Современный взгляд акушера-гинеколога на эндокринную патологию при беременности (часть 2)

Патология щитовидной железы при беременности

 Тиреоидная патология, встречающаяся в среднем у 17% женщин до наступления беременности, часто приводит к нарушениям менструального цикла, снижению фертильности, развивается синдром гиперпролактинемического гипогонадизма (параллельно с дефицитом йода увеличивается продукция тиреолиберина и пролактина, что приводит к гипогонадизму). Наличие патологии щитовидной железы (ЩЖ) при беременности часто приводит к невынашиванию, угрозе прерывания беременности, раннему токсикозу, у 54,5% беременных развивается преэклампсия, у 22,7% – дистресс, гипотрофия плода, возникают аномалии родовой деятельности, такие как дискоординированная родовая деятельность (35,2%), слабость родовой деятельности, преждевременные роды (18,2%).

У матерей с заболеваниями ЩЖ довольно часто возникают аномалии развития плода (18–25%). Чаще всего наблюдаются поражения со стороны центральной нервной системы (гидроцефалия, микроцефалия, болезнь Дауна, функциональные нарушения) и эндокринной системы (врожденный гипотиреоз, тиреотоксикоз).

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) при беременности возникает в 0,05–3% случаев. Это аутоиммунное заболевание, которое обусловлено излишней секрецией тиреоидных гормонов и диффузным увеличением щитовидной железы. Диагноз ДТЗ подтверждается соответствующей клинической картиной, УЗИ ЩЖ (диффузное увеличение органа), высоким уровнем в крови свободных Т3 и Т4, наличием в крови тиреостимулирующих иммуноглобулинов. Заболевания беременных ДТЗ оказывает негативное влияние на течение беременности и на плод: повышается риск мертворождения, наступления преждевременных родов и развития преэклампсии; увеличивается неонатальная смертность и вероятность рождения ребенка с низкой массой тела. Имеет место угроза развития тиреотоксического криза во время схваток и в потужном периоде. Повышается риск врожденных пороков развития плода.

Возможно развитие внутриутробного тиреотоксикоза после 22–25 недель гестации, поскольку в этот период функция зрелой ЩЖ плода стимулируется большим количеством тиреостимулирующих иммуноглобулинов из крови матери. Фетальный тиреотоксикоз диагностируется на основе увеличения частоты сердечных сокращений плода (более 160 в минуту), повышения уровня тиреоидных гормонов в амниотической жидкости, наличие зоба у плода при УЗИ.

При отсутствии адекватного лечения тиреотоксикоза, развитие заболевания до 20-летнего возраста, длительность заболевания более 10 лет, наличие его при сроке беременности свыше 30 недель гестации – все эти факторы являются основными факторами риска рождения детей с малой массой. У детей от матерей с нелеченным тиреотоксикозом отмечено увеличение частоты развития неонатального тиреотоксикоза, который клинически проявляется тахикардией, задержкой роста, увеличением костного возраста, зобом, преждевременным краниотенозом. Компенсация тиреотоксикоза у будущей матери на любых этапах беременности является необходимым условием благоприятного завершения беременности как для матери, так и для плода. ДТЗ в некоторых случаях имеет тенденцию к спонтанной ремиссии при беременности, что обусловлено иммуносупрессорным действием беременности. При тяжелых формах тиреотоксикоза беременность противопоказана.

Не менее актуальной проблемой считается наличие у беременной первичного гипотиреоза, причинами которого чаще является аутоиммунный тиреоидит и состояние после резекции ЩЖ по поводу ДТЗ или эутиреоидного узлового зоба. Гипотиреоз, обусловленный аутоиммунным тиреоидитом, обычно выявляется и компенсируется до беременности, хотя нередко диагностируется при беременности.

Вследствие иммуносупрессорного действия беременности возможна ремиссия аутоиммунного тиреоидита на этот период и рецидив после родов. Некомпенсированный гипотиреоз в период беременности оказывает негативное влияние на организм женщины и плода. Возможно развитие таких осложнений беременности как анемия, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, послеродовые кровотечения, нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Поскольку существует трансплацентарный перенос к плоду блокирующих антител к рецепторам тиреотропного гормона, развивается фетальный и неонатальный гипотиреоз.

Фетальный гипотиреоз проявляется задержкой роста плода, брадикардией, запоздалым появлением ядер окостенения, нарушаются процессы развития центральной нервной системы плода. Неонатальный гипотиреоз длится 1–4 месяца, соответствует периоду полувыведения материнских антител к ЩЖ плода. Признаками неонатального гипотиреоза являются переношенная беременность (более 42 недель), большая масса плода при рождении (свыше 4 кг), макроглоссия, периферический цианоз, отеки, затрудненное дыхание, грубый тембр голоса во время плача и крика, сонливость, сниженная активность, гипотермия, сухость кожи, пониженное содержание тиреоидных гормонов в крови новорожденного.

