) та історію несприятливих результатів вагітності, таких як попередня рання важка прееклампсія, для запобігання рецидивуючим ускладненням вагітності [71–76]. Проте наявні дані, хоча і обмежені, що не підтримують цю практику.
У мета-аналізі 2016 року було використано дані окремих пацієнтів із восьми рандомізованих досліджень, де проводилась терапія низькомолекулярними гепаринами (LMWH) проти не використання LMWH у жінок з будь-якими попередніми плацетарними ускладненнями вагітності (рання або термінова прееклампсія, втрата пізньої вагітності, відшарування плаценти, народження малого для терміну вагітності [SGA] плода), інтервенція не суттєво знизила частоту первинного складного результату (рання або важка прееклампсія, новонародження із SGA <5‰, відшарування плаценти або втрата вагітності ³20 тижнів вагітності): 62/444 (14%) проти 95/443 (22%), абсолютна різниця -8%, 95% СІ -17,3 до 1,4, RR 0,64, 95% СІ 0,36–1,11 [77].
Існували також незначні відмінності у вторинних наслідках прееклампсії, важкої прееклампсії, ранньої прееклампсії та важкої або ранньої прееклампсії. Неочікуваний висновок за цим мета-аналізом полягав в тому, що результати, отримані від одноцентрових досліджень, суттєво контрастували з результатами багатоцентрових досліджень, причому перші демонстрували значну користь від LMWH, тоді як останні не визначили цього.
У жінок із спадковими тромбофіліями в рамках іншого мета-аналізу було встановлено, що застосування LMWH не поліпшує показники ваги новонародженого або інших вислідів вагітності у порівнянні із малими дозами аспірину; тому висновки були засновані на декількох випробуваннях, що мали методологічні обмеження [78].
Ці дані ускладнюють процес прийняття рішень стосовно того, чи застосовувати LMWH жінкам з попередньою ранньою прееклампсією або прееклампсією з тяжкими ускладненнями ознаками або будь-якою проблемою, що опосередкована плацентарним фактором. Звичайно, вищезазначені мета-аналізи не підтримують цей підхід; проте проблема не вирішена через триваючу стурбованість неоднорідністю між одноцентровими та багатоцентровими дослідженнями, включення різних плацент-асоційованих процесів і фенотипів, які можуть мати різні патогенетичні шляхи, різноманітних підгруп, різноманітних оцінок результатів та можливий брак потужності цих досліджень, щоб відповісти на всі ці клінічні питання.
Додаткові дослідження необхідні для визначення конкретного ризику рецидиву у жінок з попередньою ранньою або важкою формою прееклампсії, які лікуються з/без LMWH та висвітлюють недоліки існуючих даних, наприклад, відмінності в протоколах лікування LMWH (доза, початок/тривалість лікування, комбінація препаратів). Одним з таких досліджень було встановлено, що комбінація еноксапарину та аспірину у малих дозах не була ефективнішою, ніж при застосуванні лише аспірину у малих дозах для профілактики прееклампсії або інших ускладнень, опосередкованих плацентою [79], що підтверджують висновки мета-аналізу. Існують окремі рандомізовані дослідження та декілька мета-аналізів, що пропонують використання наведених нижче заходів щодо профілактики прееклампсії, але їх ефективніcть не доведено.
Вітамін С і Е
Не рекомендовано призначати антиоксидантні харчові добавки вітамінів С та/або Е для профілактики прееклампсії. Кілька великих, рандомізованих багатоцентрових досліджень, що включали жінок із високим та низьким ризиком розвитку прееклампсії, продемонстрували, що це неефективно [8087]. Мета-аналізи дев’яти таких досліджень із загальною кількістю майже 20 000 жінок підтвердили цей висновок, а також виявили, що ці добавки пов’язані з трохи підвищеним ризиком гестаційної гіпертензії (відносний ризик [RR] 1,11, 95% ДІ 1,05–1,17), але це може бути результатом численних статистичних порівнянь [88,89]. Аналогічно в двох дослідженнях, включених у мета-аналіз, було зазначено, що застосування вітамінних добавок було пов’язане із підвищеним ризиком передчасного розриву плодових оболонок (RR 1,73, 95% ДІ 1,34–2,23) [89].
