ЗАЙВИЙ ПРИВІД ДЛЯ «ДИСТРЕСУ»

Так буває завжди: навіть довгоочікуване, ставши рутиною, здається неповноцінним. Цей закон безжальний до стосунків, учинків та істин. Ось чому іноді хочеться вдихнути трохи життя в звичні речі, поглянувши на свою садибу з іншого берега. Як влучно зазначив Ейнштейн: «Неможливо вирішити проблему, міркуючи на рівні її формулювання».

А були часи, коли ми несамовито раділи Наказу №900 МОЗ України від 27.12.2006. Революційний для свого часу, він стверджував: «Після 30 тижнів вагітності найбільш ефективним і виправданим методом лікування дистресу плода є своєчасне оперативне розродження (А)». Минала ера тримісячних госпіталізацій з діагнозом «дистрес», фантастичних за об’ємом терапій «препаратами, що покращують матково-плацентарний кровообіг», хибних надій, необґрунтовано приспаної клінічної настороженості. Рішучим законодавчим кроком було закарбоване очевидне: потопельника не врятувати, поки той під водою.

Хоча особливо стійкі продовжують «ефективно» лікувати «фето-плацентарну недостатність», при цьому апелюючи до «сучасних» даних, переважно російського походження. Безумовно, у російської медичної науки свій шлях, яскравою характеристикою якого є обов’язкова відмінність від «західних підходів». Це певна політична і світоглядна позиція, котра іноді викликає щирий подив. Але що робити нам – мешканцям країни, де своєї науки не існує? З одного боку шевченківське «буде все, як німець скаже», з іншого – сумнівне братнє піклування. Відповіді немає і, мабуть, поки що бути не може. Все, що лишається – освіта, роздуми, сумніви. І вийти з крейдяного кола провінційності допоможе зовсім не власне аутентичне бачення, а припинення сприйняття будь-якого досвіду як універсального. Власне про це і хотілося б поговорити в межах даного матеріалу.

Отже, «революційний» 900-ий наказ дійсно був схвально сприйнятий багатьма лікарями, які побачили у ньому зародок принципово нового для нашої країни підходу. Він мав усі перспективи згодом перетворитися на стежку до формування прогресивного світогляду. Однак, як це часто буває з революційними думками, справа не пішла далі знищення старого режиму. За цей час злетіла вгору неонатологія, ультразвукова діагностика, кардіотокографія, але свинцеві черевички «дистресного» протоколу примушують міцно триматися ґрунту.

Дозвольте процитувати: «показаннями для екстреного розродження шляхом кесаревого розтину після 30 тижнів вагітності є: критичні зміни кровоплину в артеріях пуповини (нульовий та реверсний); гострий дистрес плода (патологічні брадікардія та децелерації ЧСС) незалежно від типу кровоплину (нормальний чи сповільнений) у артеріях пуповини під час вагітності; патологічний БПП (оцінка 4 б. і нижче) при відсутності біологічної зрілості шийки матки».

Відсутність діастолічного компоненту або реверсний кровотік дійсно пов’язані з перинатальними втратами: згідно з даними Британського королівського коледжу акушерства та гінекології (RCOG Guideline No. 31) співвідношення шансів загибелі плода складає 4,0 та 10,6 відповідно (ІІ). Однак, те саме керівництво наголошує: «при появі нульового або реверсного кровотоку рекомендовані стероїди та розродження у випадку порушень у венозному доплері чи патологічному біофізичному профілі». Тобто, сама лише відсутність діастолічного компоненту не є приводом одразу бігти в операційну, якщо відсутні зміни в актограмі, нормальна кількість амніотичної рідини, кровоплин у середній мозковій артерії та венозній протоці залишається незміненим, а серцевий ритм демонструє задовільну варіабельність.

Чи поширеною є подібна ситуація? Погодьтеся, доволі. Наскільки важливою є спроба пролонгування вагітності у терміні функціональної незрілості, продемонструвало дослідження GRIT, результати якого були надруковані у журналі Lancet ще у 2004 році. Проводилося порівняння перинатальних результатів плодів зі ЗРП з порушенням кровоплину в артеріях пуповини в залежності від негайного чи відстроченого (під контролем КТГ, БФП, допплерографії) розродження.

Первинні результати підтверджують очевидне: мертвонародження реєстрували у 3% плодів з групи спостереження та лише у 0,7% з групи активних дій. Однак, уже порівняння неврологічних уражень демонструє показники 4,1% та 7,7% відповідно з формуванням подальшої інвалідності в 4% та 7% випадків. У цілому, перинатальна смертність склала 72,2‰ у групі відстроченого розродження та 84,4‰ у групі негайного. Тобто, рятуючи плодів від «дистресу», ми кидаємо їх на поталу недоношеності.

Виходячи з даних досліджень, клінічного досвіду та здорового глузду, намагаєшся відповісти на питання: чи варто «гратися» з плодами, що мають знижений чи нульовий діастолічний кровотік? Чи варто відкладати розродження, а якщо чекати, то скільки?

Напрошуються прості висновки: протистояти еволюції – марна справа. Ті плоди, що мають загинути – скоріше за все, загинуть. Антенатально чи у період новонародженості. Однак, для тих, хто має гарні перспективи, кожен внутрішньоутробний день – важить. І важить життєво. Дані свідчать: кожна доба перебування дитини в утробі матері до 32 тижнів вагітності зменшує ризик неврологічних ускладнень на 5–10%, у 32–34 тижні — на 1–2%.

Єдині, хто мав би право вирішити напевне, куди схилитись терезам – в ятрогенну незрілість чи антенатальну загибель, – є батьки, яких треба повноцінно інформувати про всі можливі ризики та переваги того чи іншого способу ведення. Подібне сумісне рішення здається гуманним, моральним, однак, малоприйнятним з точки зору простого лікаря, який змушений захиститися від нещадної статистики та каральної адміністративної машини. Адже немає нічого страшнішого за антенатальну загибель у стаціонарі, дарма, що шанси на подальше повноцінне життя прописані в історії побіжно.

Це типова історія плода зі ЗРП, особливо, якщо йому не поталанило бути плодом з монохоріальної двійні. У такому випадку нульовий і навіть реверсний кровоплин в артеріях пуповини може спостерігатися місяцями і зовсім не свідчити про наявність у плода ацидемії, а лише відображати тип прикріплення пуповини або особливості функціонування плацентарних анастомозів.

