Неонатальні наслідки планових домашніх пологів

Підвищена увага до проблеми домашніх пологів в останні роки спостерігається як в засобах масової інформації, так і в наукових дослідженнях. Домашні пологи відбуваються вдома, на відміну від пологів в пологовому будинку або лікарні. Домашні пологи можуть бути запланованими, коли жінка та її родина заздалегідь планують народжувати вдома, і незапланованими, коли жінка народжує вдома, бо не встигла доїхати до лікарні. Домашні пологи – тема досить суперечлива. У той час як висновки про материнські наслідки, пов'язані з запланованим народженням вдома, в опублікованій літературі були частіше позитивними, висновки про неонатальні наслідки домашніх пологів були  більш різноманітними

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА ЦИТОЛИЗА (ЧАСТЬ 2)

 Повышение активности трансаминаз возможно и при развитии синдрома холестаза. Холестаз обусловлен как нарушением желчевыделительной функции гепатоцитов и поражением желчных канальцев (внутрипеченочный холестаз), так и нарушением оттока желчи по печеночным и общему желчному протокам в результате их обтурации (внепеченочный холестаз), т. е. связан с развитием патологического процесса на каком-то участке желчного тока – от гепатоцита до Фатерова соска.

Желчь представляет собой изосоматический электролитный раствор, в состав которого входят: желчные кислоты (67%), фосфолипиды (22%), белки (4,5%), холестерол (4%), билирубин (0,3%).

Образование желчи представляет собой сложный биохимический процесс, происходящий в печени и состоящий из нескольких этапов. Вначале происходит захват компонентов желчи, прежде всего, желчных кислот, других органических и неорганических соединений из крови, далее происходит перенос их сначала внутрь гепатоцита, а затем – в просвет желчного капилляра. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина).

По проявлению холестаз можно разделить на вне- и внутрипеченочный, острый и хронический, желтушный и безжелтушный.

Повышенная концентрация желчи вызывает печеночные и системные повреждения, обусловленные повреждающим действием токсичных желчных кислот.

Желчные кислоты – монокарбоновые гидроксикислоты из класса стероидов, производные холановой кислоты. Основными типами желчных кислот, циркулирующими в организме человека, являются так называемые первичные и вторичные желчные кислоты.

Первичные кислоты – холевая и хенодезоксихолевая – синтезируются печенью.

Вторичные кислоты образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры:  дезоксихолевая, аллохолевая. Урсодезоксихолевая кислота – третичная желчная кислота, которая также образуется под действием ферментов микроорганизмов. Из вторичных кислот в кишечно-печеночной циркуляции в заметном количестве участвует только дезоксихолевая кислота, всасываемая в кровь и секретируемая затем печенью в составе желчи.

В желчном пузыре человека желчные кислоты находятся в виде конъюгатов холевой, дезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот с глицином и таурином: гликохолевой, гликодезоксихолевой, гликохенодезоксихолевой, таурохолевой, тауродезоксихолевой и таурохенодезоксихолевой кислот – соединений, называемыми также парными кислотами.

У здорового человека при наличии желчного пузыря синтезированные в гепатоцитах первичные желчные кислоты экскретируются в желчь конъюгированными и по желчевыводящим путям поступают в желчный пузырь, где и накапливаются. В стенках желчного пузыря происходит всасывание незначительного количества желчных кислот (примерно 1,3%). В норме основная часть желчных кислот находится в желчном пузыре и только после стимуляции пищей рефлекторно происходит сокращение желчного пузыря и желчные кислоты поступают в двенадцатиперстную кишку.

Из кишечника желчные кислоты с током портальной крови вновь попадают в печень, которая абсорбирует из портальной крови практически все желчные кислоты (до 99%); совсем небольшое количество (около 1%) попадает в периферическую кровь.

Гиперпродукция вторичных кислот вызывает повреждение мембран митохондрий гепатоцитов, блокаду синтеза АТФ в клетке, повышение внутриклеточной концентрации кальция, стимуляцию кальцийзависимых гидролаз, повреждающих цитоскелет гепатоцита. 

С токсическим влиянием желчных кислот связывают также апоптоз гепатоцитов. Этот механизм характеризуется повышением внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых трипсиноподобных ядерных протеаз-эндонуклеаз и деградацией ДНК гепатоцита.

Существует также альтернативный, отсутствующий в норме, механизм развития апоптоза, связанный с экспрессией антигенов HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, что может способствовать развитию аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.

Повреждение гепатоцитов уменьшается за счет перемещения канальцевых белков-переносчиков желчных кислот в синусоидальную мембрану, в результате чего меняются полярность гепатоцита и направленность транспорта желчных кислот, предотвращается накопление желчных кислот в цитоплазме.

Основные причины развития синдрома холестаза у детей представлены в таблице 2.

Для обеих форм холестаза характерны следующие биохимические изменения: повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и некоторых других ферментов (лейцинаминопептидазы, 5-нуклеотидазы и др.), а также гиперхолестеринемия, нередко в сочетании с повышением уровней фосфолипидов, b-липопротеидов, желчных кислот и гипербилирубинемия (преимущественно за счет повышения прямого билирубина).

Щелочная фосфатаза катализирует отщепление фосфорной кислоты от ее органических соединений. Фермент локализован на клеточной мембране и принимает участие в транспорте фосфора. Изоферменты ЩФ обнаружены в стенках желчных протоков (внутри- и внепеченочных), внепеченочно – в остеобластах, в слизистой оболочке кишечника, в плаценте и лактирующей молочной железе. Так как в клинической практике определяется суммарная активность ЩФ, а не ее изоферментов, то высокие концентрации не всегда свидетельствуют о повреждении печени. Печеночный генез повышения уровня ЩФ диагностируется при сочетании ее высоких концентраций одновременно с другими маркерами холестаза (ГГТ, лейцинаминопептидазой и др.). Причинами повышения «печеночной» ЩФ является холестаз любой этиологии и локализации: внутрипечёночный холестаз при гепатите и циррозе, внепеченочный – в случае развития механической желтухи, алкогольной болезни печени, холестатических лекарственных повреждений печени (тетрациклином, парацетамолом, фенацетином, 6-меркаптопурином, салицилатами и др.). Резкое повышение ЩФ в некоторых случаях является онкомаркером (наблюдается у 90% больных первичной гепатоцеллюлярной карциномой и при метастазах в печень). При нормальном уровне ЩФ наличие холестаза сомнительно. Щелочная фосфатаза в костной ткани продуцируется остеобластами в местах интенсивного формирования кости (у детей уровень щелочной фосфатазы выше до периода полового созревания) или повышенной резорбции (у женщин в постменопаузе). Увеличение активности костной фракции ЩФ сопровождает заживление переломов, рахит, болезнь Гоше, костные изменения, связанные с гиперпаратиреозом, при остеогенной саркоме, метастазах рака в кости, миеломной болезни, лимфогранулематозе с поражением костей. Причиной повышения ЩФ за счет кишечной фракции могут являться язвенный колит, болезнь Крона, опухоли кишечника.

При обнаружении высоких уровней ЩФ показано одновременное определение концентраций ГГТ, АлАТ и АсАТ, уровень общего билирубина и его фракций.

Показано также проведение УЗИ органов брюшной полости.

