КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ МИКРОНИЗИРОВАННОГО ПРОГЕСТЕРОНА, ПРИМЕНЯЮЩИХСЯ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

 Результаты анализа демографических показателей за последние 15–20 лет свидетельствуют о том, что Украина находится в состоянии глубокого демографического кризиса. Особую значимость в свете этих данных имеет проблема невынашивания беременности: связанные с ней прямые репродуктивные потери каждый год составляют в Украине 36–40 тыс. неродившихся детей [1], что ставит исследования в данной области в ряд важнейших задач современной медицины

 При невынашивании беремености в 85% случаев на разных сроках выявляется недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) [2], с учетом чего ведущей группой препаратов, применяющихся для подготовки к беременности и ее сохранения при НЛФ, являются препараты гормона желтого тела и его аналоги, что является патофизиологически обоснованным способом профилактики и коррекции cвязанных с дефицитом прогестерона состояний.

Жестким требованиям по эффективности и безопасности для матери и плода в наибольшей мере отвечают препараты натурального прогестерона [26].

Натуральный прогестерон синтезируется из диосгенина – стероида растительного происхождения, экстрагируемого из ямса (рода Diascorea), он полностью идентичен прогестерону, продуцируемому яичниками [27]. Причиной отличий натурального и синтетических гестагенов являются особенности их метаболизма: только препараты натурального прогестерона являются субстратами для восстановленных 5a- и 5b-метаболитов, оказывающих специфическое действие на миометрий, половую дифференцировку плода, кожу и клетки мозга [28].

Фармакокинетика прогестерона

Создание микронизированных форм прогестерона [29, 30], благодаря увеличению его биодоступности, расширило возможности введения препарата за счет создания новых лекарственных форм и новых путей его введения, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки.

Основным преимуществом прогестерона для применения внутрь является удобство применения, однако при этом в кровь абсорбируется всего 50–60% дозы вследствие метаболизма препарата из-за эффекта первого прохождения через печень. Биодоступность препарата зависит от приема пищи, различий в наполнении желудка, в кишечном кровообращении и пр., что в ряде случаев мешало созданию предсказуемых концентраций в сыворотке крови [31–36]. Не наблюдается также стабильного поддержания концентрации препарата в сыворотке: через 1 час после приема внутрь уровень прогестерона сыворотки составлял 4,2 нг/мл, через 2 часа – 11,7 нг/мл, уже после 4 часа – 8,4 нг/мл, снижаясь к 8 часу до 1,6 нг/мл [37]. Показатели сывороточного прогестерона после приема внутрь были ниже, чем после в/м или вагинального введения [38–39] (Табл. 1), причем, даже при хорошем уровне концентрации в сыворотке, в эндометрии она была не очень высокой [40].

К недостаткам энтерального приема препарата относят более высокую частоту таких побочных эффектов как сонливость, головокружение, тошнота и рвота, а также то, что прием прогестерона внутрь может быть затруднен при гастрите и других заболеваниях ЖКТ [34, 41] и невозможен при рвоте беременных во время токсикоза.

Преимуществом внутримышечного (в/м) введения прогестерона является высокая биодоступность. При сравнительном исследовании параметров фармакокинетики после в/м инъекции и при оральном применении было установлено, что в/м применение способствует более быстрому, выраженному и длительному, благодаря депо в жировой ткани, его накоплению в сыворотке крови (Табл. 1) [33]. Для создания эффективных концентраций требуются небольшие дозы препарата: концентрация гормона в сыворотке, наблюдавшаяся в лютеальной фазе, создается после  инъекции 25 мг прогестерона [43].

В то же время, применение препарата в/м неудобно (требуется помощь медперсонала) и ассоциируется с большим количеством побочных эффектов. Помимо системных, он оказывает также местные побочные эффекты: кровоизлияния в мышцу, боль в месте инъекции; масляные растворы могут способствовать также появлению олеогранулем, имеется болезненность в месте введения (кроме растворов в этилолеате); описаны случаи эозинофильной пневмонии; препарат не должен применяться у женщин с аллергией на арахисовое масло. Такая форма введения препарата является менее предпочтительной с точки зрения пациенток [44–45].

С учетом сказанного, в последнее время более широко применяется вагинальный прогестерон, более предпочтительный в ряде клинических ситуаций, что обусловлено, прежде всего, его фармакокинетическими характеристиками. Так, показано [39, 46], что при вагинальном применении концентрации прогестерона в плазме более чем в 3 раза выше, чем при оральном приеме, что объясняется хорошим всасыванием препарата со слизистой влагалища и отсутствием эффекта первого прохождения его через печень, в связи с особенностями анатомии венозных сосудов данной локализации. В то же время, эти концентрации ниже, чем после в/м введения [39], поэтому для достижения уровня гормона в сыворотке, соответствующего лютеальной фазе, эквивалентными являются дозы прогестерона для вагинального и в/м введения соответственно 100 мг и 25 мг [43].

В ряде работ было показано, что относительно низкие дозы гестагенов (50, 100 и 200 мг) при применении вагинально создают клинически эффективные концентрации в матке, несмотря на невысокий уровень гормона в плазме крови [47, 48], что объясняют накоплением гормона в высоких концентрациях именно в эндометрии, причем в концентрациях даже более высоких, чем при в/м введении: после вагинального введения 200 мг прогестерона в эндометрии создавалась концентрация 11,50±2,60 нг/мг, а после в/м инъекции 50 мг препарата – намного меньшая, 0,30±0,10 нг/мг [49, 50]. Подобное несоответствие объясняют «эффектом первого прохождения через матку» – накоплением препарата в высокой концентрации в матке благодаря хорошей резорбции из влагалища через его богатую венозную и лимфатическую систему [51–54]. Благодаря этой особенности фармакокинетики вагинально применяемый прогестерон отличается высокой клинической эффективностью. Не менее ценна особенность вагинального микронизированного прогестерона, которая также имеет значение для его клинической эффективности – создание стабильной концентрации препарата в сыворотке между введениями [18].

При сравнении (согласно инструкциям к препаратам) сывороточных концентраций прогестерона, создаваемых при введении различных его лекарственных форм – вагинальных таблеток ЛЮТЕИНА [55] и вагинальных капсул [37], обращают на себя внимание более высокие концентрации прогестерона сыворотки, создаваемые после введения вагинальных таблеток (Табл. 1) и составляют, соответственно, 10,9 и 9,7 нг/мл прогестерона.

Что не менее важно, вагинальные формы микронизированного прогестерона отличаются лучшей переносимостью и меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с наблюдавшимися при применении гормонального препарата другими путями (в/м, внутрь) [58, 59]: клинический опыт свидетельствует, что диспепcические расстройства возникают в 2 раза реже, боль в животе – в 2,3 раза, головная боль – в 1,8 раза, сонливость – в 6 раз реже, чем в группах сравнения; метаболические эффекты микронизированного вагинального прогестерона также были выражены слабее, чем при системном энтеральном применении [60].  К недостаткам вагинальной лекарственной формы можно отнести возникающие иногда ощущения дискомфорта, раздражения и жжения, а также неудобство применения этой лекарственной формы при вагинальных кровотечениях (если кровотечение сильное, препарат может вымываться) [61, 62]. Определены некоторые ограничения по применению прогестерона вагинально. Как было показано в нерандомизированном исследовании [63], его использование в лечении женщин с цервикальной дисплазией 1 ст. замедляло регрессию дисплазии, что ассоциировалось с более длительным ее лечением/прогрессированием/потребностью в хирургическом лечении, однако в инструкции к препарату цервикальная дисплазия как противопоказание не зафиксирована.

С учетом сказанного, анализируя соотношение «польза–риск», в последнее время большинство авторов более предпочтительным считают вагинальный путь введения, основным преимуществом которого является возможность применения меньших доз прогестерона, обеспечивающих высокий уровень терапевтического действия – благодаря эффекту первого прохождения через матку, и вызывающих меньшее количество системных и местных побочных эффектов благодаря меньшим сывороточным концентрациям гормона [64].

Для достижения быстрого и сильного эффекта с минимальным побочным действием возможен также выбор сублингвального пути введения микронизированного прогестерона [55, 65].

В 2009 г. в Украине зарегистрирована инновационная лекарственная форма прогестерона – таблетки для сублингвального применения ЛЮТЕИНА 50 мг (Адамед, Польша). Благодаря отсутствию эффекта первого прохождения через печень и хорошей абсорбции с места введения, при их использовании создается высокая концентрация в сыворотке крови, на 39–71% превышающая концентрацию при вагинальном введении таблеток и капсул [37, 47, 55–57], а также существенно более высокая, чем создаваемая при энтеральном приеме удвоенной (!) дозы [33, 37], однако сопоставимая с концентрацией, возникающей при парентеральном введении [33, 56, 57] (Табл. 1).

Как установлено [56], для регуляции секреторного обмена эндометрия и сохранения беременности требуются концентрации прогестерона в сыворотке крови в пределах 12–15 нг/мл, соответствующие физиологической ранней лютеальной фазе. Надежное достижение такой концентрации также является преимуществом сублингвальных лекарственных форм перед применяемыми энтерально (Табл. 1), что подтверждатся результатами исследований [65] по сравнению уровней прогестерона сыворотки после введения микронизированного прогестерона сублингвально (ЛЮТЕИНА, сублингвальные таблетки, 100 мг 3 раза в день) и дидрогестерона внутрь (10 мг 3 раза в день): в группе получавших Лютеину уровень прогестерона сыворотки был выше на 23%.

Cистемные побочные эффекты микронизированного прогестерона при сублингвальном применении были незначительны [56]: отмечались единичные случаи сонливости, нарушений концентрации внимания, страха, депрессивные состояния, головная боль, головокружение, тошнота, редко – дисменорея, кровомазание, аменорея, покраснение кожи, угри, аллергические реакции, холестатическая желтуха.

Благодаря описанным фармакокинетическим преимуществам сублингвальной лекарственной формы – отсутствию эффекта первичного прохождения через печень и исключению пресистемного метаболизма, удобству применения (в том числе при рвоте) и хорошей переносимости – она может стать хорошей альтернативой другим лекарственным формам прогестерона, прежде всего энтеральным и препаратам для в/м введения, применяемым для поддержки беременности.