Так ІІ клінічний тип за Gratacos (2007) при селективній ЗРП у монохоріальній двійні характеризується перманентною відсутністю діастолічного компоненту кровоплину в артеріях пуповини. При ньому очікуємо прогресування ЗРП у понад 90% випадків, неврологічну захворюваність новонародженого ~10%, ризик перивентрикулярної лейкомаляції у більшого плода <5%. Середній термін розродження при цьому типі складає 30,7 (27–40) тижнів.

Однак, даний клінічний варіант є відносно стабільним. Так, ризик раптової загибелі (без попередніх ознак погіршання) у цілому низький і складає ~2% у порівнянні з 15,4% раптової загибелі при ІІІ клінічному типі селективної ЗРП (Gratacos), коли спостерігається переміжний кровотік у артеріях пуповини (чергування нормального, нульового чи реверсного). Останній клінічний варіант є підступним ще й тому, що в 19,7% спостерігається перивентрикулярна лейкомаляція у більшого плода з двійні.

Поглянемо з іншого боку. Чи свідчить гарний діастолічний компонент в артеріях пуповини про цілковитий добробут плода? Протягом останнього місяця в столиці розбиралися декілька випадків антенатальної та ранньої неонатальної загибелі. В усіх випадках дані допплерографії в артеріях пуповини, а також БФП, включаючи КТГ, були у межах норми. В усіх випадках причиною втрат була внутрішньоутробна генералізована інфекція. Ідентична ситуація зустрічається при антенатальній загибелі плода від важкої гемолітичної анемії (резус-конфлікт, гостра В19-парвовірусна інфекція) – матково-плацентарний та фетоплацентарний кровоплини до останнього залишатимуться нормальними.

Таким чином, формулюючи покази до передчасного розродження, не варто покладатися винятково на допплерографію артерій пуповини, як і на будь-який інший метод окремо. Тільки сукупне урахування всіх доступних методів оцінки (актограма, гравідограма, біофізичний профіль, КТГ за критеріями Доуз–Редмана, дані допплерографії кровоплину в артеріях пуповини, середній мозковій артерії, венозній протоці) дозволить адекватно оцінити його стан та компенсаторний ресурс.

Тому вкотре дозвольте нагадати, що термін «дистрес» не має чіткого визначення та єдиних критеріїв. Він свідчить про наявність клінічних ознак страждання плода, але не враховує ступінь важкості його стану. Починаючи з 1988 року, світова медична спільнота замінила термін «дистрес» на «сумнівний стан плода». Новий термін є описовим і повинен детально відображати всі клінічні знахідки.

Дозволю собі навести декілька прикладів із посібника «Ефективний антенатальний моніторинг» Україно-Швейцарського перинатального проекту.

Приклад діагнозу 1:

• Сумнівний стан плода: Знижена рухова активність плода. Ареактивний НСТ. Нормальний БПП (за шкалою Manning).

Приклад діагнозу 2:

• Сумнівний стан плода: МГВП. Ареактивний НСТ. Нормальний кровоплин в артеріях пуповини.

Приклад діагнозу 3:

• Сумнівний стан плода: ЗРП. Нульовий діастолічний кровоплин в артеріях пуповини. Маловоддя. Ареактивний НСТ.

Усі три діагнози є «дистресами», згідно з нашими протоколами, але між першим та останнім – прірва у прогнозі та клінічних кроках. Погодьтеся, такий діагноз допоможе краще зорієнтуватися в ситуації, забезпечить адекватне наступництво.

Можна роками сидіти і чекати на «доброго царя», який прийде і наведе лад, а можна рухатися назустріч, створюючи локальні протоколи та примножуючи досвід роботи. А далі справа за малим: царі мудрішають, коли мудрішає народ.

Матеріал вперше було опубліковано у платному додатку до №9 (48)
за грудень 2013 року.

ИННОВАЦИИ В ФОКУСЕ

24–26 сентября в Киеве прошла научно-практическая конференция с международным участием и Пленум Ассоциации акушеров-гинекологов Украины на тему: «Инновационные подходы в акушерстве, гинекологии и репродуктологии»

Это, безусловно, главное событие в мире отечественных акушеров-гинекологов, было посвящено памяти профессора Луиса Джеральда Кита, настоящего друга Ассоциации акушеров-гинекологов Украины.

Он принимал участие в научных симпозиумах и съездах ААГУ в качестве приглашенного докладчика и руководителя международного научного оргкомитета, внес большой вклад в популяризацию деятельности Ассоциации и налаживание деловых и научных контактов на мировом уровне. Труды профессора Кита, посвященные многоплодной беременности, послеродовым кровотечениям, получили широкое признание в мире.

Более 700 представителей всех регионов Украины собрались в Доме кино, чтобы послушать доклады ведущих ученых нашей страны, пообщаться, подискутировать… В общем, каждый нашел для себя что-то интересное.

Разумеется, наш журнал не мог оставаться в стороне и тоже принял участие в конференции. Нам было очень приятно встретиться с вами лично, дорогие читатели, услышать из ваших уст замечания и благодарности в адрес нашего издания и в срочном порядке подписать на журнал тех, кто по каким-либо причинам еще не успел этого сделать.

В рамках конференции обсуждались современные методы диагностики и лечения бесплодия, вопросы инноваций в контролируемой стимуляции яичников, в селекции эмбрионов и в преодолении маточного фактора.

Большой интерес участников вызвали доклады, прозвучавшие на секции, посвященной различным аспектам менопаузы, где особое внимание уделили инновационным подходам в диагностике, профилактике и лечении климактерических нарушений.

Секционное заседание «Инновационные методики обучения в акушерстве», в подготовке которого приняли специалисты Украино-Швейцарского проекта «ЗДОРОВ’Я МАТЕРІ ТА ДИТИНИ», привлекло большое внимание участников. В рамках конференции состоялся интерактивный тренинг по программе TTT OF EBCOG.

К сожалению, в рамках этой рубрики не получится перечислить всех участников и описать все доклады, да и вряд ли это нужно.

Мы хотим представить прошедшую конференцию глазами нашего фоторепортера.

РАК ЯЄЧНИКА

Рак яєчників залишається найбільш смертоносною гінекологічною злоякісною пухлиною. Причиною цього є діагностика хвороби у прогресуючій стадії та гістологічна неоднорідність. Також з прогресуванням пухлини  зростає резистентність деяких форм до хіміотерапії. Проблемою діагностики є пізня поява симптомів та відсутність ефективного скринінгу для ранньої діагностики захворювання

Незважаючи на оптимізацію хірургічних та хіміотерапевтичних методів лікування, в продовженні виживання при цій патології на даний час досягнуті скромні успіхи. Прогноз тісно пов'язаний зі стадією на момент постановки діагнозу і тому загальна виживаність для пацієнтів залишається поганою, з п'ятирічною виживаністю менше 30% і загальною виживаністю 15–30%. Крім того, близько 70% випадків раку яєчників буде рецидивувати [1] .

