ВЕДЕННЯ ВАГІТНИХ З ГЕНІТАЛЬНИМ ГЕРПЕСОМ

 Шановні колеги! До вашої уваги перша частина науково-практичного керівництва, розробленого у тісній співпраці Британської асоціації рапродуктивного здоров'я і боротьби з ВІЛ та Королівського коледжу акушерів та гінекологів. Дане керівництво було опубліковане у жовтні 2014 року та описує стаціонарне та амбулаторне ведення хворих на генітальну інфекцію, спричинену вірусом простого герпесу в антенатальний, інтранатальний і післяпологовий період

Підготував Володимир Голяновський.

1. Мета і сфера застосування

У 2007 році Британська асоціація сексуального здоров'я і боротьби з ВІЛ (BASHH) опублікувала керівництво з ведення хворих на генітальний герпес, в якому міститься розділ, присвячений лікуванню цього захворювання під час вагітності. Королівський коледж акушерів і гінекологів (RCOG) також опублікував власне Керівництво з ведення вагітних, хворих на генітальний герпес [1, 2]. У 2010 році було опубліковане Європейське керівництво з ведення хворих на генітальний герпес, яке включало розділ, присвячений лікуванню цього захворювання під час вагітності [3].

Для того, щоб досягти консенсусу, було прийнято рішення про написання  BASHH і RCOG спільного керівництва з ведення вагітних, хворих на герпес, щоб оновити попередні керівництва цих двох організацій.

Для отримання більш докладної інформації про загальні принципи ведення невагітних пацієнтів з генітальною герпетичною інфекцією, дане керівництво слід розглядати у комплексі з керівництвом BASHH з ведення пацієнтів із генітальним герпесом 2014 р. Для профілактики генітального герпесу у неінфікованих матерів під час вагітності слід звернутися до рекомендацій з профілактики передачі, які містяться у керівництві BASHH з ведення пацієнтів із генітальним герпесом 2014 р.

Популяція, охоплена сферою дії даного керівництва, включає в себе вагітних з підозрюваним або підтвердженим діагнозом генітальної інфекції простого герпесу у закладах надання первинної або вторинної медичної допомоги.

Керівництво призначене для фахівців в області охорони здоров'я, які працюють в пологових будинках та закладах надання медичної допомоги 3-го рівня Великобританії у веденні хворих на інфекції, що передаються статевим шляхом.

Проте, принципи рекомендацій повинні бути запроваджені для всіх медичних послуг, в тому числі й надання медичної допомоги за місцем проживання.

 2. Коротка довідка

Захворювання на неонатальний герпес є дуже рідкісною, але тяжкою вірусною інфекцією з високим рівнем смертності [4]. Її прояви у немовлят поділяються на три підгрупи, у залежності від ділянки інфікування:

• захворювання локалізується на шкірі, очах і/або ротовій порожнині;
• вогнищеві захворювання центральної нервової системи (ЦНС) (лише енцефаліт);
• дисемінована інфекція з множинним ураженням органів.

Захворювання локалізується на шкірі, очах і/або ротовій порожнині

Діти з симптомами, локалізованими окремо на шкірі, очах або ротовій порожнині, мають кращий прогноз і складають близько 30% випадків неонатальних інфекцій герпесу [5]. За наявності відповідного противірусного лікування рівень захворюваності нервової системи і/або очей становить менше 2% [5].

Вогнищеві захворювання ЦНС і дисемінована інфекція

70% новонароджених з неонатальним герпесом мали дисеміновану форму захворювання і/або інфекції ЦНС, і близько 60% дітей з вогнищевими захворюваннями ЦНС і/або дисемінованою формою не мали інфекційних уражень шкіри, очей і/або ротової порожнини [5]. Вогнищеві ураження ЦНС у дітей часто розвивались пізно (як правило, у віці від 10 днів до 4 тижнів). За допомогою противірусного лікування смертність від локального ураження ЦНС становить близько 6%, і рівень неврологічної захворюваності (яка може тривати протягом усього життя) становить 70%.

Дисемінованана форма має найгірший прогноз: з відповідним противірусним лікуванням смертність становить близько 30%, і 17% дітей мають довготермінові неврологічні наслідки. Негативні наслідки дисемінованої та вогнищевої форми захворювання ЦНС були віднесені до затримок між появою симптомів у початком лікування [5].

Інфікування новонароджених трапляється під час пологів; на відміну від нього, вроджений герпес зустрічається вкрай рідко і розвивається шляхом передачі інфекції у період внутрішньоутробного розвитку.

 Захворюваність

Неонатальний герпес у Великобританії зустрічається рідко, на відміну від деяких інших європейських країн і США. Активне спостереження, проведене Британською групою педіатричного спостереження (BPSU) в період з 1986 по 1991 рр., виявило 76 випадків за 5,5-річний період з частотою 1,65/100000 живонароджених за рік (95% ДІ 1,3–2,0) [7].