Существует патология ЩЖ, которая не зависит от йодного обеспечения и составляет 5% случаев – это послеродовой тиреоидит. Окончательно этиология возникновения данного состояния не выяснена. Однако к факторам риска относят наличие аутоантител к ткани ЩЖ, наличие НbА-маркеров и лимфоцитарной инфильтрации ЩЖ, также запоздалое уменьшение иммунной супрессии, снижение активности тиреоцитов.

Диагностика и изучение патологии ЩЖ во время беременности сталкивается с определенными трудностями, которые связаны с изменениями метаболизма тиреоидных гормонов при беременности и динамическим взаимодействием гипофизарно-тиреоидных систем матери и плода.

Не существует единого мнения относительно рекомендации применяемых доз для заместительной терапии при патологии ЩЖ во время беременности. Недостаточно изученным остается вопрос о возможном повреждающем влиянии антитиреоидных аутоантител на ЩЖ плода и новорожденного. По некоторым данным, антитела к ТПО, проникая через плаценту, могут вызвать гипофункцию ЩЖ, по другим – транзиторную гипертироксинемию.

Лабораторные исследования в диагностике тиреоидной патологии

Основными методами лабораторной диагностики патологии ЩЖ, без которых невозможно представить работу современного врача, есть способы, направленные на определение концентрации гормонов, антител и других биологически активных субстанций, преимущественно в сыворотке крови. Уровни тиреоидных гормонов изучают с помощью различных современных методик: неизотопных методов; иммуноферментного анализа (ИФА или ЕLISA от англ. enzymelinkеd immunosorbent аssау); флуоресцентного анализа; хемилюминесцентного анализа СIА (от англ. Chemiluminescent immune assay), IСМА (от англ. immuno-chemiluminometric assay); радиоизотопных методов; радиоимунного анализа (РИА, или RIА от англ. radioimmune assay); иммунорадиметричного анализа (ИРМА или IRМА от англ. immuno radiometric assay).

Оценка функции ЩЖ на основании лабораторных данных

Функциональное состояние ЩЖ обязательно оценивают по уровню гормона гипофиза – ТТГ, но наиболее достоверную информацию получают при одновременном определении ТТГ, fТ4 и FТ3. В настоящее время не рекомендуют использовать в диагностике уровней общих Т3 и Т4 в связи с низкой информативностью и большими погрешностями, учитывая зависимость их от определенных факторов (циркулирующих белков, приема препаратов и т. д.). С целью исследования иммуногенности ЩЖ применяют изучения спектра антител к различным субстанциям железы.

Повышение уровня ТТГ можно наблюдать при развитии опухолей непосредственно в гипофизе – при тиреотропиноме или аденоме гипофиза, базофильной аденоме. Тогда, кроме ТТГ, уровень которого в данном случае повышенный, обязательно определяют уровни fТ4 и FТ3. Ошибки в определении концентрации ТТГ могут быть связаны с наличием аденомы гипофиза и приемом медикаментов – гепарина, допамина, глюкокортикоидов, средств для лечения гиперпролактинемии, мочегонных средств (способствуют повышению уровня ТТГ), L-тироксина (при некорректном приеме одновременно увеличиваются концентрации в крови ТТГ и fТ4). У беременных повышается синтез эстрогенов, что может сопровождаться повышением концентрации ТТГ примерно у 20% женщин в течение I-го триместра. Одновременно, у других женщин, может наблюдаться снижение уровней ТТГ, обусловленное повышением уровней хорионического гонадотропина (которое достигает пика к 10–12 неделе беременности), что в 2% дает клинику «транзиторного гестационного тиреотоксикоза», который характеризуется легкими проявлениями избытка тиреоидных гормонов и неукротимой рвотой в течение I-го триместра беременности. Контроль ТТГ у беременных, получающих заместительную терапию тироксином или имеющих патологию ЩЖ, должен осуществляться каждые 2–3 месяца. Особое место в диагностике патологии ЩЖ занимает вопрос определения нормального уровня ТТГ. Большая часть лабораторий считают нормой диапазон от 0,3–0,5 мМОд/л до 3,5–4,5 мМОд/л, иногда до 8,6 мМОд/л. Последнее объясняется тем, что ранее в нормальный диапазон уровней гормона попадали пациенты с невыявленной (субклинической) патологией ЩЖ, а это искажало истинную калибровочную кривую. Интересно соотношение выявленных уровней тиреоидных антител у больных с различной концентрацией ТТГ. Так, американское исследование NHANES показало, что при уровне ТТГ 1 мМОд/л повышения тиреоидных антител оказывается у 5% пациентов, при 2 мМОд/л – у 30%, а при 4 мМОд/л – в 85%, практически у всех – при концентрации ТТГ более 10 мМОд/л. Эти исследования показали, что большинство (>95%) здоровых эутиреоидных людей имеют уровень ТТГ меньше 2,5 мМОд/л. Поэтому в специальной директиве Американской ассоциации клинических биохимиков (NАСВ) врачам рекомендуется придерживаться диапазона ТТГ 0,4–2,5 мМОд/л в диагностике функциональных нарушений. В настоящее время разработаны триместр-специфические референсные значения ТТГ.

