ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ТА НЕФАРМАКОЛОГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ НЕТРИМАННЯ СЕЧІ У ЖІНОК

Нетримання сечі (НС) – мимовільне сечопускання, тобто сечопускання без усвідомлення цієї дії [1]. Проблема вражає як чоловіків, так і жінок, проте саме жінки є більш вразливими до неї

Частота НС зростає з віком, особливо з настанням менопаузи. НС має негативні наслідки для фізичного, психологічного та соціального аспекту життя жінки, обмежує якість її життя. НС традиційно поділяють на стресове, ургентне та змішане. Стресове НС представляє собою мимовільне сечопускання при зусиллі або фізичному напруженні, як то кашель або чхання, ургентне НС – спонтанне виділення сечі, що важко відчути, змішане поєднує в собі риси обох [2]. Це захворювання має хронічний перебіг та часто не піддається звітності. Вважається, що легкий та середній ступінь НС вражає близько 7% жінок віком 20–39 років, 17% – 40–59 років, 23% – 60–79 років та більше 32% жінок, старших 80 років [94]. Ці цифри можуть бути значно більшими, адже жінки не схильні обговорювати цю проблему зі своїм лікарем.

СУПЕРЕЧНОСТІ ХІРУРГІЧНОГО ЛІКУВАННЯ НЕТРИМАННЯ СЕЧІ У ЖІНОК

Із проблемою нетримання сечі протягом життя стикається до 40% жінок [1, 2]. За відсутності ефекту від консервативного лікування у таких випадках виконують хірургічне втручання. Одним із варіантів такої операції є встановлення спеціальної хірургічної сітки, яка відновлює нормальні анатомічні співвідношення між сечо-статевими органами та запобігає стресовому нетриманню сечі. У літературі її вважають «золотим стандартом» урогінекологічного лікування. Застосування сіток при нетриманні сечі підтримують авторитетні товариства

Однак існує й інший бік медалі. Після встановлення сітки можуть виникати ускладнення, які призводять до тяжких страждань пацієнток та необхідності повторної операції (табл. 1).

Оприлюднення розповідей жінок, які постраждали через невдале лікування за допомогою сіток, а також судові позови через такі ускладнення зумовлюють суттєве знеохочення до застосування такого лікування. Зокрема, відомі позови через ускладнення від сіток фірми Johnson & Johnson та Endo International, які вимагали сплати 3,5 млрд доларів відшкодувань пацієнткам через невдале застосування урогінекологічних сіток [1]. Подібно до цього, у Великій Британії кількість операцій із встановлення сіток для корекції нетримання сечі зменшилася удвічі з 2007 до 2017 року, а публічні лікарні отримали розпорядження не виконувати цієї операції. Зрештою, у 2018 році Національний інститут здоров’я та клінічної досконалості (NIH) опублікував рукопис останніх настанов, у яких застосування сіток пропонують як останній засіб для лікування нетримання сечі [2].

ВІТАМІН D – ЧИ ВСЕ ТАК ПРОСТО, ЯК ЗДАЄТЬСЯ?

Навіть через століття після відкриття вітаміну D існують прогалини щодо розуміння ролі його ендокринної системи. Зрозуміло, що вітамін D має важливе значення для стимуляції всмоктування кальцію в кишечнику при нормальному/низькому введенні кальцію, і, як наслідок, для підтримки нормального гомеостазу кальцію та росту кісток. Крім того, були виявлені плейотропні дії вітаміну D. Ця стаття містить інформацію про метаболізм вітаміну D, його значення для загального здоров’я, основні напрями обстеження, оптимальну тактику та можливі ускладнення при лікуванні. Також увагу було приділено лабораторній діагностиці як методу визначення недостатності та дефіциту вітаміну D та контролю можливих ускладнень лікування препаратами вітаміну D

У червні 1922 року The Times повідомила, що команда відомого біохіміка Dr. E. V. McCollum відкрила невідомий до цього часу вітамін, який має специфічний вплив на здоров'я кісток і попереджує таку хворобу як рахіт [1]. Його назвали вітаміном D – відповідно до букв латинського алфавіту – він був четвертим відкритим вітаміном.

1 квітня 1969 року була опублікована стаття авторів Mark Haussler і Tony Norman, у якій вперше було доведено існування рецепторів вітаміну D (VDR) при вивченні фрагментів ядра клітин тонкого кишечника [2].

Як виявилося пізніше, рецептори вітаміну D знаходяться у ядрах клітин майже у всіх тканинах організму людини [3]. Ще пізніше було виявлено, що рецептори вітаміну D знаходяться також у мембрані клітин [4]. Клітини, які не мають VDR, є винятком, а не правилом.

Для кращого розуміння процесів, до яких може призвести недостатність або дефіцит вітаміну D, коротко розглянемо основні етапи перетворень вітаміну D.

1. У шкірі 7-дегідрохолестерол (попередник вітаміну D) під впливом ультрафіолетового випромінювання перетворюється в холекальциферол (вітамін D3); з їжею в організм надходять вітаміни D2 (ергокальциферол – рослинного походження) та D3 (холекальциферол – тваринного походження). Отже, недостатність вітаміну D може бути спричинена недостатнім надходженням його з їжею або недостатнім часом перебуванням на сонці. Слід зазначити, що з віком зменшується рівень 7-дегідрохолестеролу в шкірі, тому літні люди потрапляють у групу ризику недостатності вітаміну D [5]. Було проведено дослідження, яке показало, що концентрація вітаміну в підшкірній жировій тканині збільшилася після 12-тижневого додавання препаратів вітаміну D2 або D3 [6]. Таким чином, пацієнти з ожирінням потрапляють у групу ризику недостатності вітаміну D (підшкірна жирова тканина може секвеструвати вітамін D, що призводить до зниження його біодоступності [7]).

Вітамін D, який надходить в організм незалежно від шляху (з їжею, препаратами вітаміну D чи утворюється в шкірі), є біологічно неактивним.

2. У плазмі крові з допомогою білка, який зв’язує вітамін D, обидві форми (холекальциферол та ергокальциферол) переносяться в печінку, де під впливом ферменту 25-гідроксилази проходить перший етап перетворення в 25-гідроксивітамін D (кальцидіол або 25(ОН)D – неактивний метаболіт вітаміну D) [8]. Отже, недостатність вітаміну D також може бути спричинена захворюваннями печінки.
3. У нирках проходить другий етап гідроксилювання і з кальцидіолу за допомогою ферменту 1a-гідроксилази утворюється активний метаболіт вітаміну D – кальцитріол (1,25(ОН)2D) [9]. Кальцитріол також утворюється у деяких інших тканинах – тих, де присутні рецептори вітаміну D та фермент 1 альфа-гідроксилаза, але використовується тільки в цих тканинах і не циркулює. При дефіциті чи аномалії ниркової 1,25-гідроксилази, яка необхідна для перетворення 25-гідроксивітаміну D в 1,25-дигідроксивітамін D, пацієнти будуть страждати на вітамін D-залежний рахіт першого типу [10].

Утворення в нирках кальцитріолу регулюється низкою ендогенних та екзогенних чинників. Зокрема, регуляція синтезу 1,25(ОН)2D в нирках є безпосередньою функцією паратиреоїдного гормону, на концентрацію якого в крові, у свою чергу, за механізмом зворотного зв’язку впливають як рівень самого кальцитріолу, так і концентрація кальцію та фосфору в плазмі крові. Активуючий вплив на 1a-гідроксилазу і процес гідроксилювання мають також інші фактори, зокрема статеві гормони (естрогени та андрогени), кальцитонін, пролактин та інші. Інгібіторами 1a-гідроксилази є сам кальцитріол і низка його синтетичних аналогів, зокрема глюкокортикостероїди, фактор росту фібробластів, який секретується у клітинах кісткової тканин. Також на метаболізм вітаміну D впливають деякі лікарські препарати. При захворюваннях нирок або дефектній їх активності (як за умови підвищеного, так і зниженого рівня 1a-гідроксилази) при достатньому рівні вітаміну D в плазмі крові, пацієнти будуть страждати від захворювань, подібних до захворювань, спричинених дефіцитом вітаміну D. Наприклад, глюкокортикоїди знижують активність 1a-гідроксилази, утворюється недостатньо активної форми вітаміну D (кальцитріолу), що призводить до недостатньої резорбції кальцію з кишечнику, підвищення ПТГ, вторинного гіперпаратиреозу, підвищеної резорбції кальцію з кісток та остеопорозу. Такий же вплив спричиняють протисудомні препарати, препарати для лікування ВІЛ та деякі інші. Також захворювання нирок будуть сприяти недостатності вітаміну D як за рахунок зниженого утворення кальцитріолу, так і за рахунок протеїнурії – з сечею виводиться білок, який зв’язує вітамін D і який необхідний на всіх етапах транспортування активних та неактивних метаболітів вітаміну D.