Подальші спостереження з 2004 по 2006 рік показали приблизно подвоєння рівня захворюваності, з 86 випадками за трирічний період [5]. Це збільшення може відображати зростання розповсюдженості інфекцій, що передаються статевим шляхом, демографічних і соціальних змін серед населення в цілому і вдосконалення методів діагностики [5].

Також очікуються нові опубліковані дані про захворюваність. Захворюваність у Великобританії складає близько 50%, про такий самий відсоток повідомили й інші європейські країни [8]. У США середня зареєстрована захворюваність становить 1 на  15000, проте між популяціями існують значні відмінності, тому серед деяких представників було зареєстровано захворюваність до 1 на 7500 [5, 9].

 Етіологія

Неонатальна герпетична інфекція може бути викликана вірусом простого герпесу типу 1 (HSV-1) або вірусом простого герпесу типу 2 (ВПГ-2), якщо цей тип вірусу викликає генітальний герпес у матері. Близько 50% випадків неонатального герпесу асоціюється з ВПГ-1 і 50% – з ВПГ-2 [5]. У більшості випадків захворювання на неонатальний герпес виникає у результаті безпосереднього контакту з інфікованими виділеннями матері, хоча у 25% випадків можливим джерелом постнатального інфікування зазвичай був близький родич матері [5, 7]. Післяпологове інфікування може бути результатом впливу оро-лабіальної герпетичної інфекції.

 Передача

Фактори, пов'язані з передачею інфекції, включають в себе тип материнської інфекції (первинна або рецидивуюча), наявність трансплацентарних нейтралізуючих антитіл матері, тривалість розриву плідного міхура перед пологами, накладання електродів на шкіру голови плода і способу розродження [5, 9].

Ризик є найбільшим у випадку, коли жінка інфікується вперше (первинний генітальний герпес) у третьому триместрі вагітності, особливо протягом 6 тижнів до пологів, тому що виділення вірусу може зберігатись, і дитина, швидше за все, народиться до початку продукування захисних материнських антитіл [5, 9].

У рідкісних випадках вроджений герпес може розвинутись в результаті трансплацентарного внутрішньоутробного інфікування. Повідомлення про випадки захворювання свідчать про ураження шкіри, очей і ЦНС, а також про можливе обмеження росту плода або його загибель [10–12]. Дисемінований герпес частіше зустрічається у недоношених дітей і майже виключно є результатом первинного інфікування матері.

Незважаючи на те, що рецидивуючий генітальний герпес асоціюється з дуже низьким ризиком неонатального, безсимптомні або нерозпізнані рецидиви герпесу під час пологів можуть призвести до розвитку локалізованої форми неонатального герпесу, такої як вогнищеві захворювання ЦНС, шкіри, очей і інфекції ротової порожнини. Трансплацентарно набуті ВПГ антитіла не запобігають поширенню вірусу герпесу до мозку новонароджених [13].

Дані США свідчать, що близько 2% жінок отримують генітальне інфікування ВПГ під час вагітності [4] і більшість з цих материнських інфекцій є безсимптомними або нерозпізнаними [4, 9]. Однак, показники інфікування під час вагітності у Великобританії можуть варіюватися, і показники неонатального герпесу між Великобританією і США помітно різняться. Клінічно може бути важко відрізнити рецидивуючі генітальні інфекції ВПГ від первинних, тому що у багатьох випадках перший епізод ВПГ-інфекції не є істинним первинним інфікуванням [14].

 Дисемінована герпетична інфекція у матері

Розсіяний герпес, який може проявлятися у вигляді енцефаліту, гепатиту, дисемінованих уражень шкіри або комбінації цих станів, у дорослих зустрічається рідко. Однак, повідомлення про його випадки частіше зустрічаються під час вагітності, особливо в жінок з ослабленим імунітетом. Материнська смертність, пов'язана з цим станом, є високою [15].

Всі імуноскомпрометовані жінки, особливо інфіковані вірусом ВІЛ, піддаються підвищеному ризику розвитку тяжчих і частіших симптоматичних повторюваних епізодів генітального герпесу під час вагітності та безсимптомного виділення ВПГ у термін пологів [15, 17].

Поєднання ВПГ і ВІЛ призводить до підвищення реплікації обох вірусів [18]. Є побоювання, що генітальна реактивація ВПГ може збільшити ризик перинатальної передачі ВІЛ та ВПГ [15, 17], хоча практично таких випадків у Великобританії помічено не було.

Для отримання більш докладної інформації про діагностику і лікування герпетичної інфекції у матері, будь-ласка, зверніться до Керівництва BASHH з ведення пацієнтів із генітальним герпесом 2014 р.