Рак яєчників посідає дев'яте місце у захворюваності, але п'яте місце у смертності серед жінок в США [2]. У 2012 році рак яєчників було виявлено у 239 000 жінок, зафіксовано 152 000 смертей від цього захворювання [1]. За даними Національного канцер-реєстру України №14 за 2011–2012 роки [2], рак яєчників посідає 8 місце за поширенням, проте виходить на 5-те місце за смертністю після раку молочної залози, ободової кишки, шлунку та прямої кишки. В Україні у 2013 р. зареєстровано 4190 випадків РЯ (9,2 на 100 тис. серед всього населення або 17,1 на 100 тис. жіночого населення). Близько 60% випадків РЯ було зареєстровано на III–IV стадіях.

Клінічний випадок

02.06.2010 року, пацієнтка, 51 рік, звернулася в жіночу консультацію для профілактичного огляду. При детальному опитуванні було з’ясовано, що за останній час загальне самопочуття погіршилося. Жінка скаржилася на загальну слабкість, задишку, стомлюваність, незначні болі внизу живота, не пов’язані з менструальним циклом. Розладів функцій суміжних органів не було.

Менструальний цикл був циклічним, менструації рясні, остання – 20.05.2010 р. В анамнезі – дві вагітності, перша закінчилася фізіологічними пологами, друга – позаматковою вагітністю з лівобічною тубектомією. Соматичний анамнез обтяжений гіпертонічною хворобою І ступеня та ожирінням І ступеня.

Загальний стан жінки був задовільним.

При гінекологічному огляді шийка матки була без патологічних змін, тіло матки було в retroflexio, збільшене, вузловате, обмежено рухливе, безболісне. Правий яєчник пальпувався в вигляді еластичного безболісного утворення приблизно 5 см в діаметрі, лівий яєчник був не збільшеним, але чутливим, рухомість його була обмеженою. Склепіння були вільні. Огляд був значно утруднений через неправильне положення матки, спайковий процес та ожиріння пацієнтки.

Того самого дня було проведено УЗ-дослідження, яке показало, що матка була збільшеною з наявністю фіброматозних та аденоміозних вузлів, ендометрій гіперплазований, 17 мм, однорідний. У правому яєчнику візуалізувалося анехогенне утворення з чітким рівним контуром діаметром 50 мм, лівий яєчник був не збільшеним, але структура його була неоднорідною (рис. 1, 2).

Жінці рекомендовано загальноклінічні лабораторні дослідження та дослідження на онкомаркер яєчників СА-125.

Лабораторні аналізи – в межах норми, за винятком аналізу крові, де діагностувалася анемія легкого ступеню: гемоглобін – 98 г/л та ШОЕ дорівнювала 35 мм/год. 04.06.2010 року був визначений онкомаркер яєчників СА-125, його рівень склав 105 МО/мл. У зв’язку з підозрою на рак яєчників жінка була консультована в одному з онкологічних закладів. Висновок онколога – фіброміома матки, кіста правого яєчника. Була рекомендована повторна консультація онколога через 2 місяці.

Пацієнтка вирішує негайно оперуватися в гінекологічному відділенні, і 22.06.2010 госпіталізується в один з лікувальних закладів м. Києва, де дообстежується, і 24.06.2010 року їй проводиться лапароскопічна операція: ампутація матки з правими придатками та лівим яєчником. В протоколі операції деякі місця заслуговують уваги: «Тело матки увеличено до 10–11 недель, ротировано, справа в спайках придатки, яичник в виде гладкостенной кисты 7 на 5 см, слева яичник 2 на 2 см, в спайках, левая труба отсутствует, справа с явлениями хронического сальпингита».

15.07.2010 року отримано патогістологічний висновок: «Активна форма залозистої гіперплазії ендометрію, внутрішній ендометріоз. Вузлова форма лейоміоми матки. У лівому яєчнику метастатична карцинома із перстневидними клітинами (виключити пухлину яєчника), ендометріоз маткової труби, гідросальпінкс. У правому яєчнику ділянки склерозу, білі тіла».

Пацієнтка спрямована на консультацію в Інститут раку, де 6 серпня 2010 року для уточнення діагнозу проведено імуногістохімічне дослідження.

Проведено перегляд гістопрепаратів в Національному інституті раку.

Клінічний діагноз: Лейоміома тіла матки, кіста яєчника. 12 гістопрепаратів + парафінові блоки. «При морфологічному та імуногістохімічному дослідженні консультативного операційного матеріалу визначаються лейоміома тіла матки, ендометріоз, ендометрій з явищами простої та складної гіперплазії. Серозна цистаденома яєчника, фіброзні тіла, в окремих немаркованих зрізах визначаються розростання елементів епітеліальної пухлини аденокарциноми, пухлинні клітини якої при імунофенотипуванні мають позитивну експресію з маркером Cytokeratin 20 і слабо позитивну з маркером Cytokeratin 7. Враховуючи клінічні дані, морфологічні ознаки, результат імунофенотипування та рівень онкомаркерів, зокрема СА125 – низькодиференційована карцинома залозисто-солідної будови кишково-ендометріоїдного типу, більше даних за пухлину яєчника».

17.08.2010 був проведений перший курс хіміотерапії та надіслано запит на протокол операції в зв’язку з тим, «що гістологи знайшли клітини СА у видаленій жировій тканині. Попередній діагноз: «Діагноз Са ovarii? Стан після нерадикальної операції (великий сальник не видалений)».

Після трьох курсів хіміотерапії проведено ще одну операцію. 22.11.2010, «враховуючи неоптимальний об’єм першої операції, проведено лапаротомію та оменектомію, даних за об’ємний процес в черевній порожнині не виявлено».

ПГД видаленого матеріалу – «в досліджених дільницях сальника – вогнищева крупно-клітинна інфільтрація, повнокров’я судин, елементи пухлини не визначаються».

Загальне лікування – оперативне (надпіхвова ампутація матки з правими придатками та лівим яєчником, оменектомія) та 7 курсів поліхіміотерапії.

Після першої операції та двох курсів поліхіміотерапії рівень онкомаркера СА-125 становив 11 ОД/мл. На даний час пацієнтка щорічно обстежується, хвороба не прогресує.