Вітамін D
Мета-аналіз 2016 року вивчав вплив вітаміну D в період вагітності і довів, що вживання вітаміну D може зменшити ризик прееклампсії (8,9 проти 15,5%, RR 0,52, 95%, СІ 0,25–1,05), але ці висновки базувались на використанні препаратів із низьким вмістом вітаміну D і кальцію у 219 жінок [90]. Поєднання вітаміну D та кальцію призвело до зниження ризику прееклампсії, у порівнянні з групою, що не отримувала цього лікування (RR 0,51, 95% ДІ 0,32–0,80, три випробування, 1114 жінок, середньої якості), але це, можливо, було пов’язане з додаванням кальцію жінкам, що мали дефіцит кальцію.
Фолієва кислота
Чи додаткова добавка фолієвої кислоти знижує ризик прееклампсії, є невизначеним. Мета-аналіз двох рандомізованих досліджень показав користь, але зведених даних з дев’яти когортних досліджень не було [91]. Незважаючи на це, вживання фолієвої кислоти рекомендується для попередження дефектів нервової трубки у плода.
Риб’ячий жир
Звіт про докази/технічну оцінку, підготовлений Agency for Healthcare Research and Quality analysis of randomized trials, дійшов висновку, що материнські добавки з n-3 (також називаються омега-3, тривалі ланцюгові поліненасичені жирні кислоти (n-3 PUFA), тобто ейкозапентаенова [EPA] та докозагексаєнова кислота [DHA]) не зменшують частоту затримки росту плоду або малих дітей для гестаційного віку (SGA) як у групах з підвищеним ризиком прееклампсії або гестаційної гіпертензії, так і у групах із низьким ризиком [92]. У багатоцентровому рандомізованому дослідженні, не включеному в цей аналіз, не виявлено зменшення прееклампсії [93].
Дієта
Лише кілька невеликих рандомізованих досліджень оцінили роль дієти у профілактиці прееклампсії. З цих втручань, які включали рекомендації з харчування, білкові та енергетичні добавки, обмеження протеїнів та енергії (у жінок із ожирінням), добавки магнію та обмеження солі, не було виявлено жодних корисних ефектів [94–96].
Донатори окису азоту
У разі розвинення прееклампсії жінки можуть мати дефіцит оксиду азоту, що опосередковує вазодилатацію та пригнічує агрегацію тромбоцитів. Проте систематичний огляд прийшов до висновку, що немає високоякісних доказів того, що вживання донаторів оксиду азоту (гліцерилтринітрат) запобігає прееклампсії [97]. Було досліджено L-аргінін, субстрат для синтезу оксиду азоту, як засіб запобігання прееклампсії. У невеликому рандомізованому дослідженні, яке перевірило цей підхід у жінок з історією прееклампсії під час попередньої вагітності (група, яка, як очікується, має рецидив від 5 до 20%), додавання медичних харчових БАДів, що містять L-аргінін плюс антиоксидантний вітамін, асоціюється з суттєвим зниженням частоти прееклампсії порівняно з плацебо (29 [13/228], проти 67 відсотків [30/222], RR 0.17, 95% CІ 0.12–0.21) і порівнюється з використанням антиоксидантних вітамінів одна (29 [13/228] проти 50% [23/222], RR 0,09, 95% CІ 0,05–0,14) [98].
Середній термін вагітності при розродженні становив >38 тижнів, незалежно від призначення лікування, і не було суттєвих відмінностей між групами за показниками середньої ваги новонароджених дітей, частки немовлят SGA або відшарування плаценти. Таким чином, з’ясовується, що більшість з цих жінок мали легку прееклампсію, і експериментальна обробка не мала суттєвого впливу на значущі клінічні результати.
Антигіпертензивні препарати
У рандомізованих дослідженнях стосовно зниження артеріального тиску при вживанні антигіпертензивних препаратів (включаючи діуретики [99]) не встановлено зменшення частоти прееклампсії чи покращених результатів для плоду, проте ця терапія зменшила частоту помірної та важкої гіпертензії [100,101].