УЗИ имеет низкую информативность в отношении определения стадии поражения печени и характера морфологических изменений, однако позволяет выявить признаки портальной гипертензии, косвенно подтверждающие цирроз печени, или нарушения проходимости желчевыводящих путей, т. к. гепатомегалия – признак внепеченочной обструкции. Более высокую информативность имеет КТ/МРТ органов брюшной полости.

Гамма-глутамилтрансфераза – микросомальный фермент, участвующий в обмене аминокислот. Наибольшая активность отмечается в почках (в 7000 раз выше, чем в сыворотке), печени (в 200–500 раз выше, чем в сыворотке) и поджелудочной железе. Незначительная активность ГГТ определяется в кишечнике, мозге, сердце, селезенке, простате.

Несмотря на то, что активность фермента наиболее высока в почках, источник сывороточной активности ГГТ – преимущественно гепатобилиарная система, и увеличение значений ГГТ в сыворотке – наиболее чувствительный лабораторный показатель при заболеваниях гепатобилиарной системы (маркер холестаза в совокупности с другими маркерами).

Активность ГГТ сыворотки возрастает при всех формах заболеваний печени. Она наиболее высока в случае развития обструктивных поражений печени (внутри- или подпеченочном холестазе), достигая повышения в 5–30 раз от нормальных значений. В связи с тем, что ГГT содержится в микросомах гепатоцитов, лекарственные препараты из группы индукторов микросомального окисления могут стимулировать ее активность. К индукторам микросомальных ферментов печени относятся снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), противосудорожные (фенитоин), противовоспалительные (фенилбутазон), некоторые антибиотики (рифампицин), диуретики (спиронолактон) и др. лекарственные средства.

При алкогольной болезни печени ГГТ повышается более значительно, чем другие показатели повреждения печени. При острых и хронических панкреатитах, а также в случаях злокачественных заболеваний поджелудочной железы активность ГГТ может превышать норму в 5–15 раз. Для диагностики холестаза необходимо обязательно параллельно определять ЩФ и ГГТ. Изолированное повышение ГГТ (без ЩФ) может наблюдаться на начальных этапах токсического повреждения печени, при гипоксическом повреждении печени (оксидативный стресс при диабетическом кетоацидозе), при опухолях печени. 

Лейцинаминопептидаза (ЛАП) отщепляет амидные группы от различных аминокислот. Самые высокие концентрации фермента выявляются в печени, почках, тонкой кишке. Уровень активности ЛАП в норме — 15–40 МЕ/л. Активность фермента у детей сопоставима с таковой у взрослых. Повышение активности в сыворотке крови отмечается при желтухе новорожденных вследствие повреждения гепатоцитов, при циррозе, новообразованиях печени болезнях поджелудочной железы и всех формах внутри- и внепеченочного холестаза.

ЛАП имеет примерно такое же клиническое значение, как и щелочная фосфатаза. Однако активность ЛАП при заболеваниях костной ткани практически не меняется. Поэтому определение ЛАП используется для дифференциальной диагностики заболеваний гепатобилиарной системы и костной ткани, когда повышена активность щелочной фосфатазы. ЛАП повышается при механической желтухе, при метастазах в печень, даже в отсутствие желтухи, тогда как при других заболеваниях печени, например, при гепатите и циррозе, ее активность повышается в значительно меньшей степени.

Активность ЛАП возрастает при острых панкреатитах и холециститах, у больных инфекционным мононуклеозом, лимфогранулематозом, саркоидозом. Повышение активности ЛАП при этих заболеваниях обусловлено холестатическим компонентом в процессе их развития.

Активность ЛАП возрастает в поздних стадиях беременности, что связано с появлением в сыворотке крови плацентарной формы фермента.

При острых вирусных гепатитах активность ЛАП повышается у 80% больных, что снижает ценность определения фермента в дифференциальной диагностике желтух.

Холестерин может рассматриваться как маркер холестаза только при его одновременном повышении с другими маркерами (билирубин, ЩФ, ГГТ и др.). Изолированное повышение холестерина имеет другие причины и не свидетельствует о холестазе.

Наряду с синдромом цитолиза у пациентов с поражением печени различной этиологии отмечается развитие синдрома печеночно-клеточной недостаточности, который представляет собой группу биохимических признаков, свидетельствующих о значительном снижении различных функций печени, в первую очередь синтетической. Для данного синдрома характерны биохимические изменения в виде гипоальбуминемии, снижения активности холинэстеразы в плазме крови, снижения концентрации холестерина, протромбина, фибриногена, гипербилирубинемии (преимущественно за счет увеличения свободной фракции), снижения уровней II, V, VII факторов свертывания крови, повышения в крови печеночно-специфических ферментов – фруктозо-1-фосфатальдолазы, сорбитолдегидрогеназы, орнитинкарбамил-трансферазы и др.

Морфологическим субстратом синдрома печеночно-клеточной недостаточности являются выраженные дистрофические изменения гепатоцитов и/или значительное уменьшение функционирующей паренхимы печени в результате ее некротических изменений.

Развитие синдрома печеночно-клеточной недостаточности сопровождается повышением в крови печеночно-специфических ферментов – глутаматдегидрогеназы, фруктозо-1-фосфатальдолазы, сорбитолдегидрогеназы, орнитинкарбамилтрансферазы и др. и снижением активности холинэстеразы в плазме крови.

Глутаматдегидрогеназа (ГлДГ) в норме присутствует в крови в небольших количествах, так как является митохондриальным ферментом, то есть, он расположен внутриклеточно. Степень увеличения активности данного фермента определяет глубину поражения печени.

Увеличение концентрации ГлДГ в крови является признаком начала дистрофических процессов в печени, вызванных эндогенными или экзогенными факторами. К эндогенным факторам относят опухоли печени или метастазы в печень, а к экзогенным – токсины, повреждающие печень (тяжелые металлы, антибиотики и т. д.), и инфекционные заболевания. В случае выявления повышенной концентрации ГлДГ, АлАТ и АсАТ рассчитывается коэффициент Шмидта (КШ).

КШ = (АсАТ+АлАТ)/ГлДГ.

При обтурационной желтухе коэффициент Шмидта равен 5–15, при остром гепатите – более 30.

Сорбитолдегидрогеназа (СДГ) в норме в сыворотке крови выявляется в следовых количествах, а ее активность не превышает 0,4 Ед/л. Активность СДГ увеличивается в 10–30 раз при всех формах острого гепатита. Сорбитолдегидрогеназа является органоспецифическим ферментом, который отражает повреждение мембран гепатоцитов при первичном развитии острого процесса или при обострении хронического.

Фруктозо-1-фосфатальдолаза (Ф-1-ФА) является ферментом группы альдолаз, участвующих в процессах углеводного обмена (расщепляет фосфорилированные гесозы на триозы).

Подавляющее количество данного фермента представлено в ткани печени, поэтому фруктозо-1-фосфатальдолаза считается специфичным маркером повреждения печени. Ф-1-ФА в норме в крови содержится в следовых количествах (0–1 усл. ед).

Повышение активности Ф-1-ФА наблюдается исключительно при поражении печени различной этиологии: вирусном гепатите (повышение активности фермента отмечается в ранние сроки заболевания – в преджелтушный период), токсическом гепатите (отравления гепатотропными ядами – техническими жидкостями, суррогатами алкоголя, лекарствами и т. д.), хроническом гепатите в фазе обострения наследственных ферментопатиях. 

