КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ: ОПТИМАЛЬНЫЙ КОМПЛЕКС ОБСЛЕДОВАНИЯ (ЧАСТЬ1)

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) – препараты, которые относятся к группе гормональных контрацептивов, содержащие два основных гормона (эстрогены и прогестины). Основной областью применения КОК является предупреждение нежелательных беременностей. Второй большой областью является лечение репродуктивных нарушений, в первую очередь, при СПКЯ

За основу предложенных алгоритмов обследования положены рекомендации из руководств мировых сообществ:

1. Европейского сообщества по контрацепции «Medical eligibility criteria for contraceptive use», 5 издание, 2015 г.
2. Американского общества эндокринологов «Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline», 2013 г.
3. Европейского общества эндокринологов «The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology», 2014

Рекомендация использовать КОК как метода контрацепции должна начинаться с оценки наличия факторов риска, которые помогут выделить группу женщин с высокими рисками развития осложнений.

  Согласно руководству ВООЗ «Медицинские критерии приемлемости использования контрацептивов. 5-е издание, 2015 года» выделяется четыре категории приемлемости для здоровья при использовании контрацептивов. Это позволяет определить, для каких женщин данный метод контрацепции абсолютно приемлем (1 категория), а для кого неприемлем и необходимо рекомендовать другие методы контрацепции (4 категория).

Категории критериев приемлемости для здоровья

Категория 1. Условие, для которого нет ограничений на использование метода контрацепции.

Категория 2. Условие, в котором преимущества использования метода в целом перевешивают теоретические или доказанные риски.

Категория 3. Условие, при котором теоретические или проверенные риски обычно перевешивают преимущества использования метода.

Категория 4. Условие, которое представляет собой неприемлемый риск для здоровья, если используется метод контрацепции.

Основные риски, которые необходимо оценивать перед назначением КОК как метода контрацепции:

1. Риски тромбоза: венозного и артериального. Обязателен сбор анамнеза, включая оценку наличия в анамнезе тромботических событий как у женщины, так и у родственников первой линии родства, наличие данных о генетически детерминированных формах тромбофилии. Лабораторное тестирование в случаях наличия семейного анамнеза высокого риска тромбоза для выявления генетических форм тромбофилий не рекомендовано, учитывая, что невозможно протестировать все возможные формы. При этом отрицательный результат на выявление пяти наиболее распространенных тромбофилий на фоне семейного анамнеза тромбоза может привести к ошибочной оценке индивидуальных тромботических рисков у конкретной женщины как низких.
2. Наличие целого ряда заболеваний и других факторов риска: гипертензии, мигрени с аурой, ожирения, сахарного диабета с сосудистыми осложнениями, тяжелых заболеваний печени, крови, системной красной волчанки.
3. Учет возрастного фактора риска развития осложнений, курения (включая количество сигарет в день).
4. Оценка рисков при онкопатологии.
5. Учет медикаментозного анамнеза на момент консультирования по поводу назначения КОК, включая прием фитопрепаратов.
6. Оценка рисков в послеродовом периоде в зависимости от длительности послеродового периода и факта кормления грудью.

Более подробно можно оценить категории приемлемости назначения КОК можно посмотреть в документе по ссылке: https://goo.gl/KYGRAc

  С другой стороны, КОК могут применяться с лечебной целью. При синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) они рекомендованы как препараты первой линии и их эффективность доказана в ходе многочисленных исследований. Однако, несмотря на это, оценка рисков развития осложнений при приеме данных препаратов должна проводиться аналогично вышеуказанному алгоритму.

  Известно, что СПКЯ – это по-прежнему диагноз исключения и каждое руководство по диагностике и лечению данного синдрома указывает на необходимость исключения целого ряда заболеваний, которые имеют клинику, подобную СПКЯ. В зависимости от того, какое руководство взять, перечень всегда включает исключение патологии щитовидной железы, гиперпролактинемии, ВДКН (неклассической формы дефицита 21 гидроксилазы), синдрома Кушинга (гиперкортизолемии).

  Одним из четко определяющих данный перечень с градацией «Всем» и «Всем, у кого есть клиника СПКЯ и характерные для другого заболевания клинические данные» является руководство Американского общества эндокринологов «Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline», 2013 г. Авторы руководства высказались в поддержку Роттердамских критериев 2003 г. постановки диагноза СПКЯ, отметив некоторые особенности в разные периоды жизни женщины.

1. Диагноз у женщин репродуктивного возраста

Постановка диагноза СПКЯ проводится при наличии двух из трех следующих критериев: избыток андрогенов (клиническая и/или биохимическая гиперандрогения), дисфункция овуляции и поликистозные яичники при условии, что исключены заболевания, которые могут приводить к клинической картине, подобной СПКЯ.

 Согласно рекомендациям данного руководства, у всех женщин с подозрением на СПКЯ необходимо исключить следующую патологию:

• Патологию щитовидной железы;
• Гиперпролактинемию;
• ВДКН, неклассический вариант, обусловленный в первую очередь дефицитом 21 – гидроксилазы.

Данное обследование рекомендовано провести всем женщинам.

  В клинических ситуациях, когда клиника СПКЯ (клиника гиперандрогении, овуляторные нарушения, данные УЗИ за поликистозные яичники) сочетается с клиническими особенностями других заболеваний, необходимо провести исключение этих патологий для проведения коррекции объемов и методов лечения.

Рекомендовано исключить следующие состояния и заболевания:

• Беременность;
• Гипоталамические формы аменореи, включая функциональную аменорею;
• Первичную яичниковую недостаточность;
• Андроген-продуцирующие опухоли;
• Синдром Кушинга;
• Акромегалию;
• Редкие формы – другие формы ВДКН (дефицит 11b-гидроксилазы, дефицит 3b-гидроксистероид дегидрогеназы), синдром тяжелой инсулинорезистентности, прием препаратов, нарушения полового развития, другие.

2. Диагноз СПКЯ в подростковом
   периоде

В руководстве указано, что диагноз СПКЯ у девочки-подростка может быть поставлен на основании наличия клинических и/или биохимических признаков гиперандрогении (после исключения вышеперечисленных патологий) в присутствии постоянной олигоменореи. Ановуляторные симптомы и морфологические признаки поликистозных яичников в подростковом периоде не могут быть достаточными для постановки диагноза, учитывая, что это может быть отражением физиологического этапа репродуктивного созревания.

3. Диагностика СПКЯ в перименопаузе и менопаузе

Хотя в настоящее время нет разработанных диагностических критериев СПКЯ в перименопаузе и менопаузе у женщин, авторы указывают, что предполагаемый диагноз СПКЯ может быть основан на хорошо документированной истории олигоменореи и гиперандрогении в течение репродуктивного периода. Обнаружение по данным УЗИ поликистозных яичников с большой вероятностью свидетельствует о наличии СПКЯ, хотя этот признак маловероятен у менопаузальных женщин.

  В документе Европейского общества эндокринологов «The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology», 2014, перечень заболеваний практичеки аналогичный с указанием наиболее оптимальных скрининговых тестов, которые помогают выявить женщин с возможным наличием заболевания и требующих дополнительного обследования.

  Далее в статье мы остановимся на основных алгоритмах скринингового обследования для исключения данных патологий, оптимальных лабораторных тестах, особенностях их назначения и алгоритмах интерпретации. 

 Исключение патологии ЩЗ

На первом этапе обследования женщины для исключения патологии щитовидной железы достаточно определения тиреотропного гормона (ТТГ), который позволит выделить три категории:

• с эутиреоидным статусом (уровень ТТГ в пределах референтных значений лаборатории);
• с повышенными уровнями ТТГ, что будет свидетельствовать о гипотиреозе. Для решения вопроса, манифестный это или субклинический гипотиреоз, необходимо будет дообследование: определение свободных фракций Т4, Т3 (при необходимости), наличия антител к тиреопероксидазе (АТПО), тиреоглобулину (при необходимости). Объем исследований будет определять эндокринолог;
• со снижением уровня ТТГ, что может свидетельствовать не только о тиреотоксикозе, но и вторичном гипотиреозе. Для решения вопроса, манифестный это или субклинический тиреотоксикоз и проведения дифференциальной диагностики с вторичным гипотиреозом, необходимо будет дообследование: определение свободных фракций Т4, Т3 (при необходимости), наличия антител к рецептору ТТГ (АТ рТТГ). Объем исследований будет определять эндокринолог (схема 1).

При направлении на определение уровня ТТГ необходимо учитывать:

• суточную вариабельность ТТГ. Максимальные уровни наблюдаются в период 2:00–4:00, минимальные уровни 14:00–16:00. Данные исследований суточной вариабельности отмечают, что в период с 8:00 до 9:30 уровень ТТГ может быть снизится на 50% (по сравнению с ночным пиком). Все эти данные о вариабельности данного гормона определяют необходимость сдавать ТТГ в утреннее время, натощак и с учетом времени сдачи. При повторном обследовании оптимально оценивать ТТГ в аналогичное время;
• вариабельность при определении на приборах и реагентах разных производителей. Оценку ТТГ необходимо проводить в одной лаборатории (на аппарате и реагентах одного производителя), т. к. минимальные отличия в определяемом уровне ТТГ присутствуют;
• вариабельность при стрессе. Важно соблюдать физический и эмоциональный покой перед сдачей анализа, в том числе нормальный режим сна. Это особенно важно для тех, кто работает в ночное время, летает со сменой часовых поясов – все это может отразиться на уровне ТТГ.

