Серйозні, а інколи і критичні ситуації, без сумніву, виникають у будь-якій медичній спеціальності. У стінах пологового відділення стани, які потребуюсь допомоги суміжних спеціалістів, найчастіше пов’язані з акушерськими проблемами, але нерідко допомоги потребує плід чи новонароджений. Ми хочемо поділитись досвідом, запорукою успіху якого стала вміла спільна організаційна робота лікувальних закладів Херсонської обласної клінічної лікарні та Херсонської обласної дитячої лікарні, а також мультидисцип­лінарний підхід акушерів-гінекологів, неонатологів, педіатрів, на основі наведених нижче клінічних випадків.   Дивитись – не означає бачити, а тим паче – усвідомлювати Між тим, вміння спостерігати, а головне – розуміти переваги та недоліки «чужої» спеціальності, необхідне професіоналам з іншої сфери, тому що в незрозумілій справі, без сумніву, впадають в очі переваги (хоч інколи й уявні), але більшою мірою – недоліки (нерідко перебільшені). Вони є і у власній спеціальності, та до них вже «притерлись», звикли і тому помічаються вони менше. Дивитись на суміжну профільну спеціальність корисно: це дозволяє краще пізнати її, удосконалити навички та знан­ня і обмінятись із колегами поглядами на загальні проблеми. Що ми і зробили. Працювати і досягати успіху у вирішенні складних акушерських і пери­натальних проблем без згоди у поглядах акушер-гінекологів, анестезіологів, неонатологів, педіатрів неможливо. Завдяки плановим дискусіям, роботі пліч-о-пліч можна досягти бажаного результату. За останні три роки у Херсонській обласній клінічній лікарні сталось декілька складних перинатальних випадків із використанням допоміжних репродуктивних технологій, які потребували «дружнього» підходу у вирішенні непростої ситуації.   Клінічний випадок №1 До відділення екстрагенітальної допомоги обласної лікарні м. Херсон за направленням центральної районної лікарні госпіталізована пацієнтка в терміні вагітності 32–33 тижні. Омфалоцеле великих розмірів. Із анамнезу: Вагітність I, бажана. На обліку в жіночій консультації з 12 тижнів. Перебіг вагітності без особливостей. Вперше вроджену ваду розвитку передньої черевної стінки плоду – ембріональну килу в оболонці великих розмірів – діагностовано на УЗД (03.11.2015) в терміні вагітності 31 тиждень.   Клінічний випадок №2 До відділення екстрагенітальної допомоги за направленням центральної районної лікарні госпіталізована пацієнтка: вагітність 33–34 тижні. Кіста яєчника великих розмірів у плода. Вагітність II, бажана. На обліку в жіночій консультації з 13 тижнів. Перебіг вагітності без особливостей. На УЗД від 02.06.2017 (гестаційний термін 30 тижнів 5 днів) вперше виявлено ознаки кісти яєчника у плода, розміром 92*71*82 мм; округле анехогенне кістозне новоутворення займало більшу частину черевної порожнини. Всередині цього утворення містилась кіста меншого діаметру (48*45*32 мм). Діафрагма зміщена доверху на 22 мм. Корені легень притиснуті.   Обговорення В обох випадках був проведений пренатальний консиліум у складі: заступника головного лікаря з акушерсько-гінекологічної допомоги, завідувачів акушерського відділення та відділення екстрагенітальної допомоги, дитячих хірургів із обласної лікарні. Прийнято наступне рішення щодо ведення пацієнток: рекомендовано, враховуючи термін гестації, спостереження за станом вагітних та плодів в умовах стаціонару, контроль КТГ, УЗД в динаміці, розродження шляхом кесаревого розтину з подальшим переведенням новонародженого до дитячої обласної лікарні для хірургічної корекції. Ми орієнтувались на досвід закордонних колег: наприклад, лікарі інституту дитячої кардіології Дитячого медичного центру ім. Шнайдера (Schneider) в Ізраїлі прагнуть уникнути проміжних етапів у наданні високо­кваліфікованої допомоги, скоротити час та шлях транспортування ново­народжених до відповідних лікувальних установ. У нашому сьогоденні, враховуючи, що перинатальні центри є лише в деяких містах країни, проблема надання своєчасної висококваліфікованої допомоги, безумовно, стоїть гостро. Але завдяки розумінню складної ситуації керуючими лікувальних установ, співпраці акушерів-гінекологів, анестезіологів, неонатологів, педіатрів, дитячих хірургів вагітні з вадами розвитку плода успішно могли народжувати не в умовах акушерського стаціонару, адже саме плід потребував швидкої кваліфікованої допомоги, а у стінах дитячої лікарні (тим більше, у будь-якій лікарні III рівня можна легко організувати все необхідне устаткування для виконання кесаревого розтину). Транспортування проводилось не новонародженого в кареті швидкої допомоги, а вагітної з плодом in utero, тим самим скорочувався шлях немовляти до реанімації чи операційної. Успішний результат двох вище­зазначених випадків є цьому підтвердженням. Згідно з розробленим раніше планом, в умовах дитячої обласної лікарні в плановому порядку було виконано дві операції кесаревого розтину за модифікованою методикою М. Stark у виконанні двох хірургів, у доношеному терміні вагітності. У першому випадку новонароджений із омфалоцеле, після стабілізації стану та обстеження, був успішно прооперований на другу добу. У другому випадку за життєвим показанням в ургентному порядку ново­народженого було взято до операційної та успішно лапаро­скопічним шляхом видалено кісту яєчника. Виписані у задовільному стані. Ми вважаємо, що традицію розродження в умовах дитячої лікарні необхідно продовжувати та переймати іншим пологовим будинкам, аби з кожним наступним роком кількість своєчасно прооперованих і врятованих немовлят зростала та в них був шанс на щасливе майбутнє. Для цього потрібна лише злагод­жена організаційна робота, щоб не втрачати дорогоцінний час на транспортування й так знесиленого новонародженого, усвідомлюючи всі ризики та можливі ускладнення, аби забезпечити якісну відповідну діагностику та миттєву хірургічну допомогу у разі потреби, тому що це неможливо здійс­нити в акушерсь­кому стаціонарі за браком технічного устаткування та відсутності профільних спеціалістів. Натомість виконання кесаревого розтину у стінах дитячої лікарні не потребує надможливостей. Саме це покращить наслідки та період одужування немовлят. Завдяки спільній роботі як акушерів-гінекологів, так і неонатологів та педіатрів якість надання медичної допомоги новонародженим зросте та врятує десятки «маленьких» життів щорічно. Всі фото надані авторами