Клинические аспекты применения прогестерона

Использование гестагенов при угрозе выкидыша регламентируется Клиническим протоколом по акушерской помощи «Невынашивание беременности» (дополнение к приказу МЗУ №624 от 03.11.2008) [66]. В соответствии с ним, для лечения угрожающего аборта при наличии показаний используются различные препараты прогестерона: масляный раствор для в/м применения, микронизированный прогестерон для вагинального и перорального применения, синтетические производные прогестерона для энтерального применения. Первая и на данный момент единственная сублингвальная форма прогестерона – таблетки ЛЮТЕИНА – была зарегистрирована уже после создания Клинического протокола в Украине, в 2009 году. Дозы и сроки использования гестагенов протоколом не регламентированы. 

При вагинальном применении микронизированного прогестерона (ЛЮТЕИНА, вагинальные таблетки, 100 мг 2 раза в день) при угрозе прерывания беременности в сроке от 4–5 до 10–11 нед. у получавших препарат в I и II триместрах не отмечалось прерывания беременности до 22-й недели, была продемонстрирована высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость интравагинальных таблеток.

Через 5 нед. лечения редуцирование симптоматики позволило уменьшить дозу для дальнейшего применения до 50–100 мг [67]. Один из механизмов благоприятного воздействия прогестерона был раскрыт в рандомизированном двойном плацебо-контролируемом исследовании [68], в котором сравнивали эффекты различных форм прогестерона на маточно-плацентарное кровообращение на раних стадиях беременности (до 12 нед.). Использование вагинального (ЛЮТЕИНА), но не орального прогестерона (дидрогестерон), способствовало снижению индекса пульсации спиральных артерий и индекса резистентности.

Анализ индексов сопротивления спиральной артерии свидетельствовал, что применение именно вагинального прогестерона лучше снижало повышенное сосудистое сопротивление в данных сосудах, улучшая доставку кислорода и питательных веществ к эмбриону, что делает более предпочтительным применение именно вагинальной лекарственной формы.

Группой очень высокого риска по невынашиванию беременности являются женщины с лейомиомой матки (угроза прерывания беременности почти в 75% случаев!). Сублингвальную форму микронизированного прогестерона (ЛЮТЕИНА) применяли [65] по 100 мг 3 раза в день, препарат сравнения (дидрогестерон) использовали по 10 мг 3 раза в день внутрь. При использовании прогестерона сублингвально отмечались достоверно более быстрый регресс УЗ-маркеров угрозы прерывания беременности (нормализация толщины миометрия, регресс ретрохориальной гематомы), было отмечено меньшее количество осложнений беременности и меньшая продолжительность пребывания в стационаре. Концентрация прогестерона в плазме крови при приеме Лютеины была достоверно выше (на 23,9%), что, в свою очередь, опосредованно свидетельствовало о более высокой его концентрации в матке, необходимой для сохранения беременности.

Критерием выбора дозы прогестерона может быть, по данным исследований [69], не только выраженность клинических признаков угрозы прерывания беременности, но и уровень гормона в сыворотке. Беременным с нормальным уровнем гормона назначали по 50 мг микронизированного прогестерона (ЛЮТЕИНА, вагинальные таблетки) 2 раза в день, у беременных с дефицитом прогестерона до 35% использовали по 100 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки; а женщинам с дефицитом прогестерона более 53% назначали по 150 мг прогестерона (3 таблетки) 2 раза в сутки. Под действием препарата была ликвидирована угроза выкидыша в I группе на 100%, во II–III группах сохранили беременность в 86 и 62% случаев, что объясняли изначально неблагоприятным в них прогнозом беременности.

Важным условием, определяющим выбор препарата для лечения, является его безопасность. Был проведен мониторинг [70] всех возможных нежелательных явлений и оценка переносимости природного микронизированного прогестерона (ЛЮТЕИНА, вагинальные таблетки) у пациенток с симптомами угрозы выкидыша во время І триместра беременности. Полученные результаты клинического исследования свидетельствовали об отсутствии местных или системных побочных реакций.

Общепризнано, что при полиэтиологической природе преждевременных родов (ПР) именно снижение выработки прогестерона яичниками и плацентой приводит к повышению риска прерывания беременности на различных сроках ее развития. Результаты многочисленых исследований проблемы ПР [4, 71–74]  нашли отражение в ряде международных практических рекомендаций и стандартов. В соответствии с указаниями комитета Американской коллегии акушеров и гинекологов (2008), всем женщинам со спонтанными ПР в анамнезе для профилактики повторного случая ПР целесообразно использовать препараты прогестерона [75].

В рекомендациях  Польской гинекологической ассоциации (2012) рекомендуется применение гестагенов для профилактики преждевременных родов в одноплодных беременностях: 1) у беременных с преждевременными родами в анамнезе и шейкой матки длиной более 25 см — 17-альфа-гидроксипргестерона капроат внутримышечно в дозировке 250 мг/неделю; 2) у беременных с преждевременными родами в анамнезе и/или шейкой матки длиной менее 25 см – вагинально прогестерон 90–200 мг/сутки [14]. В соответствии с приказом № 624 МЗ Украины (2008), при лечении привычного невынашивания беременности для профилактики ПР рекомендуется лечение состояний, которые сопровождаются дефицитом эндогенного прогестерона (недостаточностью лютеиновой фазы).

Применение прогестерона при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)

Даже при  одноплодной беременности после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) частота самопроизвольных абортов составляет 20–45%, частота ПР — 18–36%, причем одной из причин этого является дефицит прогестерона [23]. В Кокрановском обзоре [76] была подтверждена целесообразность поддержки лютеиновой фазы при ЭКО с использованием агонистов ГнРГ: клинические данные об исходах ЭКО были существенно лучше при допольнительном использовании гонадотропина хорионического (ГХЧ) или прогестерона по сравнению с использованием только ГнРГ. Наименее эффективным оказался пероральный прием, результаты при в/м и вагинальном пути введения статистически не отличались [76, 77]. Одиним из механизмов протективного действия прогестерона вляется адекватная подготовка эндометрия к имплантации. Полноценное развитие пиноподий – маркера окна имплантации – было отмечено при использовании микронизированного прогестерона (ЛЮТЕИНА, вагинальные таблетки, 500 мг/сут. в 2 приема) [78]. Было установлено [79], что у женщин, страдающих бесплодием в сочетании с очаговым аденомиозом, применение Лютеины вагинально по 100 мг 2 раза в день (5–25 день менструального цикла, 3 мес.) с целью подготовки к программе ЭКО приводило к подавлению секреции эстрогенов и пролиферативных процессов в эндометриоидных гетеротопиях, что способствовало повышению частоты имплантаций на 12% и благоприятно сказывалось на частоте вынашивания беременности и родов. При использовании протоколов, в которых не использовались аналоги ГнРГ (без дефекта лютеиновой фазы), потребности в применении гестагенов не было [80–82].

В программах донорства ооцита женщины реципиенты нуждаются в применении прогестерона, причем для нормального развития эндометрия они нуждаются в использовании также и эстрогенов, чередующихся с прогестероном [83, 84]. При оценке различных лекарствнных форм и путей введения прогестерона в циклах донации ооцита установлено, что показатели сывороточного прогестерона после орального его применения были ниже, чем после в/м или вагинального введения (39); лекарственная  форма прогестерона для сублингвального применения, в отличие от орального, имела эффективность, сопоставимую с наблюдавшейся при в/м введении [85].

В США, Европе [86] и других странах микронизированный вагинальный прогестерон одобрен для поддержки беременности в 1 триместре у пациенток после ВРТ. 408 центров в 82 странах мира (284 600 циклов ЭКО; Западная Европа, США, Канада, Африка и др.), в 77% случаев назначали своим пациенткам именно вагинальный прогестерон. Важно, что синтетические гестагены (в т. ч. дидрогестерон) не фигурируют среди назначений репродуктологов в этих странах [87, 88]. Рекомендации по продолжительности применения прогестерона при ЭКО варьируют: рекомендуются как короткие, так и более длительные курсы его применения.

Одним из широко применяемых препаратов микронизированного прогестерона является ЛЮТЕИНА (Адамед, Польша), зарегистрированный в Украине с 2006 года.

Подводя итоги проведенного анализа литературы, можно выделить несколько заслуживающих внимания отличительных особенностей этого препарата:

1. Содержит натуральный прогестерон, идентичный вырабатывающемуся в организме.
2. Микронизированная форма прогестерона в препарате обеспечивает хорошее проникновение через слизистые оболочки и, соответственно, высокую его биодоступность.
3. Имеет 2 лекарственные формы: вагинальные таблетки 50 мг и сублингвальные таблетки 50 мг, что позволяет выбрать путь введения, более предпочитаемый пациенткой.
4. Сублингвальная лекарственная форма является инновационной для прогестерона и имеется только у препарата ЛЮТЕИНА (Адамед).
5. Обе лекарственные формы – сублингвальная и вагинальная – обеспечивают попадание микронизированного прогестерона в организм, минуя печень, что позволяет избежать «эффекта первого прохождения через печень», увеличить биодоступность микронизированного прогестерона, уменьшить применяемые дозировки, нагрузку на печень и, соответственно, риск проявления гепатотоксичности.
6. При использовании вагинальных таблеток, благодаря всасыванию через обширную сеть венозных и лимфатических сосудов, создается «эффект первого прохождения через матку»: при невысоких концентрациях прогестерона в сыворотке создаются высокие концентрации в эндометрии, обеспечивая высокую клиническую эффективность прогестерона при использовании в небольших дозах.
7. При использовании вагинальных таблеток, благодаря невысокому уровню прогестерона в сыворотке крови, препарат проявляет хорошую переносимость, практически не вызывая системных метаболических побочных эффектов, характерных для энтеральных и парентеральных лекарственных форм прогестерона (влияния на свертываемость крови, углеводный и липидный обмен, задержку жидкости и пр.).
8. При использовании вагинальных таблеток редко встречаются местные побочные эффекты.
9. При использовании сублингвальных таблеток сохраняются преимущества энтеральной лекарственной формы (удобство применения, соответственно, более высокое качество жизни), но нет ее главного недостатка – эффекта первого прохождения через печень, следствием чего являются снижение биодоступности прогестерона и потребность в повышении дозы.
10. Дозировка 50 мг в обоих видах таблеток – сублингвальных и вагинальных – позволяет обеспечить подбор дозы препарата в зависимости от конкретной ситуации, поддержание его концентрации в организме на нужном уровне (прием сублингвальных таблеток 3–4 раза в день), а также создает возможность постепенной отмены препарата, которая нередко рекомендуется при использовании гормональных препаратов.
11. Активность препарата ЛЮТЕИНА при использовании для поддержки лютеиновой фазы изучена в ряде исследований, где препарат сравнивался с референтными препаратами, и показана сходная или более высокая клиническая эфективность.
12. Микронизированный прогестерон – действующее вещество препарата ЛЮТЕИНА – не обладает тератогенной и мутагенной активностью.
13. Существенным преимуществом препарата ЛЮТЕИНА является его ценовая доступность, что, наряду с отмеченными выше эффективностью и хорошей переносимостью, является немаловажным критерием при выборе препарата для длительного лечения.