При интерпретации уровня ТТГ необходимо учитывать:

• референтные пределы – это уровни ТТГ только у 95% всех здоровых людей, 5% здоровых имеют уровни ТТГ несколько выше или ниже пределов. Это определяет необходимость дополнительного обследования и учета клинической картины в случаях, когда уровень ТТГ незначительно выходит за референтные пределы;
• диагностические пороги – это принятые уровни того или иного гормона, которые позволяют диагностировать то или иное заболевание или требующие дополнительного обследования. Данные уровни могут входить в референтные пределы. Например, известно, что во время беременности интерпретация ТТГ зависит от триместра (триместрспецифичные уровни) 2,5 МЕ/л для первого и 3,0 для второго и третьего триместров. Поэтому при интерпретации необходимо учитывать диагностические цели;
• суточную вариабельность ТТГ, о которой указано выше.

Продолжение в следующем номере.

СИНДРОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ. Особенности течения, диагностики и лечения

Понимание влияния экстрагенитальной патологии на течение беременности и развитие плода, а также влияния самой беременности на течение прегестационных заболеваний позволяет обеспечить качественный менеджмент пациенток и получить полноценное потомство. Актуальность проблемы ведения женщин с синдромом раздраженного кишечника (СРК) в период беременности не вызывает сомнений в связи с тем, что практически у всех женщин развитие этого заболевания приходится на детородный возраст

  СРК считается одним из самых распространенных функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Во всем мире приблизительно 9,7–12,9% взрослого населения, преимущественно женщины, имеют симптомы, соответствующие СРК. Пик заболеваемости приходится на самый активный трудоспособный возраст – 24–41 год [1]. Достаточно часто СРК является коморбидным состоянием у психиатрических больных – преимущественно с биполярной депрессией [2, 3, 4, 5]. Симптомы СРК продолжаются в течение длительного периода, могут сочетаться с другими функциональными расстройствами, а у части пациентов – с возникновением органического заболевания. Пусковыми факторами CРК признаны воспаление и инфекция ЖКТ, пищевая непереносимость, хронический стресс, дивертикулит, хирургические вмешательства [4, 5].

  В качестве основных звеньев патогенеза СРК, реализующихся при нарушении взаимодействия «кишка–мозг», рассматриваются гипермоторная или спастическая дискинезия кишечника; висцеральная гиперчувствительность; вегетативные и гормональные сдвиги; психосоциальные нарушения; генетические факторы и факторы окружающей среды; а также изменения в составе кишечной микрофлоры, в т. ч. после перенесенных кишечных инфекций с активацией иммунной системы стенки кишечника и формированием субклинического воспаления [2].

  В 2016 году были представлены Римские критерии-IV для диагностики СРК, предполагающие наличие рецидивирующей абдоминальной боли, не реже одного дня в неделю на протяжении последних 3 месяцев с появлением за 6 месяцев до постановки диагноза, ассоциированной с двумя и/или более симптомами, которая:

1)  связана с дефекацией;

2)  ассоциирована с изменением частоты стула;

3)  изменением формы стула.

  К дополнительным симптомам относятся патологическая частота стула (менее 3 раз в неделю или более 3 раз в день); патологическая форма стула (комковатый/твердый стул или жидкий/водянистый стул); натуживание при дефекации; императивный позыв или чувство неполного опорожнения кишечника; выделение слизи и вздутие [3].

  В зависимости от преобладания клинической симптоматики принято выделять следующие варианты:

  СРК с запором – при наличии твердого или бобовидного кала при более 25% от общего числа опорожнений кишечника, однако допускается и наличие разжиженного (кашицеобразного) или водянистого кала при менее 25% от общего числа опорожнений;

  СРК с поносом, для которого характерно наличие кашицеобразного или водянистого кала при более 25% от общего числа опорожнений кишечника, однако допускается и наличие твердого или бобовидного кала при менее 25% от общего числа опорожнений;

  СРК смешанного типа, при котором имеет место чередование твердого или бобовидного кала и кашицеобразного или водянистого кала при 25% или более от общего числа опорожнений кишечника;

неклассифицированный СРК – недостаточная выраженность отклонений консистенции кала для вышеуказанных типов [4].

  Диагноз СРК должен устанавливаться на основании жалоб пациента (в соответствии с Римскими критериями-IV), анамнеза, клинической картины, физикального осмотра, минимальных лабораторных тестов и методов инструментальной диагностики при необходимости их проведения. В процессе постановки диагноза должны быть исключены другие заболевания кишечника, кроме дивертикулярной болезни (воспалительные заболевания кишки, целиакия, лактазная и фруктозная недостаточность, микроскопический колит и др.); заболевания других органов пищеварения, а также других органов и систем, при которых имеют место функциональные расстройства кишечника; прием лекарственных препаратов, влияющих на функцию кишечника. При этом авторы Римских критериев-IV подчеркивают, что хотя основной целью разработки «критериев» было предоставление готовой, легко применимой в практической работе структуры постановки диагноза СРК, по-прежнему нет идеального специфического только для данного заболевания теста.

  Психосоматическая природа СРК при беременности может быть обусловлена своеобразной реакцией дезадаптации женского организма. Необходимо стремиться к нормализации стула, поскольку запоры плохо сказываются не только на самочувствии будущей матери, но и на сократительной функции мускулатуры матки. Сильное натуживание при акте дефекации может вызвать преждевременное повышение тонуса матки и привести к угрозе прерывания беременности.

  СРК с запором в период беременности встречается в 25–40% случаев [5], и ведущую роль в его возникновении играют гормональные факторы. Возрастающий с ранних сроков беременности уровень прогестерона оказывает физиологическое неселективное релаксирующее воздействие не только на миометрий, но и на гладкую мускулатуру органов желудочно-кишечного тракта, повышая порог возбудимости гладкой мускулатуры к различным стимулам [6]. Параллельно с ростом уровня прогестерона во время беременности отмечается снижение концентрации мотилина, гастроинтестинального гормона – регулятора моторики желудочно-кишечного тракта. Результатом этих изменений становится уменьшение сократительной активности желчного пузыря [7], а недостаточное поступление желчи в двенадцатиперстную кишку вносит дополнительный вклад в развитие запора беременных. Одновременно рост уровня релаксина обеспечивает необходимое расслабление гладкомышечных клеток сосудов и матки и вместе с тем – гладкой мускулатуры кишечника посредством активации синтеза оксида азота [8].

  Свой вклад в нарушение моторной функции кишечника вносят и эстрогены. В недавних исследованиях показано участие эстрогенов в повышении абсорбции воды в толстой кишке в результате пассивного транспорта вслед за ионами натрия при участии белка – переносчика апикальной мембраны колоноцита NHE3. Экспрессия NHE3-протеина в проксимальных отделах толстой кишки с ростом срока беременности увеличивается [9] одновременно со значительным повышением плотности эстрогеновых рецепторов типа b (ERb). Результатом этих процессов становится уменьшение объема и уплотнение каловых масс, оказывающих недостаточный стимулирующий эффект на механорецепторы толстой кишки, и как следствие – замедление кишечного транзита.

  К другим причинам нарушения функции кишечника в период беременности относятся факторы образа жизни: изменение рациона питания с уменьшением количества пищевых волокон, снижение приема суточного объема жидкости, иногда рекомендуемое при поздних гестозах, а также ограничение физической активности. Некоторые медикаментозные средства, назначаемые во время беременности, могут тормозить моторную функцию кишечника (препараты железа, магния, спазмолитические и b-миметические средства, прогестины) [10]. Наличие СРК во время беременности неблагоприятно воздействует на состав кишечной микрофлоры, проницаемость кишечного барьера и приводит к изменению микробиоценоза половых путей и иммунного статуса. Это, в свою очередь, может стать причиной осложнений беременности, в т. ч. преждевременного ее прерывания.

  Впервые развитие СРК во время беременности не характерно. Клинически проявляется схваткообразными или тупыми, давящими, распирающими болями, чаще в нижних отделах живота, сочетающимися с метеоризмом, урчанием, переливанием, нарушениями стула (от поноса до запора). Боль усиливается после еды, перед дефекацией, прекращается после отхождения газов и опорожнения кишечника. Нередко заболеванию сопутствуют астенический, ипохондрический, депрессивный синдромы.