3. Ведення вагітних жінок з першим епізодом генітального герпесу

Інфікування у першому або другому триместрі (до 27+6 тижнів вагітності)

Відсутні докази підвищеного ризику спонтанного викидня при первинному захворюванні на генітальний герпес у першому триместрі. (РД III)

Жінок з підозрою на генітальний герпес слід спрямувати до фахівця із захворювань сечостатевої системи, який може підтвердити або спростувати діагноз за допомогою проведення вірусної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), надати консультації з лікування генітального герпесу і домовитись про скринінг на інші інфекції, що передаються статевим шляхом.

Однак, лікування не повинне відкладатись. Лікування жінки повинне проводитись відповідно до її клінічного стану, і, як правило, включає в себе використання ацикловіру перорально (або внутрішньовенно, у випадку дисемінованого ВПГ), в стандартних дозах (400 мг тричі на день, зазвичай протягом 5 днів). Застосування ацикловіру асоціюється зі зменшенням тривалості і ступеня вираженості симптомів і зниженням тривалості виділення вірусу. Ацикловір не ліцензований для його застосування у вагітних, проте вважається безпечним і не був пов'язаним зі збільшенням числа випадків вроджених дефектів. Повідомлялось про випадки транзиторної неонатальної нейтропенії [19–22], проте інформації щодо клінічно значущих побічних материнських або неонатальних ефектів не надходило. Ацикловір добре переноситься під час вагітності. (РД IV)

Для курсів лікування корекція дози не потрібна [23, 24]. Відсутні докази підвищеного ризику розвитку вроджених вад при застосуванні ацикловіру, фамцикловіру або валацикловіру, якщо вони використовуються у першому триместрі вагітності [22]. (РД III)

Дані з безпеки для ацикловіру можуть бути екстрапольовані на застосування валацикловіру в кінці вагітності, тому що він становить собою валіновий ефір. Проте, через менший досвід використання валацикловіру або фамцикловіру, вони не рекомендуються для терапії першої лінії [22]. Як симптоматична допомога, може бути запропоноване застосування парацетамолу і місцевого 2% гелю лідокаїну. Відсутні докази про їх шкідливий вплив під час вагітності у стандартних дозах. Жінки з підозрою на генітальний герпес, які отримують акушерський догляд, повинні спрямовуватись на огляд акушером, в ідеалі після огляду сечостатевої системи.

За умови відсутності пологів протягом наступних 6 тижнів, щодо вагітності повинна застосовуватись вичікувальна тактика і вагінальне розродження. Відсутні докази, що ВПГ, набутий під час вагітності, асоціюється зі збільшенням числа випадків вроджених аномалій [25]. (РД III)

Після інфікування у першому або другому триместрі, застосуванння щоденної супресивної терапії ацикловіром, по 400 мг тричі на день з 36-го тижня вагітності зменшує рівень уражень ВПГ на пізніх термінах і, отже, необхідність виконання кесаревого розтину [25–31].

Крім того, було показане зменшення безсимптомного поширення вірусу (аналогічні результати були помічені при застосуванні валацикловіру, хоча валацикловір не рекомендується для використання під час вагітності через відсутність досвіду його застосування) [27, 32, 33]. (РД Ib)

Інфікування у третьому триместрі (після 28 тижнів вагітності)

Існує ряд свідчень зростання перинатальної захворюваності (передчасних пологів і низької ваги при народженні), разом з випадками мертвонародження [4, 34], проте ці дані є суперечливими [4], тому проведення додаткового моніторингу таких вагітностей не рекомендується. Недостатньо доказів зв'язку між впливом ВПГ і мертвонародженням, як причиною смерті плода [35], деякі дослідження не показують жодного зв'язку [35].

Початок лікування не слід відкладати. Лікування жінки повинне проводитись відповідно до її клінічного стану, і, як правило, включає в себе використання ацикловіру перорально (або внутрішньовенно, у випадку дисемінованого ВПГ) в стандартних дозах (400 мг три рази на день, зазвичай протягом 5 днів).

У третьому триместрі вагітності лікування зазвичай продовжується до пологів із застосуванням супресивної дози ацикловіру 400 мг тричі на день.