Индекс свободного тироксина

Дополнительным исследованием, которое позволяет уточнить результаты определения функции ЩЖ, является вычисление индекса свободного тироксина (FТИ) – отношение fТ4 и FТ3. Этот тест позволяет косвенно судить о концентрации белков, связывающих гормоны ЩЖ. FТИ вычисляют по формуле: FТИ = Т4 х Т3 RU / 100, где Т3 RU – поглощение FТ3 сорбентом. Однако FТИ и индекс FТ3 не являются показателями, полностью аналогичными определению собственно свободных гормонов, и не могут заменить прямое исследование концентрации гормонов ЩЖ в сыворотке крови, как и ТСГ.

Тироксинсвязывающий глобулин

Гормоны ЩЖ плохо растворяются в воде, в циркулирующей крови 99,98% из них находятся в связанном с транспортными белками неактивном состоянии. Главным белком (60–75%) является ТСГ – глюкопротеид, синтезируемый в печени, он состоит из 395 аминокислотных остатков. Нормальная серологическая концентрация ТСГ для взрослых составляет 1,1–2,1 мг/дл. Два другие носителя тиреоидных гормонов – транстиреин (или преальбумин), который связывает 15–30% тиреоидных гормонов, и «иной» белок – 10%. Эти белки-переносчики позволяют создавать стабильный уровень (пул) гормонов ЩЖ в крови. Уровень ТСГ является изменчивым и зависит от многих факторов, влияющих на активность тиреоидных гормонов.

Тиреоглобулин (ТГ)

Это водорастворимый глюкопротеид коллоида ЩЖ, содержащий йод. ТГ является белковой матрицей, в которой синтезируются тиреоидные гормоны. Примерно 70% ТГ состоит из одинаковых субъединиц, остальные 30% структурно гомологичны ацетилхолинэстеразе, что имеет важное значение для секреции Т3 и Т4. В норме ЩЖ в небольшом количестве выделяет ТГ в кровь, а его содержание в сыворотке крови может повышаться при многих заболеваниях ЩЖ, а также в ближайшие сроки после ее хирургического лечения. Так, уровень ТГ может быть повышен при ДТЗ, эутиреоидном диффузном нетоксичном зобе (ДНЗ). В то же время, уровень ТГ увеличивается при дифференцированном раке ЩЖ. Поэтому выявление его уровня является малоинформативным методом прогнозирования течения доброкачественных и злокачественных заболеваний. Определение количества ТГ в крови также не имеет смысла в ближайшие 2–3 недели после проведения тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии (ТАПБ) ЩЖ.

Антитела к различным субстанциям ЩЖ

Кроме уровней ТГ, важное клиническое значение в диагностике аутоиммунной патологии ЩЖ имеет определение в сыворотке крови концентраций других биологически активных веществ, характеризующих ее состояние. Увеличение концентрации тиреоидных антител (IgG, IgА или IgМ) сопровождает аутоиммунные реакции с повреждением тканей ЩЖ, что характерно для таких заболеваний как ДТЗ и т. п. Чаще, согласно с современными стандартами диагностики, исследуют уровни АТТГ, АТПО, АТ-рТТГ.