  При обследовании беременных женщин с СРК следует учитывать такие дополнительные причины снижения функциональной активности кишечника, как субклинический гипотиреоз, дефицит кальция, гестационный диабет, которые могут манифестировать во время беременности. Запоры у беременных чаще носят функциональный характер, однако в случаях тяжелых запоров или при наличии «симптомов тревоги» (анемия, немотивированное снижение массы тела, появление крови в кале, постоянные интенсивные боли в животе, лихорадка, лейкоцитоз и пр.) следует исключать органические причины заболевания. В этой ситуации в первом и втором триместрах беременности возможно проведение колоноскопии (уровень доказательности В) [2, 3, 4, 5].

  Возможности проведения диагностических мероприятий во время беременности ограничены. Диагностическая ценность лабораторных исследований (показателей уровня гемоглобина, альбумина) во время беременности снижена вследствие физиологической гемодилюции. В качестве маркера активности воспалительного процесса может использоваться определение уровня С-реактивного белка [11].

  Ректороманоскопия является относительно безопасным из эндоскопических методов исследования. Во II и III триместрах проведение сигмоскопии затруднено вследствие смещения толстой кишки беременной маткой и должно проводиться с крайней осторожностью, так как может стать причиной возникновения схваток [9, 10].

  Применение лучевых методов диагностики во время беременности нежелательно из-за возможного неблагоприятного воздействия на плод и возможно лишь при неотложных ситуациях в случае развития осложнений.

  УЗИ брюшной полости и кишечника является неинвазивным, безопасным для матери и плода и служит источником ценной информации об активности заболевания, протяженности поражений и развитии осложнений.

  При лечении женщин в период беременности и лактации необходимо учитывать также влияние медикаментов на плод. Лекарственные препараты занимают одно из ведущих мест среди факторов внешней среды, способных вызвать нарушения в развитии эмбриона и плода [3, 4, 6, 8].

  Основная концепция медикаментозного лечения беременных с СРК: «как можно меньше лекарственных препаратов при сохранении контроля над заболеванием» [12, 13].

  Диета с продуктами, содержащими низкоферментирующиеся олигосахариды, дисахариды, моносахариды и ограничение углеводов с короткой цепью позволяет уменьшить симптоматику СРК (уровень доказательности С). Установлено, что диетотерапия уменьшает болевой синдром и вздутие живота, но не влияет на частоту стула, то есть не приводит к исчезновению запоров или поносов [13]. Также очень важно использование дозированных физических нагрузок (упражнения в течение 20–60 минут 3–5 раз в неделю). Это уменьшает выраженность клиники СРК (уровень доказательности С) [14]. Показано использование объем-образующих слабительных (уровень доказательности В). Популярно использование препаратов из шелухи семян подорожника, метилцеллюлозы и поликарбофила кальция. Также используют осмотические слабительные: полиэтиленгликоль, лактулозу, сорбитол и гидроксид магния (уровень доказательности В) [12, 15]. Спазмолитики, включающие препараты миотропного действия, холинолитики и блокаторы кальциевых каналов также доказали свою обоснованность в лечении больных СРК с поносом (уровень доказательности В). Эти препараты уменьшают боль, уменьшая постпрандиальную моторику кишечника и повышая время толстокишечного пассажа каловых масс, что снижает частоту дефекации [15, 16].

  Безопасность применения каких-либо медикаментозных средств во время беременности строго регламентируется Американским управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Аdministration, FDA). FDA классифицирует все медикаменты по системе The Pregnancy and Lactation Labeling Final Rule (PLLR) [17]. В руководстве AGA отмечено, что при ведении пациенток, страдающих синдромом раздраженного кишечника, необходимо учитывать, что масштабных исследований по лечению СРК у беременных женщин не проводили, и точно неизвестно, необходимо ли в таких случаях назначать ту же самую терапию или каким-либо образом модифицировать ее в период беременности. Для лечения СРК у беременных с преобладанием запора рекомендован тегасерод, начиная со срока 12 недель гестации. Несмотря на то, что введение тегасерода беременным самкам животных не сопровождалось развитием серьезных побочных эффектов, опыт применения указанного лекарственного средства у беременных и кормящих женщин невелик [18].

  Антидиарейным препаратом выбора на фоне беременности является лоперамид. Этот агонист опиатных рецепторов увеличивает абсорбцию воды, снижает интестинальный транзит вследствие локального расслабления кишечной мускулатуры и устранения локальных мышечных сокращений, повышения тонуса анального сфинктера. В ходе наблюдения за 105 женщинами, которые принимали лоперамид в первом триместре беременности, не было отмечено повышения частоты формирования врожденных пороков развития у плода по сравнению с контрольной группой женщин, несмотря на снижение средней массы тела детей (200 г) у женщин контрольной группы. Холестирамин, секвестрант желчных кислот, может быть использован в качестве антидиарейного препарата, но потенциальная возможность развития мальабсорбции жирорастворимых витаминов делает невозможным прием этого препарата в течение длительного периода времени. Спазмолитические препараты часто назначают пациенткам с СРК до наступления беременности. Эффективность этих препаратов во время беременности не была адекватно оценена. Дицикловерин (дицикломин), возможно, не оказывает негативного влияния на состояние матери и плода. Как свидетельствуют результаты Мичиганского наблюдательного исследования, прием дицикловерина беременными женщинами не сопровождался возрастанием частоты врожденных дефектов у детей, за исключением полидактилии [12, 19]. В руководстве AGA говорится: «недостаток данных доказательной медицины в отношении назначения спазмолитических препаратов беременным женщинам, страдающим СРК, свидетельствует о том, что использование этих лекарственных средств может быть оправдано в случае терапии симптомов СРК, рефрактерных к назначению других медикаментов».

  Трициклические антидепрессанты (ТЦА) часто применяют в лечении СРК у небеременных пациенток. Имеются сообщения о формировании врожденной патологии конечностей у животных и людей при приеме амитриптилина и нортриптилина. Последние наблюдательные исследования у детей, рожденных от матерей, принимавших ТЦА до и во время беременности, не подтвердили увеличения частоты врожденных мальформаций. Задержка мочеиспускания у новорожденных ассоциирована с приемом нортриптилина их матерями во время беременности [19]. Дезипрамин не влияет на частоту формирования аномалий или каких-либо врожденных дефектов у плода, но применение этого препарата во время беременности приводит к развитию синдрома отмены у новорожденного. В связи с вышесказанным, безопасность приема ТЦА во время беременности остается дискутабельной, поэтому назначение препаратов этой группы следует рассматривать только у пациентов с тяжелым и рефракторным течением заболевания. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут быть использованы в лечении женщин, страдающих СРК и депрессией [20]. Главной проблемой использования СИОЗС у беременных женщин является высокая вероятность развития спонтанных абортов на фоне применения флуоксетина или пароксетина в ранние сроки беременности. Эксперты AGA приводят данные наблюдений за 267 женщинами, принимавшими СИОЗС (флуоксетин, пароксетин или сертралин): в ходе исследования не было подтверждено увеличение развития самопроизвольных абортов, врожденных мальформаций или преждевременных родов [21]. Несмотря на эти данные, FDA и производители СИОЗС договорились о внесении изменений в инструкции к препаратам этого класса, предупреждающие врачей и пациентов о возможных осложнениях у плода на фоне приема этих препаратов во время беременности. Эксперты AGA резюмируют: «целесообразность назначения СИОЗС, как и ТЦА, может быть рассмотрена для терапии беременных с тяжелым и рефрактерным течением СРК» [22].

  Что может рекомендовать беременной женщине врач-гастроэнтеролог для нивелирования явлений СРК? В соответствии с нормативной базой Министерства здравоохранения Украины во время беременности разрешено назначение лоперамида, так как этот препарат лишен тератогенного и эмбриотоксического действия [22]. Инструкция для лекарственного средства с действующим веществом тегасерод предусматривает возможность его применения для терапии хронического запора у беременных при условии, что ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Несмотря на то, что официальными показаниями к назначению дицикловерина в нашей стране являются кишечная колика, СРК, спастический запор, этот препарат не рекомендовано применять у беременных женщин [12, 14, 15]. Также противопоказаны к применению у беременных гиосцинамин (компонент алкалоида красавки) и ТЦА. Комбинированный препарат, содержащий дифеноксилат и атропина сульфат (торговые названия Lomotil или Lonox), в Украине не зарегистрирован.

  Таким образом, руководствуясь положениями международных руководств и отечественной нормативно директивной базой, врач-гастроэнтеролог может оказать беременной женщине эффективную и безопасную лечебно-диагностическую помощь, предупредив прогрессирование СРК.

Список литературы
на сайте extempore.info

ГІПЕРПРОЛАКТИНЕМІЧНІ СТАНИ В АКУШЕРСЬКО-ГІНЕКОЛОГІЧНІЙ ПРАКТИЦІ

Посилення агресивності середовища існування людини, умовою виживання в якому стає здатність адаптуватися до підвищених фізіологічних та психологічних навантажень, погіршення екологічної ситуації в останні роки на передній план в патогенезі захворювань репродуктивної системи висунули проблему нейроендокринних розладів

  Одним з найбільш поширених нейроендокринних порушень є гіперпролактинемія (ГП). Незважаючи на значний прогрес у вивченні впливу пролактину (ПРЛ) на репродуктивне здоров’я жінки, диференційна діагностика та лікування гіперпролактинемічних станів (ГПС) залишається актуальною проблемою сучасної гінекологічної ендокринології. ГП у жінок, які знаходяться в розквіті репродуктивного періоду, займає вагоме місце в структурі ендокринної неплідності, порушень менструального циклу, розвитку передменструального синдрому, ендометріозу, виникненні перинатальних ускладнень, що надає цій проблемі значної медико-соціальної актуальності. Багатогранний вплив ГП на організм людини викликає значний інтерес до даної патології не лише гінекологів, але й ендокринологів та нейрохірургів [5, 26].