Кесарів розтин є рекомендованим способом розродження для всіх жінок, у яких перший епізод генітального герпесу припав на третій триместр, особливо у яких симптоми захворювання виявились протягом 6 тижнів до очікуваного терміну пологів, тому що ризик неонатальної передачі ВПГ є дуже високим у 41% з них [4, 37–39]. (РД Ib)

Складною є діагностика випадку первинного інфікування і рецидивуючих генітальних інфекцій ВПГ, оскільки існує до 15% випадків, коли у жінки розвивається перший епізод клінічної інфекції герпесу, але він насправді є рецидивом інфекції [14]. Для жінок з першим епізодом генітального герпесу в третьому триместрі вагітності, особливо протягом 6 тижнів до очікуваної дати пологів, бажаним є тестування на типо-специфічні антитіла ВПГ (імуноглобулін C [IgC] антитіла до ВПГ-1 і ВПГ-2). Для цих жінок характеристики інфекції впливатимуть на вибір способу розродження і ризик неонатального інфікування вірусом герпесу. Наявність антитіл такого самого типу, що й ВПГ, виділеного з генітальних мазків, можуть підтвердити, що даний епізод є рецидивом, а не первинною інфекцією, і для запобігання неонатальній передачі елективний кесарів розтин не показаний.

Однак, слід зазначити, що очікування результатів цього тесту може зайняти 2–3 тижні. Тому рекомендується, щоб початковий план пологів базувався на припущенні, що всі перші епізоду ураження є проявами первинного генітального герпесу. Цей план можна згодом змінити, якщо результати випробувань на антитіла до ВПГ підтвердять рецидивуючий характер інфекції.

Оскільки інтерпретація серологічних даних може бути складною, результати повинні бути обговорені з вірусологом або урологом. (РД IV)

Продовження матеріалу – у наступному номері.

ОСОБЛИВОСТІ АНЕСТЕЗІЇ ПРИ ВІЛ-ІНФЕКЦІЇ У ВАГІТНИХ

 У даний час ВІЛ набуває характеру епідемії. Понад 42% інфікованих – жінки фертильного віку. З початком застосування антиретровірусної терапії (АРВТ), хіміопрофілактики під час вагітності, а також планового кесаревого розтину ризик перинатальної передачі ВІЛ знизився до 1–2%. Однак на тлі проведення АРВТ можуть виникати різноманітні побічні ефекти – анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, жирова дистрофія печінки, токсичний гепатит, гострий панкреатит, підвищення рівня сироваткових трансаміназ, зміна біохімічних показників функції печінки, порушення толерантності до глюкози, гіпокоагуляція. Це ставить перед анестезіологом низку нових завдань стосовно безпеки пацієнтки

У структурі пологів з інфекційною патологією у Київському міському центрі репродуктивної та перинатальної медицини ВІЛ-інфекція складає 22,8% (2014 р.). Враховуючи названі вище ускладнення АРВТ, значно збільшується анестезіологічний ризик, а отже є необхідність певної підготовки та виваженого підходу до вибору анестезіологічного забезпечення.

Пригнічення кровотворення при проведенні хіміопрофілактики АРВ-препаратами у вагітних має величезне значення, оскільки розуміння генезу даного ускладнення допомагає провести правильну корекцію порушень у периопераційному періоді при абдомінальному розродженні.

Деякі антиретровірусні препарати, особливо нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, пригнічують кровотворення, еритропоез і викликають анемію, для якої характерний розвиток макроцитозу, що може бути використано як об'єктивний критерій пригнічення кровотворення на тлі АРВТ [1].

Необхідно відзначити, що оскільки макроцитарная анемія, що викликається препаратом, не пов'язана з дефіцитом вітаміну В₁₂ або фолієвої кислоти, то вона не піддається лікуванню даними вітамінами. Препарати вибору для корекції анемії на тлі АРВТ – рекомбінантний еритропоетин і внутрішньовенні препарати заліза. На відміну від анемії ВІЛ-інфікованих вагітних, зниження рівня гемоглобіну та еритроцитів при фізіологічній вагітності пояснюється гіперволемічною гемодилюцією (зростанням ОЦК на 30–33% до кінця вагітності), а також збільшеною потребою у залізі. При дефіциті заліза характерні мікроцитоз, анізоцитоз та пойкілоцитоз, що необхідно враховувати при диференційній діагностиці анемій під час вагітності.

Зміни гемостазу у ВІЛ-інфікованих вагітних на тлі АРВТ і хіміопрофілактики, згідно з літературними даними, суперечливі і безпосередньо пов'язані з порушенням функції печінки, які частіше виникають при прийомі ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази [2].

За даними C. M. de Andrade et al. [3], у вагітних жінок, які отримували антиретровірусні препарати, при пологах відзначалися епізоди кровотеч за рахунок активації фібринолізу, що пояснюється токсичною дією препаратів на функцію печінки. Токсичне ураження печінки зазвичай розвивається протягом перших тижнів від початку хіміопрофілактики.

З іншого боку, згідно з дослідженням E. А. Fabricius [4], ендотеліальні пошкодження, викликані циркулюючими імунними комплексами при ВІЛ-інфекції, призводять до розвитку патологічного фібринолізу, особливо при великих оперативних втручаннях.