До вашої уваги – ще один матеріал від авторів науково-популярного порталу «Моя наука» у нашій новій рубриці «Дивовижний світ науки». Портал створений для того, щоб з'являлося більше зрозумілих та якісних текстів українською мовою про наукові досягнення та відкриття, про українських дослідників. Тому й автори цієї рубрики – українські науковці у галузі біології та медицини.     У нашій рубриці ми регулярно звертаємося до центрального питання біології розвитку – дива перетворення в утробі матері заплідненої яйцеклітини на мільйони клітин: спочатку однакових, а потім різноманітних. Тотіпотентність перших двох-чотирьох клітин швидко зникає, замінюється плюрипотентністю. Цікаво, що у ссавців тотіпотентність зберігається переважно для перших двох бластомерів, у низки видів (вочевидь, і в людини) – для чотирьох, і тільки у броненосців можлива для восьми перших клітин. Тотіпотентна клітина здатна дати початок цілому організму, інші стовбурові та звичайні соматичні клітини на це не здатні     Плюрипотентність – це теж непогано. Плюрипотентна клітина здатна перетворитися на багато-багато різних типів клітин. Але на певному етапі ембріогенезу плюрипотентність теж закінчується. У дорослому організмі залишаються лише мультипотентні клітини – прогенітори. Деякі з них здатні диференціюватися лише у декілька типів клітин, як наприклад, прогеніторні клітини підшлункової залози, але інші можуть давати цілу купу різноманітних нащадків, що характерно для клітин строми кісткового мозку. Кожна з таких клітин має гілки нащадків, на кінцях яких знаходяться уніпотентні клітини – клітини-попередники, «-бласти». Еритробласти, лімфобласти, остеобласти можуть диференціюватися тільки у свій тип клітин – відповідно еритроцити, лімфоцити, остеоцити. Отже, кожний тип клітин має свої особливості, функції, набір білків. Якщо вже розбиратись зовсім до кінця, то й кожна клітина нашого організму унікальна, зі своєю унікальною долею, набором соматичних мутацій, поверхневих антигенів, рівнем експресії генів тощо. Недарма останні успіхи в удосконаленні технологій секвенування геному людини призвели до появи цілої нової галузі клітинної біології – дослідження окремих клітин (ми писали про це більш детально в статті про Клітинний атлас у ЗТЖ №1/2019). Але повернімось на рівень вище, до відмінностей між типами клітин у різних тканинах. Всі клітини організму беруть початок від яйціклітини, що має певний набір генів, а вже всього за півроку ми маємо десятки типів клітин, що засновані на майже такому самому генетичному коді. Як це відбувається? Розмірковуючи на цю тему у догеномну епоху (тобто тоді, коли вчені не вміли швидко прочитувати послідовності нуклеотидів у десятках, а то й тисячах генів та інших послідовностей ДНК) британський біолог Конрад Воддінгтон прийшов до висновку, що по мірі розвитку кожна з клітин рухається у часі за певною траєкторією, як кулька з гори по жолобу. Цю траєкторію Воддінгтон назвав «креодом», а умовний простір, в якому відбувається розвиток клітини – «епігенетичним ландшафтом». «Епігенетичний» у перекладі – «над генетичним». Тобто це всі впливи на клітину, які здійснюються, не змінюючи її генетичну інформацію, проте призводять до зміни її функції – диференціації. Воддінгтон став таким чином творцем нової науки – епігенетики. Сьогодні, через півстоліття після праць британця, ми знаємо, що являють собою ці епігенетичні обмеження, які рухають клітину по її креоду. Це хімічні мітки на ДНК клітини, а також на гістонах – білках, на які намотана довга подвійна спіраль ДНК. Ми трохи писали про це в статті про клонування приматів у нашій рубриці в одному з попередніх номерів (див. ЗТЖ №6/2018), але незайвим буде пояснити це у контексті диференціації клітин. На цитозинових нуклеотидах ДНК спеціальний фермент виставляє мітку – невеличку метильну групу, CH3. Однієї цієї зміни виявляється достатньо, щоб система зчитування генів, клітинна машина транскрипції працювала з меншим ентузіазмом. А якщо декілька цитозинів на початку гену отримують метильну модифікацію, то ген може припинити роботу взагалі, замовкнути. Зупиняється синтез матричної РНК з нього, не утворюється кодований ним білок. Інформацію про цю втрату активності гену сигнальні білки передають до гістонів. Гістони зібрані в своєрідні діжечки, з яких назовні звисають білкові хвости. ДНК – це дезоксирибонуклеїнова кислота, а кислоти заряджені негативно. Тому гістонові білки мають позитивний сумарний заряд: щоб ДНК притягувалася до їхніх конгломератів. А ось хімічні модифікації хвостів можуть змінювати цей заряд. Якщо до білків додається негативно заряджена група, то гістони стають більш нейтральними, не так сильно тримають ДНК, дозволяють їй розкрутитися. Тоді як позитивно заряджені або нейтральні групи сприяють більш тісній взаємодії між гістонами та генами. Звісно, що в більш тісну, більш скручену структуру ДНК важче пролізти ферментам, які забезпечують роботу генів – і гени «замовкають». Тепер повернімося до долі окремої клітини під час ембріогенезу. Зараз у загальних рисах зрозуміло, що зміни в її функціонуванні пов’язані з епігенетичними процесами. Коли запліднена яйцеклітина дробиться на бластомери, її ДНК ще майже неактивна, всі потрібні для першого десятку поділів білки утворюються з мРНК, яку запасено ще з часів гаметогенезу в яєчниках жінки. А от далі вже вмикається ядерний геном. І тут одразу діють епігенетичні фактори, тобто певні зовнішні сигнали, які впливають на зміну епігенетичних міток на ДНК та гістонів. Насправді, такими факторами може бути чи не все, що завгодно: температура, тиск, поверхня сусідньої клітини, сигнальні молекули, світло, рух іонів – навіть те, що ми бачимо й чуємо. Так, наші відчуття й пам’ять також є епігенетичними факторами, які змінюють хімічні модифікації на молекулах у клітинному ядрі. Звісно, в зародка на стадії кількох сотень клітин немає спогадів, а епігенетичні зміни в цих клітинах викликають здебільшого сигнальні молекули, які виділяються сусідніми клітинами. По мірі зміни клітинного оточення змінюється епігенетичний статус клітини. Поступово стають усе менш активними – з метильованими цитозинами та туго закрученою на гістонах ДНК – гени, які відповідають за неконтрольований поділ клітини та потенціал перетворюватися на інші типи клітин. Натомість «вмикаються» ті гени, що є характерними для клітин певної тканини: наприклад, нервової чи епітеліальної. Така клітина стає лише мультипотентною. Далі епігенетичні обмеження стають ще більш жорсткими, й клітина перетворюється на бласт-попередник, що дає початок лише одному типу клітин. Подальший розвиток попередника остаточно блокує йому можливості розвиватися в інші напрямки, проте епігенетичні мітки знімаються з генів, що відповідають за необхідні для цієї клітини функції. Клітина остаточно диференціюється для своєї фізіологічної задачі. Уже перші ознаки розуміння цього складного процесу (а до повного розуміння навіть сьогодні дуже далеко!) народили й доволі очевидну ідею: а що, як кульку погнати по креоду назад, зняти епігенетичні обмеження, запустити клітину в протилежний бік розвитку, до дедиференціації? Іншими словами, зі звичайних соматичних спеціалізованих клітин отримати стовбурові клітини, якими б можна було б «залатати дірки» у дорослої людини, вилікувати невиліковні хвороби. Адже досі людство могло використовувати тільки ембріональні стовбурові клітини з зародків, що зі зрозумілих причин порушує прийняті етичні норми. До вирішення проблеми найближче підійшов японський біолог Сінья Яманака. У 2000-х роках він виявив білки, що активні саме в ембріональних стовбурових клітинах. Це були транскрипційні фактори – якраз ті молекули, що можуть змінювати епігенетичний статус багатьох генів: запускати роботу одних і примушувати замовкнути інші. Яманака