  Синдром ГП характеризується хронічною гіперпродукцією ПРЛ і супроводжується не лише дисфункцією репродуктивної системи, але й сексуальними, метаболічними, психоемоційними розладами, а в окремих випадках – неврологічними та нейроофтальмологічними порушеннями [1, 2, 7, 9, 10, 13, 31].

  Надані у літературних джерелах дані не дають вичерпної інформації щодо частоти ГПС в жіночій популяції в цілому. Однак частота виявлення ГПС при обстеженні гінекологічних хворих за даними різних авторів коливається від 11 до 47% та припадає переважно на вік 25–40 років. ГП супроводжується порушеннями менструальної та репродуктивної функції більш, ніж у 25–30% випадків, що суттєво впливає на якість життя жінок  [7]. Серед 126 жінок, які страждали на невиношування вагітності, у 27,4% було діагностовано ГП.

  При аналізі особливостей гестаційного процесу в І триместрі у 62 вагітних з синдромом ГП була виявлена висока частота як загрози переривання (48,4%), так і самовільного переривання (16,1%) вагітності. Звертає на себе увагу відносно висока частота вагітності, що не розвивається (80% від загальної кількості самовільних переривань вагітностей в ранні терміни). При ендокринних порушеннях менструального циклу (аменорея чи олігоменорея) підвищений рівень ПРЛ зустрічається у 15–30% жінок [3]. За різними даними, ГП виявляється приблизно у 30–70% пацієнток з галактореєю [16]. Наведені дані не дають повного уявлення про поширеність ГП у загальній популяції, проте вони дозволяють зорієнтуватись, серед яких контингентів гінекологічних хворих доцільно визначати концентрації ПРЛ в сироватці крові пацієнток, які звернулись з приводу порушення репродуктивного здоров’я.

  З розширенням відомостей про клінічні варіанти синдрому ГП, уточнення ґенезу захворювання і трактування результатів гормонального дослідження досить часто викликають серйозні труднощі.

  Нагромаджені клінічні та експериментальні дані показали, що ГП є проявом як самостійного гіпоталамо-гіпофізарного захворювання, так і одним з найбільш поширених синдромів при різних ендокринопатіях, соматогенних та нервово-психічних порушеннях, а також може виникати при прийомі деяких фармакологічних препаратів [1, 2, 8, 9, 14, 16, 27, 29].

  На сьогодні існує велика кількість різноманітних класифікацій ГПС, проте жодна з них не є досконалою. Однією з найбільш повних, і таких, що відповідають клінічним проблемам, є класифікація, запропонована І. А. Проскуріною, Т. І. Романцовою (2001):

І. Гіперпролактинемічний гіпогонадизм

1. Пролактиноми:

          а) макроаденоми;

          б) мікроаденоми.

2. Ідіопатична гіперпролактинемія.

ІІ. Гіперпролактинемія у поєднанні з іншими захворюваннями гіпоталамо-гіпофізарної системи:

1. Гормонально-активні аденоми гіпофізу.
2. Гормонально-неактивні пухлини гіпоталамо-гіпофізарної ділянки.
3. Синдром «пустого» турецького сідла.
4. Системні захворювання із втягненням нейроендокринної системи.
5. Захворювання судин.
6. Променеві, хірургічні та інші травматичні впливи.
7. Лімфоцитарний гіпофізит.

ІІІ. Симптоматична гіперпролактинемія:

1. Ураження периферичних ендокринних залоз.
2. Прийом деяких лікарських препаратів.
3. Нервово-рефлекторна гіперпролактинемія.
4. Ниркова, печінкова недостатність.
5. Спадкові захворювання.
6. Психогенна гіперпролактинемія.

ІV. Позагіпофізарна продукція пролактину

V. Безсимптомна гіперпролактинемія.

VI. Змішані форми.

Синтез та секреція ПРЛ здійснюється переважно лактотрофами, які складають від 20 до 50% всіх клітин передньої долі гіпофіза. Молекула ПРЛ – це поліпептид, який складається зі 198 амінокислотних залишків. Встановлено, що за хімічною будовою та біологічними властивостями ПРЛ найбільш близький до соматотропного гормона та плацентарного лактогена.

  Регуляція ПРЛ, єдиного серед всіх гіпофізарних гормонів, знаходиться під постійним гальмівним впливом гіпоталамуса. На сьогодні остаточно встановлено, що роль основного ПРЛ-інгібуючого фактора виконує дофамін, який складає близько 70% всіх інгібуючих факторів, що синтезуються в гіпоталамусі [5]. По портальних судинах дофамін потрапляє до лактотрофів аденогіпофіза, де сприймається специфічними D2-рецепторами. В експериментальних дослідженнях було показано, що концентрація дофаміна у портальних судинах, розташованих у центрі аденогіпофізу, набагато більша, ніж в периферичних судинах. Ймовірно, саме ці топографічні особливості розподілу дофаміну зумовлюють частіше формування аденом гіпофізу в його латеральних відділах.

  До недавнього часу вважалось, що ПРЛ синтезується виключно гіпофізом. Однак імуногістохімічні методи дозволили виявити пролактинсекретуючі властивості ендометрію і плаценти, епітеліальних клітин тонкого кишківника та ракових клітин легень і нирок [3, 10, 26].

  Причини, що ведуть до гіперсекреції ПРЛ, поділяються на фізіологічні, патологічні та фармакологічні (табл. 1) [1, 2, 5, 7, 9].

  Особливістю фізіологічної секреції ПРЛ є її пульсуючий характер. Відмічені коливання ПРЛ протягом дня та у залежності від пори року. ПРЛ, єдиний з тропних гормонів, має добовий ритм секреції. Найвищі рівні ПРЛ відмічені через годину після засинання, а найнижчі – в період від 9 до 11 години. Однак, коливання даного гормону протягом дня в нестресових станах завжди залишаються у межах нормального діапазону. Восени та зимою рівень ПРЛ дещо вищий, ніж літом і навесні.

  Крім того, підвищення рівня ПРЛ відмічається при прийомі білкової їжі, фізичних навантаженнях (біг або їзда на велосипеді), стресових ситуаціях (в тому числі, при деяких медичних маніпуляціях), статевому акті, в преовуляторному періоді, в другій фазі менструального циклу, в період вагітності і лактації та в неонатальному періоді [5, 6, 7].

  Класифікація пролактинсекретуючих аденом гіпофіза, яка отримала найбільше поширення в клінічній практиці, базується на визначенні діаметра пухлини на основі даних комп’ютерної (КТ) чи магнітно-резонансної томографії (МРТ). Розрізняють мікропролактиноми (діаметром до 10 мм) та макропролактиноми (діаметром понад 10 мм), які досить часто є причиною ГП [10, 12]. Пролактиноми є найпоширенішими пухлинами гіпофіза і складають близько 40%. Оскільки часто зустрічаються змішані аденоми, що секретують одночасно пролактин і гормон росту, важливо визначити наявність симптомів, характерних для акромегалії [7, 12, 26].

  Підвищення рівня ПРЛ в крові спостерігається у 40% пацієнтів з акромегалією, 25% хворих із хворобою Іценко-Кушинга, у 50% – з синдромом Нельсона, множинною ендокринною неоплазією [7].

  У пацієнтів з первинним гіпотиреозом майже в 40% випадків виявляють підвищення рівня ПРЛ. В умовах дефіциту тиреоїдних гормонів виникає гіперпродукція тиреоліберину, який згідно з сучасними уявленнями, розглядається як один з основних фізіологічних стимуляторів секреції ПРЛ. Ці порушення переважно нормалізуються відповідною замісною терапією тиреоїдними гормонами [7, 13, 26].

  ГП відмічається у 30–60% хворих з синдромом полікистозних яєчників. Серед них у 11–30% збільшення секреції ПРЛ може бути пов’язане з гіперпродукцією естрогенів, а в решти пацієнток виникає як самостійне ендокринне порушення [7, 26, 29]. При хронічній нирковій недостатності ГП зустрічається приблизно у 30% хворих. Точний механізм ГП при вказаній патології залишається до кінця не вивченим. Це не пов’язано із затримкою імунореактивних продуктів деградації ПРЛ, але може бути наслідком зниження його метаболічного кліренсу. При захворюваннях печінки ГП пов’язують з порушенням метаболізму естрогенів та біогенних амінів [3, 26].