Як зазначалося вище, у ВІЛ-інфікованих вагітних пацієнток при прийомі ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази знижується вироблення факторів згортання крові. У той же час, при оперативному розродженні велика кількість активатора плазміногену надходить у кровотік, проте його інактивація в печінці може бути знижена. Не виключається можливість і зменшення вироблення антиплазміну патологічно зміненою печінкою [5]. Якщо активність печінкових ферментів перевищує верхню межу норми більш ніж у 3,5 рази, проводять додаткове обстеження вагітних, включаючи УЗД черевної порожнини, а також вирішують питання про зміну препаратів.

Вторинна тромбоцитопенія на тлі прийому антиретровірусних препаратів обумовлена зниженням вироблення тромбоцитів та прискореною їх деструкцією. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази здатні впливати на мегакаріоцитарний паросток червоного кісткового мозку і знижувати вироблення тромбоцитів [6].

Обсерваційне когортне дослідження, розпочате H. M. Crane еt аl. [7], виявило вплив інгібіторів протеаз на рівень артеріального тиску (АТ) у ВІЛ-інфікованих пацієнток, що має важливе значення при виборі методу анестезії. У роботі відзначено статистично значущий зв'язок між проведеною терапією і підвищенням артеріального тиску через збільшення маси тіла пацієнток у ході проведеного лікування. Виявлений вплив АРВТ на ризик розвитку серцево-судинної патології, зокрема, підвищення артеріального тиску, повинний стати одним з важливих критеріїв як при виборі режиму терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнток, так і при розробці плану анестезіологічної допомоги.

При виборі методу анестезії необхідно враховувати, що багато препаратів для проведення АРТ мають нейротоксичну дію і можуть подовжувати нервово-м'язову провідність, особливо, якщо хіміопрофілактика представлена поєднанням двох і більше препаратів [8].

На сьогодні день не надано переконливих даних про механізми негативного впливу на центральну нервову систему препаратів для хіміопрофілактики, проте препарати з усіх трьох груп можуть мати більш-менш виражений негативний вплив на психічну діяльність [9]. У деяких роботах відзначені клінічно значущі взаємодії між антиретровірусними препаратами та препаратами для анестезії. Так, інгібітори протеаз і ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази взаємодіють з бензодіазепінами (діазепам, мідазолам), потенціюючи дію останніх, що говорить про необхідність зниження дози атарактиків при проведенні анестезії [10].

У пацієнток з ВІЛ-інфекцією підвищена чутливість і до нейролептиків. При цьому зростає кількість побічних ефектів, частіше у вигляді екстрапірамідної симптоматики. При спільному застосуванні інгібіторів протеаз і кетаміну можливий розвиток токсичних ефектів внаслідок гальмування метаболізму анестетика [11]. Прийом антиретровірусних препаратів часто супроводжується підвищенням активності печінкових ферментів, хоча важке ураження печінки розвивається лише у 6% хворих. Частота гепатотоксичних ефектів залежить як від препаратів для АРВТ та тривалості лікування, так і від супутніх захворювань печінки. Вищесказане диктує необхідність відмови від анестетиків з гепатотоксичними ефектами (галогенвмісні анестетики, барбітурати, бензодіазепіни), віддаючи перевагу центральним нейроаксіальним блокадам. Як зазначалося вище, є ряд повідомлень про тривалу м'язову слабкість, післяопераційну дихальну недостатність, яка вимагала пролонгованої ШВЛ у ВІЛ-інфікованих хворих з явищами лактат-ацидозу і вихідної нейропатії.

Аналізуючи наявні публікації, очевидно, що регіонарна анестезія – метод вибору при абдомінальному розродженні у ВІЛ-інфікованих пацієнток, що не виключає, однак, певного ризику периопераційних ускладнень з боку ЦНС. Вони можуть бути обумовлені:

1. Прийомом АРВТ (деякі препарати впливають на гемостаз і нейротоксичні).
2. ВІЛ-асоційованими ускладненнями з боку центральної нервової системи (запальна демієлінізуюча полінейропатія, асептичний менінгіт, енцефалопатія, криптококовий або цитомегаловірусний менінгіт).
3. Порушенням імунної функції.

Якщо врахувати, що ураження ЦНС відбувається протягом перших тижнів і місяців при зараженні ВІЛ-інфекцією, а клінічні прояви у 30–95% хворих спостерігаються лише на пізніх стадіях захворювання, чітко ідентифікувати генез можливих периопераційних ускладнень після проведення регіонарної анестезії важко.

Проте M. S. Avidan et al. [12] і D. H. Bremerich et al. [13] повідомили про низьку частоту ускладнень у породіль з ВІЛ-інфекцією, які отримували АРВТ, яким виконувалася спінальна анестезія. Однак у всіх наведених дослідженнях пацієнтки перебували на початковій стадії основного захворювання.