спробував штучно вводити гени цих транскрипційних факторів у звичайні клітини за допомогою вірусних векторів. Сталося передбачуване теорією, але при цьому все одно фантастичне на практиці: клітини почали перетворюватися на стовбурові! Експериментуючи далі з різними генами, Яманака зміг підібрати найменшу комбінацію транскрипційних факторів, потрібних для ключового перетворення. Їх чотири, та вони стали відомими й увійшли до підручників як «фактори Яманака»: OCT4, c-MYC, SOX2, KLF4 [1]. Отримані клітини стали називати індукованими плюрипотентними стовбуровими клітинами (ІПСК). Сінья Яманака 2012 року отримав Нобелівську премію з фізіології або медицини. Надалі були спроби ще спростити цю схему. Одна з них закінчилася трагічно. Японська дослідниця Харукі Обоката 2014 року опублікувала у найпрестижнішому науковому журналі «Nature» статтю, у якій заявила про новий спосіб перетворення клітин шкіри на ІПСК. Нібито певні стресові фактори, як-то бактеріальні токсини чи короткотривалий вплив кислоти, без всіляких ін’єкцій додаткових генів здатні перетворити клітини на стовбурові. Публікація викликала фурор, і десятки лабораторій по всьому світі взялися спробувати нову методику, що обіцяла дешевий і швидкий результат. На жаль, це нікому не вдалося, і з’явилися підозри. За півроку було проведене розслідування, яке виявило фальсифікації у роботі дослідниці. Обоката була позбавлена роботи та вченого ступеня, а її керівник, не витримавши ганьби, наклав на себе руки [2]. Ціна інтелектуальної нечесності в науці висока, тому покарання за неї теж має бути невідкладним. Втім отримати плюрипотенті клітини – це пів справи. Тепер потрібно диференціювати їх у тому напрямку, який потрібен лікарю чи досліднику. В ембріогенезі це відбувається легко, ніби саме собою: клітина знаходиться в оточенні інших «потрібних» клітин, які виділяють необхідні для її диференціації епігенетичні фактори. У пробірці чи у дорослому організмі таких умов немає. Тому тепер розвиток ІПСК потрібно запустити у звичному напрямку диференціації. А тут уже сотні варіантів транскрипційних факторів та інших регуляторних молекул, які призведуть до перетворення їх на клітини серця, печінки чи інших органів. Більше того, щоб використовувати такі отримані з ІПСК спеціалізовані клітини, потрібно дуже добре пересвідчитися, чи вони відповідають нормальним клітинам, що розвинулися у звичайний спосіб. Цьому напрямку присвячені численні дослідження вже у наші дні. А поки нема впевненості, що похідні від ІПСК кардіоміоцити чи гепатоцити можна пересадити хворому на інфаркт чи цироз, такі клітини все одно вже поставлені на службу медичної науки. Їх вирощують в лабораторіях, щоб дізнатися, як працюють клітини тих пацієнтів, які страждають на невиліковні захворювання. Можна взяти біопсію легені чи кишечника, але зазвичай важко (й небезпечно для пацієнта) відділити шматок тканини від серця чи мозочка. Тому вирощені з фібробластів шкіри нейрони та кардіоміоцити можна виростити в культурі клітин, дослідити їхні вади в пацієнтів зі спадковими порушеннями роботи цих клітин, підібрати препарати, що дозволяють зменшити наслідки цих порушень. Більше того, можна зібрати такі штучно індуковані нейрони та культивувати спеціальним методом – і отримати структуру, яка нагадує маленьку кору головного мозку, органоїд. Це відкриває можливості для вивчення тих деталей роботи нейронних мереж, які в людини відрізняються від модельних тварин (мишей, собак, макак) і які були недоступні науковому пізнанню ще декілька років тому. І все-таки шлях дедиференціації соматичних клітин до ІПСК, а потім їхньої диференціації довгий і витратний. Науковці весь час шукають способи знайти простіший варіант. У 2011 році група дослідників з Каліфорнії виявила спосіб перетворення фібробластів шкіри на нейрони без стадії індукованих стовбурових клітин. Якщо додати до стандартних факторів нейрогенезу 2 мікроРНК – короткі регуляторні молекули РНК, які оркеструють роботою одразу десятків генів – то на виході з’являються клітини, на вигляд дуже схожі на нейрони, з характерними для нервових клітин фізіологічними відповідями. Звісно, самі нейрони дуже різні, тому це знов-таки ще не готові для пересадження пацієнту клітини, але перспективний початок шляху в цьому напрямі. Приємно, що серед основних авторів цього дослідження – наш співвітчизник, Олександр Щегловітов, нині професор-асистент в Університеті штату Юта [3]. А чи можна ще простіше? Можна, – переконує вже багато років професор Майкл Левін з Університету Тафта в Бостоні. Оці всі ваші гени, епігенетичні мітки, транскрипційні фактори, мікроРНК, окремі клітини – це все дуже добре. Але є способи впливати на всі ці ланки організму одночасно. Нам допоможе біоелектрика, запевняє Левін. Дійсно, електромагнітні поля генеруються окремими молекулами (пам’ятаєте про електричний заряд ДНК та білків?), мембраною ядра, кожною клітиною, їхніми ансамблями, цілими органами (електроенцефалограму та електрокардіограму робили більшості наших читачів). Електричне поле є потужним епігенетичним фактором: саме зміни зарядів на різних боках клітинної мембрани призводять до епігенетичних модифікацій у ядрі нейронів, які ми сьогодні пов’язуємо з пам’яттю. Якось електрика діє й на інші частини організму, хоча тема не настільки гарно вивчена, щоб одразу бігти й купувати сумнівні електростимулятори, які шарлатани від електротерапії вже сконструювали у великих кількостях. Проте попри скепсис та надлишок псевдонаукових концепцій навколо цієї теми, реальні експериментальні результати лабораторії Левіна та його колег приголомшують і надихають. Зокрема, дослід з відрізаною кінцівкою дорослої шпоркової жаби. У жаб регенерація дуже добре розвинена на стадії пуголовків, але значно слабша у дорослих особин: пошкоджена лапа загоюється, але нова не відростає. Дослідники вигадали дуже простий експеримент. Вони звернули увагу, що мембранний електричний потенціал стовбурових клітин більш позитивний, аніж у звичайних соматичних. А що як примусити позитивні іони натрію заходити в клітину, чи це не примусить її  дедиференціюватися? Обробивши лапу жаби іонофором – спеціальною молекулою, що здатна проносити іони через непроникну для них ліпідну (жирну, гідрофобну) мембрану – разом з натрієм, вони вже за декілька днів побачили наявність у тканині характерних для стовбурових клітин білків. А за декілька тижнів у жаби почали формуватися схожі на пальці відростки! Земноводні все ж влаштовані на генетичному й епігенетичному рівні інакше, аніж ссавці (див. той же ЗТЖ №6/2018), тому поки подібним способом лікувати людину не вийде. Проте цей дослід доводить, що необов’язково йти через генетичну модифікацію чи трансформацію, можливо знайти й комбінації негенетичних факторів, що дозволять розширити можливості регенерації та оновлення нашого організму в дорослому віці. Різні способи, різні підходи ведуть нас до однієї важливої мети – поліпшення якості життя та подовження його активної частині. Досягти її може тільки сучасна наука, яку й потрібно підтримувати всіма силами суспільства.    