4. Також у нирках проходить етап інактивації кальцитріолу за участі фермента 24-гідроксилази (CYP24R), активність якої стимулює сам кальцитріол. У результаті утворюється водорозчинний біологічно неактивний метаболіт, який виділяється з жовчю [9].
5. З нирок кальцитріол з допомогою білка, який зв’язує вітамін D, переноситься до клітин, які мають рецептори вітаміну D. Кальцитріол опосередковує біологічні ефекти вітаміну D шляхом зв'язування з рецепторами, які в основному знаходяться у ядрах клітин-мішеней. Так, наприклад, зв'язування кальцитріолу з VDR ентероцитів дозволяє рецепторам вітаміну D впливати на експресію генів транспортних білків, які беруть участь у поглинанні кальцію у кишечнику (при будь-яких захворюваннях кишечника цей процес порушується – у групу ризику дефіциту вітаміну D потрапляють пацієнти з захворюваннями кишечника, синдромом мальабсорбції). Рецептори вітаміну D знаходяться у ядрах клітин більшості органів [3]. При відсутності рецепторів вітаміну D або їх структурних змінах при достатньому рівні вітаміну D в плазмі діагностуються складні спадкові захворювання, наприклад, вітамін D резистентного рахіту (спадкова мутація) [11].

Усі перераховані компоненти метаболізму вітаміну D та RVD об’єднують в ендокринну систему вітаміну D, функції якої полягають у здатності генерувати біологічні реакції у тканинах-мішенях за рахунок регуляції RVD транскрипції генів (геномний механізм – рецептори вітаміну D у ядрах клітин) і швидких позагеномних реакціях, які здійснюються при взаємодії з рецепторами вітаміну D, що локалізуються на мембранах низки клітин (цей механізм схожий на дію механізму стероїдних гормонів [4]).

 За рахунок геномних і позагеномних механізмів ендокринна система вітаміну D бере участь у регуляції мінерального гомеостазу (насамперед кальцій-фосфорного обміну) та в регуляції експресії 2777 генів, з яких менше 40 регулюють мінеральний гомеостаз (тобто дія вітаміну D є плейотропною або багатовекторною) [12].

Розвиток молекулярних досліджень та виявлення VDR у багатьох тканинах, які не беруть участі в метаболізмі кальцію та фосфору, ініціювали еру інтенсивних досліджень інших некласичних або нескелетних функцій вітаміну D. Ця плейотропна дія вітаміну D дає всі підстави вважати, що вітамін D є надзвичайно важливим для здоров’я людини.

Визначення достатності вітаміну D

Який рівень вітаміну D є достатнім для здоров’я? На даний час оптимальна концентрація для здоров’я кісток і підтримання стабільного мінерального обміну різними світовими товариствами визначається в різних діапазонах. Наприклад, Institute of Medicine вважає оптимальною концентрацією 20–40 нг/мл [13], Endocrine Society (ES) — 30–50 нг/мл [14] (для переведення у нмоль/л потрібно помножити на 2,496).

Всі експерти згодні з тим, що концентрація, менша за 20 нг/мл, є неоптимальною для здоров’я скелету, а нижча за 10 нг/мл свідчить про тяжкий дефіцит [14].

Поза скелетом оптимальна концентрація вітаміну D на даний час не встановлена, хоча Endocrine Society вважає, що рівень 30–50 нг/мл є достатнім як для здоров’я кісток, так і для всіх інших нескелетних ефектів вітаміну D [14].

Щодо верхньої безпечної межі рівня вітаміну D, то вона також точно не встановлена. Концентрація 25(OH)D в межах 30–50 нг/мл є оптимальною, бо не призводить до гіперкальциурії та гіперкальціємії. Окрім того, фермент, який перетворює неактивний 25 гідроксивітамін D в активний кальцитріол (1a-гідроксилаза), має найбільшу активність при рівні вітаміну D біля 40 нг/мл [14, 15]. Вважається, що концентрація понад 80 нг/мл є токсичною. Насправді, досягти такої концентрації у вітамін D-дефіцитних осіб практично неможливо. Але, враховуючи його можливу токсичну дію та наявність осіб з гіперчутливістю до вітаміну D, перед призначенням вітаміну D бажано визначити його рівень.

Які тести найкраще вимірюють рівень вітаміну D?

Як було зазначено вище, в печінці проходить перший етап перетворення холекальциферолу та ергокальциферолу, після чого ці неактивні метаболіти потрапляють у кров. Саме їх сумарна концентрація вимірюється для визначення рівня вітаміну D у плазмі крові. Загальна назва – 25-гідроксивітамін D або 25(OH)D. Цей тест показує запас вітаміну D в організмі. Також він є найкращим для моніторингу лікування недостатності вітаміну або його дефіциту. Наприклад, якщо при адекватному дозуванні через 3 місяці ефект від лікування не настає, можна запідозрити або некомплаєнтність, або синдром мальабсорбції. Для коректності бажано при вимірювання концентрації вітаміну D використовувати один і той же лабораторний метод. Для адекватної диференціальної діагностики вітамін D- дефіцитних станів, які не зв’язані з недостатнім надходженням вітаміну D із зовнішніх джерел, необхідні додаткові складні лабораторні дослідження.

При лікування дефіциту або недостатності вітаміну D та застосуванні великих навантажувальних доз, бажано не лише контролювати рівень вітаміну D у плазмі крові, але й пам’ятати про можливість досягнення токсичного рівня та ускладнень, зв’язаних з надмірними дозами вітаміну D. Особливо ретельного контролю потребують вагітні жінки, для яких, згідно з інструкціями до всіх препаратів вітаміну D, «необхідно уникати довготривалого передозування вітаміном D через можливий розвиток гіперкальціємії, що призводить до вад фізичного та розумового розвитку плода, стенозу аорти і ретинопатії у дітей». Рекомендується регулярно контролювати рівень креатиніну у крові та рівень кальцію у сироватці крові і сечі. При необхідності дозу слід відкоригувати залежно від концентрації кальцію у сироватці крові.

При проведенні рандомізованого, подвійно сліпого, плацебо-контрольованого дослідження щодо впливу добавок вітаміну D під час вагітності та лактації на вагу плода при народженні та ріст плода до 1 року життя [16] та призначенні вагітним щотижневих доз вітаміну D від 4200 до 28000 МО/тиждень первинним засобом безпеки було вимірювання загальної концентрації кальцію у сироватці крові у матері на початку дослідження, в 30 тижнів вагітності, у пологах, через 3 та 6 місяців після пологів або під час госпіталізації (якщо було можливо). Підвищення рівня кальцію дворазово до 2,6 ммоль/літр або одноразово до 2,8 ммоль/літр розглядалися як гіперкальціемія. Вторинна безпека визначалася концентрацією кальцію у сироватці крові у дітей віком від 3 до 6 місяців та співвідношенням кальцію в сечі та креатиніну у матері.

Профілактика та лікування дефіциту вітаміну D

У лікуванні дефіциту вітаміну D є загальноприйняті рекомендації. По-перше, при неможливості визначення статусу вітаміну D рекомендовано профілактичні заходи для достатнього надходження його в організм (інсоляція, раціональне харчування). Якщо з будь-яких причин такі рекомендації не виконуються, рекомендовано дозування, у якому враховується вага тіла та вік. Люди з ожирінням потребують подвійної дози вітаміну D у порівнянні з дозами, рекомендованими для однолітків з нормальною масою тіла. Дорослим, старшим за 75 років, також рекомендовані подвійні дози (наприклад, 2000–4000 тис. МО/добу). Якщо ж дорослі входять до групи ризику дефіциту вітаміну D, необхідне обов’язкове визначення рівня вітаміну D, лікування та підтримання оптимального рівня в межах 30–50 нг/мл. Якщо ж оцінка рівня неможлива – рекомендуються максимальні загальнопопуляційні дози для цієї вікової групи.

Також перед початком лікування бажано оцінити наявність гіперчутливості до вітаміну D – наявність гіперкальціємії, гіперкальціурії, нефрокальцинозу, нефролітіазу і т. д. У такій групі слід ретельно контролювати рівень кальцію в крові та сечі, рівень ПТГ, та рівень 25(OH)D.

Лікування дефіциту вітаміну D [17]

Дозування при дефіциті 10–20 нг/мл.