Практичні рекомендації

Враховуючи відсутність патогномонічних симптомів для діагностики цієї патології, Національний інститут охорони здоров'я та клінічної майстерності Великобританії (NICE) розробив рекомендації для первинної ланки [3], які можуть бути впроваджені в практику як гінекологів, так і сімейних лікарів також і у нашій країні.

Рекомендації для первинної ланки

«Ці рекомендації необхідно впровадити в практику первинної медичної допомоги для жінок (особливо у віці 50 років і старше), якщо вони мають будь-який з таких симптомів, особливо понад 12 разів в місяць:

• здуття живота;
• відчуття ситості або втрата апетиту, або те й інше;
• болі в животі або тазові болі;
• збільшення частоти сечовипускання або терміновість, або те й інше;
• симптоми, що вказують на синдром роздратованого кишечника в останні 12 місяців (на тій підставі, що синдром роздратованого кишечника рідко починається вперше у жінок віком від 50 років і старше);
• безпричинна втрата ваги;
• втома;
• зміни у звичних станах кишечника.

Жінки з наведеними вище симптомами, які свідчать про можливість раку яєчників, повинні пройти тест на СА125 і, якщо концентрація його сягне 35 МО/мл або більше, мають пройти УЗД органів черевної порожнини і малого тазу. Після сканування ризик злоякісності має бути розрахований [5] на основі стану менопаузи, концентрації CA125 і УЗД (при досягненні 250 або більше одиниць жінка має бути направлена до онколога)».

 Розрахунок ризику раку яєчника є простим:

РРЯ = У х М х CA125

де У – результати УЗД в балах – 1 бал за кожну з таких характеристик: багатокамерні кісти, солідні включення, метастази, асцит і двосторонні враження, при цьому У=0 (якщо ультразвукових балів 0), У=1 (якщо 1 УЗ-бал), У=3 (якщо ультразвукових балів від 2 до5).

М – статус менопаузи оцінюється як 1= пременопауза і 3=постменопауза.

Постменопауза – це для жінок, які не мали менструації протягом більше року, або жінки, яким більше 50 років та їм була зроблена гістеректомія.

Рівень онкомаркеру CA125 вимірюється в МО/мл і може варіювати від 0 і до сотні або навіть тисячі одиниць.

Якщо ж вирахувати ризик раку яєчника у нашої пацієнтки, то він буде дорівнювати: 105 (У=1; М=1; СА125=105), тобто ризик раку яєчника не був підвищеним.

Але в тих же рекомендаціях вказано, що в випадку, якщо чітко не вдається встановити, злоякісна пухлина чи доброякісна, то необхідно вести її як потенційно злоякісну – обов’язкова експертна оцінка у спеціалізованому закладі.

Є інші методики розрахунку ризику раку яєчників, але цей є найпростішим. Ці методики доступно викладені у мережі проф. І. Судомою (NICE guidelines [CG122] Appendix D: Risk of malignancy index (RMI I) [5]).

У 21 сторіччі методики діагностики і лікування всіх захворювань удосконалюються щороку.

Але для ефективності цих методик треба не запізнитися з початком для їх застосування. Вчасне застосування знань і, відтак, вчасно встановлений діагноз раку яєчників є запорукою шансу на життя.

Повний перелік літератури

знаходиться у редакції.

ЛЮТЕИНА: ПРИРОДНАЯ ЗАБОТА О ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ И ПЛОДА

Клиническая практика врача-гинеколога невозможна без использования прогестинов. Эти препараты незаменимы в курсах прегравидарной подготовки женщин группы риска по невынашиванию, при привычных потерях беременности они применяются в составе патогенетической терапии, необходимы для подготовки эндометрия к секреторным изменениям и имплантации, а также для обеспечения децидуализации эндометрия

В случае наступления беременности назначение прогестинов обосновано в качестве заместительной гормональной терапии, при недостаточности лютеиновой фазы – для компенсации недостаточности желтого тела. Прогестины широко применяются в протоколах ЭКО, а также для поддержки ранних стадий достигнутой беременности.

Традиционные формы препаратов прогестерона

Основным преимуществом прогестерона для применения внутрь является удобство применения, однако, вследствие метаболизма препарата из-за эффекта первого прохождения через печень, в кровь абсорбируется всего 50–60% дозы. В случае энтерального приема биодоступность препарата зависит от приема пищи, различий в наполнении желудка и в кишечном кровообращении, что в ряде случаев не позволяет достичь предсказуемых концентраций прогестерона в сыворотке крови. Более того, не наблюдается стабильного поддержания концентрации препарата: в одном из исследований через 1 час после приема внутрь уровень прогестерона сыворотки составлял 4,2 нг/мл, через 2 часа – 11,7 нг/мл, уже после 4 часа – 8,4 нг/мл, снижаясь к 8 часу до 1,6 нг/мл. В других исследованиях показатели сывороточного прогестерона после приема внутрь были ниже, чем после внутримышечного или вагинального введения, причем, даже при хорошем уровне концентрации в сыворотке, в эндометрии она была не очень высокой.

К недостаткам энтерального приема препарата относят более высокую частоту побочых эффектов: сонливость, головокружение, тошноту и рвоту, а также то, что прием прогестерона внутрь может быть затруднен при гастрите и других заболеваниях ЖКТ, либо совсем невозможен при рвоте беременных во время токсикоза. Низкая биодоступность и потеря до 90% прогестерона на первичном печеночном метаболизме заставляет врача применять более высокие дозы!

Преимуществом внутримышечного (в/м) введения прогестерона является высокая биодоступность. При сравнительном исследовании параметров фармакокинетики после в/м инъекции и при оральном применении было установлено, что в/м применение способствует более быстрому, выраженному и длительному, благодаря депо в жировой ткани, его накоплению в сыворотке крови. Для создания эффективных концентраций требуются небольшие дозы препарата: например, концентрация гормона в сыворотке, наблюдавшаяся в лютеальной фазе, обеспечивается однократной инъекцией 25 мг прогестерона.

В то же время, применение препарата в/м менее предпочтительно с точки зрения пациенток (требует помощи медперсонала, вызывает дискомфорт) и ассоциируется с большим количеством побочных эффектов, причем не только системных, но и местных (кровоизлияния в мышцу, боль в месте инъекции). Кроме того, масляные растворы прогестерона могут способствовать появлению олеогранулем; описаны случаи эозинофильной пневмонии. Такие препараты не должны применяться у женщин с аллергией на арахисовое масло.