Повреждение печени и, как следствие, повышение активности фруктозо-1-фосфатальдолазы может быть вызвано приемом гепатотоксических лекарственных средств: антиаритмических (амиодарон), макролидов (эритромицин), пенициллинов (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин), НПВП, антигипертензивных (ацебутолол, лабеталол, метопролол, метилдопа), антиконвульсантов (вальпроевая кислота и вальпроаты, карбамазепин), антитиреоидных (тиамазол), гормональных (анаболические стероиды – метандростенолон, нандролон, тестостерон; пероральные контрацептивы, эстрогены), препаратов золота (ауранофин), цитостатиков (аспарагиназа, даунорубицин, кармустин, меркаптопурин, метотрексат, этопозид, идарубицин, сарграмостим, сульфонилмочевина и др.), средств для наркоза, противотуберкулезных (изониазид, рифампицин, этамбутол), противогрибковых (кетоконазол, итраконазол, флуконазол) и др. препаратов.

Холинэстераза – гидролитический фермент, расщепляющий эфиры холина непосредственно на холин и кислотные компоненты.

В тканях человека встречаются 2 вида фермента: ацетилхолинэстераза («истинная» холинэстераза), которая преимущественно находится в нервной ткани, скелетных мышцах и в низкой концентрации в эритроцитах, и сывороточная, которая находится в печени, поджелудочной железе, секретируется печенью в кровь. Сывороточная холинэстераза является ферментом, катализирующим реакцию гидролиза ацетилхолина. Определение активности сывороточной холинэстеразы представляет наибольший интерес для диагностики токсических поражений печени, а также как показатель состояния белково-синтетической функции печени и для оценки риска при применении миорелаксантов в хирургической практике. Понижение активности холинэстеразы в сыворотке сопровождается, как правило, снижением концентрации альбумина и ростом активности трансаминаз. Восстановление активности фермента свидетельствует о нормализации функции печени.

В клинической практике одним из основных аспектов диагностики повреждения печени является выявление нарушения обмена билирубина, т. к. нарушение пигментного обмена и интерпретация данных лежит в основе дифдиагностики одного из самых частых проявлений заболеваний печени – желтухи. Оценка характера нарушений пигментного обмена проводится по результатам исследования билирубина сыворотки крови и его метаболитов в моче и кале. При паренхиматозной желтухе в крови увеличено содержание как свободного (непрямого), так и связанного (прямого) билирубина. Последний, являясь хорошо растворимым в воде соединением, легко проходит почечный фильтр и появляется в моче, обуславливая ее темно-коричневую окраску. В моче также в больших количествах присутствует уробилиноген или его окисленная форма уробилин. В кале содержание стеркобилина может быть несколько уменьшено в связи с нарушением выделения гепатоцитами желчи.

Механическая желтуха развивается при обтурации внепеченочных желчевыводящих путей или сдавлении общего желчного протока извне, в результате чего блокируется выделение желчи в кишечник и, соответственно, не образуется уробилиноген и стеркобилиноген. В связи с этим уробилин в моче и стеркобилин в кале полностью отсутствуют (ахоличный кал). В крови значительно нарастает уровень связанного (прямого) билирубина, в моче появляется большое количество связанного билирубина и моча приобретает темно-коричневый цвет («цвет крепко заваренного чая»).

При гемолитической желтухе происходит образование в клетках ретикулоэндотелиальной системы большого количества свободного (непрямого) билирубина, который полностью не метаболизирован в печени. В результате в крови увеличивается содержание свободного (непрямого) билирубина, в моче значительно повышен уровень уробилина. Причиной повышения в крови непрямого билирубина также могут стать так называемые «пигментные гепатозы» (синдромы Жильбера и Криглера-Найяра), в основе которых лежат генетические дефекты нарушения захвата билирубина гепатоцитами, а также снижение активности или отсутствие глюкуронилтрансферазы в гепатоците.

Изолированное повышение в крови прямого билирубина и, как следствие, темно-коричневая окраска мочи и осветление кала, могут наблюдаться при синдромах Дабина–Джонсона и Ротора, наследственных пигментных гепатозах, при которых генетический дефект затрагивает механизмы выделения связанного билирубина из гепатоцитов в желчь.

Таким образом, клинико-лабораторная диагностика поражения печени часто представляет собой довольно сложный и многогранный процесс, одной из составляющих которого является определение активности печеночных ферментов. Энзимодиагностика в современных лабораториях позволяет оценить поражение печени и провести дифференциальную диагностику по показателям активности многих ферментов, а высокая чувствительность энзимодиагностики является залогом правильной интерпретации данных и своевременного назначения эффективной терапии.

Низька обструкція сечового тракту (Lower Urinary Tract Obstruction, LUTO): випадок розвитку на початку ІІ триместру

Низька обструкція сечового тракту (НОСТ; або ж Lower Urinary Tract Obstruction або, скорочено, LUTO) проявляється пренатально збільшенням сечового міхура (megacystis) та двобічним розширенням сечоводів, ниркових мисок і чашок (hydro uretero nephrosis). Легкі прояви цього стану можуть закінчуватися незначними клінічними ознаками, тяжкіші призводять до диспластичних змін у нирковій тканині плодів та, відповідно, маловоддя. У важких випадках цей стан пов'язаний зі значним збільшенням перинатальної смертности та захворюваности через тяжкі ураження нирок й недорозвинення легенів [1,2].

СЕЛЕКТИВНА ЗАТРИМКА РОСТУ ПЛОДА ПРИ МОНОХОРІАЛЬНІЙ ДВІЙНІ

Патофізіологія, підхід до діагностики і складний вибір способу ведення (частина 2)

 Dan V. Valsky, Elisenda Eixarcha, Josep Maria Martineza, Fatima Crispia, Eduard Gratacos

7. сЗРП ІІІ типу

7.1. Характерні особливості допплерівського дослідження і особливості плаценти

Тип III сЗРП визначається наявністю пВРКДК при допплерографії АП близнюка із ЗРП. Характерною особливістю цього допплерівського патерну, унікального для випадку монохоріальної двійні, є чергування фаз прямого діастолічного кровотоку з фазами відсутнього/реверсного, зазвичай, але не завжди циклічного (Рис. 1). Поява цієї ознаки вказує на наявність великого плацентарного АА анастомозу [22, 26], який полегшує передачу систолічних імпульсів від пуповини одного близнюка до іншого. Дійсно, спостереження за характеристиками двоспрямованих патернів кровотоку в анастомозах типу АА (рис. 2) полегшує розуміння того, що пВРКДК є віддаленим віддзеркаленням такого патерна кровотоку в пуповині плода із ЗРП [24, 29, 33]. Передача патерна AA до АП меншого близнюка пояснюється значними показниками дискордантності між плодами у поєднанні з великим діаметром АА судин, коротшою відстанню між місцями прикріплення пуповини до плаценти або обома цими причинами [22, 26]. Якщо присутні всі три фактори, можна спостерігати випадки з надзвичайно вираженими оберненими формами хвилі у близнюка із ЗРП.

У вагітностях типу III AA анастомози мають характер функціональних артеріовенозних анастомозів з сильним впливом перебігу захворювання плода із ЗРП [19]. Такий вплив виражається, зокрема, у характері клінічного розвитку цих випадків, як описано нижче, і в співвідношенні плацентарної дискордантності і ваги плода, яке в середньому може становити нижче 0,5, що є найнижчим показником для вагітностей із ЗРП [4].