  Хронічна ГП порушує циклічне виділення гонадотропінів, зменшує частоту та амплітуду «піків» секреції ЛГ, інгібує вплив гонадотропінів на статеві залози, що веде до формування синдрому гіпогонадизму.

  Незважаючи на поліетіологічність ГПС, у 28–30% хворих причина захворювання залишається нез’ясованою – ідіопатична ГП [2, 13, 31].

  Однією з найчастіших причин ГП непухлинного походження є застосування лікарських середників. Нейролептики та антипсихотичні препарати можуть викликати ГП у 40–90% пацієнтів [2, 7, 14, 18]. Незначне підвищення сироваткового рівня ПРЛ може бути пов’язане з прийомом комбінованих оральних контрацептивів.

  Надзвичайна різноманітність ймовірних причин ГПС диктує необхідність проведення нових досліджень з вивчення біологічних ефектів, механізмів синтезу та секреції ПРЛ, виконання детального клініко-лабораторного обстеження у таких пацієнток, з використанням сучасних методів діагностики, для визначення конкретної форми захворювання.

Клінічна маніфестація гіперпролактинемії

Основними в постановці діагнозу ГП є наступні етапи:

• оцінка клінічного симптомокомплексу;
• підтвердження та оцінка вираженості ГП;
• встановлення генезу ГП;
• виявлення ендокринно-обмінних порушень.

У клінічній картині хворих з гіперпролактинемією головним чином домінують функціональні порушення репродуктивної системи: розлади менструального циклу, галакторея різного ступеня, неплідність [1, 6, 7, 9, 31].

  Порушення менструального циклу проявляються первинною або вторинною аменореєю, опсо- чи олігоменореєю. За даними літератури, гіперполіменорея у пацієнток з ГП зустрічається рідко, проте, іноді вона передує настанню аменореї [2]. Регулярний ритм менструацій на фоні підвищеного рівня ПРЛ зустрічається не частіше, ніж в 5–8% випадків [3]. Оцінка функціонального стану яєчників вказує на те, що у переважної більшості хворих порушення менструального циклу супроводжуються хронічною ановуляцією, а у решти – недостатністю лютеїнової фази. Встановлений прямий корелятивний зв’язок між рівнем ПРЛ та важкістю порушень менструального циклу.

  Неплідність діагностується у 70% пацієнток, при чому частіше спостерігається первинна [1, 3]. Існує припущення, що неплідність при ГП – це частина компенсаторної реакції, результатом якої є блокування репродуктивної системи з метою попередження народження неповноцінного потомства.

  Характерною клінічною ознакою ГП, але зовсім не обов’язковою, є галакторея різного ступеня, яка діагностується у 77% хворих з підвищеним рівнем ПРЛ [3, 16]. За класифікацією ВООЗ (1993) розрізняють галакторею І ступеня (виділення молозива із сосків при пальпації краплями), ІІ ступеня  (виділення молозива із сосків при пальпації струменево), ІІІ ступеня – спонтанне виділення молозива із сосків.

  Для ГП на фоні макроаденоми гіпофіза, окрім спонтанної галактореї, порушення менструального циклу по типу аменореї, рідше – олігоменореї, можуть бути характерними неврологічні та нейроофтальмологічні симптоми (звуження полів зору, зниження його гостроти) внаслідок компресії перехресту зорових нервів.

  Крім того, поширеним проявом гіперпролактинемії є передменструальний синдром із проявами мастодинії та розвитком у подальшому морфологічних змін у молочних залозах [2, 3, 25].

  Індукований ГП гіпогонадизм може призвести до зниження мінеральної щільності кісткової тканини та остеопорозу. Виявлено, що процес демінералізації кісткової тканини більше виражений в поперековому відділі хребта та шийці стегна (області Варда). Метаболізм у трабекулярних кістках протікає у 4–9 разів швидше, ніж в кортикальних, тому саме в них в першу чергу можна виявити остеопороз. Той факт, що трабекулярний шар в порівнянні з компактним, на думку деяких авторів, піддається більшому впливу статевих стероїдів, пояснює, чому порушення гормональної регуляції кісткового ремоделювання при ГП перш за все відображаються на ділянках окремих кісток, у яких найбільше трабекулярної кісткової речовини. Виявлено прямий корелятивний зв’язок між тривалістю аменореї та порушеннями мінеральної щільності кісток. Нормалізація менструального циклу не компенсує втрату піку кісткової маси, яка так і не повертається до норми [7, 14, 15, 19, 24].

  Гірсутизм в поєднанні з гіперандрогенією та її клінічними проявами діагностується у кожної четвертої пацієнтки з ГП [1, 9, 31].

  Схильність до депресії, порушення сну відмічається приблизно у 20–30% хворих. Скарги неспецифічного характеру – підвищена втомлюваність, слабість, головний біль по типу мігрені, зниження пам’яті, біль в ділянці серця без чіткої локалізації та іррадіації спостерігається у 15–20% пацієнток [6, 7].

Діагностика гіперпролактинемії

1. Лабораторна діагностика

Відповідно до керівництва “Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline” (2011), для діагностики ГП рекомендоване одноразове визначення рівня ПРЛ у сироватці крові (у жінок ³25 нг/мл) за умови виключення факторів, які можуть впливати на підвищення рівня гормону, в тому числі – стресу від венепункції [12, 26].

  Оптимальний час для визначення рівня ПРЛ є щонайменше через годину після пробудження натще. Рівні ПРЛ, що перевищують 500 нг/мл, зазвичай характерні для макропролактиноми гіпофіза, 250 нг/мл вказують на наявність пролактиноми, прийом деяких лікарських засобів може спричинити підвищення рівня ПРЛ понад 200 нг/мл, однак даний поділ є досить умовним, оскільки навіть при зовсім невисоких рівнях ПРЛ може бути діагностована пролактинома гіпофіза [7, 18, 26].

  Дані експериментальних досліджень, отримані за останні 30 років, значно розширили сучасне уявлення про походження та властивості різних форм ПРЛ, а також дозволили визначити роль феномену молекулярного поліморфізму в клінічній практиці.

  Рівні ПРЛ в сироватці крові, які визначаються радіоімунологічним та імуноферментним методами, не завжди корелюють з клінічними симптомами. Ця невідповідність пояснюється гетерогенністю ПРЛ, що циркулює в крові [4, 17, 22].

  Серед різноманітних молекулярних варіантів найбільший інтерес становлять форми гормону з молекулярною масою 23 кДа (мономерний або низькомолекулярний) і 100 кДа (високомолекулярний або макропролактин), біологічні та імунологічні властивості яких суттєво відрізняються. При різних фізіологічних та патологічних станах співвідношення біологічно активного та імунореактивного ПРЛ може значно коливатися. У більшості пацієнток як з нормо-, так і з ГП різного ґенезу переважає низькомолекулярний ПРЛ, який складає 40–95% від загальної кількості імунореактивного ПРЛ, що циркулює в крові. При цьому питома вага високомолекулярного ПРЛ не перевищує 10–30%.

  Однак, в літературі описані випадки переважання в сироватці крові форм ПРЛ з молекулярною масою понад 100 кДа. Макропролактин, очевидно, має значно нижчу спорідненість з рецепторами і, відповідно, володіє невеликою біологічною активністю, чим і пояснюється відсутність клінічних ознак ГП у пацієнток, у сироватці крові яких циркулює значна кількість цієї ізоформи ПРЛ.

  Якщо відсотковий вміст макропролактину перевищує 60%, результат вважається позитивним, що свідчить про те, що підвищений рівень ПРЛ не пов’язаний з гормонально активною фракцією, і це необхідно враховувати при визначенні тактики ведення пацієнтки.

  При рівні макропролактину менше 40% результат є негативним, тому необхідна відповідна терапія, у випадку вмісту високомолекулярного пролактину 40–60% результат вважається сумнівним, тактика ведення визначається клінікою і даними додаткових обстежень [4, 7, 20, 22].

  За різними літературними джерелами, макропролактинемія складає від 20 до 42% усіх випадків ГП [1, 22, 28, 30]. Так, у жінок з нормальною функцією репродуктивної системи феномен макропролактинемії може спричинити стійке підвищення рівня ПРЛ, що може призвести до невиправданого використання різноманітних діагностичних методик та лікування агоністами дофаміну [7, 13, 36]. Тому у пацієнток із безсимптомною ГП рекомендовано виключити феномен макропролактинемії.

  При підозрі на пухлинний процес і наявну виражену клінічну симптоматику ГП на тлі «нормального» рівня ПРЛ у сироватці крові необхідно пам’ятати про hook-ефект – хибнонизький рівень ПРЛ при реально високих його концентраціях, що призводить до гіподіагностики ГП. У наборах реагентів, що засновані на «сендвіч»-принципі дослідження, при високих концентраціях речовини, що визначається, існує обернена залежність величини оптичної густини від вмісту речовини (так званий hook-ефект високих концентрацій). Тому у разі невідповідності великих розмірів аденоми гіпофіза і помірного підвищення рівня пролактину рекомендується послідовне розведення сироватки крові 1:100 для запобігання отриманню хибних результатів [4, 7].