Список литературы находится в редакции.

 Режим применения препарата Лютеина (вагинальные таблетки) при привычном и угрожающем выкидышах: вводят 50–150 мг прогестерона (1–3 вагинальных таблетки 50 мг) 2 раза в день. В случае привычных выкидышей введение Лютеины нужно начать во время цикла, когда запланирована беременность, или раньше. Лечение нужно продолжать непрерывно приблизительно до 18–20 недели беременности [55].

Режим применения препарата Лютеина (сублингвальные таблетки) при привычном невынашивании и угрозе самопроизвольного аборта:  применяют по 100 мг прогестерона (2 сублингвальных таблетки Лютеина 50 мг) 3–4 раза в день. В случае привычного невынашивания применение Лютеины нужно начать во время цикла, в котором запланирована беременность или раньше (прегравидарная подготовка за 3–4 месяца). Лечение нужно продолжать непрерывно приблизительно до 18–20 недели беременности [56].

Режим применения препарата Лютеина (вагинальные таблетки) в программах искусственного оплодотворения: вводят вагинально по 150–200 мг прогестерона (3–4 таблетки) 2 раза в день. Лечение продолжают непрерывно до 77-го дня после перемещения зародыша. Завершают лечение путем постепенного уменьшения дозы [55].

Режим применения препарата Лютеина (сублингвальные таблетки) в программах оплодотворения in vitro (экстракорпорального): применяют по 100–150 мг прогестерона 3–4 раза в день сублингвально [56].

РОЛЬ ПРОГЕСТЕРОНА В ТЕРАПИИ ДИСГОРМОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МЖ

От теории к практическому применению

 В последние годы в Украине отмечается возрастание частоты гиперпластических процессов молочных желез, что в дальнейшем может приводить к более тяжелому заболеванию – раку молочной железы [1]. По мнению ряда авторов, данная тенденция связана с прогрессирующим ростом заболеваний, ассоциированных с метаболическими нарушениями (ожирением, гипертонической болезнью, гиперлипидемией, гиперинсулинемией, сахарным диабетом), экологическим неблагополучием, особенностями осуществления репродуктивной функции и психогенными нагрузками [2]

Самой распространенной патологией молочных желез (МЖ) является фиброзно-кистозная болезнь (мастопатия), частота которой в женской популяции составляет около 50% и имеет тенденцию к увеличению [2, 3]. Клинически мастопатия сопровождается болевыми ощущениями, особенно в предменструальный период, набуханием и уплотнением молочных желез, иногда выделениями из сосков, что у большинства женщин вызывает беспокойство и психоэмоциональный дискомфорт, оказывая негативное влияние на их социальную сферу и качество жизни.

Репродуктивное поведение, характеризующееся снижением числа родов, поздним деторождением, большим количеством абортов, укорочением периода грудного вскармливания, во многом определяет рост заболеваемости фиброзно-кистозной болезнью [4, 5, 6].

Изучение механизмов развития, своевременная диагностика и лечение фиброзно-кистозной болезни (ФКБ) имеет огромное практическое значение, так как согласно имеющимся данным, пролиферативные формы этого заболевания являются факторами риска рака молочной железы [2, 7, 8].

Для объяснения патогенеза мастопатий разрабатывались различные теории возникновения заболевания (воспалительная, неопластическая, гетеротопическая, инволютивная, гормональная). В последние годы роли гормональных факторов в этиопатогенезе ФКБ уделяется все большее значение, поскольку доказано, что многие формы рака молочной железы и фиброзно-кистозной болезни являются гормонально-зависимыми заболеваниями и развиваются под влиянием множества факторов эндогенного и экзогенного характера [4, 9].

Известно, что во время гестационного периода структурно-функциональная организация тканей молочных желез претерпевает значительные изменения.

Отсутствие беременности, родов и лактации у женщины приводит к преобладанию в структуре паренхимы молочных желез низкодифференцированных долек I и II типов, эпителий которых имеет наиболее высокую митотическую активность и потенциал к неопластической трансформации.

Согласно современным научным представлениям, молочные железы (МЖ) являются частью женской репродуктивной системы и находятся под влиянием целого комплекса гормонов: рилизинг-факторов гипоталамуса, гонадотропных гормонов гипофиза (ЛГ и ФСГ), ХГ, пролактина, тиреотропного гормона, кортикостероидов, инсулина и половых гормонов.

Однако первостепенная роль в регуляции процессов принадлежит эстрогенам и прогестерону, изменение концентраций которых влияет на морфологические характеристики и функциональное состояние молочной железы.

Среди эстрогенов наиболее значимую роль в функционировании  МЖ играет эстрадиол, который контролирует большинство морфологических изменений в МЖ, воздействуя на ее ткани независимо от возраста. Эстрадиол стимулирует пролиферацию протокового эпителия и стромы, васкуляризацию, увеличивает гидратацию соединительной ткани молочной железы.

Прогестерон противодействует этим процессам, обеспечивая дифференцировку эпителия и прекращение митотической активности, препятствует увеличению проницаемости капилляров, обусловленному эстрогенами, уменьшает отек соединительнотканной стромы. Кроме того, прогестерон способен ограничивать действие эстрогенов на ткань МЖ, регулируя активность фермента, ответственного за перевод более активного эстрогена (эстрадиола) в менее активный – эстрон.

Гормональный дисбаланс вследствие нарушения соотношения концентраций эстрадиола и прогестерона (по типу относительной гиперэстрогенемии) вызывает сначала функциональные (мастодиния), а затем и морфологические изменения в молочной железе, сопровождающиеся фиброзной реакцией соединительной ткани, формированием кист, пролиферацией эпителия и относительной регрессией альвеолярно-лобулярной ткани.

Роль яичниковых гормонов в формировании патологии молочных желез особенно отчетливо прослеживается у женщин, имеющих гиперпластические заболевания гениталий. Несмотря на определенную зависимость от конкретной нозологической формы гинекологического заболевания, частота гиперпластических процессов в молочных железах у женщин  этой группы особенно высока (60–92%).

В этой связи, фиброзно-кистозную болезнь можно считать биомаркером гормонального неблагополучия на уровне всего организма и локального неблагополучия в ткани МЖ [8].

Общепринятых стандартов консервативного лечения фиброзно-кистозной болезни на сегодняшний день нет. На практике приходится сталкиваться как с опытом одновременного назначения пациентке большого количества препаратов, так и с мнением ряда врачей, что мастопатия вообще не требует какого-либо лечения.

Патогенетическое лечение фиброзно-кистозной болезни предусматривает восстановление баланса между эстрогенами и прогестероном на уровне  молочной железы. Учитывая, что дефицит прогестерона является ключевым фактором патогенеза мастопатии, логично утверждать, что локальное применение прогестерона патогенетически обусловлено.

В отличие от перорального и парентерального пути введения,  применение прогестерона в виде трансдермального геля позволяет создать высокие концентрации гормона в таргетной зоне и добиться желаемого воздействия на молочную железу без побочного действия на матку.

Широкое применение в клинической практике приобрел препарат Прожестожель^®, который содержит натуральный (идентичный эндогенному) прогестерон и имеет форму геля.

При нанесении на кожу молочных желез Прожестожель^® создает высокие концентрации прогестерона в тканях МЖ, благодаря чему нивелируются проявления гиперэстрогенемии, как результат – исчезает мастодиния, улучшается состояние ткани МЖ.

Абсорбция прогестерона при трансдермальном применении составляет 10% от назначенной дозы препарата. Концентрация прогестерона в молочной железе при этом оказывается в 10 раз выше, чем в системном кровотоке. Уровень эстрадиола, пролактина, прогестерона в системном кровотоке не меняется, что доказано клиническими исследованиями и отражено в инструкции к препарату.   

В подавляющем большинстве случаев болезненные проявления начинают уменьшаться уже с первых дней после назначения препарата, однако для закрепления эффекта необходимо применять Прожестожель^®, как минимум, на протяжении 3-х менструальных циклов.

В ряде работ отмечается, что при применении Прожестожеля^® в терапии мастопатии примерно в 75% случаев молочные железы пальпаторно становились более мягкими, при этом улучшались их маммографические показатели.

 Ранняя диагностика и лечение мастопатии с выраженной пролиферацией – главное направление профилактики рака МЖ

 В этой связи представляется целесообразным рекомендовать назначение Прожестожеля^® за несколько дней перед проведением диагностических процедур с целью повышения их качества. Это может сделать любой врач-гинеколог перед тем, как направить женщину на консультацию к маммологу.

 При курсовом применении препарат Прожестожель^® устраняет мелкие кисты и эктазии протоков молочных желез, о чем свидетельствуют данные ультразвукового исследования молочных желез до и после терапии Прожестожелем^®. На эхограммах пациентки с фиброзно-кистозной мастопатией до лечения определяется отечная железистая ткань по всей железе с участками аденозной плотности. Через 3 месяца монотерапии Прожестожелем^® патологические изменения не выявляются.

Таким образом,  ведение пациенток с заболеваниями молочных желез предусматривает преемственность между врачами различных специальностей: акушерами-гинекологами, маммологами, радиологами, онкологами. Эффективным и безопасным препаратом для лечения фиброзно-кистозной мастопатии является Прожестожель^®. Cвоевременная диагностика и лечение фиброзно-кистозной болезни чрезвычайно важны, поскольку не только улучшают качество жизни, но и направлены на профилактику рака молочной железы.

Перечень литературы находится в редакции.