Ефекти анестезії у хворих з більш запущеними стадіями захворювання не повідомляються. На думку K. M. Kuczkowski [14], ВІЛ-інфекція не повинна служити протипоказанням для проведення регіональної анестезії, проте, якщо число тромбоцитів менше 75000 і/або є гіпокоагуляція, від центральних нейроаксіальних блокад слід утриматися.

Резюмуючи вищесказане, очевидно, що розуміння факторів, що впливають на вертикальну передачу ВІЛ-інфекції у вагітних, дозволило, з одного боку, значно зменшити небезпеку передачі інфекції від матері до дитини, з іншого боку, поставило перед анестезіологом-реаніматологом цілу низку завдань щодо безпеки у периопераційному періоді.

Враховуючи сучасні літературні данні та власний досвід, можна стверджувати, що оптимальним варіантом анестезіологічного забезпечення кесаревого розтину у пацієнток з ВІЛ-інфекцією, які отримують АРВТ, буде спінальна анестезія.

Для пункції бажано використовувати голки розміром 25–27G  олівцевого типу (Sprotte чи Whitacre).

Для анестезії бажане застосування гіпербаричного бупівакаїну 0,5% 10–15 мг з додаванням 12,5–25 мкг фентанілу (2,5–0,5 мл). У більшості випадків (власне спостереження) адекватною дозою для кесаревого розтину є використання 10 мг гіпербаричного бупівакаїну (0,5% 2,0 мл) з додаванням 25 мкг фентанілу.

А орієнтування на принципи Fast track-хірургії, суть яких полягає у малоінвазивній оперативній техніці, оптимальному післяопераційному знеболюванні та агресивній реабілітації, що включає в себе раннє ентеральне харчування і фізичну активізацію, буде значно скорочувати час, необхідний для повного відновлення.

Перелік літератури знаходиться у редакції.

VIAM SUPERVADET VADENS

Досвід лікування звичного викидня  у пацієнток з підвищеною НК-цитотоксичністю, спричиненою гіперандрогенією

Вступ

NK-лімфоцити (натуральні кілери, НК) є «ключовими клітинами вагітності». Під час кожного менструального циклу вони формують рецептивний ендометрій, функціями якого є розпізнавання ембріону, його селекція та ініціація процесів імплантації та інвазії. Фактично, це перевірка ембріону щодо генетичної нормальності та «якості», у якій система ендометрій–НК дає згоду на імплантацію (чи не дає, у випадках невідповідності ембріону імунним критеріям чи власно імунної некомпетентності). У подальшому фізіологічному розвитку вагітності НК-лімфоцити утворюють децидуальну оболонку та беруть активну участь в інвазії трофобласту та процесах видозмін спіральних артерій. Ці процеси і є основою формування такого унікального імунного органу як гемохоріальна плацента.

У роботах Beer A. E. [4] вперше було показано, що пацієнти із фізіологічно нормальними, проте високими рівнями НК мають набагато вищий ризик спонтанного переривання вагітності, порівняно з тими, хто має більш низькі рівні НК.

У наших роботах ми теж продемонстрували значення НК-функції як для успішності імплантації, так і для перебігу вагітності [1, 2, 5, 7, 8, 9]. Більшість проведених досліджень підтверджує такі результати, хоча і в них багато розходжень щодо рівнів конкретних параметрів і значень [10, 12].

Проте у деяких клінічних експериментах автори не знаходять підтверджень цим результатам [11]. Ймовірним поясненням такої ситуації, з нашої точки зору, є те, що рівень НК у периферійній крові, звичайно, є не єдиним несприятливим фактором у процесах репродукції.

Крім того, сам по собі рівень НК-лімфоцитів у периферійній крові не обов’язково впливає на кількість і стан ендометріальної популяції НК. У низці робіт продемонстровано більше клінічне значення рівня НК-цитотоксичності (НКц) для нормального перебігу вагітності [3, 12].

Відомо що андрогени потенціюють НК-клітини. Так у жінок НК-відсоток та НКц нижчий порівняно із чоловіками. А у лабораторних тварин кастрація самців призводить до зниження НК-кількості та цитотоксичності. Таким чином, не дивно, що у пацієнток із гіперандрогенним станом дуже часто спостерігається підвищений рівень НКц.

Враховуючи дані невеликих досліджень щодо можливості позитивного впливу кортикостероїдів на перебіг вагітності у жінок із звичним невиношуванням вагітності у разі підвищеного рівня НК-клітин матки, нами було прийняте рішення щодо застосування цієї групи препаратів у комплексній терапії даної групи жінок.