Якщо препарати вітаміну D призначаються вперше, то потрібні максимально допустимі дози для цієї вікової групи. Якщо лікування було розпочате раніше і не дало ефекту, дозу потрібно збільшити в два рази та оцінити рівень через 3 місяці.

Якщо ж дорослі мають такі скелетні симптоми, як деформація кісток, біль у кістках, часті переломи в анамнезі, потрібно ретельне обстеження – визначення мінеральної щільності кісток за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометрії (DXA) та лабораторна оцінка кальцієво-фосфатного метаболізму (кальцій, фосфати, активність лужної фосфататзи, ПТГ, кальцій/креатинін в сечі).

При тяжкому дефіциті вітаміну D 0–10 нг/мл, дорослим можна починати з дози 6000 МО у всіх вікових групах та оцінити рівень вітаміну D через 1–2 місяці. Лікування має тривати як мінімум 3 місяці з метою досягнення рівня 30–50 нг/мл, після чого обов’язково переходити на послідовну підтримувальну дозу. Для хворих із скелетними симптомами (див. вище) рекомендовано такі ж обстеження, як і при дефіциті до 10–20 нг/мл (див. вище).

Існують інші методи лікування дефіциту вітаміну D (рівень менше 20 нг/мл) у дорослих, незалежно від віку: 50 000 МО вітаміну D2 або D3 раз на тиждень протягом 8 тижнів або 6000 МО/добу вітаміну D2 або Д3 протягом 8 тижнів [14]. Якщо пацієнти приймають ліки, які впливають на метаболізм вітаміну D (глюкокортикоїди, протиепілептичні препарати, антиретровірусну терапію), рекомендується щонайменше 6000–10000 МО вітаміну D щодня.

Після досягнення оптимального рівня (понад 30 нг/мл), рекомендовано підтримувальне лікування 1500–2000 МО/добу.

У випадку відсутності результату щодо покращення статусу вітаміну D, можна розглянути проведення лікувальних курсів з допомогою ультрафіолетового випромінювання (сонячне світло або лампи для загару).

Зв'язок вітаміну D з репродуктивним здоров’ям як у жінок, так і чоловіків, був встановлений після виявлення рецепторів ферменту 1a-гідроксилази та VDR в молочних залозах, плаценті, яєчниках, ендометрії та гіпофізі, а у чоловіків – у яєчках та сперматозоїдах [18, 19]. На даний час вважається доведеним зв'язок низького рівня вітаміну D з синдромом полікістозних яєчників, непліддям, ендометріозом, міомою матки та іншими захворюваннями репродуктивної сфери [20].

Потрібно пам’ятати, що в деяких випадках вітамін D має U-подібну дію – як низькі так і високі концентрації можуть впливати несприятливо. Особливо різко така дія виражена у чоловіків, у яких концентрація вітаміну D як з низьким (менше 25 нг/мл), так і з високим рівнем (>50 нг/мл) вітаміну D знижує не тільки кількість сперматозоїдів, але і їх прогресуючий рух, а також збільшує кількість морфологічних аномалій [21].

Високі рівні вітаміну D і його метаболітів виявляються в децидуальній тканині з 1-го триместру вагітності, що свідчить про його внесок в процес імплантації [18]. Рецептори до вітаміну D також виявлені в трофобласті, жовтковому мішку та плаценті.

Цікавим є той факт, що неактивна форма вітаміну D (кальцидіол 25(ОН)D) вільно проходить через плаценту: рівень 25(ОН)D пуповинної крові, як правило, становить приблизно 75–100% від материнських значень. Перехід активної форми (кальцитріолу 1,25(ОН)2D) плацентою блокується: рівень 1,25(ОН)2D становить 25–40% від материнського рівня [22]. З цього можна зробити висновок, що плід сам синтезує кальцитріол для своїх потреб. Задача для вагітної – забезпечити нормальне надходження вітаміну D для плода.

Зараз відомо, що на здоров’я майбутньої дитини впливає внутрішньоутробний розвиток. В Австралії було проведено дослідження про зв'язок між статусом вітаміну D у матері та піковою кістковою масою потомства [23]. Оцінювали рівень вітаміну D у вагітних у 18 тижнів вагітності та у їх дітей, які досягли 20-річного віку: за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометрії вимірювали загальний мінеральний вміст кісткової тканини та мінеральну щільність кісток. Материнський дефіцит вітаміну D був пов'язаний з на 2,7% нижчим загальним мінеральним вмістом кісткової тканини тіла (2846±20 проти 2924±16 г, p=0,004) та на 1,7% нижчою мінеральною щільністю кісток (1053±7 проти 1071±5 мг/см [2], p=0,043) у потомства.

Висновки

Вітамін D необхідний на кожному етапі людського життя – від зачаття до глибокої старості. В Україні у 2012 році було проведено епідеміологічне дослідження, яке показало, що лише 4,6 відсотка населення мають достатній рівень вітаміну D [24]. Враховуючи доведений зв'язок низького рівню вітаміну D з підвищеною загальною смертністю в популяції в людей європеоїдної раси [25], доступність визначення рівня вітаміну D та доступність фармакологічних препаратів, проблема дефіциту вітаміну D може бути вирішена.

ПЕРШИЙ «УКРАЇНСЬКИЙ САМІТ. ГІСТЕРЕКТОМІЯ»

Попри часту нестачу новітніх технологій у наших медичних закладах, українські фахівці не стоять на місці та прагнуть розвиватися на рівні зі світовими спеціалістами. Демонструвати практичні надбання саме українських лікарів – тренд, що неухильно входить у поле заходів післядипломної освіти. Адже навіщо витрачати зайвий час, якщо і на теренах України можна повчитися? 

Наприкінці березня у Вінниці відбулась перша науково-практична конференція «Український саміт. Гістеректомія». Ця подія стала унікальною – у трьох операційних 12 гінекологів, які щорічно виконують не менше, ніж 250 гістеректомій, демонстрували техніку виконання цієї операції різними способами – вагінальним, лапароскопічним і лапаротомним.

Активне впровадження ендоскопічного обладнання у нашій країні дозволило все ширше використовувати лапароскопію для лікування патології придатків у плановій та ургентній гінекології, поступово замінюючи лапаротомію. Більш складна операція – гістеректомія – все ж частіше виконується лапаротомним доступом. Сучасним вимогам малоінвазивних процедур відповідають більшою мірою лапароскопічна і трансвагінальна гістеректомії.

Протягом двох днів хірурги-гінекологи ділились своїм досвідом та нюансами практичної роботи, демонструючи власну техніку проведення гістеректомії. У залі велися он-лайн трансляції із операційних, де фахівці проводили гістеректомію одним зі способів. Після кожної операції слово брав модератор – відповідав на питання із зали, коментував нюанси втручання. Зокрема, проведення лапаротомічної гістеректомії представляли Григорій Чайка (Вінниця), Роман Сафонова (Харків), Юрій Шень (Чернігів), Павло Прудников (Івано-Франківськ); вагінальну гістеректомію провели Олександр Процепко (Вінниця), Микола Тригуб (Луцьк), Роман Банахевич (Дніпро), Василь Сеник (Ковель); техніку лапароскопічної гістеректомії демонстрували Андрій Григоренко (Вінниця), Віталій Страховецький (Харків), Ігор Нігуца (Одеса) та Сергій Іваненко (Київ).

Упорядник конференції Олександр Процепко також акцентував увагу на тому, що багато спеціалістів із різних регіонів України успішно проводять операції високої складності і можуть конкурувати в операційній нарівні з іноземними колегами.

У другій половині дня починалася лекційна сесія. Фокус – на мінімізації ускладнень при проведенні гістеректомії та в післяопераційний період.

Як зазначили учасники конференції, аналогів цьому саміту в Україні наразі немає, адже саме тут є можливість спостерігати за школами, які формуються або вже сформовані в Україні, отримувати досвід від найкращих і фактично стояти за плечем лікаря в операційній.

ПЕРЕХИТРИТИ ВІЛ

Вагінальний імплантат, що перешкоджає вторгненню вірусу 

Вірус імунодефіциту людини. Один з найбільш лякаючих патогенів людства, що призводить до мільйонів смертей та погіршує якість життя мільйонам. Поширення ВІЛ у світі вважається пандемією. У сучасних умовах ВІЛ-інфекція належить до невиліковних хвороб, має тривалий хронічний перебіг і, у разі відсутності ефективної терапії, закінчується смертю хворого. Лікування не може повністю позбавити інфіковану людину від вірусу. Препарати, що наразі використовуються, лише пригнічують розмноження вірусу, суттєво зменшуючи його кількість. Але досі не знайдено способу вивести вірус з організму повністю

Щоправда, окрім тих двох випадків, коли у пацієнтів («лондонського» та «берлінського») замінили повністю кістковий мозок, оскільки вони хворіли ще й на лімфому. Донори при цьому мали мутацію у рецепторі CCR5, що відіграє ключову роль у потраплянні вірусу всередину клітин (ми писали про це у попередньому номері журналу «З турботою про жінку»).