БЕРЕГИТЕ ЖЕНЩИНУ

Для женщины грамотное планирование семьи – это не просто возможность родить и воспитать детей, а целый комплекс мероприятий, включающий в себя также бережное отношение к своему здоровью, оптимизацию образа жизни, использование современных рекомендаций в области контрацепции, а также гармонизацию сексуальных отношений. Неудивительно, что на конференции «Планирование семьи в аспекте демографической ситуации в государстве», прошедшей 9–10 июня 2016 г. в Киеве, вопросы планирования семьи и женского здоровья рассматривались многогранно и с разных точек зрения

 Заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2 ВНМУ им. Н. И. Пирогова, д. мед. н., проф. О. В. Булавенко рассказала о методах коррекции стресс-индуцированной недостаточности лютеиновой фазы у женщин раннего и активного репродуктивного возраста.

Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) – это распространенная гинекологическая проблема, проявляющаяся дефицитом прогестерона, укорочением лютеиновой фазы (менее 11 дней) и хронологическим несоответствием эндометрия фазе менструального цикла. Существует много причин, приводящих к НЛФ (гиперпролактинемия, стресс, гипотиреоз, гиповитаминоз витамина D, гиперандрогения, хронический эндометрит, эндометриоз, синдром оперированного яичника). При отсутствии коррекции данного состояния могут возникнуть такие клинические проявления как гиперпластические процессы эндометрия, аномальные маточные кровотечения, бесплодие, невынашивание.

Существует ряд тестов для постановки диагноза НЛФ. Среди них клинические:

• двух и трехкратное определение уровня прогестерона в среднюю лютеиновую фазу менструального цикла;
• соотношение уровней прогестерона в 1 и 2 фазе;
• соотношение прогестерона и эстрадиола в среднюю лютеиновую фазу;
• исследование реологических свойств цервикальной слизи.

Основными показателями наличия НЛФ у пациентки при допплерометрическом исследовании являются высокий индекс резистентности накануне овуляции в приовуляторном фолликуле и недостаточное увеличение скорости кровотока в стенке приовуляторного фолликула (менее 12-ти см в секунду). Естественно,что из такого неполноценного фолликула возникает столь же несостоятельное желтое тело с высокими индексами резистентности в среднюю лютеиновую фазу и недостаточной васкуляризацией желтого тела (по диаметру – менее 60% по окружности).

Особенности кровотока в артериях матки при НЛФ проявляются в виде повышения пульсационных индексов и индекса резистентности во всех ветвях маточных артерий (аркуатные, радиальные и базальные) и ослабления или отсутствия кровотока в спиральных артериях. Полноценную васкуляризацию всех слоев имеет только 17% женщин с НЛФ, остальные же имеют частичную (либо только миометрий либо прорастание достигает гиперэхогенного слоя).

Для эндометрия при НЛФ характерны гетерогенность морфологических изменений поверхностного маточного эпителия, отсутствие секреции и сужения просвета желез, а также изменение стромально-сосудистого компонента (недоразвитость клубочков и отсутствие спиральных сосудов, поэтому при допплерометрическом исследовании их визуализация будет затруднена или даже невозможна).

Кроме того, при НЛФ наблюдается также дисбаланс рецепторной активности эндометрия, неравномерность экспрессии эстрагеновых и прогестероновых рецепторов на фоне выраженной недостаточности рецепторов прогестерона в железах и строме, а также увеличение количества или диффузное распространение в строме и железах антиангиогенных факторов.

Существует два этиопатогенетических вида НЛФ:

• Первичная (физиологическая) встречается у женщин после 35 лет (физиологический регресс и снижение овариального резерва) и до 18-ти лет, когда менструальная функция еще не установлена, при чрезмерных физических нагрузках и у пациенток репродуктивного возраста, но не более 2–3-х циклов в год.
• Вторичная (патологическая) возникает на фоне гиперпролактинемии, гипотиреоза, гиповитаминоза витамина D₃, гиперандрогении, гипергонадотропной овуляторной дисфункции, при воспалительных заболеваниях женских половых органов.

Наиболее распространенной патологией считается НЛФ на фоне стресс-индуцированной гиперпролактинемии. Репродуктивная система не принимает непосредственного участия в адаптации к стрессу, однако во время сильного стрессового воздействия она способна временно снижать или приостанавливать свою функцию, обеспечивая достаточным кровотоком жизненно важные органы.

При наличии стресс-индуцированной гиперпролактинемии возможно восстановление репродуктивной функции. Терапия включает в себя устранение этиогенетического фактора, а также корректировку гормональных нарушений. С последней задачей успешно справляется препарат Мастодинон^®. Это комбинированный гомеопатический препарат, основным активным компонентом которого является специальный экстракт плодов прутняка (Agnus castus), уникальность которого заключается в стандартизации по содержанию ключевых биологически активных веществ растения (Клерододиенол и др.), а также в наличии допаминергического эффекта, обеспечивающего снижение продукции пролактина, нормализацию соотношения гонадотропных гормонов, а также ликвидацию дисбаланса между эстрадиолом и прогестероном.

Доказанно эффективная схема коррекции НЛФ у пациентки раннего репродуктивного возраста включает:

• рациональную психотерапию;
• препараты магния;
• производные g-аминомасляной кислоты;
• применение Мастодинона;
• применение препаратов прогестерона.

Для пациенток активного репродуктивного возраста в схему лечения рекомендуется также добавлять высокодозовый препарат специального экстракта Vitex Agnus Castus BNO 1095 – Циклодинон^®. Преимущество данного препарата заключается в удобном приеме 1 раз в сутки и наличие, как и у Мастодинона, доказательств эффективности при НЛФ и гиперпролактинемии, полученных в ходе рандомизированных слепых плацебо-контролируемых исследований.

Вопросам коррекции дисгормональных нарушений при доброкачественных заболеваниях молочных желез был посвящен доклад к. мед. н., ст. н. с. отделения эндокринной гинекологии ГУ «ИПАГ НАМН Украины» О. А. Ефименко. Приводим основные тезисы выступления эксперта.

Перечень доброкачественных заболеваний молочной железы (МЖ) широк; к ним относятся доброкачественные новообразования, дисплазии, мастодиния, галакторея, не связанная с родами. Отдельный интерес представляет мастодиния психогенного генеза.

Мастодиния – это боль в груди (чаще всего циклическая), которая не является угрожающей жизни патологией. Вместе с тем, отсутствие лечения мастодиниии может привести к развитию пролиферативных доброкачественных заболеваний, и, впоследствии, к раку молочной железы.

Мастопатия – это фиброзно-кистозная болезнь молочной железы. В большинстве случаев мастопатия является гормонозависимой патологией и лечение заболевания (как и профилактику рака) следует начинать с терапии основного эндокринного заболевания.

Молочная железа является гормонозависимым органом и, соответственно, любой гормональный дисбаланс создает риск развития патологии. На состояние МЖ влияют гиперандрогения, гиперпродукция гормонов надпочечников, гипотиреоз.

Все эти состояния сопровождаются повышением концентрации пролактина в крови. Пролактин ускоряет пролиферацию, васкуляризацию тканей МЖ, обеспечивает стимуляцию секреторных процессов и увеличение количества рецепторов эстрогена, вследствие чего возникает риск появления новообразований.

Эффективная терапия таких видов патологии как мастопатия, мастодиния и гиперпролактинемия, предполагает использование агонистов дофамина.Преимущество этих препаратов заключается в безопасности и мягком действии – в отличии от гонадотропных рилизинг-гормонов, которые на сегодняшний день не рекомендуются к использованию в рутинной практике гинеколога.

Для современного врача препаратами выбора при лечении гиперпролактинемии, мастодинии и мастопатии являются Мастодинон^® и Циклодинон^®, поскольку в составе данных препаратов содержится прутняк обыкновенный (растительный аналог дофамина), который способен регулировать уровень пролактина в крови.

Оба препарата имеют хорошую доказательную базу, основанную на результатах множества исследований, проведенных как на территории Украины, так и за рубежом. Эффективность и безопасность их применения не вызывают сомнений.

Также стоит обратить внимание на Мастодинон^® в случае лечения ПМС, поскольку он способен мягко корректировать состояние женщины, улучшать самочувствие, не оказывая влияния на работу яичников. Применение Мастодинона позволяет купировать масталгию и мастодинию, возникающие в первые месяцы при назначении гормональной терапии (в случае контрацепции или же при заместительной гормональной терапии).

Доклад руководителя цикла «Эндокринология в акушерстве и гинекологии», к. мед. н., доцента кафедры акушерства и гинекологии №1 НМАПО им. П.  Л. Шупика  Г. Ф. Рощиной был посвящен проблеме гиперпролактинемии.

Пролактин (ПРЛ) – это гормон, секретируемый лактотрофными клетками передней доли гипофиза. Он был идентифицирован как отдельный гормон в первой половине прошлого века, однако по сей день все его биологические функции не изучены.

Так, на сегодняшний день известно, что ПРЛ выполняет более 80 биологических действий в организме – больше, чем все гипофизарные гормоны в совокупности! ПРЛ играет важную роль в регуляции нервной системы, поскольку повышает устойчивость организма к стрессу в 3,7 раза (в связи с этим все чаще возникает проблема стресс-индуцированной гиперпролактинемии), участвует в регуляции ритмов сна и бодрствования, а также в формировании долгосрочной памяти.

Однако основной функцией ПРЛ все же является регуляция репродуктивной системы. ПРЛ формирует либидо, обеспечивает оргазм; у женщин поддерживает формирование желтого тела и образование в нем прогестерона, обеспечивает маммогенез и развитие секреторного аппарата молочной железы в период беременности, участвует в формировании легочного сурфактанта у плода в поздних сроках гестации, моделирует сократительную активность матки к родам, в послеродовом периоде стимулирует образование молока в молочных железах.

Наиболее часто встречаемым патологическим состоянием, связанным с ПРЛ, является гиперпролактинемия (ГПРЛ).

У женщин данное состояние проявляется в виде недостаточности лютеиновой фазы, ановуляции, олигоменореи, аменореи, фригидности, бесплодия; у мужчин ГПРЛ также проявляется в виде нарушения работы репродуктивной системы, сперматогенеза, олигоспермии, снижения полового влечения, импотенции, бесплодия.

Для мягкой и эффективной корректировки уровня ПРЛ в крови эксперты рекомендуют использовать препараты Мастодинон^® и Циклодинон^®.