Новый уровень: вагинальные формы препаратов прогестерона

С учетом соотношения «польза–риск», в последнее время все более предпочтительным считается вагинальный путь введения прогестинов. При таком применении, прежде всего – благодаря эффекту первого прохождения через матку, даже меньшие дозы прогестерона обеспечивают высокий уровень терапевтического действия. Так, даже низкие дозы гестагенов (50, 100 мг) при применении вагинально, несмотря на невысокий уровень гормона в плазме крови, создают клинически эффективные концентрации в матке. Это объясняют накоплением гормона в высоких концентрациях именно в эндометрии, причем в концентрациях даже более высоких, чем при в/м введении: после вагинального введения 200 мг прогестерона в эндометрии создавалась концентрация 11,50±2,60 нг/мг, а после в/м инъекции 50 мг препарата – намного меньшая, 0,30±0,10 нг/мг. Подобное несоответствие объясняют «эффектом первого прохождения через матку» – накоплением препарата в высокой концентрации в матке благодаря хорошей резорбции из влагалища через его богатую венозную и лимфатическую систему. Благодаря этой особенности фармакокинетики вагинально применяемый прогестерон отличается высокой клинической эффективностью. Не менее ценна особенность вагинального микронизированного прогестерона, которая также имеет значение для его клинической эффективности – создание стабильной концентрации препарата в сыворотке между введениями.

При сравнении (согласно инструкциям к препаратам) сывороточных концентраций прогестерона, создаваемых при введении различных его вагинальных форм – таблеток (препарат Лютеина) и других форм, создаваемые после введения вагинальных таблеток концентрации существенно выше. Что говорит о более высокой биодоступности вагинальных таблеток.

Что не менее важно, вагинальные формы микронизированного прогестерона в виде таблеток отличаются лучшей переносимостью и меньшей частотой побочных эффектов по сравнению с наблюдавшимися при применении гормонального препарата другими путями (в/м, внутрь): диспепcические расстройства возникают в 2 раза реже, боль в животе – в 2,3 раза, головная боль – в 1,8 раза, сонливость – в 6 раз реже, чем в группах сравнения; метаболические эффекты микронизированного вагинального прогестерона также были выражены слабее, чем при системном энтеральном применении.

Существуют ли недостатки вагинальной лекарственной формы? Их немного: это редко возникающее ощущение дискомфорта, раздражения и жжения, а также неудобство применения этой лекарственной формы при вагинальных кровотечениях (если кровотечение сильное, препарат может вымываться).

В блокнот врачу

Для достижения уровня гормона в сыворотке, соответствующего лютеальной фазе, эквивалентной дозой прогестерона для вагинального введения является 100 мг (для в/м – 25 мг).

Природа плюс инновации: сублингвальная форма прогестерона

Для достижения быстрого и сильного эффекта с минимальным побочным действием возможен выбор сублингвального пути введения микронизированного прогестерона. В 2009 году инновационная лекарственная форма прогестерона – таблетки для сублингвального применения ЛЮТЕИНА 50 мг (Адамед, Польша) – была зарегистрирована в Украине. Благодаря отсутствию эффекта первого прохождения через печень и хорошей абсорбции с места введения, при использовании сублингвальной формы отмечается высокая скорость наступления пика и создается высокая концентрация гормона в сыворотке крови, на 39–71% превышающая концентрацию при вагинальном введении таблеток и капсул, а также существенно более высокая, чем создаваемая при энтеральном приеме удвоенной (!) дозы. Достигаемая концентрация прогестерона сопоставима с той, что возникает при парентеральном введении.

В блокнот врачу

Уже через 30 минут прогестерон оказывает свой эффект при приеме сублингвальной формы Лютеины

Как известно, для регуляции секреторного обмена эндометрия и сохранения беременности требуются концентрации прогестерона в сыворотке крови в пределах 12–15 нг/мл, соответствующие физиологической ранней лютеальной фазе. Надежное достижение такой концентрации также является преимуществом сублингвальных лекарственных форм перед применяемыми энтерально, что подтверждается результатами исследований по сравнению уровней прогестерона сыворотки после введения микронизированного прогестерона сублингвально (Лютеина, сублингвальные таблетки, 100 мг 3 раза в день) и дидрогестерона внутрь (10 мг 3 раза в день): в группе получавших Лютеину уровень прогестерона сыворотки был выше на 23%!

Cистемные побочные эффекты микронизированного прогестерона при сублингвальном применении незначительны: отмечались лишь единичные случаи сонливости, нарушений концентрации внимания, головная боль, головокружение, тошнота; редко – дисменорея и кожные проявления.

Благодаря описанным фармако-кинетическим преимуществам сублингвальной лекарственной формы – отсутствию эффекта первичного прохождения через печень и исключению пресистемного метаболизма, удобству применения (в том числе при рвоте) и хорошей переносимости, сегодня она выходит на первое место среди других лекарственных форм прогестерона, прежде всего энтеральных и препаратов для в/м введения.

Угнетает ли Лютеина овуляцию и угнетает ли выработку эндогенного прогестерона во время беременности?

Лютеина не угнетает овуляцию и не имеет контрацептивного эффекта, поскольку не имеет высоких дозировок (300–400 мг в сутки), но отличается высокой биодоступностью, что позволяет назначать препарат в невысоких дозировках (в отличие от других препаратов прогестеронового ряда с низкой биодоступностью и желанием врача повышать дозу до 600–1000 мг).

Лютеина не угнетает выработку эндогенного прогестерона во время беременности, поскольку в этот период механизм обратной связи не работает и уровень прогестерона с каждым месяцем беременности растет.

Выбор препарата: опора на доказательную базу

Чтобы назначения были точными и обоснованными, а ориентирование в множестве препаратов прогестинов – уверенным, врачу-практику следует учитывать только доказанные сведения и факты. В этом обзоре мы, опираясь на данные доказательной медицины, обозначим основные мишени терапевтического воздействия прогестерона и, на примере реальных данных, обсудим выбор наиболее целесообразной формы приема в  конкретных клинических ситуациях.

Какова эффективность применения вагинальной формы прогестерона относительно влияния на кровоток матки в сравнении с дидрогестероном?

Сравнение влияния вагинального микронизированного прогестерона и перорального дидрогестерона на маточно-плацентарное кровообращение на ранних сроках беременности, осложненной угрозой прерывания, проводилось в рандомизированном, с параллельными группами, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на базе университетской больницы г. Варшава (Польша).