Звісно, що пересадка кісткового мозку в тих випадках була лікуванням саме лімфоми і пацієнтам, які не мають онкозахворювань, ніхто не буде пересаджувати кістковий мозок, бо процедури, які для цього необхідні, дуже ризиковані та згубні для здоров’я і не використовуються без нагальних потреб. Сучасна антиретровірусна терапія дуже дорога, і не кожна країна може собі дозволити лікувати хворих безкоштовно, зокрема, в Африці, де найбільша кількість хворих.

Окрім того, препарати мають значні небажані дії і вірус має здатність мутувати та ставати резистентним до ліків. Тому найбільш ефективним способом боротьби із пандемією ВІЛ/СНІД є саме запобігання захворюваності: попередження проникнення вірусу в організм, в тому числі, використання презервативів, стерилізація інструментів тощо.

За даними UNAIDS, програми ООН з ВІЛ та СНІД, більше половини людей, які мають ВІЛ – жінки. Тридцять дев’ять відсотків людей, що інфіковані, живуть у країнах, що розвиваються і більше ніж 70% популяції розташовано в Африці на південь від Сахари. Незважаючи на те, що презерватив є чи не найкращим засобом попередження інфікування, низька частота його використання, обмежена соціокультурними факторами у цих країнах, перешкоджає захисту проти ВІЛ.

Проте у популяції існує частина жінок, які природньо резистентні до ВІЛ. Зокрема, серед секс-робітниць у Кенії, які дуже часто мали незахищені статеві контакти з ВІЛ-інфікованими партнерами, траплялись такі жінки, що залишались серонегативними [1], незважаючи на контакт з вірусом.

Як виявилось, у серонегативних жінок так чи інакше пригнічена місцева імунна система слизової оболонки статевих шляхів. Натхненні такою інформацією, група канадських дослідників (команда Emmanuel Ho спільно з Keith Fowke) вирішила пошукати рішення для захисту від інфікування ВІЛом. Можливо, природний імунітет допоможе знайти відповідь. Про що й піде мова далі.

Що саме відбувається в імунній системі ВІЛ-резистентних жінок? По-перше, слід згадати, що головною мішенню для вірусу є CD4+ Т-лімфоцити. Ці клітини мають рецептори ССR5, до якого приєднуються білки віріонів, що дозволяє їм у подальшому проникнути у клітину. Саме у цих клітинах відбувається масове розмноження вірусу, внаслідок чого вони гинуть.

Останнє і призводить до пригнічення імунітету хворого, оскільки Т-лімфоцити відіграють ключову роль у розпізнаванні та знищенні клітин, які заражені патогенами. У такому стані організму важко боротись з будь-якою інфекцією.

Але повернімось до резистентних жінок. Виявилось, що у них спостерігається зниження базової імунної активації у статевих шляхах і що їхні Т-лімфоцити перебувають у стані спокою. А найбільш сприйнятливими до ВІЛ є саме активовані Т-лімфоцити. Такий «імунно спокійний» стан асоціюється зі зниженою експресією маркерів Т-клітинної активації, зниженими рівнями транскрипції генів та продукції прозапальних цитокінів, що зазвичай залучені при інфікуванні ВІЛ.

Які ж механізми пригнічення вірусу у неактивованих CD4+ Т-лімфоцитах? І чим відрізняються активовані CD4+ Т-лімфоцити від «сплячих»? Звісно, що вірус таки може потрапляти у неактивовані клітини, оскільки у них все одно на поверхні залишаються ті самі рецептори ССR5, з якими взаємодіють віріони. Такі клітини підступно можуть бути латентним резервуаром. Проте сплячі CD4+ Т-лімфоцити не підтримують вірусну реплікацію, тобто вірус не може розмножуватись всередині клітини. Як і інші віруси, ВІЛ є облігатним паразитом і повністю залежний від придатної внутрішньоклітинної машинерії хазяїна для більшості етапів свого життєвого циклу, використовуючи ресурси та апарат клітини на власні потреби.

Проте організм хазяїна еволюціонував разом із вірусом і за весь час спільного існування «винайшов» способи протидії. По-перше, у неактивованій клітині існує фізичний бар’єр у вигляді актину (рис. 1, В, actin), що попереджає проникнення вірусних часток глибше всередину клітини. Тоді як в активованих клітинах шар актину значно послаблений. Проте, вірус подекуди може подолати цей бар’єр сплячих Т-лімфоцитів за рахунок каскадних реакцій внаслідок взаємодії вірусної частки з рецепторами на поверхні мембрани.

Тим не менше, навіть якщо декілька вірусних часток досягне цитоплазми клітини, найбільш критичне обмеження не допустить подальшого розмноження вірусу. Перший етап після проходження клітинної мембрани – обернена транскрипція – буде заблокованою. Хитрість полягає у ферменті під назвою SAMHD1. Цей SAMHD1 володіє фосфогідролазною активністю і перетворює деоксинуклеозид трифосфати (dNTP, «будівельні блоки» для синтезу нуклеїнових кислот) на неорганічний фосфат та деоксинуклеозид дифосфат (тобто відщеплює одну фосфатну групу). У процесі синтезу ДНК можуть вбудовуватись лише трифосфати, а дифосфати – відбраковуються. Таким чином, SAMHD1 виснажує пул dNTP, доступних для зворотної транскриптази вірусу, не відбувається синтез комплементарної ДНК з РНК віріона і реплікація вірусу стає неможливою. Також SAMHD1 запобігає активації імунної системи і проявляє нуклеазну активність по відношенню до одноланцюгових ДНК та РНК.

Як відомо, для нашого організму одноланцюгові ДНК та РНК майже нехарактерні, тому це ще один захист від вірусів – розщеплювати чужорідні НК. SAMHD1 вважається основним стримуючим фактором для вірусної реплікації. Однак, крім нього існує ще декілька шляхів. Зокрема, якщо розглядати хід подій у Т-лімфоциті, як неактивованій клітині. За відсутності зовнішніх стимулів, які можуть запустити клітинну проліферацію та інші сигнальні процеси від Т-клітинних рецепторів, багато передбачених програм транскрипції (тобто активного зчитування) генів знаходяться на неактивній стадії. Клітина знаходиться у стані спокою, вона відповідно не активує транскрипцію власних генів, бо їй не потрібно ні на що реагувати. А гени ВІЛ якраз потребують тих самих факторів, які зазвичай використовуються у клітині щоразу, коли відбувається зчитування будь-якого гену. Зокрема, фактор елонгації pTEFb необхідний для запуску вірусної транскрипції.

У декількох дослідженнях показано, що важливі компоненти цього фактору pTEFb мають знижену експресію та активність у сплячих Т-лімфоцитах [2]. Також обмеження вірусної транскрипції здійснюється банально тому, що не вистачає транскрипційних факторів та факторів ініціації, які потрібні вірусу, бо в нього немає таких власних. А у клітині їх теж немає, тому що вона нічого зараз не синтезує.

Отже, таким чином, коли Т-лімфоцит знаходиться у стані спокою, відповідно і ВІЛ не буде розмножуватись.

 Встановлено, що у серонегативних жінок, які мали контакт з ВІЛ, спостерігаються знижені рівні продукції прозапальних цитокінів та хемокінів, інтерферону [1], знижується експресія маркерів Т-клітинної активації. Окрім того, знижується ще й експресія самого CCR5.

На противагу цьому, будь-яке підвищення прозапальних медіаторів призведе до залучення нових Т-лімфоцитів та інших імунних клітин, до яких тропний ВІЛ. Будь-яке запалення, спричинене чи то тертям при вагінальному статевому акті, чи то присутністю інших існуючих інфекцій (бактеріальний вагіноз, гонорея…), або навіть використанням сперміцидних гелів буде підвищеним ризиком зараження. Втім, неактивний стан CD4+ Т-лімфоцитів та імунну сплячку можна підтримувати фармакологічно у жіночих статевих шляхах. Тим самим можна забезпечити захист жінок від ВІЛ-інфекцій. У якості нової стратегії попередження інфікування, нещодавно було проведено дослідження на моделі кроликів, де використовували вагінальний імплант з контрольованим вивільненням гідроксихлорохіну.