Это фитониринговые препараты, наличие в составе которых специального экстракта плодов прутняка обыкновенного обеспечивает мягкое и эффективное дофаминергическое действие на клетки. Кроме того, Мастодинон^® и Циклодинон^® устраняют явления эстрогенного доминирования, а также нивелируют воздействие хронического стресса.

Мощная зарубежная доказательная база относительно этих препаратов постепенно пополняется данными отечественных исследований.

Одно из последних исследований было проведено на базе кафедры акушерства и гинекологии №1 НМАПО имени П. Л. Шупика. Его целью стало изучение эффективности препаратов Мастодинон^® и Циклодинон^® в коррекции идиопатической гиперпролактинемии.

Участники исследования были разделены на три группы. Первую группу (n=36) составляли пациентки с циклической масталгией/мастодинией на фоне НЛФ, вторую (n=38) – женщины, страдающие ПМС с проявлениями масталгии, третью (n=24) – участницы с синдромом фармакологической гиперпролактинемии (называемой также нейролептической), и возникающей, зачастую, на фоне применения антипсихотических препаратов. Контрольную группу (n=28) составили здоровые женщины репродуктивного возраста.

После 3-месячного курса терапии Мастодиноном наблюдалось значительное снижение степени выраженности симптомов масталгии, улучшение состояния у пациенток первой и второй групп.

У больных третьей группы на фоне применения Мастодинона в течение 3 месяцев проявления масталгии и мастодинии сохранялись, в связи с чем к терапии был добавлен препарат с более высоким содержанием специального экстракта плодов Vitex Agnus Castus с выраженным действием Циклодинон^®, что значительно повысило эффективность лечения.

ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА ОКРЕМИХ КОМПОНЕНТІВ МЕТАБОЛІЧНОГО СИНДРОМУ

Метаболічний синдром (МС) являє собою комплекс взаємопов'язаних факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) та цукрового діабету (ЦД).Вперше у 1988 р. Reaven запропонував термін «метаболічний синдром Х», у якому поєднав інсулінорезистентність (ІР), гіперінсулінемію, порушення толерантності до глюкози, дисліпопротеїнемію, гіпертригліцеридемію та артеріальну гіпертензію (АГ) [1]. Kaplan у 1989 р. охарактеризував як «смертельний квартет» поєднання абдомінального ожиріння, порушеної толерантності до глюкози, артеріальної гіпертензії та гіпертригліцеридемії [2]. Починаючи з середини 90-х р., починає переважати термін «метаболічний синдром», запропонований Henefeld в 1980 р., ще до опублікування Reaven його концепції [3].

Уже кілька десятиліть увага вчених зосереджена на ключовій ролі ІР як сполучної ланки серед патологічних факторів, які об’єднуються поняттям МС, проте її патогенез та чіткі діагностичні критерії даного синдрому залишаються до кінця нез’ясованими [4]. Продемонстровано, що поширеність МС прогресивно зростає по всьому світу внаслідок збільшення чисельності людей з ожирінням і неправильним способом життя. Ожиріння є незалежним фактором ризику розвитку ССЗ і смертності в загальній популяції [5, 6]. Деякі автори серед людей, які страждають на ожиріння, виділяють категорію пацієнтів з низьким ризиком розвитку серцево-судинних подій – так зване метаболічно здорове ожиріння (МЗО, metabolically normal or healthy obesity) [7–9]. МЗО характеризуєтьсявідсутністю будь-якого явного кардіо-метаболічного захворювання – ЦД2, дисліпідемії і АГ у осіб з індексом маси тіла >30 кг/м². Додатковим критерієм, окрім кластерів МС, який використовується для підтвердження МЗО, є незначна вираженість синдрому хронічної системної запальної відповіді. За даними різних авторів, поширеність МЗО серед популяції хворих на ожиріння становить 20–30% [10]. У попередніх короткотривалих дослідженнях продемонстровано, що даний фенотип ожиріння асоційований зі зменшенням ризику розвитку ЦД 2 і CCЗ [11].

Поняття «предіабет» включає в себе такі стани, як порушена глікемія натще та порушення толерантності до глюкози. Даний термін був запропонований департаментом здоров'я США в 2002 році з метою залучення уваги громадськості до цієї проблеми, яка проявила соціальне значення та підкреслює високий ризик розвитку ЦД2 в подальшому (приблизно 10% випадків на рік) [12]. Дані ВООЗ і ADA (Американська діабетична асоціація) свідчать про те, що у 27% осіб з нормальними показниками глюкози натще може розвинутись предіабет і у 8% – ЦД, а при наявності попереднього порушення глікемії у 50% осіб з'являються клінічні ознаки цукрового діабету, причому тривалість періоду трансформації коливається від 3 до 10 років [13].

Для діагностики предіабету використовуються вимірювання рівня глікемії натще і пероральний глюкозотолерантний тест (ПГТТ). У минулому тест на HbA1c використовувався лише з метою контролю рівня глюкози в крові, але не для встановлення діагнозу. Проте після стандартизації методу визначення, починаючи з 2009 року, міжнародна комісія експертів рекомендувала його використання для діагностики ЦД2 та предіабету [14]. ADA в своїх рекомендаціях (2010) для діагностики «предіабету» ввела додатковий індикатор – пограничний рівень глікозильованого гемоглобіну – HbА1c (5,7–6,4%), який є інтегральним показником плазматичного рівня глюкози [15]. Згідно даних рекомендацій, пацієнтам з предіабетом рекомендовано проведення повторного визначення HbA1c протягом 1 року. Діагноз предіабету також не варто виключати у людей з HbA1c <5,7% при наявності інших факторів ризику, а пацієнтів з рівнем HbA1c >6,0% слід віднести до групи високого ризику розвитку ЦД2.

Таким чином, МС є комплексною медичною проблемою, яка повинна бути спрямована на зниження поширеності ожиріння, підвищення фізичної активності населення та раннє виявлення з метою модифікації факторів ризику, які призводять до розвитку ЦД2 та ССЗ.

Уявлення про патогенез МС укладаються в рамки трьох теорій. Першою з них була глюкоцентрична. Наприкінці 80-х рр. минулого століття їй на зміну прийшла ліпоцентрична теорія. Нарешті, у даний час найбільш бурхливо розвиваються дослідження в руслі ліпокінової теорії МС.

Згідно глюкоцентричної гіпотези, в основі розвитку МС лежить єдиний патологічний процес – ІР периферичних тканин, наслідком якого є гіперінсулінемія. Саме з ІР і супутньою їй гіперінсулінемією пов'язують всі метаболічні розлади, що спостерігаються при МС.

Згідно двох інших гіпотез, ключову роль у розвитку МС відіграє вісцеральна жирова тканина. Абдомінальне (андроїдне) ожиріння розглядається як «генератор» і один з основних кластерів МС. Проте сформувались дві школи з принципово різними поглядами на роль вісцерального ожиріння в патогенезі МС [16].

Представники першої і більш старішої дотримуються «портальної гіпотези» (ліпоцентрична теорія), яка була висунута Björntorp [17]. В основі її лежить надлишок вільних жирних кислот (ВЖК), які утворюються в результаті вивільнення їх з адипоцитів за участю гормоночутливої ліпази та ліпопротеїнової ліпази (ЛПЛ) на ендотелії капілярів легень, серця і ряду внутрішніх органів. Швидкість ліполізу як in vitro, так і in vivo залежить як від активності ліпази адипоцитів, так і від функціональної рівноваги між ліполітичними та антиліполітичними регуляторами. Паралельно збільшенню розміру адипоцита активність ЛПЛ пропорційно зростає. Інсулін проявляє антиліполітичний ефект, стимулює транспорт глюкози в адипоцитах та впливає на активність ЛПЛ [18, 19]. Симпатична нервова система відіграє важливу роль у регуляції ліполізу і мобілізації ліпідів в організмі людини. Катехоламіни впливають одночасно на адипоцити і васкуляризацію жирової тканини, контролюючи локальний кровообіг. Крім того, вони модулюють секрецію антиліполітичного гормону інсуліну.

З однієї сторони, висока ліполітична адренергічна активність адипоцитів вісцеральної жирової тканини і їх резистентність до антиліполітичної дії інсуліну зумовлюють надмірне надходження ВЖК у портальну систему печінки. З іншої, вісцеральна жирова тканина містить велику кількість імунореактивних клітин та преадипоцитів в стромально-судинній фракції, які за наявності ожиріння здатні секретувати різноманітні прозапальні цитокіни. Обидва фактори спричинюють розвиток гіперліпідемії, гіперінсулінемії, ІР й гіперглікемії [20].

У 1963 році Randle та ін. продемонстрував на моделі ізольованого серця та діафрагми у пацюків, що на фоні підвищеної концентрації ВЖК в крові спостерігається збільшення швидкості окислення жирів в порівнянні з вуглеводами. Вчені припустили, що конкуренція між даними метаболітами призводить до зниження споживання глюкози інсулін-чутливими тканинами та відіграє важливу роль у розвитку ІР при ожирінні та ЦД2 [21]. Отримані результати підтверджуються в дослідженнях на здорових добровольцях, оскільки збільшення концентрації ВЖК в плазмі пригнічує утилізацію глюкози під час проведення гіпер- чи еуглікемічного гіперінсулінемічного клемпу [22–24].

Подальші дослідження групи Шульмана підтвердили, що надлишок ВЖК знижує чутливість печінки і інших тканин до інсуліну в силу поставок конкурентного до глюкози субстрату, а також запропонували альтернативну гіпотезу, згідно якої ІР формується і через порушення у пострецепторній передачі інсулінового сигналу [25, 26]. При надлишку ВЖК у гепатоцитах формується надлишок ацил-КоА та його похідних типу церамідів та похідних фосфатидної кислоти. Похідні фосфатидної кислоти порушують роботу протеїнкінази С і пострецепторне фосфорилювання тирозину в субстратах інсулінового рецептора IRS-I і IRS-II, особливо у носіїв їх мутантних алелів. Цераміди блокують роботу PkB/Akt сигнального шляху (мал. 1). Все це призводить до порушення активності транспортерів глюкози і зниження передачі сигналу від інсулінового рецептора. На тваринних моделях ожиріння фармакологічне чи генетичне блокування зазначених шляхів чи зменшення утворення церамідів не призводить до розвитку ІР після споживання збагаченої ліпідами дієти [27, 28].