Участники исследования – 53 пациентки с угрожающим абортом и живым эмбрионом – ежедневно в течение 6 недель принимали 300 мг микронизированного вагинального прогестерона либо 30 мг перорального препарата. По результатам серии трансвагинальных ультразвуковых измерений с оценкой индекса пульсации, индекса резистентности, а также систоло/диастолического соотношения спиральных артерий, маточных артерий и внутрихорионической области, было показано, что применение вагинального прогестерона привело к снижению индексов пульсации и резистентности, а также систоло/диастолического соотношения спиральной артерии. Недостоверное уменьшение индекса пульсации и индекса резистентности маточной артерии наблюдалось в период >9 недель и не было связано со схемой терапии. В то же время, лечение пероральным препаратом прогестерона сопровождалось исключительно уменьшением систоло/диастолического соотношения маточной артерии.

Практический вывод

Применение вагинального прогестерона Лютеина в форме таблеток 300 мг в сутки на ранних сроках беременности, осложненной угрозой прерывания, достоверно приводит к уменьшению ИП и ИР спиральной артерии.

Безопасен ли прием вагинальных форм прогестерона для плода? Какова переносимость и эффективность применения такого препарата при угрозах прерывания беременности?

Оценке переносимости природного микронизированного прогестерона, вводимого интравагинально, у пациенток с симптомами угрозы выкидыша во время I триместра беременности было посвящено клиническое исследование, проведенное в Медицинском университете г. Люблина (Польша).

Полученные данные (n=49) свидетельствуют об очень хорошей переносимости лечения прогестероном в форме интравагинальных таблеток (препарат Лютеина, 50 мг, «Адамед»). Так, ни у одной из пациенток-участниц не наблюдалось местных или системных побочных эффектов. У четырех пациенток (8,2%) интравагинальное введение микронизированного прогестерона было временно изменено на пероральный прием прогестерона в связи с интенсификацией маточного кровотечения, однако после снижения интенсивности кровотечения интравагинальное введение было продолжено.

Практический вывод:

Беременность, осложненная симптомами угрозы выкидыша, является беременностью высокого риска, требующей специального гинекологического наблюдения до родов. Лечение интравагинальным прогестероном Лютеина в низкой дозе 50 мг в два приема во время І триместра беременности высокоэффективно, имеет очень хорошую местную и системную переносимость, не приводит к развитию осложнений в перинатальный период, не вызывает врожденных дефектов у плода.

Клиническая ситуация

Потеря беременности на фоне дисплазии соединительной ткани и укорочения шейки матки

Как известно, беременные с недифференцированными дисплазиями соединительной ткани (НДСТ) имеют предрасположенность и повышенную вероятность бессимптомного укорочения шейки матки. Этой теме было посвящено исследование, проведенное на базе Харьковской медицинской академии последипломного образования, КУОЗ «Городской клинический родильный дом №6» г. Харькова и Городского центра «Медицина плода». Исследование, проведенное в два этапа методом «случай–контроль» показало, что использование вагинального микронизированного прогестерона при НДСТ ведет к снижению риска преждевременных родов (ПР), коррегирует относительный энергетический дефицит и достоверно улучшает перинатальные исходы.

Практический вывод

Прием микронизированного прогестерона Лютеина в дозе по 150–200 мг в сутки в 2–3 приема интравагинально позволяет осуществлять эффективную профилактику потерь беременности во II триместре и преждевременных родов у беременных с недифференцированными дисплазиями соединительной ткани. С учетом ассоциативной связи недонашивания с НДСТ в украинской популяции показания к профилактическому назначению прогестерона, общепринятые в мире (ПР в анамнезе, экстремальное укорочение шейки матки менее 15 мм, остановленные ПР), следует расширить.

Клиническая ситуация:

Привычное невынашивание беременности

Частота преждевременного прерывания беременности в І и ІІ триместрах продолжает оставаться высокой, составляя основу перинатальных потерь, что и определило цель исследования эффективности применения микронизированного прогестерона для интравагинального введения у 30 женщин с маточной одноплодной беременностью и привычным невынашиванием беременности.

У женщин, получавших в I и II триместре интравагинально натуральный прогестерон, не было отмечено ни одного случая прерывания беременности до 22 недель. Всего лишь у двоих пациенток в сроке 32–33 недели возникла угроза преждевременных родов. Беременность завершилась у 26 пациенток рождением живых доношенных детей массой от 3,0 до 3,45 кг. Проведенное исследование демонстрирует, что интравагинальный путь введения прогестерона клинически эффективен в купировании угрозы прерывания беременности. При своевременно начатой терапии удалось пролонгировать беременность до срока 37–38 недель у 86,7% пациенток с исходным низким уровнем эндогенного прогестерона в сыворотке крови.

Практический вывод

Лютеина для интравагинального применения в низкой дозе 50 мг два раза в сутки характеризуется высокой клинической эффективностью в купировании угрозы прерывания беременности, имеет хорошую переносимость и не вызывает местных либо системных побочных реакций. При своевременно начатой терапии удается пролонгировать беременность до срока 37–38 недель у 86,7% пациенток с исходным низким уровнем эндогенного прогестерона в сыворотке крови.

Клиническая ситуация:

Беременность после лечения эндометриоза

Исследование, проведенное на протяжении 2003–2010 гг. на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии №1 ОНМУ, было посвящено оценке эффективности микронизированного прогестерона (препарат Лютеина). Последний назначался для достижения полноценной плацентации и оптимального течения беременности и родов у пациенток, перенесших прегравидарные эндоскопические вмешательства по поводу генитального эндометриоза.

Результаты показали, что базисное ежедневное введение 100 мг интравагинального микронизированного прогестерона (препарат Лютеина) обеспечивает полноценную плацентацию (масса и объем плацент соответствует таким у здоровых женщин, ППК составляет 0,153±0,021 и не отличается от показателя КГ, р>0,05). Последнее, вероятно, приводит к подлинно меньшей по сравнению с группой сравнения частотой угрозы прерывания беременности (р<0,05), практическому отсутствию кровянистых выделений из половых путей и ретрохориальных гематом, обусловленных частичной отслойкой хориона. Лечение угрозы прерывания беременности, потребовавшее дополнительного назначения прогестерона (200 мг в сутки) у пациенток основной группы, обеспечило быструю, в течение 3,5±0,4 суток и полную регрессию клинических проявлений, в отличие от пациенток группы сравнения (17,5±1,0), у которых были зарегистрированы случаи рецидивов указанных осложнений.

Практический вывод

Профилактическое назначение прогестерона Лютеина ассоциировано с вдвое меньшей частотой преждевременных родов, оперативного родоразрешения путем операции кесарева сечения и достоверно более редким развитием дискоординации родовой деятельности и интранатального дистресса плода у пациенток, которые перенесли прегравидарные эндоскопические вмешательства по поводу генитального эндометриоза.