Гідроксихлорохін (HCQ) – препарат-імуномодулятор, що використовується для лікування малярії та ревматоїдного артриту та чинить пряму противірусну дію на ВІЛ. Він інгібує глікозилювання одного з рецепторів вірусу – gp120. У результаті віріони ВІЛ стають неінфекційними. Проте у дослідженні, про яке йде мова далі, використані саме імуномодулюючі властивості гідроксихлорохіну. З цим препаратом було створено неінвазивний імплант, що вводився у вагіну кролиць. Суть експерименту полягала в тому, що в однієї групи кролиць штучно викликали місцеве запалення статевих шляхів за допомогою ноноксинолу-9 (N9) і досліджували дію HCQ при такому запаленні. Відомо, що N9, який початково використовувався як ефективний сперміцид для знищення інфекційних бактерій та деяких вірусів, включно з ВІЛ, у більш пізніх клінічних дослідженнях призводив до підвищення інфікування ВІЛом внаслідок провокування випадків вагінального запалення.

Дане дослідження з імплантами вперше продемонструвало, що після індукованого запалення HCQ зменшував підслизове залучення імунних клітин, знижував експресію Т-клітинних маркерів активації та пригнічував індукцію ключових прозапальних медіаторів. Окрім того, HCQ пригнічував експресію маркерів активації Т-клітин – RLA-DR (Rabbit Leukocyte Antigen – аналог Human Leukocyte Antigen, HLA-DR) та експресію рецепторів ССR5 і СD69 у Т-лімфоцитів вагінальної слизової оболонки, знижував експресію N9-індукованих запальних маркерів (IL-1b, IL-8, TNF-a, MIP-3a). Отже, HCQ зменшував N9 індуковане запалення слизової оболонки та активацію Т-лімфоцитів.

Важливо зазначити, що при застосуванні окремо від інших речовин, гідроксихлорохін підтримував низький базовий рівень імунної активації і всі досліджувані показники не відрізнялись від контрольної групи та плацебо. Це означає що сам препарат та імплант не викликали імунної відповіді.

У чому перевага такого вагінального імпланту для захисту від ВІЛ-інфекції? Більшість випадків передачі ВІЛ трапляється саме через генітальні слизові оболонки.

Очевидно, що це ворота інфекції і саме тут реакції місцевого імунітету найбільш суттєві, значимі для підсумкового результату: відбудеться інфікування, чи ні.

Будь-яке запалення, супутнє й необов’язково пов’язане з ВІЛ, може зіграти тільки «на руку» вірусу. У такому випадку збільшується рівень прозапальних цитокінів, відбувається залучення та активація все більшої кількості нових Т-лімфоцитів у середовищі вагінальної слизової оболонки. Таким чином, буде більше «легкої здобичі» для інфекції саме у цьому місці, а не деінде.

Дані, отримані у ході багаторазових досліджень як ВІЛ, так і вірусів імунодефіциту мавп, свідчать про більш суттєвий вплив вірусу на початкових етапах саме на місцеву імунну систему слизової оболонки, порівняно із впливом на загальний імунітет. Тому логічно, що подібного роду препарати застосовуватимуться саме місцево. Жоден оральний препарат не досягне такого результату через особливості біодоступності. Тим більше, що HCQ у ході дослідження з вагінальними імплантами не виявляли у крові. Тобто HCQ не пригнічуватиме імунітет на системному рівні.

Серед недоліків такого методу захисту від інфікування залишається відкрите питання, що буде відбуватись у випадку інших інфекцій? Коли, навпаки, потрібна активація імунних клітин, щоб побороти патоген і не допустити розповсюдження інфекції далі. Чи не буде це тим самим імунодефіцитом, але місцевим?

Ще один підводний камінь – латентний резервуар вірусу, який в невеликих кількостях, але все ж потрапив до неактивованих Т-лімфоцитів. Якщо такі лімфоцити залишатимуться в організмі, то знову ж таки, будь-яка інша інфекція чи запалення можуть стати стимуляцією для таких клітин шляхом тих же прозапальних цитокінів. У такому випадку заблокована реплікація вірусу та транскрипція може бути запущеною. Наскільки вагінальний препарат буде стійким для пригнічення? Який поріг активації буде досягнено? Відповідно, якщо робити перерву у застосуванні імпланту, то це неабиякий ризик зараження?

Відповіді на ці та інші питання залишаються поки що відкритими, так само як і подальша розробка аналогів імплантів для людей та їх клінічні дослідження. Тим не менш, результат, отриманий у дослідженні з HCQ-імплантом , свідчить, що мікробіцид, розроблений для підтримки низького рівня імунної активації у жіночих статевих шляхах, може бути багатообіцяючою стратегією для зниження ВІЛ-інфекції.

Ось такий от парадокс. Пригнічення імунної системи (нехай лише місцевої, але пригнічення), замість звичного для нас стимулювання, може стати в нагоді для боротьби проти ВІЛ/СНІД.

НАЙНОВІШІ КЛІНІЧНІ ПІДХОДИ ДО ВЕДЕННЯ ФУНКЦІОНАЛЬНОЇ ГІПОТАЛАМІЧНОЇ АМЕНОРЕЇ

Огляд клінічних настанов Ендокринологічного товариства

Шановні читачі, пропонуємо ознайомитися з основними положеннями настанов, опрацьованих Ендокринологічним товариством за участі Американського товариства репродуктивної медицини, Європейського ендокринологічного товариства та педіатричного ендокринологічного товариства та опублікованих у травні 2017 року, щодо функціональної гіпоталамічної аменореї 

Коротка довідка

Функціональна гіпоталамічна аменорея (ФГА) – це форма хронічної ановуляції за відсутності її органічних причин (Yen 1973).

Термін «функціональний» означає, що корекція або поліпшення стану причинних поведінкових факторів може відновити овуляторну функцію яєчників. Безпосередньою причиною ановуляції є функціональне зменшення впливу ГнРГ, яке проявляється як зниження частоти пульсацій ЛГ (Berga, 1975). Зменшення впливу ГнРГ призводить до недостатності рівнів ЛГ і ФСГ для підтримки повного циклу фолікулогенезу і овуляторних функцій яєчників. Забезпечення екзогенного надходження ГнРГ або гонадотропінів відновлює фолікулогенез (Hurley, 1993). Klinefelter et al. (1943), щоб описати цей стан, спочатку використовували термін «гіпоталамічна гіпоестрогенія». Крім того, схильність до розвитку ФГА може бути генетичною, такою як гетерозиготний вроджений гіпогонадотропний гіпогонадизм (Caronia, 2011).

Нейромодуляторних сигналів, які впливають на вісь гіпоталамус-гіпофіз-статеві залози, досить багато. Відомо, що суттєву роль тут відіграє вісь гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (ГГН). Відомо, що гіперкортизолемія пригнічує секрецію гонадотропін-рилізинг-гормонів (ГнРГ), Такий ефект може ініціюватися обмеженням харчування, надто інтенсивним фізичним навантаженням з використанням більшої кількості калорій, ніж надходить в організм (наприклад, у професійних спортсменок або військових), екстремальним стресом тощо. Активність ГнРГ і системи кіспептинів можуть порушувати й ендокринні дизраптори, наприклад бісфенол А, який є практично у будь-якому пластиковому посуді.

Стресові чинники, незалежно від їх типу, активують вісь ГГН і вегетативну нервову систему, що призводить до появи комплексу нейроендокринних розладів. Це, зокрема, гіпоталамічний гіпотиреоз, який забезпечує економію енергетичних ресурсів (Berga, 1997). Відомо також, що добова екскреція кортизолу у жінок з ФГА є підвищеною. Така «стресова система» задіює низку цілком конкретних анатомічних структур: гіпоталамічні паравентрикулярні ядра, центральну симпатичну нервову систему, синє ядро та норадреналінову систему стовбура мозку (Mastorakos, 2006).

Негативні наслідки ФГА зумовлені безпосередньо розладами метаболізму, нейроендокринної функції та відсутністю адекватної функції яєчників. Дослідження засвідчили про вищу поширеність серед жінок із ФГА розладів харчування, зокрема, дотримання дієт, булімії, надмірної стурбованості їдою та самообмежень у харчуванні. Відомо також, що відповідні поведінкові інтервенції відновлюють усі ці патофізіологічні ланки.