 Враховуючи, що в даний час роль ІР як ключової ланки розвитку МС є незаперечною, саме тому виникає необхідність у точному і відтворюваному методі для її вимірювання. На сучасному етапі виділяють непрямі і прямі методи кількісної оцінки дії інсуліну. Непрямі методи спрямовані на оцінку ефектів ендогенного інсуліну і вони розраховуються з допомогою структурних математичних моделей на основі внутрішньовенного (ВВГТТ, постійна інфузія глюкози з модельною оцінкою – ПІГМО) і перорального (ПГТТ) глюкозотолерантного тесту або визначення глюкози та інсуліну натще (з обчисленням цілого ряду індексів, у тому числі HOMA, QUICKI) [29, 30]. При проведенні прямих методів (екзогенні) здійснюють інфузію інсуліну і оцінюють його ефекти на метаболізм глюкози. Серед них – інсуліновий тест толерантності, інсуліновий супресивний тест, еуглікемічний гіперінсулінемічний клемп (ЕГК) [31].

Найбільш точним методом, «золотим стандартом» оцінки ІР як у хворих на ЦД2 так і здорових людей, є ЕГК [32]. Перевагами ЕГК вважаються: можливість оцінки чутливості до інсуліну без ризику гіпоглікемії і подальшого викиду контрінсулярних гормонів, без втручання ендогенного інсуліну і впливу різних рівнів гіперглікемії. Окрім вивчення метаболізму глюкози, використовуючи мічені ВЖК (або гліцерин) і амінокислоти, можна оцінювати вплив самого інсуліну на ліполіз і катаболізм білків. Окрім того, поєднуючи ЕГК з новітніми методами дослідження обміну речовин, такими як ПЕТ ([18F]-дезокси-глюкоза), катетеризація вен різних регіонів, непряма калориметрія і біопсія тканин, ядерно-магнітно-резонансна спектроскопія ([13C] -глюкоза), стає можливим вивчення складного механізму дії інсуліну, включаючи регуляцію поглинання, продукцію та метаболізм глюкози вибірково різними органами і тканинами (печінка, скелетні мязи, жирова тканина, міокард), оцінити вплив інсуліну на накопичення глікогену, окислення субстратів і його стимулюючу дію на термогенез [31].

Недоліки методу ЕГК визначаються його складністю (потрібно два внутрішньовенних доступи, калібровані помпи і установка для швидкого і точного визначення рівня глюкози плазми). Наприкінці тесту, особливо при використанні високих доз інсуліну, рівень глікемії у пацієнта повинен деякий час моніторуватись через небезпеку розвитку гіпоглікемії [31]. Саме трудомісткість даного методу та його дороговизна не дозволяють його використовувати у широкій клінічній практиці.

Найбільш простим і зручним для застосування в клінічній практиці методом оцінки ІР є гомеостатична модель оцінки (НОМА) ІР, яка була вперше описана в 1985 році [33]. У даній методиці для розрахунку використовується співвідношення концентрацій базального інсуліну чи С-пептиду та глюкози крові, що відображає баланс між ендогенною продукцією глюкози в печінці та секреції інсуліну b-клітинами, що підтримується за принципом негативного зворотного зв'язку. Модель базується на 2-х основних припущеннях: перше – ступінь, при якій базальна концентрація глюкози зростає у відповідь на недостатність інсуліну, що відображає форму нормальної секреторної відповіді інсуліну на глюкозу; друге – базальний рівень інсуліну прямо пропорційний до ІР.

Графік зміни концентрацій інсуліну та глюкози плазми дозволяють передбачити співвідношення нестачі інсуліну та резистентності до нього:

НОМА-IR = імунореактивний інсулін
(мкОД/мл) ´ глюкоза плазми натще / 22,5

НОМА-b = імунореактивний інсулін (мкОД/мл) ´ 20 / глюкоза плазми натще (ммоль/л) – 3,5.

Також можна проводити розрахунок даної моделі, скоригованої за допомогою спеціальної комп'ютерної програми – HOMA-2, в тому числі з використанням рівня С-пептиду замість імунореактивного інсуліну [34]. Крім того, у даному варіанті моделі HOMA додатково враховуються варіативні зміни ІР в печінці та периферичних тканинах, модель включає в себе оцінку секреції проінсуліну та втрати глюкози нирками, що дозволяє використовувати її у пацієнтів з гіперглікемією. Комп'ютерна НОМА-2 модель використовується для визначення чутливості до інсуліну (% S) і b-клітинної функції (%B). Результат наводиться у відсотках. За 100% прийняті однойменні показники, отримані у здорових людей молодого віку. Дана модель доступна за наступним посиланням: www.OCDEM.ox.ac.uk.

У пацієнтів з ЦД2 та здорових волонтерів встановлено наявність сильного позитивного кореляційного взаємозв’язку між ІР, оціненою за допомогою НОМА-IR, та ЕГК (r>0,85, p>0,001) [33, 35] і відповідно з ПІГМО (r>0,75, p>0,001) [36], що підтверджує можливість широкого використання даних методів у клінічній практиці.

Продовження у наступному номері.

РЕГЕНЕРАТИВНАЯ МЕДИЦИНА

от А до открытия новых возможностей

От редакции

Сегодня не только больному, но и врачу трудно разобраться в огромном потоке нередко противоречивой информации об эффективности применения стволовых клеток в лечении различных заболеваний.

Поэтому мы открываем новую рубрику, в которой профессор Александр Леонидович Кухарчук (интервью с профессором Кухарчуком опубликовано в «З турботою про Жінку» №4/2016) будет просто и доступно рассказывать о том, что такое регенеративная медицина, основанная на применении стволовых клеток, каковы их свойства и особенности, как, при каких болезнях и с каким результатом стволовые клетки используются в современной медицине.

Предоставленная информация будет честной и объективной, Александр Леонидович постарается развеять существующие мифы о стволовых клетках и  расскажет об их реальных терапевтических возможностях.

Часть 1. История стволовых клеток

Утверждение о том, что стволовые клетки совсем недавно открыты и только-только начинают применяться в медицине – это миф. На самом деле, стволовые клетки используются для лечения тяжелейших заболеваний человека уже более 50 лет. Например, пересадка костного мозга для лечения лейкемии (рак крови), которая давно вошла в медицинские стандарты лечения, является не чем иным, как трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток костного мозга. Кстати, как раз при лечении болезней крови впервые было замечено омолаживающее действие стволовых клеток. И не только это. Врачи-онкогематологи неоднократно сообщали о случаях излечения пациентов от сопутствующих заболеваний после пересадки стволовых клеток костного мозга с целью лечения лейкемии. После этой медицинской процедуры официально были зарегистрированы случаи излечения тяжелых болезней суставов (остеоартроз, ревматоидный артрит), тяжелейших заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка) и даже цирроза печени.

 В СССР, а затем в Украине стволовые клетки для лечения тяжелых болезней крови, сердца и сосудов, легких, почек, печени и других органов и систем применяются уже более 40 лет. 

В Украине терапия стволовыми клетками является частью официальной медицины при лечении таких заболеваний, как хроническая ишемия нижних конечностей, панкреонекроз, длительно не заживающие раны и язвы, ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда. До официальной регистрации трансплантации стволовых клеток как метода лечения этих болезней, были проведены многочисленные эксперименты на животных, а также пилотные исследования и широкомасштабные клинические испытания на больных людях, которые доказали эффективность и безопасность лечения стволовыми клетками.

Могут ли стволовые клетки вылечить любую болезнь?

Утверждение о том, что стволовые клетки являются панацеей и с их помощью можно излечить пациента от любого заболевания – это тоже миф. Реальность такова, что стволовые клетки действительно способны помочь в лечении очень многих болезней, но, к сожалению, далеко не всех. Более того, существуют заболевания, при которых стволовые клетки могут нанести очень серьезный вред и даже послужить причиной смерти больного (рис. 1–3).

Чтобы защитить пациентов от таких рисков, мы будем регулярно информировать вас на страницах этой рубрики о том, при каких болезнях и какие именно стволовые клетки могут оказать существенную помощь, а при каких заболеваниях они опасны.

Кроме того, мы будем освещать вопросы возможных осложнений лечения стволовыми клетками, а также анализировать соотношение польза/риcк при различных болезнях, при которых терапия стволовыми клетками применяется наиболее часто.

Не менее важной проблемой является и вопрос выбора способа (пути) введения стволовых клеток, а также квалификация медицинского персонала, который выполняет пересадку стволовых клеток.

Начнем с конкретного примера, информация о котором была официально опубликована в научном медицинском журнале.

В США врачи проводили лечение цирроза печени с помощью введения стволовых клеток непосредственно в венозную систему печени (в так называемую портальную вену). Пациент умер прямо на операционном столе из-за того, что во всех венах печени кровь мгновенно свернулась, а образовавшиеся сгустки крови полностью перекрыли печеночный кровоток (так называемый портальный блок).

Давайте проанализируем этот случай с точки зрения того, что должен был знать пациент, перед тем как он подписал информированное согласие на лечение стволовыми клетками.

Итак:

1. Квалификация персонала и опыт клиники в использовании стволовых клеток для лечения цирроза печени.
2. Оптимальный объем обследования перед введением стволовых клеток.
3. Какие именно клетки ему будут вводить.
4. Каким способом ему будут введены стволовые клетки и почему их планируют вводить именно этим, а не каким-либо другим путем.
5. Какие осложнения возможны от данного способа введения стволовых клеток.
6. Какие бенефиции с точки зрения здоровья он может получить от данного вида лечения.
7. Какова вероятность фатальных рисков при данном методе лечения стволовыми клетками.

Что же произошло в данном случае?

Введение стволовых клеток проводили хирурги, не имеющие ни специальных знаний, ни опыта лечения цирроза печени стволовыми клетками.

Им казалось, что стволовые клетки лучше всего вводить прямо в больную печень. Этот факт свидетельствует о полном отсутствии элементарных знаний в области биологии стволовой клетки. Для достижения лечебного эффекта достаточно было ввести клетки в локтевую вену (обычный путь для внутривенных инъекций).