Внутрішньовенний імуноглобулін людини нормальний використовується для лікування звичних викиднів вже більше 20 років, проте досі відсутні однозначні докази його ефективності. У дослідженнях використовуються різні дози та протоколи введення, різні підходи до формування груп. Ймовірно, тому і мета-аналізи не виявляють позитивного ефекту. У нашій попередній роботі ми демонстрували позитивний клінічний вплив високодозової імуноглобулінотерапії на настання та перебіг вагітності у пацієнток із клінічно-несприятливими імунними акцентуаціями [3, 6]. У цих дослідженнях ми також виявили відсутність позитивного ефекту лікування у пацієнток, у яких імунні параметри відповідали сприятливим межам. Тобто імунотропне лікування не може призначатися лише за клінічними ознаками без виявлення патогенетичних факторів.

У даній публікації представлений наш власний досвід, набутий протягом 2006–2015 років при лікуванні комбінацією метілпреднізолону та помірних доз імуноглобуліну 46 пацієнток віком до 35 років із звичним невиношуванням вагітності (2–8 завмирань вагітності у першому триместрі з незрозумілих причин), у яких виявлено високу НКц та гіперандрогенію.

На етапі преконцепційної підготовки всі пацієнтки отримували метілпреднізолон (Метипред, Медрол) 4 мг по 1 таб. зранку щоденно, який призначався до 14–16 тиж. вагітності та Фоліо (Йодофол) по 1 таб. на добу. При позитивному тесті на ХГЛ додавався Імуноглобулін людини нормальний 7,5 г (Біовен-моно по 150 мл) 1 р./3 тиж. до 13 тиж., окрема група пацієнток отримувала Іг до 16 тиж. Пацієнтки обстежувались на НК-цитотоксичність перед настанням вагітності та через 3 та 6 тиж. після проведення інфузій імуноглобуліну внутрішньовенного (Іг). Окремі пацієнтки (n=9, мал. 4) були обстежені на третій, шостий, дев’ятий та дванадцятий тиждень після початку лікування.

Обвідних швів на шийку матки не накладали жодній пацієнтці. Пацієнткам не призначались препарати прогестерону впродовж вагітності.

У 45 із 46 жінок вагітність закінчилась народженням здорової дитини. В одному випадку з приводу діагностованої летальної аномалії розвитку плода проведено переривання вагітності у 21 тиждень.

Це досить оптимістичний показник для групи, де дві або більше попередні вагітності завершилися завмираннями. Однак оскільки дослідна група невелика, а група порівняння поки відсутня – неможливо аналізувати та порівнювати клінічний успіх запропонованого лікування.

Рівень НК цитотоксичності достовірно знижувався після терапії на третій та шостий тиждень (мал. 1) та (мал. 2).

Зниження було достовірним як для середніх значень, так і у підрахунку відносно попередніх показників (до початку лікування).

Середній рівень НК-цитотоксичності після лікування тримався на межі норми як на 3-й, так і на 6-й, 9-й та 12-й тиждень лікування, що узгоджується із клінічним успіхом від лікування у всіх пацієнток. Аналіз середніх рівнів не є високозначущим та чутливим по відношенню до імунологічних показників, тому ми проаналізували індивідуальну динаміку змін НКц у досліджуваних пацієнток.

Аналіз індивідуальної реакції на терапію продемонстрував, що у 43 із 46 (93% випадків) терапія призводить до зниження НКц (мал. 3). Лише у одному випадку НКц зросла під час лікування (2%), ще у двох пацієнток на третій тиждень реакції не відмічалося (4%), однак у подальшому одна із них все ж таки відповіла зниженням НКц на терапію. У дослідній групі всі пацієнтки успішно виносили вагітність, незважаючи на ступінь пригнічення НКц внаслідок лікування. Цей факт ставить під сумнів необхідність перевіряти стан НКц під час лікування, хоча це і потребує подальших досліджень на більшій групі.

Нормалізація рівнів НКц особливо чітко мала місце після перших інфузій імуноглобуліну саме у терміни вагітності, що є найбільш критичним для прояву негативного потенціалу високої НК-цитотоксичності.

З нашої точки зору, зниження НКц у переважної більшості пацієнтів може бути пов’язане з кумулятивним впливом метілпреднізолону та імуноглобуліну у жінок з високою НК-цитотоксичністю на тлі гіперандрогенії.

Висновки

Отримані нами результати є досить оптимістичними для групи жінок з високою НК-цитотоксичністю на тлі гіперандрогенії, у яких дві або більше попередні вагітності завершилися завмираннями. Між тим, для формування обґрунтованих висновків необхідне проведення правильно організованого рандомізованого клінічного випробування, яке зможе підтвердити або скасувати наші знахідки. До отримання результатів РКВ застосування запропонованої терапії можливе лише у дослідженнях після отримання поінформованої згоди пацієнтів на участь у такому дослідженні.

Перелік літератури знаходиться у редакції.