Дійсно, це явище є поширеним при знаходженні екстремальних відмінностей співвідношення між плацентарними територіями, яке нерідко може становити 10 або більше разів [18].

ПВРКДК зазвичай діагностується при МХ вагітностях, ускладнених сЗРП, але не є винятковою ознакою таких вагітностей. Зрідка він може спостерігатися при неускладнених МХ вагітностях (зазвичай у випадках з дуже близьким прикріпленням пуповин до плаценти і великими АА анастомозами), і навіть при вагітності, ускладненій СФФТ [26].

Крім того, наявність великих АА анастомозів у МХ вагітності не передбачає наявності пВРКДК, зокрема, якщо пуповини прикріплені далеко одна від одної і маси плодів схожі.

 7.2. Клінічний розвиток і патофізіологічні основи

Тип III вагітностей, як і раніше розглянуті типи, характеризується тривалим часом затримки між постановкою діагнозу і пологами.

У більшості випадків компенсаторний ефект великих АА дозволяє вижити плоду із ЗРП до пізніх термінів вагітності без явних ознак гіпоксичного погіршення стану плода. З цього погляду, така поведінка плода може нагадувати тип I.

Однак, на відміну від випадків І типу, ці вагітності пов'язані зі значним збільшенням ризику несподіваної внутрішньоутробної загибелі плода із ЗРП і ушкодження мозку в близнюка з нормальним ростом.

Такі несприятливі результати пояснюються високим ризиком розвитку гострих фето-фетальних геморагічних подій у великих АА судинах, що може привести до смерті меншого близнюка або гострої гіповолемії більшого.

Такі гострі епізоди фето-фетальної трансфузії можуть виникати за наявності епізодів транзиторної брадикардії у меншого близнюка і полегшуватись внаслідок наявності АА анастомозу великого діаметру, що полегшує пряму і швидку трансфузію протягом декількох секунд.

Для великих з'єднань типу АА збільшення діаметра судини призводить до експоненціального збільшення секундного об'єму кровоплину. Wee et al. [28] повідомляють, що середній діаметр АА анастомозу був більшим, ніж у два рази, у випадках пВРКДК при допплерографії АП, порівняно з випадками близнюків без цієї ознаки (4,3 мм проти 2,1 мм). Дворазове збільше ння діаметру призводить до чотириразового збільшення площі і, отже, секундного об'єму потоку.

Таким чином, навіть короткий епізод брадикардії або гіпотонії у меншого близнюка може привести до значного перетікання крові за лічені секунди, порівняно з випадками менших АА судин [1].

 У серії 65 клінічних випадків сЗРП ІІІ типу до 89% плодів розвивались до 32 тижнів або пізніше без допплерографічних венозних аномалій або змін біофізичного профілю, які б свідчили про погіршення стану плода. Незважаючи на цей, загалом доброякісний розвиток, 15,4% плодів із ЗРП несподівано померли через кілька годин або днів після обстеження, яке показало їх нормальний стан.

Крім того, навіть якщо обидва близнюки залишились живими, у більшого з них значно збільшилось (19%) число аномальних випадків при неонатальному скануванні мозку, що дозволяє припустити ушкодження його білої речовини. Ці результати згодом були підтверджені в серії випадків японських дослідників [15], які повідомили про 15,4% випадків III типу, пов'язаних з внутрішньоутробною загибеллю меншого з близнюків, а у 38,5% більших близнюків, що вижили протягом 6 місяців, спостерігались ушкодження головного мозку.

 7.3. Практичні аспекти оцінки допплерографічного патерна пВРКДК

пВРКДК є відносно поширеним при вагітності із ЗРП. Однак, цю ознаку потрібно активно шукати; в іншому випадку вона може легко бути пропущеною і може призвести до недостатньої діагностики, особливо у ретроспективних дослідженнях. Цим можна частково пояснити відмінності в повідомленнях про випадки пВРКДК у плодів із ЗРП (20–45%) в проспективних дослідженнях [22, 26] і це є підставою для проведення ретроспективних досліджень, коли повідомлялось про відсутність жодного випадку пВРКДК у відносно великій серії вагітностей із ЗРП.

Часто ознаки є більш вираженими поблизу плацентарного майданчика, де прикріплюється пуповина. За необхідності, під час проведення допплерографії дихальні рухи матері повинні бути зупинені, щоб виключити будь-який вплив материнських рухів.

Установка низької швидкості руху паперової стрічки при записі допплерограми дозволяє краще ідентифікувати менш виражені циклічні зміни і спостерігати коливальні зміни систолічних швидкостей, які зазвичай супроводжують діастолічні зміни.

АА анастомоз включає в себе лише одну артерію пуповини, але в більшості випадків його можна спостерігати в будь-якій артерії в зв'язку з наявністю анастомозу Хіртля (Hyrtl), присутнього практично у всіх вагітностях, коли судини плаценти приєднуються до обох артерій пуповини у місці її приєднання [34].

 7.4. Клінічне ведення вагітностей із ЗРП ІІІ типу

Ведення вагітностей із ЗРП ІІІ типу становить собою складну задачу. Завдяки характеру його природного розвитку прогноз буде в цілому кращим, ніж для випадків типу II, але клінічні рішення є більш складними через непередбачуваність несприятливих наслідків. Аналогічно з обговоренням ведення вагітностей із ЗРП ІІ типу, існує кілька варіантів. Звичайно, тяжкість невідповідності зростання і допплеровских аномалій буде впливати на консультування та прийняття остаточного рішення про тип ведення, хоча і бажання батьків й технічні питання можуть також відігравати важливу роль. Розумно вважати, що ризик зростає зі збільшенням діаметру АА, неузгодженістю оціненої ваги плодів і зменшенням відстані між пуповинами.

Таким чином, при найбільш помітних і виражених формах пВРКДК слід очікувати на гірший прогноз. Однак, щоб підтримати цю ідею, немає жодних чітких доказів. Ми спостерігали випадки несприятливого результату для всіх клінічних форм пВРКДК, в тому числі деяких випадків легкої форми з віддаленими пуповинами.

Якщо обрано вичікувальну тактику, схеми спостереження повинні бути аналогічні тим, які описані вище для випадків ІІ типу, тобто щотижневе спостереження, якщо показники допплерографії вен є нормальними, з частішим спостереженням і активним веденням у випадку виникнення аномалій при допплерографії.

На жаль, при ЗРП III типу ознаки погіршення стану плода під час допплерографії вен є рідкісними, і тому одним з раціональних варіантів може бути планове розродження на приблизно 32 тижні вагітності. Це рішення є явно довільним, і, хоча воно і не засноване на будь-яких доказах, з нашого погляду є сенс коригувати терміни відповідно до вираженості переривчастого кровотоку.

Таким чином, коли спостерігається явно переривчастий реверсний кровотік у поєднанні з великою дискордантністю передбачуваної ваги плодів (ПВП), слід очікувати наявності великого АА анастомозу, і при цьому доцільно провести пологи у 32 повних тижні.

При цьому причини, ймовірно, аналогічні тим, які використовуються для прийняття рішень у випадку моноамніотичної вагітності, тобто, щоб зменшити можливість виникнення несподіваних несприятливих наслідків. Ці вагітності ІІІ типу з більш помірними формами переривчастого відсутнього кінцевого діастолічного потоку і помірною дискордатністю ПВП, ймовірно, можуть бути продовженими до 34 тижнів.