  Астма є однією з поширених проблем у дитячому віці, яка, за даними медичної статистики окремих країн, вражає близько 20% дітей у Великобританії [1], 10% дітей в Італії [2] та 13% дітей у Німеччині [3]. В Україні цифри, які відображають поширеність астми, дещо скромніші та коливаються у межах 0,6%, але це, швидше за все, можна пояснити більше складнощами діагностики, аніж ефективним лікуванням та профілактикою. Разом з тим, сучасна українська медицина вже давно переживає період інтенсивного розвитку, що призводить до формування нових знань та впровадження у практичну роботу лікаря стандартних світових рекомендацій. Звісно, ці зміни не можуть з’явитись одночасно в усіх галузях, тому виникла необхідність звернути увагу на особливості цих змін у дитячій алергології та пульмонології та побалакати про астму в дитячому віці та захворювання, які часто плутають з нею – візинг та бронхіоліт.

Процедури IVF/ICSI тепер вважають «золотим стандартом» лікування неплідності у тих випадках, коли консервативне лікування застосувати неможливо, або ж воно не дало результатів. Однак ефективність цих процедур не є стовідсотковою. Згідно з даними HFEA (2012), лише 25% циклів із застосуванням свіжої яйцеклітини жінки закінчуються народженням дитини. Які шанси стати батьками у тих пар, яким кількаразове застосування IVF/ICSI не дало довгоочікуваного потомства? Чи є у них шанси на зачаття дитини природним шляхом? Що можна їм запропонувати? У цьому короткому огляді – підсумок недавніх публікацій, які певною мірою дають відповідь на таке запитання Рішення про продовження лікування неплідності після невдалих попередніх спроб є нелегким для пацієнтів. У формуванні такого рішення відіграють роль різні чинники: очікувана ефективність лікування, ризики для матері і дитини, зрештою, вартість і доступність. Для більшості пацієнтів, у яких виявилися невдалими попередні процедури IVF/ICSI, звичайно пропонують повторити ці процедури ще раз. Дійсно, більша їх кількість дає вищі шанси на вагітність. Наприклад, у недавньому австралійському дослідженні Chambers (2017) автори вивчали шанси на вагітність у когорті із понад 56 тисяч жінок, яким виконали до 9 циклів IVF/ICSI. Особливістю цього дослідження був його популяційний характер, тобто визначення частки вагітностей в перерахунку на пацієнтку, а не на цикл. Згідно даних цього дослідження, шанси на пологи живою дитиною зростали від 33% в першому циклі до 54% (нескоригована частка) і 77% (скоригована частка) після 9 циклів IVF/ICSI. Ці шанси зменшувалися зі збільшенням віку пацієнток (скоригована частка успішних вагітностей для 9 циклів 92% для молодших 30 років і 37% для 40-річних).

Процедури IVF/ICSI тепер вважають «золотим стандартом» лікування неплідності у тих випадках, коли консервативне лікування застосувати неможливо, або ж воно не дало результатів. Однак ефективність цих процедур не є стовідсотковою. Згідно з даними HFEA (2012), лише 25% циклів із застосуванням свіжої яйцеклітини жінки закінчуються народженням дитини. Які шанси стати батьками у тих пар, яким кількаразове застосування IVF/ICSI не дало довгоочікуваного потомства? Чи є у них шанси на зачаття дитини природним шляхом? Що можна їм запропонувати? У цьому короткому огляді – підсумок недавніх публікацій, які певною мірою дають відповідь на таке запитання Рішення про продовження лікування неплідності після невдалих попередніх спроб є нелегким для пацієнтів. У формуванні такого рішення відіграють роль різні чинники: очікувана ефективність лікування, ризики для матері і дитини, зрештою, вартість і доступність. Для більшості пацієнтів, у яких виявилися невдалими попередні процедури IVF/ICSI, звичайно пропонують повторити ці процедури ще раз. Дійсно, більша їх кількість дає вищі шанси на вагітність. Наприклад, у недавньому австралійському дослідженні Chambers (2017) автори вивчали шанси на вагітність у когорті із понад 56 тисяч жінок, яким виконали до 9 циклів IVF/ICSI. Особливістю цього дослідження був його популяційний характер, тобто визначення частки вагітностей в перерахунку на пацієнтку, а не на цикл. Згідно даних цього дослідження, шанси на пологи живою дитиною зростали від 33% в першому циклі до 54% (нескоригована частка) і 77% (скоригована частка) після 9 циклів IVF/ICSI. Ці шанси зменшувалися зі збільшенням віку пацієнток (скоригована частка успішних вагітностей для 9 циклів 92% для молодших 30 років і 37% для 40-річних). Однак ці дані не дають змоги оцінити шанси на вагітність у когорті пацієнток, де один або більше циклів виявилися неефективними, оскільки охоплюють всі випадки вагітностей, починаючи від першої спроби. Натомість у подібному популяційному дослідженні Luke et al (2012) подають цифри, які вказують на шанси на вагітність у жінок із невдалими попередніми спробами IVF/ICSI. Зокрема, для 38–40-річних із 2 невдалими спробами IVF частка живих народжень після наступного циклу становила 17,5%. Шанси на успішність інтервенції знижувалися з віком і становили 9,5% і 3,6% відповідно у жінок віком 41–42 роки та і 43-річних і старших. Оптимістичніше виглядають дані Simon (1993), згідно цього дослідження частка успішних вагітностей при наступній спробі IVF/ICSI становила 31%. І все ж таки на пропозицію повторної процедури погоджуються не всі подружні пари, і причина не завжди криється в фінансах. У дослідженні Lande (2015), виконаному в Ізраїлі, найчастішими причинами відмови від IVF/ICSI у тих випадках, коли подружжя мало можливість безкоштовно виконати необмежену кількість циклів, було психологічне несприйняття, зумовлений процедурою стрес і втрата надії на успіх, рідше як причини відмови вказували на рекомендації медиків, бюрократичні труднощі або загальний стан здоров’я. Ті подружні пари, які не зважуються на дальші процедури IVF/ICSI, або відмовляються від дальший спроб лікування, або ж шукають інших, безпечніших і менш обтяжливих способів вирішення проблеми неплідності. Які шанси на батьківство залишаються у них у першому і другому випадку?   Відсутність лікування Чи можливе природне зачаття дитини після невдалих процедур IVF/ICSI, якщо подружня пара не застосовує ніяких інтервенцій? Відповідь на це питання позитивна. Згідно з різними джерелами, частота вагітності у таких подружніх пар коливається від 11% (Olivennes 1997) до 29% (Marcus et al, 2016). Одне з найраніших досліджень цього питання виконане в Ірландії, у Rotunda Hospital у Дубліні (Hennelly 2000). Воно охоплювало понад 500 пар. Автори вивчали частоту настання спонтанної вагітності у жінок, які народили у результаті процедури IVF/ICSI. Дослідження виконували шляхом надсилання питальників пацієнтам клініки, які народили дитину у 1990–1998 роках. Ці подружні пари не мали жодного лікування після народження дитини. Спонтанна вагітність після пологів настала у 20,7% із них. Усі вагітності настали протягом перших 2 років після пологів. Найвищі шанси на спонтанну вагітність після вдалої процедури IVF/ICSI мали пацієнтки з неплідністю через нез’ясовану причину, ендометріозом та розладами овуляції, нижчі шанси були у пар з чоловічим фактором та трубним фактором у жінок. Важливими були менша тривалість неплідності перед попереднім IVF/ICSI та молодший вік пацієнтки (до 34 років). Дані ірландських авторів порівняльні з результатами виконаного в цей же час подібного японського дослідження (Shimizu 1999), де частка спонтанних вагітностей становила 18% протягом 60 місяців після народження дитини, зачаття якої відбулося шляхом IVF/ICSI. Цікавими і несподівано оптимістичними є результати недавнього дослідження Marcus et al. (2016). Автори провели інтернет-опитування усіх зареєстрованих користувачів незалежного сайту ivf.infertility.com, які раніше застосовували IVF/ICSI. У дослідження не включали пари, які застосовували донорські гамети, а також тих, які уникали вагітності. У когорті респондентів, які відгукнулися на цю пропозицію, вагітність настала природним шляхом у 118 із 403 (29%) протягом 6 років після названих процедур (і успішних, і невдалих), при цьому народили 99 (24%) учасниць опитування. У 87% випадках ці вагітності настали протягом перших двох років після останньої процедури, у 10% через 3–4 роки, 2% через 5–6 років і тільки 1% – більше ніж через 6 років. Із 307 подружніх пар, в яких IVF/ICSI закінчилися народженням дитини, народили 84 (22%). Із 96 пар, у яких IVF/ICSI закінчилися безуспішно, завагітніли 34 (35%) і успішно народили 30 (31%) жінок. Частина із цих пар отримувала лікування, проте докладних даних про частку таких пар і особливості лікування автори не вказали. Позитивними факторами, які впливали на настання вагітності, були неплідність через нез’ясовану причину, неплідність через розлади овуляції, тривалість неплідності менше 4 років перед виконанням IVF/ICSI, та не більше ніж 4 такі процедури в анамнезі. Цікаво, що спонтанні вагітності настали також у 9 із 52 жінок з діагностованою раніше непрохідністю обох маткових труб, яка стала причиною для застосування IVF/ICSI, із них успішно народили 4 жінки. Із 81 пари, які мали ICSI через чоловічий фактор, пізніше зачали спонтанно 15 (18,5%) пар (із них 6 пар після невдалої процедури ICSI), у 13 (16%) відбулися успішні пологи. Автори підкреслюють, що порівнювати ці результати з даними інших досліджень треба з обережністю через особливості когорти, відмінностей у застосованих типах лікування і тривалості спостереження. Крім того, надто оптимістичні результати могли бути зумовлені тим, що на анкети охочіше відгукнулися ті щасливі подружні пари, яким вдалося народити дитину, а також похибками, зумовленими відсутністю документальної перевірки даних. Підхід «лікування + вичікування» За останні чотири десятиліття у репродуктивній медицині чітко відокремилися два напрямки із кардинально різним підходом до вирішення проблеми неплідності. Водночас із допоміжними репродуктивними технологіями, де діагноз не вважають пріоритетним, а намагаються вирішити проблему за принциом «обхідних шляхів» (bypass), розвивається напрямок, який заснований на поліпшенні загального і репродуктивного здоров’я подружньої пари та спрямований на повернення можливості для природного зачаття дитини. Цей напрямок в англомовній літературі має назву Restorative Reproductive Medicint (RRM), чи відновної репродуктивної медицини. RRM спирається на принцип, що неплідність – не діагноз, а лише прояв низки хронічних розладів (інколи досить небезпечних). Лікування цих розладів супроводжується відновленням нормальної репродуктивної функції (Boyle P, Stanford J 2011). При цьому застосовують як консервативне (зокрема, медикаментозне), так і хірургічне лікування. Важливим компонентом RRM є пристосування обстежень і лікування до індивідуального перебігу менструального циклу жінки. Перебіг свого циклу (fertility tracking) записує сама жінка, відмічаючи щодня свої спостереження за якоюсь із систем: симптом-термальним (в різних модифікаціях) чи симптогормональним методом (Marquette, FEMM, Neo Fertility) або ж за системами, які засновані на спостерееннях лише за виділеннями зі статевих шляхів (методом Біллінгса чи крейгтонським). Водночас ці записи служать інструментом для оцінки ефективності лікування, від якої суттєво залежать шанси на вагітність. Лікування у RRM триває до 24 місяців і поділяється на три фази (табл. 1). У раніших публікаціях щодо ефективності RRM в лікуванні пар із неплідністю та звичними викиднями визначали ефективність в загальній когорті. Згідно цих публікацій, така ефективність становила 53–66% успішних вагітностей протягом 24 місяців лікування (Stanford 2008, Tham 2012). Це були результати у загальній когорті, у яку входили, зокрема, подружні пари з невдалими попередніми процедурами ДРТ. Нещодавно з’явилася також праця, де визначають ефективність такого підходу власне у когорті пар, які раніше безуспішно застосовували допоміжні репродуктивні технології (Boyle et al., 2018). У дослідження увійшли 403 подружні пари із однією або більше безуспішних процедур IVF/ICSI. Ці пари отримували лікування згідно принципів RRM у 2004–2010 роках у клініці, розташованій спочатку в Голуей, а потім у Дубліні, Ірландія. Середній вік жінок становив 37 років, середня тривалість спроб народити дитину – 5,8 року. В минулому вони перенесли від 1 до 9 циклів IVF/ICSI, в середньому 2,1 циклу. Результати Ефективність лікування підраховували за 24 місяці програми. Із пацієнтів, які повністю пройшли лікування, народили живу дитину 32%. Цей показник не мав значущої залежності від віку, тривалості спроб народити дитину та кількості перенесених циклів IVF/ICSI. Зокрема, у групі жінок віком понад 40 років скоригована частка успішних пологів становила 27%. Подібно до цього, скоригована частка успішних пологів у пар, які старалися народити більш ніж 9 років, становила 20%, а в пар, які перенесли 3 і більше безуспішних циклів IVF/ICSI, 33%. Автори порівнюють свої результати з даними кількох джерел. Згідно Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA) за 2011 рік – незалежної організації, яка збирає дані про усі цикли ДРТ у Великій Британії – 2/3 жінок, яким виконують IVF/ICSI, мають вік до 37 років, а найліпші шанси на вдалий цикл є саме в цій віковій групі при першій та другій спробах. Ці шанси на вагітність становлять близько 40% на цикл, а на пологи живою дитиною – близько 30%. У старшій віковій групі — 40–42 років та 43 і більше років — шанси на вагітність знижуються до 23 і 12%, а на пологи живою дитиною — 13 і 4% відповідно. Ці дані подаються у перерахунку на цикл, без урахування його порядкового номеру в кожної конкретної пацієнтки. На відміну від цих результатів, у дослідженні Boyle et al. понад 20% жінок мали вік понад 40 років і в середньому 2 перенесені IVF, що характеризую цю групу як складнішу порівняно з оптимальною. Luke et al (2012) у великому дослідженні за участю понад 200 000 пацієнток порівнювали результати послідовних циклів IVF, що дало змогу порівняти результати повторних процедур у старшій віковій групі. У цьому дослідженні частка пологів живою дитиною у 38–40-річних жінок із 2 попередніми невдалими IVF при третьому циклі становила 17,5%, а далі вона зменшувалася у групі 41–42 роки до 9,5% та у групі 43 роки і більше до 3,6%. Натомість в дослідженні Boyle et al. шанси на успішні пологи у жінок після невдалих циклів ДРТ становили загалом 32%, а в жінок понад 40 років 27%, що засвідчує про ліпші шанси у цій віковій групі при застосуванні RRM. Ще одним моментом для порівняння, на який спираються автори, є стан здоров’я дитини. Відомо, що IVF/ICSI супроводжуються вищою часткою багатоплодових вагітностей, яка в більшості аналізів становить близько 20%. Ще однією проблемою є передчасні