  Важливе значення вже на етапі гормонального обстеження має оцінка функціонального стану щитоподібної залози з метою виключення гіпотиреозу.

  Після первинного дослідження рівня ПРЛ, важливо виключити інші причини ГП. Тому рекомендується базальне визначення гіпофізарних та периферичних гормонів, які включають ЛГ, ФСГ, ТТГ, вільний Т4, тестостерон, естрадіол, прогестерон, кортизол, АКТГ, інсуліноподібний фактор росту-1. З метою оцінки функції нирок та печінки слід провести дослідження ряду біохімічних показників, ліпідограму. У жінок репродуктивного віку з аменореєю рекомендовано обстеження на b-хоріонічний гонадотропін людини чи/або УЗД з метою виключення вагітності [7, 13].

2. Нейровізуалізація

Важливим завданням диференційної діагностики ГПС є уточнення характеру та ступеня змін у гіпоталамо-гіпофізарній ділянці, які ведуть до гіперпродукції ПРЛ, а також підтвердження або виключення органічного ґенезу захворювання. При обстеженні пацієнток з підозрою на наявність пролактиноми гіпофіза методом вибору є магнітно-резонансна томографія з контрастуванням. Поряд з високими діагностичними можливостями МРТ не здійснює шкідливого впливу на організм, що робить можливим її проведення в динаміці для багатократних досліджень [10]. Однак, навіть при використанні найсучасніших МР-томографів та контрастних речовин достовірна візуалізація мікроаденом розміром до 3 мм не завжди можлива.

КТ може бути методом вибору, якщо є протипокази до проведення МРТ (серцевий водій ритму, феромагнітні судинні кліпси, внутрішньоочні металеві сторонні тіла) [10, 13].

3. Виключення фармакологічної ГП

При наявності симптомів ГП і підозрі на фармакологічну ГП рекомендоване повторне визначення рівня ПРЛ через 3 дні після відміни препарату, якщо це не призведе до погіршення стану пацієнтки. Якщо ж прийом препарату припинити неможливо, з метою диференційної діагностики необхідно провести МРТ [4, 13].

4. Консультація суміжних спеціалістів

Всі пацієнтки з діагностованою макропролактиномою гіпофіза потребують консультації нейрохірурга та офтальмолога з оцінкою гостроти зору, зорового нерва та комп’ютерної периметрії для уточнення стану оптико-хіазмальної ділянки.

За показами необхідне консультування іншими вузькопрофільними спеціалістами (ендокринолог, психіатр та ін.).

При тривалому анамнезі гіперпролактинемічного гіпогонадизму для оцінки мінеральної щільності кісткової тканини та діагностики остеопорозу доцільно виконати рентгенівську остеоденситометрію [7, 26].

Отже, діагностика гіперпролактинемічних станів повинна проводитись з урахуванням анамнестичних та клінічних особливостей, даних апаратних та гормональних обстежень. Алгоритм диференційної діагностики ГП повинен включати обстеження пацієнток на наявність макропролактинемії.

Лікування гіперпролактинемії

Лікування ГП повинно залежати від конкретного захворювання або стану, симптомом якого вона є.

  У пацієнток із безсимптомною ГП і макропролактинемією медикаментозне лікування не показане.

  При всіх формах ГП основним методом лікування є медикаментозний, який при наявності пролактиноми конкурує з хірургічним та променевим методами [1, 4, 7, 10, 13, 26].

  Терапія ГП передбачає вирішення наступних завдань: нормалізація рівня ПРЛ, встановлення фертильності, досягнення регресу чи стабілізації росту аденоми, усунення галактореї, нормалізація менструального циклу, усунення пов’язаних з ГП судинних, ендокринно-обмінних та емоційних порушень.

  На сьогоднішній день існує три покоління препаратів для лікування ГП:

• І покоління – ергот та його похідні (бромокриптин, роналін, перголід та ін.). Найбільш поширеним є бромокриптин – напівсинтетичний алкалоїд ріжків, який є агоністом Д2-рецепторів та антагоністом Д1-рецепторів. У зв’язку з відносно невеликим періодом піврозпаду препарату його необхідно приймати двічі-тричі на день. Середня терепевтична доза може коливатись від 2,5 до 15 мг/добу.
• ІІ покоління – неерготвмісні дофаміноміметичні засоби – квінаголід (норпролак). Перевагою препарату є можливість прийому його один раз на добу. Лікування починають з дози 25 мкг/добу в перші 3 дні і продовжують по 50 мкг наступні 3 дні. Починаючи з 7-го дня, рекомендована доза складає 75 мкг/добу. Відмічена краща переносимість квінаголіда порівняно з бромокриптином.
• ІІІ покоління – дериват ерголіну із селективною (стимуляція Д2-рецепторів) пролонгованою дією – каберголін. Лікування розпочинається з 0,25–0,5 мг на тиждень з подальшим поступовим збільшенням дози препарату. Підтримувальна доза складає 1–2 мг на тиждень. Переваги препарату: більш швидке зниження рівня ПРЛ, більший процент відновлення овуляторних циклів, виражений вплив на пролактиноми, значно менша кількість побічних дій.

Каберголін – препарат першої лінії у лікуванні ГП як найбільш ефективний стосовно нормалізації рівня ПРЛ та зменшення розмірів пухлини [7, 11, 26, 32].

  На фоні медикаментозної терапії у пацієнтів, які приймають бромокриптин, необхідно проводити щомісячний контроль за зниженням рівня ПРЛ, у тих, що отримують каберголін, визначення концентрації ПРЛ проводять кожні 8 тижнів з титруванням препарату з метою досягнення мінімально ефективної дози [7, 26].

  Окремо слід виділити препарати, які містять в своєму складі екстракт Vitex Agnus Castus, компоненти яких шляхом зв’язування з Д2-рецепторами, що розташовані на лактотрофах гіпофіза, пригнічують синтез ПРЛ [25]. Фітопрепарати використовують в комплексній терапії стрес-індукованої ГП [7].

  У разі фармакологічної ГП у пацієнток із клінічними проявами необхідно спільно з психотерапевтом оцінити можливість заміни одного психотропного препарату на інший, який не викликає ГП. Якщо через ризик загострення психозу відмінити чи змінити препарат неможливо, допустиме поєднане використання психотропних препаратів з дофаміноміметиками. В окремих випадках у пацієнток з фармакологічною ГП і вторинним гіпогонадизмом можна використовувати КОК чи ЗГТ [18].

Пролактинома гіпофіза

Контроль рівня ПРЛ та МРТ у пацієнток з пролактиномою гіпофіза слід проводити щороку протягом перших трьох років лікування, а потім кожні 2 роки, якщо стан пацієнтки стабільний [7, 10, 11].

  Припинення лікування агоністами дофаміну рекомендоване пацієнткам, які отримували терапію понад 2 роки, та з нормальною концентрацією ПРЛ без видимих залишків пухлини при МРТ. Медичне спостереження повинне проводитися щоквартально протягом першого року після відміни препарату з визначенням рівня ПРЛ, а потім щорічно, з проведенням МРТ у разі збільшення концентрації ПРЛ [7, 26, 33].

  Виходячи з того, що секреція ПРЛ контролюється складною системою ендокринних, паракринних та аутокринних механізмів, пошук адекватних лікувальних заходів має вестись в декількох напрямках: дослідження ефективності різноманітних нейропептидів, ростових факторів, мелатоніна, використання блокаторів рецепторів, які стимулюють роботу пролактотрофів [7].

  Пацієнтам із пролактиномою гіпофіза та непереносимістю високих доз каберголіну чи резистентністю до медикаментозного лікування, прогресивними порушеннями зі сторони органів зору показане оперативне втручання транссфеноїдальним доступом, однак ефективність операції значною мірою залежить від кваліфікації нейрохірурга та поширення пухлини [7, 26].

Пролактинома і вагітність

Найбільш сприятливим фоном для зачаття є повна нормалізація рівня ПРЛ та зменшення розмірів пухлини менше за 10 мм.

  Хоч агоністи дофамінових рецепторів і не є тератогенними, їх поступово виключають зі схем лікування після підтвердження вагітності з одночасним призначенням терапії, спрямованої на пролонгування вагітності.

  Всім вагітним з пролактиномами гіпофіза показане нейроофтальмологічне обстеження не менше 1 разу на 3 місяці та моніторинг клінічних симптомів. Не рекомендується вимірювати рівень ПРЛ під час вагітності [21, 32].

  У випадку настання вагітності на фоні макропролактиноми тактика ведення визначається індивідуально [21, 23, 32]:

• припинення прийому агоністів дофаміну, з або без МРТ;
• оперативне лікування транссфеноїдальним доступом під час вагітності (ІІ триместр);
• продовження прийому агоністів дофаміну.

Резюмуючи викладений вище матеріал, очевидним є те, що міжнародні напрацювання останніх років значно розширили уявлення про причини ГПС, можливості диференційної діагностики та лікувальної тактики при даній патології і, зокрема, особливості ведення вагітних з пролактиномами гіпофізу.