У разі прийняття рішення щодо фетальної терапії, очевидним є застосування методу оклюзії пуповини. Видається за доцільне зарезервувати цей вид лікування для випадків з екстремальними формами пВРКДК та/або крайньої дискордатності ПВП, або якщо спостерігається погіршення стану плода із ЗРП. Для випадків вагітності типу III також можливе виконання лазерної коагуляції, проте воно пов'язане з ще більшими технічними труднощами, ніж для випадків типу II. 

У невеликій серії клінічних випадків, дослідженій нашою групою, виконання процедури призвело до 75%-го ризику внутрішньоутробної загибелі меншого з плодів, зазвичай протягом першого тижня після закінчення терапії [32]. Як компромісне рішення, виконання процедури пропонує позитивний ефект для більшого з близнюків, при цьому спостерігається значне зниження ризику одночасної смерті близнюків, які відповідають своєму гестаційному віку після внутрішньоутробної загибелі плода із ЗРП [32].

У будь-якому випадку, застосування лазера становить собою складний процес, і воно може бути навіть нездійсненним, особливо коли впливають такі фактори, як передлежання плаценти, надзвичайно великий АА анастомоз і/або приєднання пуповин дуже близько одна від одної. Фактично, коли ці чинники визначаються до операції, було б доцільним переглянути виконання лазерної коагуляції, тому що шанси на невдачу або виникнення серйозних ускладнень, таких як перфорація плацентарних судин, можуть бути високими.

Таким чином, лазерну коагуляцію при вагітності із сЗРП ІІІ типу слід проводити лише хірургам з досвідом роботи в області фетоскопічних операцій при монохоріальній вагітності, і в будь-якому випадку батьки повинні бути проінформовані про можливість невдачі плацентарної коагуляції. Однак, її виконання може бути розумною альтернативою для батьків, які прохають  про активне ведення вагітності і не бажають виконання оклюзії пуповини.

8. Наслідки для серця плода при селективній ЗРП

Конкретна гемодинамічна ситуація, створена наявністю судинних анастомозів між двома плодами з дискордантною вагою, може спричинити серцево-судинні наслідки для більшого з близнюків. Така ситуація є найбільш очевидною для вагітностей ІІІ типу, де спостерігаються зміни, подібні до таких при гіпертрофічній кардіоміопатії у значної частини нормальних близнюків [35].

Таким чином, збільшення серця у плода з нормальним ростом слід розглядати як частину нормальних наслідків для вагітностей ІІІ типу. Ці серцеві зміни, як видається, є реактивними і не асоціюються з гіршим неонатальним прогнозом для нормального плода, при цьому залишається вплив на довготермінові функції серця [35].

Ми припустили, що така ситуація може відображати стан гіперсистолічної серцевої недостатності, що виникає за рахунок перекачування фетоплацентарного об'єму від більшого з близнюків до меншого.

Стосовно цього можна сказати, що вагітність ІІІ типу з екстремальною дискордантністю ваги плодів може являти собою останній етап, на якому зберігається життєздатність плода перед розвитком його акардії при монохоріальній вагітності. Тому стан сЗРП з аномальними даними допплерографії, як видається, асоціюється зі станом субклінічної гіперсистолічної серцевої недостатності у більшого близнюка, який є найбільш вираженим, і може навіть призвести до змін, подібних до гіпертрофічної кардіоміопатії у випадках ІІІ типу. 

9. сЗРП з пізнім початком

У недавно проведеному дослідженні описуються клінічний результат і характеристики плаценти для сЗРП з пізнім початком. Його визначили, як значення дискордантності ваги при народженні >25%, яка вперше була діагностована після 26 тижня вагітності і при цьому не спостерігалась на 20 тижні [5]. 

У когорті з 208 МХ вагітностей повідомлений показник сЗРП з пізнім початком становив 6,3%. Клінічно це характеризується доброякісним перебігом з майже конкордантним ростом до кінця другого триместру, з цього моменту починає поступово розвиватись дискордантність, досягаючи в середньому 30%. Середній гестаційний вік при пологах склав 35 тижнів. Дані допплерографії АП відповідали нормі в усіх випадках, у цій серії був лише один випадок ВЗП (8%). Показник великих розбіжностей рівня гемоглобіну між двома близнюками при народженні відповідав критеріям для наслідків близнюкової анемії-полицитемії і склав 38% (5/13), що свідчить про необхідність вимірювання пікової систолічної швидкості кровоплину у СМА в цих випадках. Клінічне значення і довготривалі наслідки ЗРП з пізнім початком ще належить визначити.

 Практичні поради

• MХ вагітність близнюками, ускладнена сЗРП, відноситься до групи високого ризику розвитку перинатальних ускладнень і має вестись у спеціалізованих відділеннях вагітності високого ризику.
• Клінічний розвиток сЗРП з раннім початком є функцією дискордантності плацентарного обмінного кровотоку між близнюками і визначається патерном анастомозу. Це може призвести до значних клінічних розбіжностей у зовні подібних випадках.
• Доплерографічна оцінка АП у МХ близнюків із сЗРП дозволяє визначити три типи діастолічного кровоплину: (I) прямий, (II) постійно відсутній/реверсний, і (III) періодично відсутній/реверсний. У більшості випадків ці допплерівські оцінки кровоплину є очевидними, починаючи з ранніх термінах вагітності, і не змінюються після постановки діагнозу, який може бути корисним для консультування батьків і прийняття клінічних рішень.
• Тип I асоціюється з досить хорошим прогнозом. Типи II і III асоціюються з вищим ризиком внутрішньоутробної смерті меншого близнюка, високими показниками розродження у термін менше 32 тижнів гестації. Тип III асоціюється з підвищеним ризиком виникнення неврологічних ушкоджень більшого близнюка.
• Ведення вагітності при типах II і III залишається тяжким завданням. Фетальна терапія може бути варіантом поліпшення прогнозу більшого з близнюків, але при прийнятті рішення також мають бути зважені пов'язані з фетальною терапією ризики і побажання батьків.

  Перелік літератури знаходиться у редакції.

Вперше опубліковано у виданні «Seminars in Fetal & Neonatal Medicine»

www.journals.elsevier.com

Преемственность сохраняющей терапии женщин с угрозой прерывания беременности

Основная цель прегравидарной подготовки, которая необходима абсолютно всем женщинам репродуктивного возраста, – это планирование беременности в период наилучшей готовности к зачатию и вынашиванию беременности [1]. Преконцепционная оценка факторов риска и их своевременная коррекция является основным условием предотвращения акушерских и перинатальных осложнений [2, 3].

Первостепенную роль в развитии беременности играет прогестерон. Он обеспечивает рост и васкуляризацию матки, обладает токолитическим действием, поддерживая матку в расслабленном состоянии на протяжении всего периода беременности за счет снижения чувствительности миометрия к окситоцину, блокирования адренергических рецепторов и подавления синтеза простагландинов [5].

Кроме того, прогестерон стимулирует лимфоциты к синтезу прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF). PIBF обеспечивает иммунную толерантность к беременности за счет подавления активности цитотоксических NK-клеток и поддержания цитокинового баланса.

Снижение уровня прогестерона снижает выработку PIBF и стимулирует иммунный ответ со стороны матери. В результате увеличивается количество провоспалительных цитокинов, активизируются клеточные фосфолипазы и каскад реакций синтеза простагландинов, являющихся триггерами созревания шейки матки и прерывания беременности [1].