пологи та мала маса тіла при народженні, навіть при одно плодових вагітностях (Pinborg 2013, Woo 2017). Натомість Boyle et al. засвідчили у своєї пацієнток таку частку багатоплодових вагітностей і низької маси тіла дитини, як і в загальній популяції в Ірландії (5,5% порівняно з 6; та 8,2% порівняно з 6% відповідно). Ці дані тим більше заслуговують на увагу, що понад 20% пацієнток у цьому дослідженні мали вік понад 40 років і складний аналіз неплідності (обидва ці чинники традиційно вважають факторами ризику передчасних пологів та малої маси тіла дітей). Висновок авторів полягає в тому, що для пацієнтів, у яких один чи більше циклів IVF/ICSI виявилися невдалими, лікування згідно засад відновної репродуктивної медицини дає шанси на біологічне батьківство, які принаймні не нижчі, ніж при наступному циклі IVF/ICSI. Вагомими перевагами такого підходу є низький ризик передчасних пологів та малої маси тіла дитини для усіх вікових груп жінок. На закінчення Оптимістичний висновок із згаданих публікацій полягає в тому, що природна вагітність після раніших процедур IVF/ICSI (і вдалих, і невдалих) є не таким вже й рідкісним явищем. Загалом, спонтанної вагітності в такій ситуації можна сподіватися в однієї із п’яти таких пар. Не є винятком ситуації, які вважають найвагомішими показаннями для IVF/ICSI, як тяжкий чоловічий фактор та непрохідність маткових труб. Шанси на батьківство зростають, якщо подружня пара продовжує лікування, і це стосується не тільки повторного виконання ДРТ. Ретельна діагностика і лікування (саме в цьому полягає принцип відновної репродуктивної медицини) дають змогу відновити природну плідність подружжя. Ефективність такого підходу принаймні порівняльна із виконанням наступної процедури IVF та суттєво перевищує шанси на вдалу вагітність порівняно із самим лише вичікуванням. Недоліками такого підходу є довша тривалість лікування, проте суттєвими перевагами – менша частка передчасних пологів та народження дітей з малою масою тіла. Пацієнти заслуговують, щоб їх інформували про ці дані та допомагали не втрачати надію.   Література   Chambers, G. M., Paul, R. C., Harris, K., Fitzgerald, O., Boothroyd, C. V., Rombauts, L., … Jorm, L. (2017). Assisted reproductive technology in Australia and New Zealand: cumulative live birth rates as measures of success. The Medical Journal of Australia, 207(3), 114–118. doi:10.5694/mja16.01435    Luke B, Brown MB, Wantman E, Lederman A, Gibbons W, Schattman GL, et al. Cumulative birth rates with linked assisted reproductive technology cycles. N Eng J Med. (2012) 366:2483–91. doi: 10.1056/NEJMoa1110238   HFEA (Human Fertilisation and Embryology Authority). (2012). Latest UK fertility treatment data and figures: 2011-2012. Retrieved from: http://www.hfea.gov.uk/docs/ FertilityTreatment2012TrendsFigures.PDF   Marcus, A. P., Marcus, D. M., Ayis, S., Johnson, A., & Marcus, S. F. (2016). Spontaneous pregnancies following discontinuation of IVF/ICSI treatment: an internet-based survey. Human Fertility, 19(2), 134–141.doi:10.1080/14647273.2016.1196296   Yechezkel Lande, Daniel S. Seidman, Ettie Maman, Micha Baum & Ariel Hourvitz (2015) Why do couples discontinue unlimited free IVF treatments?, Gynecological Endocrinology, 31:3, 233-236,DOI: 10.3109/09513590.2014.982082   A.P. Ferraretti, K. Nygren, A. Nyboe Andersen, J. de Mouzon, M. Kupka, C. Calhaz-Jorge, C. Wyns, L. Gianaroli, V. Goossens, Trends over 15 years in ART in Europe: an analysis of 6 million cycles, Human Reproduction Open, Volume 2017, Issue 2, 2017, hox012, https://doi.org/10.1093/hropen/hox012 https://academic.oup.com/hropen/article/2017/2/hox012/4096838   Nelson CJ, Shindel AW, Naughton CK, Ohebshalom M, Mulhall JP. Prevalence and predictors of sexual problems, relationship stress, and depression in female partners of infertile couples. J Sex Med. 2008;5:1907–14.    Hennelly B, Harrison RF, Kelly J, Jacob S, Barrett T. Spontaneous conception after a successful attempt at in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril. 2000;73:774–8.   Troude P, Bailly E, Guibert J, Bouyer J, de la Rochebrochard E DAIFI Group. Spontaneous pregnancies among couples previously treated by in vitrofertilization. Fertil Steril. 2012;98:63–8.   Simon A, Ronit C, Lewin A, Mordel N, Zajicek G, Laufer N. Conception rate after in vitro fertilization in patients who conceived in a previous cycle. Fertil Steril 1993;59:343–7.   Olivennes F, Kerbrat V, Rufat P, Blanchet V, Fanchin R, Frydman R. Follow-up of a cohort of 422 children aged 6 to 13 years conceived by in vitro fertilization. Fertil Steril 1997;67:284–9.   Shimizu Y, Kodama H, Fukuda J, Murata M, Kumagai J, Tanaka T. Spontaneous conception after the birth of infants conceived through in vitro fertilization treatment. Fertil Steril 1999;71:35–9.   Boyle P, Stanford J. Naprotechnology (Natural Procreative Technology) - A multifactorial approach to the chronic problem of infertility. Sveikatos Mokslai/Health Sci. (2011) 21:3.   Stanford JB, Parnell TA, Boyle PC.Outcomes from treatment of infertility with natural procreative technology in an Irish general practice. J Am Board Fam Med. (2008) 21:375–84. doi: 10.3122/jabfm.2008.05.070239   Luke B, Brown MB, Wantman E, Lederman A, Gibbons W, Schattman GL, et al. Cumulative birth rates with linked assisted reproductive technology cycles. N Eng J Med. (2012) 366:2483–91. doi: 10.1056/NEJMoa1110238   Pinborg A, Wennerholm UB, Romundstad LB, Loft A, Aittomaki K, Sцderstrцm-Anttila V, et al. Why do singletons conceived after assisted reproduction technology have adverse perinatal outcome? Systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update (2013) 19:87–104. doi: 10.1093/humupd/dms044   Woo I, Hindoyan R, Landay M, Ho J, Ingles SA, Mcginnis LK, et al. Perinatal outcomes after natural conception versus in vitro fertilization (IVF) in gestational surrogates: a model to evaluate IVF treatment versus maternal effects. Fertil Steril. (2017) 108:993–8. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017. 09.014  

Минулий 2018 рік був важливим у галузі біології розвитку. Впливовий науковий журнал “Science” назвав проривом року детальні дослідження диференціації окремих клітин ембріонів черв’яка Coenorhabditis elegans, рибки даніо, шпоркової жаби та інших тварин. Вчені навчилися перевіряти, які саме гени працюють в окремій клітині на конкретному етапі розвитку, а також візуалізувати та втручатися в молекулярні механізми ембріогенезу за допомогою методів редагування геному. Ці приголомшливі дослідження відкривають можливості дізнатися, як же все-таки відбувається розвиток кожного живого організму, а згодом і про механізми еволюції ембріогенезу. Крім того, ними закладається фундамент для створення методів лікування вад розвитку та спадкових хвороб, а також кращого розуміння та використання стовбурових клітин. Ми ще неодмінно повернемося до цих захопливих праць, але зараз про інше. У тій самій статті про підсумки року редактори «Science» розмістили й три наукові провали року. Поруч з негараздами у бразильській науці (аж до повного згоряння одного з найстаріших у Латинській Америці наукового Національного музею) та нехтування політиками наслідками глобального потепління науковим провалом року названа «етично сумнівна заява про генетичне