Перелік літератури на сайті extempore.info

РЕПРОДУКТИВНЕ ЗДОРОВ’Я У МОЗАЇЧНІЙ КАРТИНІ ЕКСПЕРТНИХ ДУМОК

20–21 вересня у Києві проходив Пленум Асоціації акушерів-гінекологів України та науково-практична конференція з міжнародною участю «Репродуктивне здоров’я України: тенденції, досягнення, виклики та пріоритети». Протягом року відбувається безліч подій, науково-практичних конференцій, конгресів, симпозіумів та інших професійних заходів, які допомагають лікареві бути в курсі останніх подій, і цей щорічний форум – традиційно одна з головних подій для медичної спільноти акушерів-гінекологів нашої країни

Цього року Пленум було присвячено до 90-річчя академіка В. І. Грищенка. І це відразу надало заходу особливої інтонації.

  По-перше, урочисте відкриття було не тільки урочистим, а й по-справжньому зворушливим. І спогади про нашого видатного вченого (а у залі було чимало людей, які мали щастя особисто знати академіка, вчитися у нього), і відеофільм про батька – щирий подарунок для учасників від дочки Валентина Івановича, професора Ольги Валентинівни Грищенко, – все це налаштувало присутніх, з одного боку, на невимушене по-родинному тепле спілкування, а з іншого – змусило якось підібратися, вирівняти спину і бути готовим поринути у роботу. Адже, поряд із такою постаттю інакше і бути не може!

  Тим більше, що роботи попереду було чимало. Але наукова програма Пленуму була складена з великим професіоналізмом, тож делегатам не було необхідності робити складний вибір на кшталт: «послухати лекцію когось з сучасних світил медицини (а під час цього форуму щільність саме таких дуже висока), чи бігти на секційне засідання або майстер-клас». Загалом, все встигалося, тим більше, що лікарі вже виробили свою методологію роботи під час таких масштабних форумів. Тож обидва дні Пленуму пройшли без метушні, у суто робочій атмосфері.

Преконгрес

Напередодні відкриття Пленуму відбувся преконгрес – клінічний майстер-клас «Оперативні вагінальні пологи та дистоція плечиків».

  Цей захід відбувсяся на базі ЦЕСИМЕН (Центр сімуляційніх методів навчання НМАПО ім. П. Л. Шупика). У ньому взяли участь наші колеги з Латвії професори Даце Резеберг і Анна Міскова, а також проф. В. В. Камінський, проф. О. К. Толстанов.

  У програмі майстер-класу обговорювалися такі теми як безпечність оперативних вагінальних пологів, використання ультразвуку для визначення просування передлеглої частини плода та прогресу пологів, акушерська допомога при дистоції плечиків плода, вибір і використання інструментів для проведення оперативних вагінальних пологів.

  Звичайно ж, учасники охоче скористалися можливістю попрацювати з манекенами, при цьому фактично без обмежень, адже всі учасники були розділені між клінічними станціями для відпрацювання практичних навичок: використання вакуум-екстрактора, акушерських щипців, дистоція плода (симуляція).

  По закінченню майстер-класу лікарі отримали відповідні сертифікати.

  У ході першого пленарного засідання президент Української Асоціації репродуктивної медицини (УАРМ), проф. О. М. Юзько окреслив у своєму виступі сьогоднішній стан справ у цьому напрямку, говорив про досягнення вітчизняних вчених, лікарів, які присвятили своє життя цій важливій галузі медицини. Чимало справжніх «проривів», причому світового масштабу, у репродуктології відбулося саме завдяки українським науковцям і лікарям. Цим успіхом, на думку Олександра Михайловича, ми маємо завдячувати, у першу чергу, саме академіку Валентину Івановичу Грищенку, який присвятив проблемам репродукції людини значну частину свого життя. Перша дитина, яка народилася в Україні завдяки застосуванню методів ДРТ – досягнення колективу, очолюваного професором Грищенком.

  Це відбулося у 1991 році. Відтоді багато чого змінилося і в українській медицині, і в репродуктології, зокрема. Не змінилося тільки, на думку президента УАРМ, ставлення керівництва країни до цієї соціально важливої, особливо в сучасних демографічних умовах, галузі. Ця сфера, на жаль, дуже мало підтримується державою, змушений констатувати професор.

Зазирнемо у майбутнє

Цікаву тему висвітлила в своїй доповіді проф. Кіара Бенедетто.

  Прецизійна медицина (від англ. Precise – точна) – це розмова про розробку і впровадження індивідуальних методів лікування для кожного пацієнта з урахуванням генетики, способу життя, навколишнього середовища тощо. На переконання професора, рано чи пізно до такого підходу прийдуть всі системи охорони здоров’я у світі, адже ніхто не має сумнівів у його ефективності. Інша справа, що прецизійна медицина належить до високотехнологічного напрямку, а це, зрозуміло, великі капіталовкладення…

Епігенетичний паспорт

Епігенетичний паспорт – шлях до персоналізованої терапії гіперплазії ендометрію. Так вважає проф. В. О. Потапов (м. Дніпро) і, власне, цій темі була присвячена одна з його доповідей на Пленумі.

  Під час Першого пленарного засідання, проф. Т. Ф. Татарчук представила доповідь «Предиктори порушення репродуктивного здоров’я». Як і зазвичай, влучно і лаконічно вона сформулювала визначальні фактори, які можуть впливати на жіноче репродуктивне здоров’я і їх обов’язково має враховувати лікар-гінеколог. Адже акушер-гінеколог – «головний менеджер» жіночого здоров’я, зокрема, репродуктивного.

  Чимало новітньої інформації презентували в своїх виступах запрошені закордонні спікери.

  Про сучасні можливості неінвазивної діагностики та запобігання внутрішньоутробної загибелі плода при двійнях говорила у своїй доповіді проф. Асма Халіл, яка є автором і співавтором майже усіх сучасних гайдлайнів та настанов ISUOG, RCOG, NICE з материнсько-фетальної медицини та багатопліддя; проф. Франк Льовен присвятив свій виступ проблемам ожиріння у вагітних, його причинам та перинатальним наслідкам; проф. Вольфганг Хольцгреве висвітлив деякі питання генетики та використання стовбурових клітин.

  Отже, як бачите, традиції не порушуються і цей щорічний форум, який фахівці з усіх напрямків охорони здоров’я жінок і дітей з усієї України відвідують от уже 20 років поспіль, з лихвою виправдав очікування, адже і ці 3 вересневі дні 2018 року, у які проходив Пленум, стали для його учасників справжнім інтенсивом з підвищення кваліфікації, розширення ерудиції лікаря.

 «І чужому навчайтесь, і свого не цурайтесь...»

Мабуть, ця цитата з великого Кобзаря могла б бути доречним епіграфом до науково-практичних заходів. У рамках форуму звучало величезне розмаїття актуальних тем, які на часі в галузі акушерства-гінекології, медицини плода, репродуктології і інших напрямків медицини. Всі ці теми, безумовно, об’єднують для пошуку спільних рішень лікарів, вчених-клініцистів, викладачів медичних вишів з різних країн. Адже ми вчимося один у одного, обмінюємося досвідом. Власне, для цього і створюються такі платформи– науково-практичні конференції, конгреси тощо. Загалом, під час Пленуму питання медичної освіти (як додипломної, так і післядипломної) звучало досить часто. Зокрема, проф. Юрій Владіміроф (Juriy Wladimiroff), Голова постійно діючого комітету з навчання й акредитації EBGOG, у вступній доповіді говорив про можливі варіанти стандартизації навчання, зокрема, підготовки акушерів-гінекологів. У своїй презентації він докладно розповів про спеціалізацію з материнсько-плодової та перинатальної медицини у Європі.

Аби наблизити теорію до практики

Надважливі аспекти практичної підготовки майбутніх лікарів були обговорені під час секційного засідання «Сучасні тенденції розвитку вищої медичної освіти. Проблеми та шляхи їх вирішення». Зокрема, йшлося про симуляційне навчання в акушерстві. Досвідом впровадження цього інноваційного напрямку у додипломну і післядипломну медичну освіту в Латвії поділилася Анна Міскова.

  Чи готова Україна до таких нововведень? Що ми маємо в цьому відношенні на сьогоднішній день, а що належить зробити першочергово, а головне – чим може обернутися зволікання із впровадженням сучасних методів навчання для нашої системи охорони здоров’я ? Ці та інші питання розглянув у своїй доповіді професор Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова Д. Г. Коньков.

  У цій сесії виступали також колеги з Києва, Полтави, Тернополя, Запоріжжя, Одеси, Івано-Франківська, Луцька і Чернівців. Всі учасники, звичайно, мають власні погляди на те, які саме моделі практичного навчання і як потрібно впровадити у вітчизняну систему вищої медичної освіти. Разом з тим, всі учасники дискусії висловили згоду з тим, що за сучасних умов марно сподіватися, що випускник медичного вишу отримає всі необхідні навички тільки під час проходження інтернатури. Зрештою, навіть добре засвоєна теорія не робить вчорашнього студента лікарем. А відсутність клінічних навичок обертається потім дуже дорогою ціною. Особливо в акушерстві, де мова йде про щонайменше двох пацієнтів. Крім того, сучасна медицина – високотехнологічна галузь, тож чи може процес підготовки спеціалістів для неї бути інакшим? Сперечатися з такою думкою мало хто візьметься, тим більше, що досвід інших європейських країн її підтверджує.