Недостаток прогестерона оказывает негативное воздействие на внутриутробное развитие ребенка, что характеризуется нарушением синтеза фетальных стероидов (эстрогенов, андрогенов, глюкокортикоидов) и, как следствие, процессов половой дифференцировки мозга плода, а также повышением риска аутизма и аллергических заболеваний у новорожденного [1, 5].

Несмотря на то, что патогенетические эффекты прогестерона хорошо изучены, и определена его роль в качестве основного «гормона беременности», потребовалось около 20 лет для доказательства клинической эффективности его терапевтических аналогов – прогестагенов в улучшении женского репродуктивного здоровья [1].

На сегодняшний день для применения во время беременности официально разрешены только два из них – натуральный микронизированный прогестерон и дидрогестерон.

При угрожающем аборте показаниями для применения прогестагенов являются: привычное невынашивание беременности, недостаточность лютеиновой фазы, вылеченное бесплодие и беременность, наступившая в результате вспомогательных репродуктивных технологий [16].

Дисскуссии относительно того, какой из препаратов (микронизированный прогестерон или дидрогестерон) более эффективен, активно ведутся в течение последних нескольких лет, однако на сегодня в крупнейшей базе данных MedLine не найдено ни одного прямого сравнительного исследования, однозначно указывающего на преимущество одного из них над другим в лечении угрожающего или привычного выкидыша.

С практической точки зрения важно отметить, что в Украине полный спектр зарегистрированных в показаний для сохранения беременности на ранних и поздних сроках имеет Утрожестан^®. В соответствии с официально утвержденной инструкцией, это единственный препарат в группе прогестагенов, разрешенный к применению с целью профилактики преждевременных родов у женщин с короткой шейкой матки или с наличием преждевременных спонтанных родов в анамнезе [12].

В отличие от дидрогестерона, натуральный микронизированный прогестерон обладает всем спектром эффектов эндогенного гормона благодаря аналогичному метаболизму.

 В организме он превращается в функционально активные восстановленные 5a и 5b метаболиты, благодаря чему, кроме гестагенного действия, общего для всех представителей этого класса, имеет ряд дополнительных эффектов, необходимых для физиологического течения и сохранения беременности.

Так, метаболит 5a-прегнандион физиологически регулирует преобразование тестостерона в его активную форму – дигидротестостерон, препятствуя его связыванию с рецепторами. Этот механизм чрезвычайно важен для половой дифференциации с 12-й до 28-й недели беременности [14]. Благодаря этому свойству микронизированный прогестерон, такой как Утрожестан^®, обладает способностью осуществлять контроль над уровнем адрогенов, снижая их активность при гиперандрогении, и сохранять беременность, а также, что имеет принципиальное значение, не оказывает отрицательного действия на половую дифференцировку мозга плода [17]. Это исключительно важно для дальнейшего правильного развития половой системы ребенка и его репродуктивного и психического здоровья во взрослом периоде жизни [17].

Не менее важным является анксиолитическое действие прогестерона, опосредованное его метаболитом 5a-прегнанолоном и обеспечивающее гестационную адаптацию организма матери. Этот метаболит принимает участие в регуляции сна и формировании доминанты беременности, а также, по видимости, оказывает нейропротективное действие на мозг ребенка [15]. У женщин с угрожающим выкидышем применение микронизированного прогестерона снижает уровень стресса.

Важным свойством микронизированного прогестерона является также наличие умеренного антиальдостеронового эффекта, благодаря чему он обладает легким гипотензивным действием [17]. Именно поэтому назначение натурального (=биоидентичного) прогестерона во многом решает вопросы, связанные с назначением антидиуретических препаратов во время беременности. Прием 200 мг Утрожестана^® аналогичен приему 25–50 мг спиронолактона, назначаемого пациенткам с отечным синдромом, – регулирует водно-электролитный баланс и способствует выведению избытка жидкости и натрия из организма [13].

Прогестерон поддерживает матку в расслабленном состоянии на всем протяжении беременности за счет снижения чувствительности миометрия к эндогенному окситоцину, блокирования адренергических рецепторов и подавления синтеза простагландинов.

Токолитическое действие прогестерона обусловлено b-метаболитами (5b прегнандион и прегнанолон) и важно для сохранения беременности, начиная с этапа имплантации.

Дефицит прогестерона сказывается на децидуализации эпителия и повышает сократимость матки. Из клинического опыта нам извсетно, что до 75% выкидышей связано с дефектами имплантации. В I триместре от 23 до 60% спонтанных выкидышей происходит, вероятно, из-за недостаточности лютеиновой фазы [13].

Эффективной терапией у женщин с невынашиванием беременности является периконцепционное вагинальное применение микронизированного прогестерона. В результате быстрой абсорбции прогестерона слизистой оболочкой влагалища и шейки матки уже через 1 ч после введения создается максимальная концентрация в тканях репродуктивных органов, значительно превышающая таковую в сыворотке крови, что вызывает преимущественно локальные эффекты в эндо- и миометрии как на прегравидарном этапе, так и во время беременности [1].

Следует отметить, что кровотечение из половых путей, так же, как и воспалительная реакция слизистой влагалища и шейки матки, не нарушает всасывание микронизированного прогестерона и не является противопоказанием для его применения.

Зарубежные «Акушерские рекомендации, основанные на доказательной медицине» [6], дают ответ на вопрос, кому из пациенток показано прегравидарное назначение прогестерона: «рутинное применение прогестерона во вторую фазу менструального цикла до наступления беременности и на протяжении первых 8–10 недель после зачатия рекомендовано всем женщинам с привычным невынашиванием в анамнезе. Количество менструальных циклов, требующих поддержки второй фазы с применением прогестерона, не ограничено и индивидуально». Кроме того, при подозрении на недостаточность лютеиновой фазы у других категорий пациенток и при идиопатическом невынашивании показана эмпирическая терапия прогестероном, направленная на достижение синхронности трансформации эндометрия, восстановление его рецептивности и обеспечение оптимальной имплантации и благополучного течения ранних сроков беременности [7, 8].

Полноценная секреторная трансформация эндометрия, обеспечиваемая применением вагинального прогестерона, и инвазия трофобласта с последующим формированием адекватно функционирующей плаценты является основным предиктором благоприятного течения и исхода беременности.

Систематический обзор 14 исследований с участием 2 158 женщин с привычным невынашиванием в анамнезе показал достоверное снижение риска повторной потери беременности после периконцепционного применения прогестерона при отсутствии различий в частоте побочных явлений со стороны матери и плода в сравнении с плацебо или отсутствием лечения [19, 20, 21, 22, 23].

С точки зрения клинициста, главным критерием эффективности прогестагена является его способность изменять характеристики эндометрия – степень зрелости и синхронность его созревания, поскольку эти параметры напрямую коррелируют с успешностью и правильностью имплантации плодного яйца. Эмпирическая терапия НЛФ должна быть направлена на достижение синхронной трансформации эндометрия, восстановление его восприимчивости (рецептивности) с целью обеспечения оптимальной имплантации и благополучного течения ранних сроков беременности [1, 11]. С этой задачей может справиться микронизированный прогестерон.

В исследовании Fatemi H., 2007, синхронная трансформация эндометрия в «окно имплантации» (к 21–24 дням цикла) на фоне применения микронизированного прогестерона была достигнута в 83% случаев, в отличие от группы дидрогестерона, где у большинства пациенток созревание эндометрия отставало [9].