редагування». Що ж там сталося? У листопаді 2018 року китайський дослідник Цзянькуй Хе з медичного центру Південного університету науки й технології у Шеньчжені заявив про народження двох дівчаток-близнюків, у геномі яких відбулося редагування гену CCR5. Редагування здійснили за допомогою молекулярної системи, відомої як «CRISPR/Cas9» [1]. Заява викликала величезне збурення в науковому світі. Підлив олії в багаття ще той факт, що доктор Хе виступив якраз напередодні конгресу з редагування генів людини, де мали обговорюватися наукові, медичні, соціальні та етичні наслідки цих технологій. Звісно, широка публіка часто переймається питанням, а чи потрібне втручання в геном людини, чи не є це чимось недозволеним. Щодо нього наукова спільнота доволі одностайна: технології редагування геному потрібно розвивати. Вони мають стати безпечними й ефективними та бути спрямованими на допомогу пацієнтам. Обережність має бути тут запорукою успіху. Тимчасово залишивши за дужками питання реальності експерименту та його етичності, розберемося спочатку з його можливим перебігом. Отже, що таке редагування геному? Людство давно потребує засобів заміни послідовностей ДНК, що призводять до спадкових захворювань. Щоб редагування дефектної ділянки стало можливим, потрібно за допомогою молекулярних інструментів знайти потрібний шматок ДНК, вирізати його та вставити на те місце нову послідовність нуклеотидів, або хоча б зшити розірваний фрагмент хромосоми. Розглядалися різні білки-кандидатури на посаду редагувальника геному, аж поки на початку XXI століття не було відкрито систему CRISPR/Cas. Взагалі відкриття цієї системи – прекрасний приклад неприкладного, непрактичного, «непотрібного» на думку багатьох фундаментального наукового дослідження. Що там ті вчені, «задовольняють власну цікавість за державний рахунок»? Ага. І створюють побічні доходи в трильйони доларів та шанс на рятування тисяч безцінних життів. CRISPR – це «clustered regularly interspaced short palindromic repeats», скупчені короткі паліндромні повтори з регулярними проміжними вставками. Уявили? Тобто є короткі послідовності нуклеотидів, які повторюються у певній частині ДНК бактерій через проміжки, де є якісь інші послідовності. Молекулярні генетики добре знають, що короткі повтори – це майже напевне якийсь нефункціональний шмат геному, можливо, навіть паразит, «егоїстичний ген». Тому, коли вони були виявлені на початку 1990-х років, ними не сильно зацікавились. Можливо, вони допомагають бактеріям правильно подвоювати власну кільцеву ДНК? Генетики потроху вивчали ці повтори, виявили їх у багатьох групах бактерій, відкрили родину білків Cas (асоційовані з CRISPR), що виявилися геліказами та ендонуклеазами. Гелікази розплітають ДНК, а ендонуклеази розрізають її посередині. І лише 2005 року три лабораторії незалежно визначили, що між повторами знаходяться не абиякі послідовності, а дуже схожі на ДНК бактеріальних паразитів – бактеріофагів та плазмід. Негайно народилася ідея: а що як ці послідовності допомагають бактеріям боротися з ворожими інфекціями? Знаючи послідовності білків Cas, американські біоінформатики під керівництвом Євгена Куніна майже негайно розробили модель роботи системи CRISPR/Cas, яка надалі повністю підтвердилася. Отже, коли бактеріальний вірус – бактеріофаг – проникає в клітину, він намагається якнайшвидше розмножити свою ДНК, насинтезувати своїх вірусних білків та створити якнайбільше нових вірусних часток. Задача бактерії – не допустити цього. Вона випускає купу ферментів-нуклеаз, які намагаються порізати ворожу ДНК на нефункціональні шматки. Це непроста справа, адже бактерія може й не мати в своєму арсеналі специфічної зброї проти фагів, та й важко відрізнити свою ДНК від чужої. Якщо ж бактерії вдалося це зробити, а значить і вижити, то її білки захоплюють деякі з фрагментів фагової ДНК та вставляють їх до власного геному бактерії. При наступному зараженні тим же вірусом-фагом бактерія зчитує послідовність ДНК у вигляді аналогічної молекули РНК та прикладає цю «лінійку» до віруса. Нуклеотиди РНК паруються з відповідними їм нуклеотидами ДНК за принципом комплементарності, відбувається молекулярне впізнавання. Як тільки це сталося, білки Cas бактерії негайно атакують і розрізають виявлені вірусні молекули. Так працює бактеріальний імунітет. Ну, і нехай, що нам до тих бактерій та їхніх хвороб! Але уважні читачі – як і провідні біотехнологи світу – вже помітили, що ця далека від людських проблем система має всі потрібні елементи, що потрібні для редагування геномів. Вона вміє розпізнавати ДНК, вміє її різати, вміє вшивати потрібне в геном. Бінго! Залишилося тільки підредагувати саму систему, щоб підвищити її точність, запакувати її гени у векторні ДНК для доставки до потрібних клітин – і вперед редагувати! За ті 10 років, що минули, були здійснені сотні досліджень з використанням системи CRISPR/Cas. Науковці навчилися за її допомогою відносно швидко та дешево вимикати потрібні гени в клітинних лініях та лабораторних тваринах, створювати мутації, розробляти моделі спадкових захворювань. Однак основні мрії біомедичних дослідників спрямовані на створення методів лікування хвороб людини. Вперше людство має тверду надію на лікування досі непереможних спадкових патологій. Найбільший інтерес являють собою захворювання крові: серпоподібноклітинна анемія та бета-таласемія, які викликані однією точковою мутацією у генах білкового компоненту гемоглобіну. Декілька мільйонів людей у всьому світі страждає на них, симптоми дуже неприємні, причина кришталево ясна, але жодного ефективного лікування дотепер не існує [2]. Іншою сферою, де планується застосувати продукт бактеріального імунітету CRISPR/Cas, є інфекції людини, проти яких безпомічна наша власна імунна система. Передусім, мова йде про ретровіруси, які вбудовуються у наш геном та стають невидимими для клітин-захисників. Серед них особливе місце займає вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), збудник СНІДу. У 2017 році група американських дослідників під керівництвом професора Халілі змогла спочатку штучно вставити в більшість клітин лабораторної миші цей людський вірус, а надалі за допомогою CRISPR/Cas вирізати його з геному кожної клітини! Наступним кроком цих науковців стало вирізання ВІЛ з лімфоцитів людини, що штучно були запущені циркулювати по судинах мишей. Таким чином, ми наближаємося впритул до можливості позбутися невиліковного раніше СНІДу та носійства ВІЛ [3]. Втім, це все теж лише дослідження на тваринах. Науковці обережні, можна навіть сказати – консервативні. Вони краще за всіх усвідомлюють можливі побічні наслідки такого лікування. Всі дослідження мають бути проведені бездоганно, всі методики продумані, всі наслідки передбачені. Але як хочеться пришвидшити прогрес, дійти до клініки, врятувати людей! І ось у травні 2015 року група китайських дослідників під керівництвом Жоу та Хуанга оголосила про перше експериментальне редагування геному людського організму. «Організму», звичайно, з натяжкою. Це були дефектні триядерні зародки, отримані в результаті штучного запліднення in vitro. У них за допомогою CRISPR/Cas було змінено послідовність нуклеотидів у гені бета-глобіну, через мутації в якому й виникає бета-таласемія. Ефективність методу виявилась досить низькою: лише в 14% випадків редагування