Найвагомішими наслідками ФГА є запізнілий статевий розвиток, аменорея, неплідність і віддалені наслідки гіпоестрогенії. Неплідність звичайно зумовлена ановуляцією, однак можливими є також пролонгована фолікулярна фаза та неадекватна фаза жовтого тіла (Pirke, 1985, Schweiger, 1991). Тривалість аменореї зумовлена особливістю етіологічного чинника ФГА. Типово, чим довша тривалість аменореї, тим довше відновлюється цикл. У жінок із поєднанням інтенсивних фізичних навантажень та обмеженнями у харчуванні може розвинутися остеопороз і зумовлені ним переломи кісток. Відомо, що повторні переломи кісток трапляються у 30% балерин (Warren, 2002) та представниць інших спеціальностей, де суттєвим є фізичне навантаження. При вагітності, яка настає після зворотного розвитку ФГА, підвищені ризики втрати плода та малого для гестаційного віку плода, особливо якщо цей розлад був зумовлений розладами харчування. Зрештою, тривала гіпоестрогенія може зумовлювати зростання серцевого ризику (Kaplan, 2009). 

Діагностика, диференціальна діагностика та обстеження

«Лікарі можуть встановити діагноз функціональної гіпоталамічної аменореї (ФГА) лише після виключення анатомічної або органічної причини аменореї (Некласифікована заява з належної практики)».

На основі менструальної функції у дівчаток-підлітків клініцисти можуть оцінювати їх естрогенний статус і визначати наявність проблем. ФГА характеризується як відсутність або нерегулярність менструацій і дефіцит естрогенів внаслідок недостатньої стимуляції або пригнічення ГГЯ осі за відсутності анатомічної або органічної патології. У цьому контексті ми використовуємо термін «органічний» для випадків аменореї з неадекватно низькими рівнями гонадотропіну, де існує чітка патологічна етіологія (вони можуть включати в себе випадки, коли рівні гонадотропіну знаходяться в межах нормального діапазону лабораторних значень). У цих випадках треба розглянути широкий діапазон диференціальних діагнозів, щоб переконатись у відсутності фонових етіологій, які можуть проявлятись у формі аменореї (табл. 1). Крім вагітності, найбільш поширеними причинами вторинної аменореї є ФГА і СПКЯ (Balasubramanian, 2010, Golden, 2008).

Основними етіологічними чинниками ФГА є втрата ваги та/або надмірне фізичне навантаження, та/або стрес. Таке визначення дає можливість запідозрити діагноз у пацієнток як з низькою, так і нормальною масою тіла, Крім того, етіологія може включати поєднані чинники. Незалежно від тригера, ФГА характеризується аномальною секрецією та динамікою ГнРГ. Дефіцит енергії (який не завжди супроводжується втратою маси тіла) є критичним чинником як при втраті ваги, так і при надмірному фізичному навантаженні. Williams et al. (2015) виявили, що експериментальне обмеження добової калорійності на 470–810 калорій збільшує частоту розладів менструального циклу. Індивідуальний поріг дефіциту калорій може бути дуже різним, проте відомо, що для молодих дівчат і підлітків він набагато нижчий, ніж для старших жінок.

 У дівчат-підлітків та дорослих жінок з ФГА внаслідок дефіциту енергії, існує цілий спектр проявів і/або захворювань внаслідок цього дефіциту. Межі спектру коливаються від випадків навмисного та свідомого споживання недостатньої кількості калорій, що не відповідає енергетичним витратам, до розладів харчової поведінки і тяжкого недоїдання.

Таким чином, маса тіла цих підлітків або дорослих жінок може коливатися від нормальної до дуже низької. Аналогічним чином, існує цілий спектр менструальних статусів, який включає в себе нормальну овуляторну менструацію, субклінічні стани менструальної дисфункції (недостатність лютеїнової фази і нормальну ановуляторну менструацію), та аменорею. У цих молодих жінок мінеральна щільність кісткової тканини коливається від нормальної до низької. Більш високий показник поширеності викликаної фізичним навантаженням аменореї може відбуватися в тих видах спорту і фізичної активності, в яких худорлявість може давати перевагу (наприклад, гімнастика, черлідинг, фігурне катання, біг). Коли вага близька до норми, аменорея може змінюватись нормальною менструацією у періоди, коли тренування менш інтенсивні або відсутні, що свідчить про те, що дисфункцію викликають енергетичні потреби тренування. Було показано, що тяжкість порушення менструального циклу збільшується пропорційно до показників економії енергоресурсів жінкою, яка займається фізичною активністю.

Хоча жінки можуть намагатись зменшити стрес шляхом ініціювання відповідної поведінки, їхні поведінкові реакції часто функціонують, як підсилювач стресу. Таким чином, критичною є психологічна оцінка з метою виключити або перевірити наявність психічного розладу (Американська психіатрична асоціація, 2013). У разі встановлення діагнозу DSM-5 (№5 за Діагностичним керівництвом з діагностики і статистики психічних розладів) рекомендують скеровувати жінок для надання відповідної психіатричної допомоги.

Важливо визнати, що лікарські препарати, такі як нейролептики (типові та атипові), деякі антидепресанти, протизаплідні засоби і опіати зазвичай впливають на менструацію, тому не слід плутати аменорею або нерегулярні менструації внаслідок їх вживання з ФГА. Це пов'язано з антагоністичним ефектом цих засобів на гіпофізарні рецептори допаміну, що зменшує його інгібуючий ефект на секрецію пролактину. Результуюча гіперпролактинемія пригнічує пульсаційне вивільненняГнРГ. Тривале застосування препаратів прогестерону у поєднанні з КОК (у вигляді тривалого прийому препаратів з пролонгованою дією), ін'єкції депо медроксипрогестерону ацетату та тривале застосування внутрішньоматкових систем з гестагенами може призвести до аменореї.

«Діагностику ФГА слід проводити у дівчат-підлітків і жінок, у яких тривалість менструального циклу постійно перевищує 45 днів і/або у яких аменорея триває протягом 3 місяців і більше. (2lÅÅOO)»

Пацієнтки підліткового або дорослого віку з ФГА зазвичай звертаються до лікаря при тривалості аменореї 6 місяців або довше. У жінок підлітковго віку цей стан може бути складно відрізнити від сповільненого дозрівання ГГЯ осі протягом перших років після менархе. Однак, деякі повідомлення свідчать, що тривалість менструального циклу в підлітків зазвичай не перевищує 45 днів, навіть протягом першого року після менархе. Спортсменки можуть повідомляти про різну тривалість періодів аменореї, що віповідають інтервалам інтенсивної фізичної активності, з подальшим періодом нерегулярних менструальних циклів або нормальних менструацій після закінчення сезону тренування. Слід зазначити, що ФГА знаходиться на крайньому кінці шкали функціонального гіпоталамічного гіпогонадизму, яка включає в себе ановуляторну менструацію і нормальну менструацію з недостатністю лютеїнової фази, які асоціюються з неплідністю. Таким чином, у жінок з функціональним гіпоталамічним гіпогонадизмом можуть спостерігатись нормальна менструація і неплідність, а не аменорея. Нарешті, слід зазначити, що мати ФГА можуть близько половини пацієнтів із СПКЯ із фенотипом без гіперандрогенії (тобто, з олігоменореєю та полікістозним виглядом яєчників при ультрасонографії).

Для ФГА характерна відсутність менструації або нерегулярність менструальних циклів внаслідок недостатньої стимуляції і/або пригнічення ГГЯ осі. Це може бути пов'язане зі стресом, занепокоєнням, змінами ваги, енергетичним дисбалансом і/або надмірними фізичними навантаженнями. 

«Ми пропонуємо виконувати скринінг пацієнтів з ФГА на психологічні стресори (пацієнти з ФГА можуть добре справлятися зі стресором, а чутливість до стресу визначається багатьма детермінантами) (2lÅÅÅO)».

Наявні дані свідчать, що психогенні стимули, як зовнішні, так і внутрішні, активують вісь гіпоталамус-гіпофіз-наднирники. Будь-яка психогенна подія (наприклад, початок навчання у коледжі, глибоке горе, втрата ваги), може викликати збільшення секреції кортизолу, що забезпечує метаболічну адаптацію. Крім того, метаболічна адаптація породжує супутні психогенні захворювання. Незважаючи на те, що комплекс психологічних і метаболічних факторів, пов'язаних з ФГА, може відрізнятися, кінцевим спільним наслідком є пригнічення вивільнення ГнРГ. Психологічні механізми адаптації вимагають перерозподілу ресурсів на системні потреби виживання (Pauli, 2010). У жінок, які активно займаються спортом, вісь ГГН активується для вивільнення глюкози для енергетичних потреб. Крім того, організм зводить до мінімуму енергетичні витрати, що проявляється задіянням осі гіпоталамус-гіпофіз-щитоподібна залоза. При цьому типовими є нормальний або низький ТТГ та низькі рівні тироксину (Т4) та трийодтироніну (Т3) (табл. 2).