Дело в том, что стволовые клетки фиксируются только в тех зонах организма, где есть повреждение. В процессе воспаления в таких зонах появляюся специальные рецепторы, с которыми стволовые клетки связываются и остаются там, как корабль на якоре. Вместо простой внутривенной инъекции хирурги разрезали переднюю брюшную стенку, чтобы получить прямой доступ к печени. Это вмешательство автоматически повысило свертываемость крови, ведь если мы порезали руку ножом во время кулинарных процедур, то способность крови сворачиваться резко повышается, в пораненных сосудах образуются сгустки крови и кровотечение останавливается. Так произошло и здесь, только порезан был не палец с раной 1–2 см длиной, а живот с раной длиной не менее 40 см. Свертываемость крови после такого ранения достигает максимума.

Были ли проведены тесты на гемокоагуляцию у этого пациента до операции и во время операции? Нет, не были. И это у пациента с циррозом печени, противосвертывающая система у которого заведомо истощена! На фоне чрезмерной активации свертывающей способности крови врачи ввели в вену печени стволовые клетки. 

Какие это были стволовые клетки? Оказывается, что это были вообще не стволовые клетки, а клетки печени (гепатобласты), выращенные в пробирке из эмбриональных стволовых клеток. Проводилась ли до операции тщательная очистка этих клеток от мертвых и уже разрушенных клеток? Нет. А мертвые клетки и их обломки при выращивании гепатобластов в пробирке есть всегда.

После введения смеси живых, мертвых клеток и клеточных обломков в кровь с повышенной свертывающей активностью, на обломках клеток немедленно начался процесс образования тромбов, которые перекрыли всю венозную систему печени, что и привело к смерти. Знал ли погибший пациент ответы на все 7 поставленных выше вопросов? Нет, он этого не знал… Можно ли было вылечить этого пациента от цирроза печени с помощью стволовых клеток? Да, можно. Для иллюстрации такой возможности давайте рассмотрим другой пример.

В этом втором и успешном случае лечение проводилось с учетом 20-летнего украинского опыта лечения цирроза печени. Стаж работы лечащего врача со стволовыми клетками – 10 лет.

Для лечения были выбраны фетальные стволовые клетки – гепатобласты, выделенные из печеночной ткани абортивного материала. Такие клетки не нужно культивировать в пробирке, их достаточно много и они готовы к употреблению. Путь введения – внутривенно (локтевая вена), капельно, через систему для переливания крови, которая имеет специальный фильтр для сбора клеточных обломков. Время лечения – 45 минут. Пациент проинформирован о способе лечения, типе стволовых клеток, возможных осложнениях, связанных с введением клеток в вену, времени наступления первых признаков позитивного лечебного эффекта, времени, которое необходимо для наступления максимального клинического эффекта, о тех показателях биохимического анализа и специальных методов обследования, по которым он может оценить бенефиции от лечения.

Результат лечения: через 3 месяца в 2 раза снизились биохимические показатели, которые характеризуют повреждение печени. Через 12 месяцев цирротические изменения в печени уменьшились на 67%. Через 2 года у пациента сохраняются слабые признаки фибротических изменений печени, все биохимические показатели в норме. Пациент ведет активный образ жизни.

Вы прочли это и подумали – почему результат лечения нужно ждать так долго? Ведь первые признаки улучшения видны только через 3 месяца, а выраженный клинический эффект наступает лишь через 1 год! Да, это правда. Клетка – это не таблетка от головной боли. Это мощное средство биотехнологической борьбы с тежелыми недугами человека. И в данном конкретном случае задайте себе другой вопрос – а сколько времени понадобилось для развития цирроза печени? Ответ прост — 10–15 лет. Нельзя вылечить за 2 недели болезнь, которая формировалась столько времени.

И не только для цирроза, а для всех заболеваний, которые лечатся стволовыми клетками, требуется «терапевтический интервал», во время которого введенные клетки размножаются, приживляются, дифференцируются и, наконец, начинают выполнять функцию ткани больного органа.

Следовательно, стволовые клетки действительно могут быть эффективными при тяжелых болезнях. Но какие именно стволовые клетки? При каких болезнях? С каким риском, и с какой эффективностью? Ответы на эти вопросы сегодня должен знать не только каждый врач, в регенеративной медицине должен ориентироваться и сам пациент. Об этом мы будем говорить в следующих выпусках журнала…

ВРОЖДЕННЫЕ АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ МАТКИ ИЛИ МЮЛЛЕРОВЫ АНОМАЛИИ

(Часть 1)

 В экспериментальных работах надо сомневаться до тех пор, пока факты не заставляют отказаться от всяких сомнений. Верить, что явление имеет место потому, что ты этого желаешь, есть величайшее безрассудство.

Луи Пастер, микробиолог и химик, основатель стереохимии, современной микробиологии и иммунологии

Вступление (обзор)

Формирование аномалий системы мюллеровых протоков является одним из самых «интригующих» расстройств, с которыми сталкивается акушер-гинеколог в своей клинической практике.

Мюллеровы протоки – это первоначальный зачаток женской репродуктивной системы. Их дифференциация обуславливает формирование маточных труб, матки, шейки и верхнего отдела (верхней трети) влагалища.

Вследствие нарушения развития этой системы возможно формирование широкого разнообразия врожденных пороков развития. Они варьируют от агенезии матки и влагалища до удвоения этих структур, либо могут формироваться малые внутриполостные маточные аномалии.

Пороки развития мюллеровых протоков часто ассоциированы с врожденными аномалиями мочевыделительной системы, осевого скелета.

На фоне большинства аномалий мюллеровых протоков наблюдается нормальное функционирование яичников и соответствующее возрасту развитие наружных половых органов.

Мюллеровы аномалии чаще выявляются после наступления половой зрелости (в пубертатном периоде нормальный внешний вид НПО и соответствующие возрасту этапы их развития часто маскируют отклонения внутренних половых органов). В постпубертатном периоде также девушки часто обращаются к гинекологу с жалобами на нарушение менструального цикла, поздние проявления включают бесплодие, привычное невынашивание, акушерские осложнения.

Из-за широкого диапазона возможных клинических проявлений аномалии мюллеровой системы могут вызывать затруднения в диагностике. После уточнения диагноза существует много вариантов терапии и они, как правило, зависят от конкретного дефекта мюллеровых протоков [1, 2].

Заболеваемость и распространенность

Ссылки на существование врожденных пороков формирования мюллеровых протоков датируются временами глубокой древности (около 300 гг. до н. э.). Первый документированный случай агенезии матки и влагалища зафиксирован в XVI веке [3]. Наши знания эпидемиологии этих пороков развивались далеко не параллельно техническим достижениям в диагностике и хирургической коррекции аномалий.

Фактическая заболеваемость и распространенность МА в общей популяции точно неизвестна. Сбору эпидемиологических данных препятствует возможность выделения точной выборки. Маточные аномалии часто бывают незамеченными при рождении и нигде не фиксируются.  А вот во время детородного возраста, когда случаются репродуктивные сбои, о них сообщается гораздо чаще. Из других факторов, оказывающих влияние на неточность сбора статистических данных, следует отметить отсутствие стандартизированной классификации, неоднородность методов диагностики и популяционные различия исследуемых.

Данные заболеваемости широко варьируют и зависят от исследования. Большинство авторов дают статистику 0,1–3,5% [4, 5, 6, 7]. Grimbizis и соавт. в 2001 г. cообщили о средней частоте врожденных пороков матки – 4,3% для населения в целом и/или для женщин фертильного возраста [8]. Этот показатель базируется на анализе 5-ти исследований, которые включили около 3000 женщин c пороками развития матки. Среди женщин с нарушениями фертильности заболеваемость МА немного выше — 3–6%, а женщины с привычным невынашиванием имеют частоту 5–10%, наивысший процент выявлен у женщин, имеющих прерывание беременности в III триместре [9, 10].

Наиболее часто сообщается о таких дефектах формирования мюллеровой системы как матка с перегородкой, аркуатная (седловидная) матка, удвоение матки, однорогая или гипопластичная матка; распределение, в основном, зависит от исследования и от географического расположения [9, 11].

Распространенность МА также достаточно отличается в зависимости от исследований и варьирует от 0,16 до 10% [12, 13, 14, 15, 16, 17, 18].

При исследовании женщин с ПН, которым была проведена ГСГ, распространенность составила 8–10%.  [13,15]. Хотя эти данные контрастируют с распространенностью в 2–3% у женщин с ПН на основании проведения гистероскопии (которая, в свою очередь, считается более точной по сравнению с ГСГ в диагностике МА) [16]. Интересно датское исследование 622 женщин (в возрасте от 22 до 74 лет), каждой из которых проводилась ЭХО-ГСГ (контрастирование солевым раствором), где выявили распространенность МА в 9,8%; выявляемость патологии была особо высока среди нерожавших и женщин с олигоменореей [19]. Исследования Grimbizis и соавт. сообщают о распространенности около 4,3% для населения в целом и/или для фертильных женщин, около 3,5% среди женщин, страдающих бесплодием, и около 13% для женщин с ПН [8].

С появлением возможности широкого использования высокочувствительных диагностических технологий и на фоне разработки стандартизированных классификационных схем, факторы, которые затрудняют точность исследований, будут оказывать значительно меньшее влияние.

Эмбриология

Правильное развитие женской репродуктивной сферы включает в себя ряд четко организованных взаимодействий, направленных на дифференцировку мюллеровых протоков и урогенитального синуса (УГС) для формирования внутреннего полового тракта. Несмотря на то, что мюллеровые протоки (мезодерма) и УГС (эндодерма) происходят из разных зародышевых листков, развитие их тесно взаимосвязанно. Мюллеровы протоки дают закладку внутреннему половому тракту, из них дифференцируются маточные трубы, матка, шейка матки и верхняя часть влагалища. УГС дает развитие нижней и средней трети влагалища (рис. 1).

Когда происходит прерывание или нарушение регуляции на любом этапе процесса дифференцировки, миграции, слияния и канализации, может произойти формирование широкого спектра разнообразных МА [20]. Важно, что другие врожденные пороки развития часто ассоциированы с МА. Внутриутробное развитие почек и всей мочевыделительной системы тесно связано с формированием репродуктивного тракта и это самая частая комбинация расстройств. Нарушение местного развития мезодермы и ее смежных сегментов считается взаимосвязаным с аномалиями осевого скелета. Значительно реже описываются ассоциированные пороки сердца и слуха.

Морфогенез яичников осуществляется из других зачаточных путей и абсолютно независим от дифференцировки системы мюллеровых протоков. Соответственно, у женщин с МА яичники и их эндокринная функция работают нормально.