  Докладніше про симуляційне навчання в акушерстві, досвід, який вже вдалося набути і перспективи розвитку у цьому напрямку, ми обіцяємо розповісти нашим читачам у наступному номері нашого видання.

  Тож, не пропустіть, буде цікаво!

Підготувала Тетяна Стасенко

МЕНЕДЖМЕНТ ПАЦИЕНТОК С ТРОФОБЛАСТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

Уважаемые коллеги! Позвольте представить вашему вниманию обзор рекомендаций по ведению женщин с трофобластической болезнью. Патология давно и хорошо знакома акушерам-гинекологам. Выполение международных стандартов требует наличия комплекса клинических, лабораторных и инструментальных методов, а также качественного патоморфологического исследования материала. Но диагностика зачастую далека от идеала. Поэтому необходимо четко знать формы заболевания, чтобы вовремя начать лечение или, наоборот, избежать ненужной агрессии

Иногда клиническая картина нетипична. Поскольку каждая беременность (в том числе и эктопическая) может быть связана с проявлением трофобластической болезни, настороженность является важным фактором успеха. В части случаев это заболевание не является приговором для пациентки и ее репродуктивной функции. Поэтому врач должен знать многое об особенностях течения этой болезни и возможных рецидивах в будущем.

ЗАЛІЗОДЕФІЦИТНА АНЕМІЯ ПРИ ВАГІТНОСТІ

8 червня у Харкові відбулися перші «СХІДНОУКРАЇНСЬКІ ЗУСТРІЧІ ПРОФЕСІОНАЛІВ: акушерство та гінекологія». У рамках Профі-Лабу розглядали різні аспекти, що впливають на здоров’я і самопочуття жінки, результат пологів і здоров’я породіллі та дитини. Не оминули увагою і тему дефіциту різних елементів, який може призвести до вад розвитку у плода.

Ольга Грищенко, д. мед. н., професор, завідувачка кафедри перинатології, акушерства та гінекології ХМАПО, прочитала лекцію про небезпеку дефіциту заліза під час вагітності

Як наголосила спікер, для вагітних нестача заліза є особливо гострою проблемою, у результаті якої виникає плацентарна недостатність, загроза переривання вагітності, затримка росту та гіпоксія плода, передчасні пологи, слабкість пологових сил, патологічна крововтрата при пологах, розвиток анемії у новонароджених.

У світі частота залізодефіцитних анемій – 25–50%. У розвинених країнах цей стан виявляється у 18–20% випадків. У країнах, що розвиваються, дефіцит заліза зустрічається значно частіше — у 36–75% випадків.

Залізо не синтезується в організмі людини, а потрапляє лише з продуктами харчування. При цьому печінка акумулює певний об’єм цього елементу у вигляді гемосидерину, щоб у момент зниження рівня заліза поповнювати його. При нормальному рівні заліза у 2,5–3,5 г близько 70% витрачається на синтез гемоглобіну для переносу кисню еритроцитами з легень у тканини. Відповідно, залізодефіцит може спровокувати кисневе голодування.

Основна причина виникнення дефіциту – недостатнє надходження цього елементу з харчуванням. Знижене засвоєння заліза також спостерігається при проблемах шлунково-кишкового тракту, при прийомі антацидів. Максимальна кількість заліза міститься в овочах і фруктах, яйцях, м’ясних продуктах та крупах.

Британські рекомендації наголошують, що нестача заліза має обов’язково поповнюватись і лікуватись. Якщо у жінки рівень гемоглобіну в крові <100 г/л, має бути проведене пероральне лікування та особлива увага повинна приділятися харчуванню пацієнтки. Парентеральне введення препаратів та госпіталізація можливі при непереносимості препаратів чи неефективності терапії.

Ольга Грищенко нагадала, що при веденні вагітності спеціалістам слід звертати увагу на те, чи не входить пацієнтка до групи підвищеного ризику виникнення анемії під час вагітності.

Відповідно до Рекомендацій ВООЗ з надання допологової допомоги, до цієї групи належать:

• жінки, в анамнезі яких була анемія;
• жінки з хронічними інфекційними захворюваннями чи хронічними захворюваннями внутрішніх органів та систем;
• жінки, які багато народжували;
• вагітні з рівнем гемоглобіну в І триместрі <120 г/л;
• вагітні з багатопліддям;
• вагітні з проявами токсикозу;
• жінки, у яких протягом багатьох років менструації тривають понад 5 днів.

Залізодефіцит, як свідчать наукові дані, суттєво впливає на розвиток вже наявних в анамнезі захворювань. Так, рандомізоване дослідження CHARM, проведене у 2006 році, показало, що анемія є не лише прогностичним фактором, а й впливає на прогресування хронічної серцевої недостатності. Частота госпіталізації та смертності напряму корелювала з анемією в анамнезі (O’Meara E. et al., 2006).

Як наголосила спікер, залізодефіцит при вагітності має жорстко моніторитись спеціалістом. При цьому стані вагітна повинна обов’язково слідкувати за своїм харчуванням та підтримувати рівень заліза у нормі.

Вибір менеджменту вагітності із залізодефіцитними станами залежить, перш за все, від ступеня вираженості анемії. Виділяють три форми:

• передлатентний дефіцит заліза– відсутні клінічні та біохімічні ознаки дефіциту; дефіцит розвивається до кінця ІІІ триместру, характеризується достовірним зниженням (у межах нормативних значень) показників усіх фондів метаболізму заліза, крім регуляторного;
• латентний дефіцит заліза – відсутні клінічні ознаки дефіциту; може розвинутися на будь-якому терміні вагітності (найчастіше на 19–24 тижні); характеризується зменшенням запасів заліза та еритропоетину до нижніх показників норми; без лікування препаратами заліза може призвести до підвищення частоти ускладнень вагітності та до розвитку маніфестного дефіциту заліза;
• маніфестний дефіцит заліза – порушення метаболізму заліза, наявні клінічні ознаки дефіциту; підвищується частота акушерських ускладнень.

Уніфікований клінічний протокол допомоги «Залізодефіцитна анемія» МОЗ (2015 рік) вказує, що при пероральній терапії надавати перевагу варто препаратам двовалентного заліза. А от комплекси полівітамінів та мінералів, дієтичні добавки не застосовуються для лікування дефіциту. Крім того, як наголосила спікер, обов’язково слід зважати на безпечність терапії для вагітних.

У 2012 році було проведено дослідження з метою вивчити клінічну ефективність фумарату заліза у вагітних із анемією (Грищенко О. і співавт., 2012). Участь взяли 124 вагітні з терміном гестації 28–30 тижнів з анемією середнього та важкого ступеня.

І група включала 30 учасниць із фізіологічним протіканням вагітності.

У ІІ групі було 30 пацієнток, що отримували гідроксид-полімальтозний комплекс у вигляді жувальних таблеток (1 таблетка тричі на добу).

До ІІІ групи віднесли 32 вагітних, які отримували препарати, що містять сульфат заліза з аскорбіновою кислотою (1 таблетка двічі на добу).

У IV групу ввійшли 32 пацієнтки, яких лікували препаратом із фумаратом заліза (Хеферол) (1 капсула двічі на добу). Тривалість терапії становила 8 тижнів.

Після лікування в усіх сучасниць рівень еритроцитів у крові збільшився. Гемоглобін підвищився до рівня контрольної групи лише в учасниць IV групи, що отримували терапію фумаратом заліза (рис. 1). Відсоток побічних ефектів лікування анемії вагітних був суттєво нижчим у групі фумарату заліза – 12,50% випадків синдрому затримки розвитку плода порівняно з 13,30% і 16,70% у ІІ та ІІІ групах відповідно. Патологічна крововтрата при пологах у IV групі була у 9,40%, в той час як у ІІ групі цей показник становив 21,90%, а у ІІІ групі – 15,60% (рис. 3).

Фумарат заліза характеризується високою біодоступністю – двовалентне залізо легко абсорбується, а фумарова кислота посилює його всмоктування. При залізодефіцитних анеміях мінімальна ефективна доза становить 350 мг/добу. При 8-тижневому лікуванні відзначається нормалізація рівня еритроцитів, гемоглобіну, концентрації феритину у сироватці крові.

Спеціаліст має визначити жінок, які знаходяться у групі ризику виникнення анемії, та особливо ретельно контролювати стан їхнього здоров’я. При залізодефіцитних анеміях вагітності середнього та важкого ступеня необхідно обирати терапію з найвищою ефективністю та безпекою. Зокрема, використання препаратів фумарату заліза допоможе нормалізувати рівень заліза у крові, а також знизить ризик виникнення ускладнень при пологах.