Також не існує надійних доказів того, що вправи та фізична активність впливають на ризик розвитку прееклампсії [102]. Ліжковий режим або обмежена фізична активність не рекомендуються для запобігання прееклампсії, оскільки це неефективно, а навпаки, підвищується ризик венозної тромбоемболії. Але зменшення фізичної активності може бути корисним для покращення процесу кровообігу у матці при вагітності з затримкою росту плода та може бути корисним доповненням до антигіпертензивної терапії у жінок з підвищеним артеріальним тиском.
РЕЗЮМЕ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ
Аспірин у малих дозах є єдиним препаратом, для якого є переконливі докази зниження ризику прееклампсії.
Для жінок з низьким ризиком прееклампсії (наприклад, у здорові жінки, що народжують вперше) рекомендовано уникати профілактичного вживання аспірину у малих дозах (докази класу 1В). Такі ускладнення вагітності, як мала вага новонародженого, затримка росту плода та передчасні пологи у жінок з низьким ризиком прееклампсії, також не профілактуються вживанням аспірину.
Для жінок з підвищеним ризиком прееклампсії пропонується профілактика аспірином у малих дозах (докази класу 2В). Принаймні, скромне (³10%) зменшення частоти прееклампсії та її наслідків (затримка росту, передчасні пологи) можливе. Відбір жінок з високим ступенем ризику розвитку прееклампсії рекомендовано робити на підставі критеріїв USPSTF.
З метою профілактики прееклампсії рекомендовано використовувати дозу аспірину від 100 до 150 мг, а не 81 мг (докази класу 2С ). У Сполучених Штатах це може бути досягнуто шляхом прийому однієї та половини 81 мг таблеток; проте прийом однієї таблетки по 81 мг також є обґрунтованим, оскільки це є комерційно доступною дозою і також має доведену ефективність.
У жодному дослідженні не було оцінена ефективність більш високої дози аспірину, що можна досягти шляхом прийому двох таблеток по 81 мг або розщеплення таблетки по 325 мг наполовину. Товариством акушерів-гінекологів Канади з метою профілактики прееклампсії у жінок високого ризику пропонується вживання аспірину у дозі 162 мг на добу.
Варто починати прийом аспірину від 12 до 13 тижнів вагітності та припиняти його за 5–10 днів до очікуваної дати пологів, щоб зменшити ризик кровотечі під час пологів. Жодних клінічно значущих несприятливих ефектів з боку матері чи плоду, пов’язаних із вживанням малих доз аспірину, не встановлено.
Якщо прийом аспірину не розпочато наприкінці першого триместру, початок його застосування після 16 тижнів (але до появи симптомів прееклампсії) також може бути ефективним.
Доступні дані не підтримують застосування профілактики низькомолекулярними гепаринами на додаток до малих доз аспірину, щоб зменшити ризик прееклампсії або її наслідків, хоча ці дані не є остаточними.
У популяціях з низьким споживанням кальцію Всесвітня організація охорони здоров’я рекомендує 1500–2000 мг добавки елементарного кальцію на добу для вагітних жінок, щоб зменшити ризик прееклампсії, особливо тих, хто має підвищений ризик розвитку гіпертонії. Для здорових жінок у Сполучених Штатах рекомендовано добову норму для елементарного кальцію: 1000 мг/добу у вагітних і жінок, що годують груддю віком від 19 до 50 років (1300 мг для дівчат віком від 14 до 18 років). Не рекомендується призначати більш високі дози кальцію у вигляді дієти та/або харчових добавок для жінок з високим ризиком розвитку прееклампсії (докази класу 2С).
Зниження ваги тіла перед вагітністю може зменшити ризик розвитку прееклампсії. Особливо це корисно у жінок, що мають надмірну вагу та ожиріння. Для цих жінок рекомендується знизити вагу тіла для покращення репродуктивної функції, перебігу вагітності та загалом стану здоров’я.
Повний перелік літератури на сайті extempore.info