Данные этого исследования имеют высокую достоверность в силу ряда особенностей его дизайна. Это было слепое рандомизированное перекрестное исследование, которое касалось лишь пациенток с преждевременной недостаточностью яичников, что, в частности, исключает влияние эндогенных гормонов на результаты. Все изменения в эндометрии были индуцированы только вводимыми препаратами. Перекрестный дизайн позволил оценить действие обоих препаратов (вагинального микронизированного прогестерона и дидрогестерона) у каждой пациентки, то есть, было исключено влияние индивидуальных реакций на результаты исследования.

Значимость проблемы ПР определяется не только потерей желанной беременности, но и неблагоприятными перинатальными исходами [1, 10]. Отмечается выраженная зависимость между преждевременными родами в анамнезе и преждевременными родами при последующей беременности. Поэтому основная цель прегравидарной подготовки – профилактика повторных преждевременных родов.

Исходя из постулата «одна беременность – один прогестерон», пациенткам группы риска по ПР при наличии симптомов невынашивания на ранних сроках целесообразно сразу назначать препарат прогестерона, официально разрешенный и подтвердивший свою эффективность на ранних и поздних сроках, что полностью согласуется с рекомендациями ведущих европейских ассоциаций (рис. 1).

Было показано, что назначение Утрожестана^® на ранних сроках гестации снижает риск угрозы прерывания беременности во второй половине в 1,5 раза, а также снижает потребность в терапии b-адреномиметиками в 2 раза (Пустотина О. А., 2006). При возникновении у пациенток с самостоятельной беременностью боли внизу живота и кровянистых выделений Утрожестан^® назначают в дозе 200–400 мг. У женщин с индуцированной беременностью (контролируемая индукция овуляции, экстракорпоральное оплодотворение, сочетание последнего с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоида) рекомендуемая суточная доза составляет 600 мг (по 200 мг 3 раза в сутки) [18].

В зависимости от клинической ситуации препарат может применяться вагинально, перорально или комбинированно. Утрожестан^® имеет уникальную, не имеющую аналогов лекарственную форму – капсулы для перорального и вагинального применения, что позволяет при необходимости легко перейти на альтернативный путь введения препарата, не докупая новую упаковку, что является существенным моментом в условиях экономической нестабильности.

Применение нескольких прогестагенов в режиме сохраняющей терапии не приводит к повышению эффективности лечения, поскольку при связывании с рецептором прогестерона молекула гестагена модифицирует его пространственную структуру, изменяя восприимчивость к другим прогестагенам. По мнению ряда авторов, требуется около 2 недель на восстановление функции рецепторов, что означает, что после завершения терапии одним гестагеном переключить пациентку на другой является крайне проблематичным.

В качестве заключения

Учитывая полиэтиологичность невынашивания беременности и отсутствие универсальных алгоритмов по предотвращению повторных неблагоприятных исходов, важным этапом снижения акушерских и перинатальных осложнений у таких женщин является прегравидарная подготовка. Только преконцепционное выявление и коррекция всех возможных факторов риска, использование гормональной терапии обеспечивают наступление беременности в период максимального здоровья и значительно улучшают ее прогноз. В период гестации лечение женщин с невынашиванием должно проводится с учетом патогенеза преждевременного прерывания беременности.

Терапия с применением микронизированного прогестерона, имеющего полный спектр эффектов эндогенного прогестерона благодаря аналогичному метаболизму, представляется патогенетически обоснованной как на ранних, так и на поздних сроках беременности.

 Преемственность сохраняющей терапии предусматривает назначение препарата, доказавшего эффективность и безопасность на всех сроках гестации, такого как Утрожестан^®, что достоверно снижает риск повторных потерь беременности.

Перечень литературы находится в редакции.

XXV Европейский конгресс по Перинатальной медицине

15–18 июня 2016 г., Маастрихт (Нидерланды)

 Маастрихт – культурно-исторический центр на Юго-Востоке Нидерландов в провинции Лимбург вблизи границы с Бельгией и Германией. Поселение, а впоследствии – город, основаный в античные времена на берегу реки Маас, за многие века принадлежал голландцам, французам, испанцам и бельгийцам. Город известен старейшим в Голландии собором св. Сервация – первого епископа, избравшего его в 382 г. своей резиденцией; Маастрихт славится огромными катакомбами, с лабиринтами из более 20000 коридоров, возникших вследствие добычи мергеля-известняка, шедшего на строительство города; Маастрихт также печально известен и тем, что в 1673 г. при его осаде погиб маршал Франции, капитан мушкетеров граф Шарль де Бац де Кастельмор д'Артаньян.

В наши дни город прославился тем, что в 1992 г. в нем было подписано так называемое Маастрихтское соглашение, положившее начало Евросоюзу

 После изнуряющей жары, накрывшей почти всю Украину, Маастрихт прямо с вокзала встретил грозовым дождем и осенней прохладой. В противоположность от почти однотонной водостойкой экипировки местных жителей, прибывшие многочисленные участники конгресса отличались большим разнообразием летних фасонов.

В работе юбилейного конгресса приняло участие свыше 1250 человек из 79 стран мира, и не только из Европы, но и из стран Азии и Америки. Украина была представлена всего тремя участниками – проф. Гордиенко И. Д., доктором Гребиниченко А. А. (ГУ ИПАГ НАМНУ) и автором этого обзора.

Научная программа конгресса была очень насыщена и включала 11 пленарных и 24 параллельные секционные сессии и по 50 небольших сессий для коротких устных коммуникаций и постерных презентаций.

Пленарные и секционные заседания были посвящены как целым направлениям плодово-материнской медицины, так и отдельным нозологиям: это пренатальный скрининг и фетальная терапия, задержка роста плода, многоплодная беременность, преждевременные роды и преэклампсия, ожирение и диабет матери, домашние роды, беременность и роды у мигрантов, дородовая нейропротекция плода, алкогольный синдром плода, бронхо-легочная дисплазия, перинатальная асфиксия, перинатальная смертность, неонатальные инфекции, перинатальное программирование и долгосрочный катамнез у новорожденных высокого риска и многие другие. При всем многообразии тематик, многие доклады были представлены с позиций метаболомики, микробиома и геномики.

Одним из технических новшеств при проведении конгресса была возможность участников, подключившись к сайту конгресса, загрузить на свои гаджеты научную программу, что позволило в режиме on-line следить за выступлениями и в интерактивной форме задавать свои вопросы докладчикам. Постерные сообщения также представлялись в электронном виде на специальных экранах, расположенных в большом выставочном зале, где помимо стендов с различным медицинским оборудованием, фармацевтическими препаратами и детским питанием, были небольшие представительтва редакций известных научных медицинских журналов со свежими выпусками. Большое внимание участников конгресса привлекал стенд с книжными новинками в области акушерства-гинекологии, неонатологии, педиатрии, пренатальной эхографии, генетики, медицинской лингвистики и прочими «аппетитными» изданиями.

 После официальной церемонии открытия, в первый день конгресса состоялся единственный доклад проф. D. Bianchi (США) с интригующим названием «Как подобрать лечение плода с более чем 20000 генов, и тысячи способов развития ситуации, на примере синдрома Дауна». В ее презентации было отмечено, что практическая реализация секвенирования свободной внеклеточной ДНК плода, выделенной из крови матери, за короткое время внесла существенные изменения в стратегию предлагаемых программ пренатального скрининга. С 2011г. выполнено более 2 млн. NIPT (неинвазивных пренатальных тестов), уже на 50–70% снизилось проведение инвазивных пренатальных диагностических процедур.