В блокнот врача

Пациенткам после лечения генитального эндометриоза рекомендован прием интравагинального микронизированного прогестерона (препарат Лютеина) в дозе 100 мкг в сутки в предгравидарном периоде и в течение первого триместра беременности.

Клиническая ситуация

Невынашивание беременности у пациенток с лейомиомой матки

Исследование, посвященное данной теме, было проведено в группе 30 беременных пациенток с лейомиомой матки и невынашиванием беременности на базе ГУ ИПАГ НАМН Украины. Анализ клинических результатов применения натурального микронизированного прогестерона (препарат Лютеина) выявил уменьшение клинических симптомов угрозы прерывания беременности в основной группе уже на 1,5±1,0 день лечения, в группе сравнения – на 2,0±1,2 день. Регресс УЗИ-маркеров (нормализация толщины миометрия, регресс ретрохориальной гематомы) был отмечен на 3,3±0,5 и 4,0±0,3 день соответственно. Осложнения в группе женщин, принимавших микронизированный прогестерон сублингвально, диагностированы в 2 случаях, тогда как среди женщин из группы сравнения – в 4 случаях. При приеме Лютеины была отмечена достоверно более высокая, в отличие от группы сравнения, концентрация прогестерона в плазме крови на третьи сутки.

Практический вывод

Применение натурального микронизированного прогестерона Лютеины в сублингвальной форме у беременных с лейомиомой матки позволило быстро устранить клинические симптомы угрозы прерывания беременности, ускорить регресс УЗИ-маркеров угрозы выкидыша, уменьшить количество осложнений беременности у таких женщин и сократить продолжительность госпитализации. Высокая концентрация данного препарата в крови достигается за счет быстрого попадания в системный кровоток после растворения под языком.

В блокнот врача

Пациенткам с лейомиомой и угрозой прерывания беременности прием препарата Лютеина рекомендован в дозе 300 мг (2 таблетки 3 раза в день) сублингвально.

Клиническая ситуация

Невынашивание беременности на фоне метаболического синдрома (МС)

В клиническом исследовании, проведенном на базе НМАПО им. П. Л. Шупика, принимали участие 60 женщин с МС и высоким риском прерывания беременности в I триместре. Все пациентки получали терапию, направленную на пролонгирование беременности: при симптомах угрозы – Лютеина сублингвально 200 мг (по 2 сублингвальные таблетки утром и в обед) и Лютеина 100 мг (2 вагинальные таблетки на ночь), а также препараты спазмолитического и гемостатического действия. После исчезновения симптомов угрозы поддерживающая терапия продолжалась до 14–16 недель: Лютеина 200 мг вагинально в два приема утром и вечером. Выбор сублингвального пути введения в данной клинической ситуации был обусловлен скоростью наступления эффекта и максимально возможной биодоступностью прогестерона, которую, наверное, возможно сравнить только с парентеральным путем введения. Важным условием, определившим выбор препарата, стала его безопасность, а именно отсутствие влияния на первичный метаболизм в печени. Таким образом, эффективное лечение угрозы прерывания беременности не приводило к дисфункции данного органа и усугублению МС у беременных. Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии каких-либо местных или системных побочных реакций приема препарата Лютеина.

В блокнот врача

Беременным с метаболическим синдромом и угрозой прерывания беременностиЛютеина сублингвально 200 мг (по 2 сублингвальные таблетки утром и в обед) и Лютеина 100 мг (2 вагинальные таблетки на ночь)

Практический вывод

Включение препарата Лютеина в программу лечения пациенток с МС и в поддерживающую терапию беременных с риском прерывания беременности на ранних и поздних сроках является полностью оправданной и безопасной тактикой.

Подводя итоги…

Внедрение препаратов прогестерона в клиническую практику стало, несомненно, одним из важнейших достижений фармакологии ХХ века. В арсенале современного врача имеется большой выбор препаратов, обладающих прогестагенным действием, но различающихся особенностями биологических эффектов и, соответственно, эффективностью и безопасностью приема. Инновационный препарат микронизированного прогестерона Лютеина («Адамед», Польша), зарегистрированный в Украине с 2006 года, содержит натуральный прогестерон, идентичный вырабатывающемуся в человеческом организме.

Две лекарственные формы Лютеины – вагинальные таблетки 50 мг и сублингвальные таблетки 50 мг – позволяют выбрать путь введения, рациональный в конкретной клинической ситуации и/или предпочитаемый пациенткой. Сублингвальная лекарственная форма является инновационной для прогестерона и имеется только у препарата Лютеина.Обе лекарственные формы микронизированного прогестерона – сублингвальная и вагинальная – обеспечивают попадание действующего вещества в организм, минуя печень, что позволяет избежать «эффекта первого прохождения через печень», увеличить биодоступность микронизированного прогестерона, уменьшить применяемые дозировки, нагрузку на печень и, соответственно, риск проявления гепатотоксичности.

Дозировка 50 мг в обоих видах таблеток позволяет обеспечить подбор дозы препарата в зависимости от конкретной ситуации, поддержание его концентрации в организме на нужном уровне (прием сублингвальных таблеток 3–4 раза в день), а также создает возможность постепенной отмены препарата, которая нередко рекомендуется при использовании гормональных препаратов.

При использовании вагинальных таблеток, благодаря всасыванию через обширную сеть венозных и лимфатических сосудов, создается «эффект первого прохождения через матку»: при невысоких концентрациях прогестерона в сыворотке создаются высокие концентрации в эндометрии, обеспечивая высокую клиническую эффективность прогестерона при использовании в небольших дозах.

Препарат проявляет хорошую переносимость, практически не вызывая системных метаболических побочных эффектов, характерных для энтеральных и парентеральных лекарственных форм прогестерона (влияния на свертываемость крови, углеводный и липидный обмен, задержку жидкости и др.). При использовании вагинальных таблеток редко встречаются местные побочные эффекты.

При использовании сублингвальных таблеток сохраняются преимущества энтеральной лекарственной формы (удобство применения, и, соответственно, более высокое качество жизни), но нет ее главного недостатка – эффекта первого прохождения через печень, следствием чего являются снижение биодоступности прогестерона и потребность в повышении дозы. Доказано, что микронизированный прогестерон – действующее вещество препарата ЛЮТЕИНА – не обладает тератогенной и мутагенной активностью.