Коментар редакції

На сьогодні питання про роль НКц залишається дуже суперечливим, особливо зважаючи на відсутність чітких доказів зв’язку рівня НКц в крові зі звичним перериванням вагітності. У найбільшому дослідженні, присвяченому цій проблемі, показано, що збільшення НКц у жінок зі звичним невиношуванням не асоціювалось із підвищенням ризику переривання вагітності. Тому на сьогодні вивчення рівня НКц залишається прерогативою дослідників та не повинне рутинно рекомендуватися як метод дослідження.

Світові експерти висловлюються проти імунотерапії у жінок зі звичним невиношуванням вагітності, вважаючи, що внутрішньовенне ведення імуноглобуліну, так само як і застосування донорських лімфоцитів та батьківських клітин, не допомагають уникнути проблем.

Дані Кокранівського огляду та мета-аналізу, опублікованого у 2010 році, продемонстрували, що імунотерапія є дуже вартісною та потенційно має серйозні побічні ефекти, включаючи трансфузійні реакції, анафілактичний шок та гепатит.

Тому наразі застосування імунотерапії не рекомендується жінкам зі звичним невиношуванням вагітності (Рівень доказовості А. The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent First-trimester and Second-trimester Miscarriage. Green–top Guideline No.17, RCOG, April 2011).

Між тим, вражаючі результати авторів публікації потребують осмислення та пошуку можливих механізмів збереження вагітності у жінок із звичним невиношуванням вагітності у разі високої НК-цитотоксичності на фоні гіперандрогенії шляхом застосування імуноглобуліну з глюкокортикоїдами.

Лише проведення правильно організованого РКД може підтвердити правоту гіпотези авторів та у разі його позитивного результату дати в руки лікарів надійний спосіб допомоги жінкам з цією патологією. Редакція журналу буде вдячна авторам за можливість публікації їхніх знахідок за результатами такого дослідження, враховуючи високу зацікавленість наших читачів у даній інформації.

ДИСФУНКЦІЯ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ ТА У ПІСЛЯПОЛОГОВОМУ ПЕРІОДІ

Настанови Ендокринологічного Товариства, 2012 рік

 Мета цих настанов полягає в актуалізації попередніх настанов Ендокринологічного товариства щодо дисфункції щитоподібної залози (ЩЗ) під час вагітності та після пологів, які вийшли у 2007 році. Експерти врахували сучасні доказові дані, на які спирається діагностика і лікування хвороб ЩЗ, зокрема, гіпо- та гіпертиреозу, гестаційного гіпертиреозу, аутоімунного та післяпологового тиреоїдиту, пухлин ЩЗ, суплементації йоду та просівних досліджень з метою виявлення патології ЩЗ

 Скорочений виклад Марії Бурган

 1.0. Ведення гіпотиреозу: материнські і плодові аспекти

1.1. Рекомендується дотримуватися обережності при інтерпретації сироваткових рівнів вільного тироксину (Т4) під час вагітності. Кожній лабораторії рекомендується встановити конкретні діапазони Т4 на кожний триместр вагітності.

ВЕДЕННЯ ЖІНОК З СИНДРОМОМ ГІПЕРСТИМУЛЯЦІЇ ЯЄЧНИКІВ

Шановні колеги! Вашій увазі надається науково-практичне керівництво щодо ведення жінок з синдромом гіперстимуляції яєчників під час лікування безпліддя із застосуванням сучасних методів допоміжних репродуктивних технологій. Дане керівництво опубліковане у лютому 2016 р. Королівським коледжем акушерів та гінекологів

 Підготував Володимир Голяновський

У даному керівництві наведено огляд літератури і рекомендацій, заснованих на фактичних даних з метою допомогти лікарям у діагностиці і лікуванні пацієнтів з СГЯ. Профілактика СГЯ виходить за рамки настанови і висвітлюється у  керівництві Британського товариства фертильності.

КОЛЬПОСКОПІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ У ПАЦІЄНТОК З ПЕРЕДІНВАЗИВНИМ, МІКРОІНВАЗИВНИМ ТА ІНВАЗИВНИМ РАКОМ ШИЙКИ МАТКИ

Діагностика та лікування передраку шийки матки є вторинною профілактикою раку шийки матки. Рання діагностика патології шийки матки забезпечується цитологічним скринінгом на первинному рівні та поглибленим обстеженням пацієнтки з кольпоскопією та прицільною біопсією шийки матки на вторинному рівні надання медичної допомоги

Рак шийки матки є однією з пухлин, яка має фактично п’ять варіантів першої стадії.  У залежності від стадії клініцистом обирається той чи інший варіант лікування, який може кардинально відрізнятися обсягом видаленого органу. І це залежить від різниці розповсюдження пухлини на кілька міліметрів!