Наряду с высокой точностью ранней детекции распространенных трисомий и ряда известных микроделеционных синдромов, были отмечены определенные недостатки и ограничения метода, а также дискордантность результатов в случаях, связанных с ограниченным плацентарным мозаицизмом, гибелью одного из плодов и материнскими причинами, такими как бессимптомная стадия рака у беременной, в связи с чем аббревиатура NIPT получила иную ироничную расшифровку Non-intentional presympomatic tumor diagnosis (буквально: неумышленная досимптомная диагностика опухолей).

К несомненным попутным реальным успехам и достижениям полногеномного секвенирования при проведении NIPT следует отнести идентификацию мутаций редких наследственных болезней. На сегодня идентифицировано 8042 болезней одного гена, способных привести к смерти новорожденного. Например, благодаря картированию генов на участкe Xp 11.2 длинного плеча Х-хромосомы и обнаружению мутаций в гене MAGED2 изменена пренатальная тактика ведения Х-сцепленного варианта антенатальной формы синдрома Бартера (тяжелого гипокалиемического метаболического алкалоза с гиперкальциурией и вторичным гиперальдостеронизмом).

Еще одним весомым достижением генетиков, на котором отдельно остановилась проф. D. Bianchi, явилось изучение экспрессии 23 орган-специфических генов в транскриптоме ядер клеток амниотической жидкости.

Исследования, проведенные на экспериментальных мышиных моделях и человеческих плодах, позволили обнаружить специфические регуляторные процессы, характерные для различных анеуплоидий – оксидативный стресс, нарушение ионного транспорта, воспалительные процессы в нейронах, ведущие к апоптозу стволовых нервных клеток – при трисомии 21, нарушении формирования путей трансмембранных NOTCH-рецепторов, развития надпочечников и Т-клеточного иммунитета при трисомии 18; аутоиммунные нарушения, периваскулярное ремоделирование тканей и нарушение метаболизма холестерола при моносомии 45,Х.

С целью уменьшения описанных патологических эффектов у плодов и детей с хромосомными анеуплоидиями проф. D. Bianchi и ее коллеги предложили применение натурального флавоноида – Апигенина, с мощным анти-оксидантным воздействием, инициирующим процессы нейрогенеза и нормализации экспрессии многих генов у взрослых и детей, что способствует улучшению физических, психо-моторных и когнитивных способностей пациентов и положено в ее концепцию пренатального лечения плодов с синдромом Дауна (эта концепция ранее уже была представлена ею на других научных форумах, в т. ч. и на XIII  всемирном конгрессе фонда медицины плода в Ницце (Франция).

 Еще с одним докладом, посвященным геномике в пренатальной медицине, выступил T.-Hi. Bui (Швеция). В его докладе была представлена краткая эволюция молекулярно-генетических исследований от сравнительной геномной гибридизации, полноэкзомного и полногеномного секвенирования и секвенирования следующего поколения.

Им было отмечено, что за минувшие 15 лет стоимость проведения полногеномного секвенирования снизилась почти  в 20 тыс. раз, что сделало его более доступным для применения в клинической практике и не только в установлении генетической природы редких болезней и синдромов.

В последние годы значительно возросло использование новейших молекулярно-генетических технологий при обследовании детей с задержкой умственного развития (IQ<50) и это дало свои результаты – доля случаев неустановленной этиологии снизилась с 88% до 38%, спорадические мутации de novo имели место в 60% и только 2% случаев деменции имели установленную наследственную природу.

Молекулярно-генетические методы также стали шире применяться и при врожденных пороках сердца, в т. ч. и пренатально. T-Hi. Bui также отметил возрастающую роль NIPT/NIPS в стратегиях пренатального скрининга ХА.

 В докладе W. Gyselaers (Бельгия) были представлены экономические аспекты имплементации NIPT в систему здравоохранения Бельгии с реимбурсацией затрат населения на проведение тестов в приватных коммерческих лабораториях. Смоделированы и проанализированы бюджеты различных сценариев. Был сделан вывод, что на сегодня менее затратным является двухэтапный  контингентный скрининг, при котором NIPT рекомендуется в качестве 2-й линии 10% скрининг позитивных беременных (по результатам комбинированного скрининга I триместра с пороговым значением риска >1:600) при стоимости  NIPT на уровне 460 Є, в то время, как при NIPT первой линии (универсальный скрининг) его стоимость возрастет как минимум втрое.

 В докладе L. Poon (Великобритания) было отмечено, что интерпретация результатов NIPT нередко нуждается в проведении УЗИ. Исследование свободной внеклеточной ДНК плода пока еще остается слишком дорогим тестом для универсального скрининга и многие женщины из группы высокого генетического риска (по результатам комбинированного теста) предпочитают проведение инвазивной пренатальной диагностики. В ее докладе особое внимание было уделено оценке воротникового пространства как эхо-маркера, способствующего выявлению ХА, ВПР и ряда генетичексих синдромов.

 Еще более детальное внимание этому УЗ-маркеру было уделено в докладе G. Makrydimas (Греция). Помимо ассоциации расширенного воротникового пространства с 50 различными аномалиями, патологическими состояниями и наследственными синдромами, им было отмечено, что при нормальном кариотипе и результате УЗИ у плодов, имеющих этот признак после рождения, достоверно чаще наблюдаются нарушения в психоневрологическом развитии в т. ч. детский церебральный паралич, эпилепсия и пр.

 Не меньший интерес вызвал доклад V. Fanos (Италия) «Метаболомика в перинатальной медицине», в котором было показано место, роль и значение метаболома и его взаимосвязь с геномом, транскриптомом, протеомом, микробиомом, эпигеномом и экспосомом, как одной из сопоставляющих организма и персонализированной медицины. К примеру, геном представлен более чем 30 тыс. генов, протеом – свыше 100 тыс. пост-трансляционных модификаций, а метаболом – более чем 6500 эндогеномных и экзогенных метаболитов (аминокислот, мелких пептидов, углеводов, липидов, витаминов), представленных в молекулах, клетках, тканях и органах с учетом гено- и фенотипа индивида, его возраста, питания, образа жизни, болезней и медикаментов.

Докладчик сделал акцент на особенностях метаболомики у плодов и детей при гестационном диабете, преэклампсии, ЗРП, ХА и нарушениях обмена, а также на влиянии перинатальных инфекций на процессы метаболизма.

Часть доклада была посвящена метаболомике при грудном вскармливании, а также при такой патологии, как бронхо-легочная дисплазия.

 К продолжению этой тематики можно отнести доклад A. Athanasiadis  (Греция), отражающий влияние питания матери на метаболический профиль амниотической жидкости во 2-м триместре беременности. При спектральном анализе образцов амниотической жидкости, полученных с целью кариотипирования плодов, был изучен аминокислотный профиль с учетом их сравнительной оценки в сыворотке крови и моче беременной. Была установлена связь не только с типом питания, но и социально демографическими особенностями беременной (возраст, конституционный морфотип, курение и пр.) Дальнейшие исследования в этом направлении позволят более индивидуально подходить к процессам внутриутробного питания и развития плодов.

Продолжение
в следующем номере.