Існують дві основні гіпотези, що пояснюють механізм, за допомогою якого негативний енергетичний баланс призводить до ФГА. Гіпотеза метаболічного палива стверджує, що периферичні тканини (печінка, жирова тканина, підшлункова залоза, шлунок, дванадцятипала кишка і задній мозок) здатні виявити короткострокове зменшення кількості доступного для окислення палива (наприклад, здатні короткотривало обмежувати процес окислення глюкози, жирних кислот або кетонових тіл через нейронні або гуморальні сигнали.

Згодом секретуються численні гормони і нейропептиди, які змінюють чутливість зворотного зв'язку в задньому мозку. Інша гіпотеза (гіпотеза критичної кількості жирової тканини) стверджує, що для початку статевого дозрівання і збереження репродуктивної функції необхідна мінімальна кількість жирової тканини. Ці результати не були остаточно підтверджені і не є взаємовиключними, оскільки жирова тканина тіла є відображенням накопичення енергії. Подібно, що жирова тканина бере участь в активації осі ГГН через адипокіни, наприклад, лептин і адипонектин. Одужання від ФГА супроводжується зниженням рівня кортизолу та підвищенням рівнів ТТГ і лептинів без збільшення маси тіла, що засвідчує, що зменшення стресу ослаблює нейроендокринну і метаболічну реакції незалежно від маси тіла.

«Після встановлення діагнозу ФГА клініцистами ми пропонуємо їм ознайомити пацієнтів з різними варіантами відновлення менструального циклу, що відбуваються в фазі одужання. Ми пропонуємо лікарю інформувати пацієнта, що нерегулярні менструації не вимагають негайної оцінки стану, і що ця нерегулярність не виключає можливості зачаття (Некласифікована заява з належної практики)».

У фазі одужання після рестриктивних розладів харчування та інтенсивних фізичних навантажень звичайно спостерігаються різні субоптимальні варіанти менструального циклу (табл. 3). Типовими у цей період є дезорганізований фолікулогенез та неадекватна фаза жовтого тіла. У деяких жінок помірний гіпогонадотропний статус може тривати роками, що проявляється нижчими рівнями статевих гормонів, ніж це типово для віку пацієнток. Клінічно це проявляється, наприклад, довгими менструальними циклами з короткою другою фазою, інколи з передменструальним плямленням, або ж короткими циклами з ранньою менструацією через недостатність жовтого тіла.

Значення таких довготривалих відхилень у перебігу менструального циклу для здоров’я жінки остаточно невідоме, однак припускають, що це може призводити до остеопорозу, серцево-судинних розладів і зниженої плідності.

Обстеження

«У пацієнтів з підозрою на ФГА ми рекомендуємо зібрати докладний анамнез з акцентом на дієті; розладах харчування; заняттях фізичними вправами і спортивними тренуваннями; особливостях поведінки, таких як перфекціонізм і висока потреба у соціальному схваленні; амбіціях і очікуваннях стосовно себе та інших; коливаннях ваги; звичках сну; стресорах; настрої; картині менструацій; наявності переломів і вживанні наркотиків. Клініцисти повинні також зібрати вичерпний сімейний анамнез з підвищеною увагою до харчових і репродуктивних розладів. (Некласифікована заява з належної практики)»

У пацієнтів з підозрою на ФГА необхідно виявити наявність галактореї, тяжких або частих епізодів болю голови, нудоти, блювання або змін зору, спраги або сечовипускання (об'єму і частоти), що вказує на можливість пролактиноми або іншої гіпофізарної чи внутрішньочерепної пухлини. Клініцисти повинні також отримати анамнез симптомів, що свідчать про дисфункцію щитовидної залози (гіпотиреоз або гіпертиреоз), надлишок андрогенів і СПКЯ, або симптомів, які наводять на думку про інші хронічні захворювання.

У пацієнтів з первинною аменореєю аносмія або гіпосмія може вказувати на синдром Кальмана, який пов'язаний з нездатністю нейронів ГнРГ мігрувати з нюхової плакоди до гіпоталамуса.

З аменореєю можуть бути також пов'язані тривожність, депресія і хронічні захворювання, і лікарі повинні шукати ознаки і симптоми кожного з цих станів.

Клініцисти повинні розпитати пацієнтку про недавню фізичну активність і дієтичні звички (і можливі зміни в них), в тому числі порушення харчової поведінки і застосування послаблюючих, триваючі або недавні зміни ваги і вплив стресорів.

Медикаменти, зокрема антипсихотичні, антиепілептичні, контрацептиви і опіоїди також можуть порушувати менструальний цикл.

Крім того, приймання ліків є індикатором стресу та порушеного харчування. Пацієнтка може потребувати звичайного психіатричного обстеження, оскільки стани, які асоціюються з активацією осі ГГН, можуть пригнічувати секрецію ГнРГ та потребувати медикаментозної корекції.

«У пацієнток з підозрою на ФГА слід виключити вагітність і провести комплексний медичний огляд, в тому числі гінекологічне обстеження (зовнішнє, а в окремих випадках, бімануальне), щоб оцінити можливість органічного походження аменореї. (1lÅÅÅO)»

Фізикальне обстеження, включаючи визначення ваги, зросту і проведення зовнішнього гінекологічного і бімануального обстеження, дозволяє лікарю виконати диференцальну діагностику жінкам підліткового або дорослого віку з ФГА. Вона повинна включати оцінку стану очного дна і поля зору (щоб виключити набряк диску зорового нерва або дефіцит поля зору) і перевірку наявності галактореї, тиромегалії, гірсутизму, акне або кліторомегалії. Латерелізація неврологічних ознак може вказувати на внутрішньочерепну патологію.

Додатково до втрати ваги, ФГА також проявляється такими симптомами, як брадикардія, покриті плямами і холодні кінцівки, шкірні прояви гіперкаротинемії. Іноді у молодих жінок з тяжкою формою гіперандрогенії розвивається аменорея, відображаючи атрофічний ефект постійного андрогенного навантаження на ендометрій. Зовнішній гінекологічне обстеження може виявити почервоніння, стоншення слизової оболонки піхви у молодих жінок з дефіцитом естрогенів, і випинання синюшного кольору в пацієнток з непорушеною дівочою плівою.

У деяких випадках може бути корисним виконання бімануального дослідження, наприклад, щоб виключити наявність пухлини придатків. У залежності від кваліфікації лікаря і уподобань/готовності до співпраці пацієнта, у хворих з аменореєю (і деяких дівчат-підлітків) замість бімануального дослідження можна розглянути виконання трансабдомінального або трансвагінального УЗД тазових органів на початковій стадії патологічного стану.

«Жінкам підліткового або дорослого віку з підозрою на ФГА ми рекомендуємо пройти наступні скринінгові лабораторні тести: дослідження на хоріонічний b-гонадотропін людини, загальний аналіз крові, визначення рівнів у крові електролітів, глюкози, бікарбонату, азоту сечовини, креатиніну, печінкові тести, а також (у разі необхідності) ШОЕ і/або рівні С-реактивного білка. (1lÅÅÅÅ)»

Виконання загальних лабораторних тестів, починаючи з дослідження на бета-хоріонічний гонадотропін людини, з метою виключити вагітність, ініціює початок комплексних досліджень для підлітків або молодих жінок з ФГА. Клініцисти повинні отримати результати загального аналізу крові, біохімічних досліджень, печінкових тестів, швидкості осідання еритроцитів і/або рівня С-реактивного білка у пацієнток з підозрою на хронічне захворювання, яке маніфестує як гіпогонадизм. Підвищення рівня глюкози при випадковому вимірюванні або натщесерце повинне спонукати клініцистів до вимірювання рівня гемоглобіну A1c. Висока швидкість осідання еритроцитів і/або рівень С-реактивного білка свідчить про наявність хронічного запалення. Дослідження показали, що у підлітків і молодих жінок з екстремальними обмеженнями енергетичного споживання функції печінки змінюються.

Однак, дані за підтримку економічної ефективності специфічних скринінгових оцінок відсутні. 