Антитела к тиреоидной пероксидазе (АТПО)

Пероксидаза ЩЖ – фермент, катализирующий йодирование аминокислоты тирозина к образованию активных форм йода и окислительное взаимодействие двух остатков дийодтирозина в ТГ. Антитела к АТПО – это показатель агрессии иммунной системы по отношению к собственному организму. Концентрация АТПО может увеличиваться при других аутоиммунных заболеваниях, таких как синдром Шегрена, волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунные анемии, но уровень АТПО всегда ниже 100 МЕд. Антитела к тиреоглобулину относятся к IgG, и реже – к IgА и IgМ. Небольшие количества ТГ поступают в кровь во время секреции тиреоидных гормонов, поэтому низкие концентрации АТТГ выявляют примерно у 10% здоровых людей. Высокие титры АТТГ наблюдают у пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. Нормальное содержание в сыворотке крови составляет от 10 до 100 условных единиц. Клиническая роль исследования концентрации АТТГ заключается в том, что титр этих антител возрастает с прогрессированием воспалительной инфильтрации ткани ЩЖ лимфоцитами. Для верификации диагноза ХАТ титр АТТГ должен быть больше по крайней мере 100 условных единиц. Уровень АТТГ – маркер у пациентов с дифференцированным раком ЩЖ при наличии регионарных метастазов, многоузловым зобом, тиреотоксической аденомой, поскольку сама опухоль может усиливать продукцию этих антител. Увеличение АТТГ нивелирует информативность исследования ТГ у этой группы больных.

Антитела к рецепторам тиреотропного гормона

Рецептор ТТГ является гликопротеином и локализуется на мембране тиреоидных клеток. ТТГ, который связывается с рецептором, активирует аденилатциклазу внутриклеточных мембран. Антитела к рецептору ТТГ наиболее часто (80–90%) определяются при болезни Грейвса, в 10–20% — при АИТ. Основные показания для определения уровня АТ-рТТГ: дифференциальная диагностика причин тиреотоксикоза, тиреотоксикоз у беременных, у женщин с ремиссией гипертиреоза, которые планируют беременность, неонатальный гипертиреоз, для выбора оптимальной тактики ведения пациентов с гипертиреозом, для прогнозирования сроков и длительности консервативной терапии.

Антитела к миркосомальной фракции тироцитов (АМСт, антимикросомальные антитела)

АМСт являются определяющим фактором при аутоиммунном тиреоидите Хашимото. Это хронический воспалительный процесс аутоиммунного генеза. Диагностическим критерием является определение в крови антител к микросомальной фракции фолликулярного эпителия. Они выявляются у 95% больных тиреоидитом Хашимото. АМСт также с высокой частотой (до 70% и выше) обнаруживается у больных диффузным токсическим зобом. У больных многоузловым эутиреоидным зобом, который сам по себе не рассматривается как аутоиммунное заболевание, присутствие в крови АМСт (но не антител к тиреоглобулину) указывает на лимфоидную инфильтрацию околоузловой тиреоидной ткани или фокальный тиреоидит. Эти данные демонстрируют прогностическое значение АМСт и необходимость их определения при любом заболевании ЩЗ. Основными показаниями к определению АМСт являются: диагностика заболеваний ЩЖ; выявление риска развития аутоиммунной патологии ЩЖ; скрининговые исследования при нетиреоидной аутоиммунной патологии, сахарном диабете, полиэндокринном синдроме; скрининг в I триместре беременности для выявления риска тиреоидных дисфункций во время беременности и развития послеродовых тиреоидитов, определения риска неонатального гипотиреоза; определения факторов риска невынашивания плода.

Диагностическая роль определения тиреоглобулина на фоне йодного дефицита

ТГ – белок, который вырабатывается в ЩЖ и поступает в небольшом количестве в кровь всех здоровых лиц. Однако при развитии зоба или при наличии йодного дефицита его количество в крови слишком возрастает. ТГ является достаточно чувствительным маркером к мочевой концентрации йода и, по данным ВОЗ/ЮНИСЕФ 2007 года, может быть использован для индивидуального контроля улучшения обеспечения ЩЖ йодом.

На сегодняшний день выделены группы женщин, в которых проводится скрининг с оценкой уровня ТТГ на ранних сроках беременности с повышенным риском развития гипотиреоза:

• заболевания ЩЖ в анамнезе, включая операции на ЩЖ;
• возраст старше 30 лет;
• симптомы нарушения функции ЩЖ или наличие зоба;
• диабет 1 типа или другие аутоиммунные заболевания;
• выкидыши или преждевременные роды в анамнезе;
• семейный анамнез нарушения функции ЩЖ;
• морбидное ожирение
  (ИМТ >40 кг/м²);
• бесплодие;
• проживание в регионах тяжелого и средней тяжести йодного дефицита.

Скрининг на наличие тиреоидной патологии рекомендуют проводить у беременых при нарушении менструальной функции в анамнезе, невынашивании беремености, неонатальной гибели плода и врожденных пороках развития у детей в анамнезе, а также при наличии у беременной анемии, гиперхолестеринемии, гипонатриемии.