успішно змінило цільовий фрагмент гену. Крім того, система призвела до появи редагувань у інших частинах геному, наслідки яких оцінити неможливо. Попри очевидну цінність для досліджень терапевтичного використання CRISPR/Cas, ця праця викликала буревій у науковому світі. Для початку, в публікації авторам відмовили журнали «Nature» та «Science», тому статтю вдалося розмістити лише у маловідомому журналі «Protein Cell», редактори якого, втім, не прогадали: за неповні 4 роки статтю процитували не менш як 800 разів у інших наукових публікаціях [4]. Чимало науковців висловили стурбованість, що використання на людському матеріалі не доведеної до ідеалу методики може викликати недовіру до перспективної технології. Крім того, рух до редагування зародкової лінії, на думку багатьох дослідників, має йти дуже обережно та у контрольованих державами та науковими спільнотами межах. У відповідь на дослідження китайских генетиків у столиці США Вашингтоні за ініціативою Національної академії наук, британського Королівського товариства та Академії наук КНР відбувся перший Міжнародний саміт з редагування генів людини. У підсумковій заяві організатори та учасники заходу наголосили, що дослідження методів редагування мають тривати та поглиблюватися, редагування у соматичних клітинах є найближчою метою для клінічного застосування, а ось редагування генів у клітинах зародкової лінії без упевненості в усіх наслідках та ефективності такої процедури, а також без широкого консенсусу всіх дослідників, є передчасним та безвідповідальним. Також учасники саміту домовилися продовжити обговорення на наступному зібранні [5]. Цей другий міжнародний саміт відбувся в Гонконзі у листопаді 2018 року. Саме напередодні його початку 34-річний генетик Хе й виступив зі своєю заявою, що він не тільки провів експеримент на людях, але й спробував утрутитися в зародкову лінію людини, з чим були незгодні учасники попереднього конгресу. Хе заявив, що в народжених дівчаток батько – ВІЛ-інфікований, а процедура редагування має запобігти їхньому зараженню цим вірусом. Редагуванням учений пошкодив ген CCR5, один з рецепторів, завдяки якому вірус імунодефіциту потрапляє у клітини. Свої слова дослідник не підтвердив нічим, окрім декількох зображень і графиків, але пообіцяв надати всі матеріали під час публікації наукової статті. Звісно, його заява викликала певний скепсис. Адже поки нові дані не опубліковані у рецензованому науковому журналі, не існує надійного способу переконатися, чи мала подія місце насправді. Але значно більшим за скепсис було обурення. Найбільш приголомшена була китайська наукова спільнота. Китайці всіма зусиллями намагалися продемонструвати, що вони єдині з науковцями інших країн у напрацюванні цивілізованих норм роботи з людськими зародками. А тут така зрада. Крім того, саме медичне показання для ризикованої операції було сумнівне: не виліковувалася жодна спадкова хвороба, а пошкоджений рецептор не є повною гарантією непроникнення ВІЛ у клітини. А от дефектний білок імунної системи може й не спрацювати при низці інших хвороб. У результаті учасники саміту вставили до свого підсумкового комюніке окремий абзац, присвячений заяві Хе. Ось його переклад: «Під час цієї зустрічі ми почули неочікувану та глибоко турбуючу заяву, що людські зародки були відредаговані та імплантовані, що призвело до вагітності та народження близнят. Ми рекомендуємо незалежну оцінку для перевірки заяви та впевненості, чи були здійснені подібні модифікації ДНК. Навіть якщо вони підтвердяться, процедура була здійснена безвідповідально та не узгоджується з міжнародними нормами. Серед її вад неадекватне медичне показання, неякісний протокол дослідження, недотримання етичних стандартів для захисту благополуччя досліджуваних, відсутність прозорості при підготовці, оцінці та проведенні клінічних процедур» [6]. Отже, вчені всього світу працюють задля втілення нових методів лікування невиліковних досі захворювань, але при цьому демонструють єдність та відповідальність перед долею людства. Якби ж то політики різних країн узяли б за взірець поведінку наукової спільноти…

  З часу затвердження МОЗ України уніфікованого клінічного протоколу «Планування сім’ї» від 21 січня 2014 року №59 [1], в якому декілька розділів було присвячено комбінованій гормональній контрацепції (КГК), пройшло 5 років. На той час протокол відповідав вимогам часу та детально описував як методику застосування КГК, так і можливі ускладнення, показання та протипоказання до їх застосування. До засобів КГК відносяться комбіновані оральні контрацептиви, комбіновані гормональні пластирі та комбіновані вагінальні кільця   У січні 2019 року, рівно через 5 років після затвердження вітчизняного протоколу, Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare (FSRH – факультет репродуктивного та сексуального здоров’я Великобританії) оновив свої настанови щодо КГК [2], і відразу ж нові тенденції викликали бурхливе обговорення у пресі. У «The Guardian» вийшла стаття з провокаційним заголовком «Medical advice on the pill was wrong for 60 years. How convenient to blame the pope» [3]. У статті коментували інтерв’ю професора Університетського коледжу Лондона John Guillebaud, яке він дав виданню The Telegraph і в якому пояснив, що призначення стандартного режиму КГК було саме таким, щоб догодити Папі Римському, і щоб католицька церква прийняла цей засіб контрацепції, бо він імітує природній цикл.

Дві найцікавіші публікації 2017 року  ЕНДОМЕТРІОЗ У ПІДЛІТКІВ Patrick Yeung, Shweta Gupta,  Sam Gieg. Endometriosis in adolescents: a systematic review. J Endometr Pelvic Pain Disord 2017; 9(1): 17 – 29. Хоча перші повідомлення про ендометріоз у підлітковому віці припадають на 40-і роки минулого століття, справжня його поширеність у підлітків та особливості перебігу залишаються невідомими. Причини цього зумовлені, перш за все, труднощами діагностики, «золотим стандартом» якої є лапароскопія з гістологічним дослідженням видалених вогнищ. З іншого боку, пізня діагностика цього захворювання погіршує якість життя і спричинює розлади плідності. У недавній публікації Patric Yeung et al представили огляд літератури на тему ендометріозу в підлітковому віці.

    Эмбриональный желточный (омфаломезентериальный) проток соединяет первичную кишку с желточным мешком и обычно формируется между пятой и седьмой неделями гестации. К концу I триместра внутриутробного развития, при переходе на плацентарное кровообращение, желточный мешок перестает функционировать, редуцируется и полностью атрофируется.

  В связи с доступностью, ультразвуковое исследование (УЗИ) часто выполняется как первая диагностическая процедура. До недавнего времени считалось, что с помощью эхографии осмотреть органы, содержащие газ, нельзя в связи с полным отражением ультразвуковых волн. Однако с развитием ультразвуковой техники и появлением новых методик исследования появилась возможность визуализации толстой кишки [2]. Высококвалифицированная ультразвуковая диагностика гинекологических заболеваний невозможна без дифференциальной диагностики с обширным спектром экстрагенитальной патологии. Одной из причин синдрома тазовых болей может быть рак кишечника [1]. Поэтому важно знать, как выглядит здоровая и патологически измененная кишка. Вся кишечная трубка имеет практически одинаковое строение (рис. 1):