«Для початкової оцінки ендокринного балансу пацієнтів з ФГА рекомендуємо виконати наступні лабораторні дослідження: визначити сироватковий рівень тиротропного гормону (ТТГ), вільного тироксину (Т4), пролактину, лютеїнізуючого гормон (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), естрадіолу (Е2) і антимюллерового гормону (АМГ). Клініцисти повинні визначити рівні загального тестостерону і дегідроепіандростерону-сульфату (ДГЕА-С) у хворих з клінічними ознаками гіперандрогенії та рівні 17-гідроксипрогестерону на 8 годину ранку за підозри на вроджену гіперплазію кори наднирників з пізнім початком. (1lÅÅÅÅ)»

Така панель досліджень дає змогу виявити усі найчастіші причини аменореї. Слід пам’ятати, що динаміка рівнів гормонів важливіші, ніж їх абсолютні значення. Звичайно у пацієнтів з ФГА є низькі або нормальні рівні ЛГ, нормальні ФСГ, рівень естрадіолу не перевищує 50 пг/мл. Тест зі стимуляцією ГнРГ підвищує рівні ФСГ і ЛГ у 2–3 рази. Інтерпретація рівня естрадіолу ускладнється тим, що звичайно маємо тільки один показник, а не рівень цього гормону в динаміці. Однак при рівні естрадіолу менше 20 пг/мл тест зі стимуляцією ГнРГ є єдиним способом, який дає змогу диференціювати ФГА від гіпоталамічного гіпогонадизму. При гіпоталамічному гіпогонадизмі первинна реакція ЛГ на стимуляцію ГнРГ буде низькою, але нормалізується при пульсаційному введенні ГнРГ.

Дуже низькі рівні ЛГ і ФСГ засвідчують про органічну гіпоталамічну аменорею, наприклад, через пухлину або через генетичні мутації.

При підозрі на гіперкортицизм досліджують добову екскрецію кортизолу з сечею, рівень кортизолу в слині пізно ввечері або виконують тест з 1 мг дексаметазону. При виявленні гіперкортизолемії якомось зі способів клініцист повинен виконати ще один тест для підтвердження цього стану. При стресовому походженні аменореї підвищення рівня кортизолу менш виражене, ніж при синдромі Кушинга, спостерігається у вечірні та ранкові години і повертається до норми протягом дня.

При акромегалії підвищується рівень IGF-1 та інколи пролактину.

Аменорея внаслідок зниженої пульсації ГнРГ може виникати при некомпенсованому цукровому діабеті, тоді цінним для діагностики є рівень HbA1C.

«Після виключення вагітності ми пропонуємо виконання проби з прогестином у пацієнтів з ФГА, щоб викликати кровотечу відміни (як показника хронічного впливу естрогену) і переконатися в цілісності шляхів відтоку. (1lÅÅÅÅ)»

Відсутність кровотечі відміни після курсу прогестинів може вказувати на обструкцію шляхів відтоку або низький вплив естрогенів на ендометрій. Характер відповіді на тест із прогестином може надати додаткову інформацію про естрогеновий статус пацієнта, особливо у випадках, коли ФГА і СПКЯ співіснують. Варіанти включають застосування медроксипрогестерону ацетату (від 5 до 10 мг/добу протягом від 5 до 10 днів), норетиндрона ацетату (5 мг/добу протягом від 5 до 10 днів), або мікронізованого прогестерону (від 200 до 300 мг/добу протягом 10 днів).

Деякими пацієнтами прогестини переносяться погано. Таким чином, деякі лікарі можуть призначити спочатку їх більш короткий п'ятиденний курс і повторити протягом декількох тижнів за відсутності кровотечі відміни. Наступне спостереження з виконанням УЗД органів малого тазу може бути необхідним, якщо у пацієнтки не розвивається кровотеча відміни і є корисним для визначення товщини ендометрію і цілісності мюллерового тракту. Для останнього може бути потрібним виконання МРТ.

«Ми рекомендуємо виконання магнітно-резонансної томографії (МРТ) головного мозку (зі зрізами ділянки гіпофіза і контрастуванням) дівчатам-підліткам та жінкам з передбачуваною ФГА і тяжким або тривалим болем голови; сильним блюванням, що виникає самостійно без провокацій пацієнткою, розладів зору, спрагою, сечовипусканнями, які не можна пояснити іншими причинами; латералізацією неврологічних проявів; та клінічними ознаками і/або результатами лабораторних досліджень, які свідчать про недостатність або надлишок гіпофізарних гормонів. (1lÅÅÅÅ)»

За відсутності названих клінічних проявів діагностична цінність МРТ є незначною. Однак, за відсутності чітких показань або інших пояснень причин аменореї (наприклад, анорексії або надмірних фізичних навантажень в анамнезі, втрати ваги або розладів харчової поведінки), клініцистам слід розглянути питання про виконання МРТ головного мозку. Синдром порожнього турецького сідла також може бути як діагноз первинного захворювання. Слід зазначити, що індукований голодуванням характер функціональних тестів щитоподібної залози може нагадувати ознаки центрального гіпотиреозу в пацієнтів з розладами харчової поведінки. Значні травми голови у анамнезі повинні викликати підозри на пошкодження ніжки гіпофіза і пов'язаний дефіцит гіпофізарних гормонів.

«Ми вважаємо, що лікарі повинні визначати базовий рівень мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) з використанням двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (ДРА) у будь-якої жінки підліткового або дорослого віку з тривалістю аменореї 6 або більше місяців, і що фахівці визначають МЩКТ раніше в цих хворих з анамнезом або підозрою на тяжкий дефіцит харчування, при інших станах енергетичного дефіциту і/або крихкості кісток. (2l ©©©©)»

Метою денситометрії МЩКТ є виявлення осіб, схильних до ризику крихкості кісток, визначення величини скомпрометованої кісткової маси у пацієнтів зі встановленою крихкістю кісток, а також керівництво і контроль лікування.

Рестриктивні розлади харчової поведінки, такі як анорексія, являють собою крайній кінець спектру доступності енергії. У пацієнтів з порушеннями виявляють втрати кісткової маси і/або відсутність зрощення кісток. Як відомо, такі пацієнти схильні до високого ризику переломів, порівняно з пацієнтами із нормальною вагою.

Хоча ми знаємо, що вправи з обтяженнями є корисними для здорової молоді, зі сприятливим впливом на зростання кісткової маси та її пікові значення, ми спостерігаємо відсутність зростання, і навіть значну втрату кісткової маси у спортсменок з розладами харчової поведінки і низькою вагою і спортсменок з нормальною вагою і аменореєю у підлітковому віці.

Відомо, що молоді жінки з розладами харчової поведінки мають у сім разів вищий ризик переломів, також переломи втомлення є постійною проблемою жінок-спортсменок з аменореєю.

Останні рекомендації груп спортивного консенсусу, в тому числі Тріади коаліції спортсменок і Міжнародного олімпійського комітету рекомендують спортсменкам пройти скринінг на компоненти тріади і потенційну відповідність певним вимогам доступності енергії, перш ніж продовжувати тренування.

«У випадках первинної аменореї ми пропонуємо оцінити наявність аномалій мюллерових шляхів (вроджених чи набутих). Діагностичні варіанти включають фізикальне обстеження, виконання проби з прогестином, абдомінальне або трансвагінальне УЗД і/або МРТ, залежно від випадку і уподобань пацієнта. (2lÅÅÅO)»

Визначення анатомії статевих шляхів завжди являє собою перший крок у виключенні анатомічних причин аменореї, особливо важливим це є для первинних аменорей (Табл. 1).

Аномалії нижніх відділів статевих шляхів часто є причиною первинної аменореї і вимагають як фізичного обстеження (яке має вирішальне значення у визначенні неперфорованої дівочої пліви), так і отримання УЗД або МРТ зображень органів малого тазу, щоб виключити і/або визначити анатомічні аномалії.

«У пацієнток зі синдромом ФГА на фоні синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ), ми пропонуємо:

• визначення базового рівня МЩКТ за допомогою денситометрії у хворих з тривалістю аменореї 6 або більше місяців і з анамнезом або підозрою на тяжкий дефіцит харчування, інших станах енергетичного дефіциту і/або крихкості кісток (2/ÅÅOO); і
• клінічне спостереження за гіперчутливими пацієнтами, що лікувались від неплідності із застосуванням екзогенних гонадотропінів. (1l ÅÅÅÅ)»

СПКЯ є частою причиною аменореї у жінок репродуктивного віку, яка може співіснувати з ФГА. У деяких пацієнток із ФГА суттєве обмеження харчування може призвести до маскування симптомів СПКЯ. Типовим для таких пацієнток є підвищення рівнів АМГ за відсутності гіперандрогенії та типового полікістозного вигляду яєчників при ультрасонографії. Однак при збільшенні маси тіла у таких пацієнток можуть проявлятися інші фенотипічні ознаки СПКЯ, зокрема, гіперандрогенія. Звичайно, менструальні цикли в таких жінок ніколи не стають адекватними, однак ризик остеопорозу є таким же, як і в інших жінок з ФГА. Такі пацієнтки звичайно бурхливо реагують на гонадотропіни, якщо такі препарати застосовують для лікування неплідності.