Между 5–6 неделями развития эмбриона возникают половые протоки из парных мезонефральных (вольфовых) и парамезонефральных (мюллеровых) протоков, а гонады – из промежуточной мезодермы в мочеполовом тракте.

Они индифферентны до 7 нед. гестации и их дифференцировка зависит от наличия или отсутствия SRY (Sex-determining Region of Y-chromosome).

И при отсутствии SRY гонады развиваются в яичник с оогониями и стромальными клетками. Так как тестостерон не вырабатывается, мезонефральные протоки регрессируют.

Благодаря отсутствию MIS (Mullerian inhibiting substance – мюллеровская ингибирующая субстанция) парамезонефральные (мюллеровы) протоки сохраняются и формируют маточные трубы, матку и верхнюю треть влагалища.

Примерно с девятой недели формируются яичники, вольфов (мезонефральный) и мюллеров (парамезонефральный) протоки соединяются. В хвостовой части эти протоки сливаются, чтобы сформировать маточновлагалищный канал (из которого позже и формируется матка, шейка и верхняя треть влагалища).

Полное развитие влагалища происходит путем синтеза структур синуса и мюллерова бугорка. Краниальная часть канала, т. е. та часть, которая не «сливается», открывается в брюшную полость, что приводит к формированию маточных труб [21, 22, 23, 24, 25].

Маточные аномалии связаны с дефектами формирования (образования), слияния (объединения) и абсорбции (поглощения). Дефекты возникают в результате неполного слияния каудальной части спиралей с мюллеровыми протоками (нарушение бокового синтеза) или неполного слияния структур урогенитального синуса с мюллеровым бугорком (нарушение вертикального слияния). Неудачи в боковом слиянии могут привести к удвоению матки, формированию двурогой или аркуатной матки.

Когда дефект возникает в вертикальном слиянии, формируются такие аномалии как: неперфорированная девственная плева, поперечная или косая перегородка влагалища или отсутствие шейки матки. При каудальном слияние каналов, оставшаяся часть центральной перегородки поглощается. Нарушения абсорбции (поглощения) приводят к формированию частичной или полной перегородки. Некоторые пороки развития полости матки также могут привести к формированию гипопластичной (инфантильной) и Т-образной маток [26, 27].

Причины МА до сих пор не выяснены. Нарушения могут быть генетические (мутация HOXA 10 гена) или вторичные  – в результате материнско-фетального воздействия.

Генетика МА сложна. В большинстве случаев они возникают спонтанно и большинство семейных случаев многофакторные. Существуют также и другие способы наследования, в том числе аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленные нарушения. МА могут также представлять собой компонент синдрома множественных пороков развития [37, 38, 24].

Нормальный кариотип (46 XX) определяется у 92%, а аномальный (с мозаицизмом половой хромосомы) – у 8% таких женщин.

Большинство из этих аномалий развития являются нечастыми и носят спорадический характер, таким образом, связаны с полигенными и многофакторными причинами. Например, недавнее исследование предлагает отнести внутриутробное сохранение перегородки к дефициту антиапоптического белка Bcl 2, который отвечает за процесс апоптоза и абсорбции перегородки [28].

Такие состояния, как гипоксия во время беременности, использование лекарственных препаратов (например, метотрексата, диэтилстильбэстрола, талидомида), ионизирующее излучение и вирусные инфекции также могут способствовать развитию аномалий мюллеровых протоков. Диэтилстильбэстрол относится к нестероидным эстрогенам, которые широко использовались в 1950-е годы (в основном, в США) для лечения различных акушерских отклонений, в частности выкидыша и преэклампсии. Последующие аномалии, такие как аденокарциномы влагалища и деформация полости матки (Т-образная форма), выявлялись у дочерей женщин, принимавших этот препарат [6].

Классификация

Идеальная система классификации должна быть основана на патогенезе и должна помочь выбрать соответствующую терапевтическую стратегию. Развитие матки и влагалища во время внутриутробного периода занимает длительный период времени. Известные и неизвестные патогенные факторы могут повлиять на этот процесс.

МА группируют в соответствии с дефектом формирования, в результате которого развился конкретный порок. Эта классификационная форма, включающая агенезию/гипоплазию, боковые дефекты слияния, вертикальные дефекты образования и ДЭС-ассоциированные аномалии, не является взаимоисключающей. В клинической практике часто выявляются сочетанные формы МА.

Наиболее распространенными МА является патология влагалища и матки, при которых в большей степени возможна хирургическая коррекция. Агенезия влагалища является следствием поломки в развитии синовагинальной луковицы. При ее отсутствии влагалищная пластина не формируется и матка, как правило, отсутствует, т. к. именно маточно-вагинальный зачаток дает дифференциацию синовагинальной луковице [22].

Агенезия влагалища часто ассоциируется с аномалиями мочевого тракта. Частичная агенезия влагалища на фоне нормально сформированного верхнего отдела генитального тракта является редкостью и должна быть дифференцирована с атрезией влагалища [39]. Атрезия влагалища появляется при пороке развития УГС и обычно ассоциируется с нормальным развитием мюллеровых протоков [39, 40].

Агенезия шейки матки (класс Ib) – редкая патология, формирующаяся на фоне полной или частичной агенезии влагалища (41). Дополнительные аномалии включают атрезию шейки и дефекты, связанные с изменением длины, ширины и/или размера шейки [42]. Изолированные дефекты шейки матки также являются редкостью [6].

Агенезия фаллопиевых труб (класс Ib) – редкое состояние [24]. Изолированные дефекты маточных труб – также редкая аномалия, включающая: дополнительные устья, удвоение труб, отсутствие мышечного слоя, эктопическую локализацию, атрезию просвета и отсутствие ампулярного отдела со слепо оканчивающимся фимбриальным отделом [43, 44]. Большинство пороков маточных труб не поддаются хирургической коррекции, для достижения беременности в таких случаях рекомендуются вспомогательные репродуктивные технологии.

Нарушения латерального (горизонтального или продольного) слияния (объединения) проявляются широким спектром структурных аномалий. По AFS (American Fertility Society) классификации они включены в классы II–VI. Латеральные дефекты слияния делятся на симметричные и асимметричные группы и далее подразделяются на обструктивные и не обструктивные категории. Поломки развития могут происходить на разных этапах и включают неполное слияние каудальных мюллеровых протоков, дефект абсорбции перегородки, а также дефекты в развитии всего или части протока.

Асимметричные обструктивные дефекты латерального слияния часто ассоциированы с односторонним мезонефральным недоразвитием и проявляются в виде ипсилатеральной почечной агенезии и/или агенезии мочеточника [6, 45, 46]. Также включены в классификацию горизонтальные влагалищные перегородки, т. к. некоторые эксперты утверждают, что они возникают как следствие дефекта латерального образования (хотя есть гипотеза о возникновении вследствие мезодермальной гиперпролиферации или сохранения эпителия при канализации [24]).

Нарушение вертикального (поперечного) слияния – результат аномальной канализации влагалищной пластинки и в некоторых случаях – дефекта слияния маточновлагалищного зачатка и синовагинальной луковицы [22].

Эти нарушения могут привести к образованию поперечной влагалищной перегородки (ПВП), заращению девственной плевы и, в крайних случаях, – к атрезии влагалища. ПВП в зависимости от дефекта бывает полной или частичной и может сопровождаться аномалиями мочевых путей.

Внутриутробное воздействие ДЭС может влиять на развитие женской репродуктивной системы. Около половины женщин, подвергшихся влиянию ДЭС внутриутробно, имеют аномалии полости матки [47]. Воздействие ДЭС также связано с пороками развития нижнего отдела генитального тракта. Аномалии матки, схожие с внутриутробным воздействием ДЭС, зарегистрированы и у женщин без такого влияния [48].

Эта классификация МА имеет большое значение, т. к. точно коррелирует с анатомическими дефектами и поломками в морфогенезе; однако этот метод неудобен для клинического использования и вызывает путаницу при попытке стандартизировать аномалии для проведения исследований, сравнений и для планирования стратегий лечения. Были разработаны и другие схемы классификации (Toaff et al. [49]).

Наиболее рапространенной является классификация AFS 1988 г. Она распределяет МА в соответствии с основным анатомическим дефектом и позволяет стандартизировать методику отчетности при проведении исследований. Эта классификационная система базируется на схеме Battram&Gibbons [45], которые скомбинировали степень выраженности порока с клиническим проявлением, и включает 7 классов (табл. 1, рис. 2).

Попытки классифицировать аномалии развития матки, шейки матки и влагалища предпринимались регулярно, так W. Tarry (1986) на основе работ I. Monie and L. Sigurdson (1958) и Muller (1968) создали кодированную систему, где символом М обозначалась вся Мюллерова система [213, 214]. Код М0 говорит о хорошо развитой системе, М1 и М2 – различные варианты аномалий, М3 – тотальная аплазия матки и влагалища. Симметричные пороки могут быть закодированы как М0:М0 или М1:М1 и т. д. А асимметричные пороки – М0:М1 и т. п. [213, 214]. Вопрос в том, что вся мюллерова система поражается редко. Но как выделить в этой системе пороки развития отдельно влагалища или матки?

В 2005 г. была создана классификация VCUAM, названная по первым буквам английских названий: влагалище (Vagina), шейка матки (Cervix), матка (Uterus) и другие пороки (Associated Malformations) [215].

Классификация была разработана для того, чтобы точно описывать фенотип пороков развития женских половых органов, морфологически и анатомически. По нашему мнению, данная система очень сложная и не раскрывает патогенеза порока. В последующем трудно расшифровать код порока без использования специальной таблицы. Например, что означает ситуация ‘V0,C0,U4a,A#,M#’ в данной системе координат?

Наконец, в 2013 г. создана новая классификация Европейской ассоциации репродуктологов и Европейской ассоциации гинекологов «The ESHRE-ESGE consensus on the classification of female genital tract congenital anomalies» [216, 217]. В создании классификации приняли участие многие специалисты, которые работали по методу DELPHI, и пришли к соглашению [216]. Итоговая версия классификации ESHRE/ESGE не прошла процедуру широкого обсуждения коллег (not externally peer-reviewed), а была утверждена исполнительным комитетом ESHRE/ESGE [216].

Перечень литературыинаходится в редакции.

Продолжение в следующем номере.