Существенным преимуществом препарата Лютеина с точки зрения пациентов является его ценовая доступность, что, наряду с доказанными эффективностью, хорошей переносимостью и безопасностью, является немаловажным критерием при выборе препарата.

ДИСКОРДАНТНАЯ ДВОЙНЯ

Диагностика, оценка и ведение

Определение

Темпы роста плодов и их размеры при многоплодной беременности, как правило, не отличаются друг от друга примерно до 30–32 нед. После этого срока в большинстве случаев удается увидеть, как один из плодов начинает опережать другого в скорости прироста биометрических показателей. На момент рождения одинаковая масса тела у близнецов определяется довольно редко. В подавляющем большинстве случаев, один из них больше, а второй – меньше.

Дискордантный рост плодов (ДРП) — это разница в предполагаемых (фактических) массах тела плодов (новорожденных), выраженная в процентах.

Формула подсчета дискордантного роста:

                       ПМ БП – ПМ МП

ДРП =  ----------------------------------- Х 100%

                               ПМ БП

ПМ БП — предполагаемая масса большего плода; ПМ МП — предполагаемая масса меньшего плода. В данной формуле вместо показателя ПМ могут использоваться и другие биометрические показатели (например ОЖ или КТР). По данным ряда авторов, чувствительность выявления ДРП выше при использовании именно ОЖ, а не ПМ (см. текст).

ДРП встречается как при монохориальной, так и при дихориальной двойне. Один из ключевых вопросов: всегда ли ДРП — это патология? Ответ: нет, не всегда. Близнецы считаются конкордантными, если значение ДРП, полученное по формуле, <10%. ДРП от 10 до 20% называют физиологической дискордантностью.

Патологической дискордантностью или такой, которая имеет клиническое значение и влияет на перинатальные исходы, большинство специалистов называют показатель >20%. Однако в литературе можно встретить пороговые значения нормы от 15 до 40%.

Дело в том, что дискордантность сама по себе является неспецифическим признаком, и в ряде случаев при ДРП 25% или 30% оба плода могут чувствовать себя хорошо и иметь нормальные показатели биофизических тестов (доплерометрия, биофизический профиль).

Распространенность и диагностика

Анализ 31 публикации с 1,1 млн близнецов показал, что вероятность дискордантности на уровне 20% составляет 16% (180302/1130505 двоен; разброс 14–41%)[3–33]. В 8 публикациях были предоставлены данные о дискордантности по меньшей мере на уровне 30%; дискордантность встречалась у 5% близнецов (42373/854331 двуплодных беременностей; разброс 3–10%) [9, 11, 12, 15, 21, 22, 34, 35].

В 15 зарубежных публикациях дискордантность на уровне по меньшей мере 20% была несколько выше (17%; 11369/65997 двоен) [5–7, 16, 19, 22–26, 29–31, 33, 35, чем в 16 сообщениях из США (16%; 168933/1064790 двоен; ОШ 1,10; 95% ДИ 1,08–1,12) [3, 4, 9–15, 18, 20, 21, 27, 28, 32].

Даже в публикациях с группами в 1000 человек дискордантность на уровне 20% в других странах встречалась достоверно чаще (19%; 520/2712 двоен) [5, 7, 16, 19, 25, 26, 29, 31, 33, 35], чем в США (16%; 225/1445 двоен; ОШ 1,28; 95% ДИ 1,08–1,52) [3, 4, 10, 11, 18, 27, 28]. В 2006 году в США родилось 137 085 пар близнецов. Если 16% из них были дискордантными, то приблизительное количество дискордантных пар составляет 22 000.

Чувствительность определения разницы в весе в 20% колеблется в пределах 31–93%, для разницы в 25% может составлять 23–61%. Необходимо отметить, что, согласно данным Общества акушеров-гинекологов Канады [2], чувствительность выявления дискордантного роста только по ОЖ (окружность живота) составляет 80%, а по ПМП (предполагаемая масса плода) — 25–55%.

Причины того, что не 100% ДРП могут быть выявлены, следующие: возможная необъективность публикаций, тот факт, что большинство данных получены из центров ІІІ уровня; погрешности сонографического определения ПМП [43]; а также то, что большинство сообщений не приводят показатель «отношения правдоподобия». Наибольшее отношение правдоподобия в доступных публикациях равнялось 6; согласно рекомендациям рабочей группы научно-доказательной медицины [45], диагностический тест является однозначно полезным при значении отношения правдоподобия >10 или <0,1.

Таким образом, можно сделать вывод, что дискордантность на уровне по меньшей мере 20% встречается приблизительно у 16% пар близнецов, а дискордантность на уровне 30% — у 5% пар близнецов. Хотя сонографическое исследование не является идеальным диагностическим тестом для выявления дискордантности, в первом триместре ее можно выявить путем измерения копчиково-теменного размера (КТР), а во втором и третьем семестрах — сравнением ОЖ или ПМП.

Факторы риска

Имеется несколько известных факторов, влияющих на вероятность дискордантности близнецов, их можно разделить на материнские, фетальные или плацентарные [15, 20, 24, 28, 40, 46–60]. Некоторые публикации содержат противоречивые данные. Например, мнения расходятся по поводу того, являются ли факторами риска дискордантного развития возраст матери, количество родов в анамнезе, использование вспомогательных репродуктивных технологий и хориальность двойни. Возможными объяснениями противоречивости результатов являются различие в количестве исследуемых популяций, малый объем выборки, экологические и генетические кофакторы, определяющие замедленное или ускоренное развитие плодов [61, 62]. Указанные факторы могут по-разному влиять на каждого из плодов, что приводит к различным кривым роста каждого близнеца.

Внутриутробные факторы риска дискордантного развития включают монохориальность (по сравнению с дихориальностью), разнополость близнецов и, в редких случаях, трансплацентарную вирусную инфекцию, например ЦМВ-инфекцию одного плода [53]. Клиницисты должны подумать об инфекции одного плода, если сонографическое исследование отмечает задержку внутриутробного развития с аномальной интракраниальной или интраабдоминальной кальцификацией или выпотом. Необычное сочетание обнаруженных данных при монохориальной двойне (например разный пол плодов, размеры плодов или кистозная гигрома одного близнеца) может означать дискордантную фенотипическую мозаичность; для уточнения диагноза следует выполнить амниоцентез обоих плодов [56, 63].

Для плодов одноплодной беременности фактором риска задержки внутриутробного роста считается предлежащая плацента. Однако о близнецах не удалось обнаружить публикаций, в которых предлежащая плацента коррелировала бы с дискордантностью. Аналогично частичная отслойка плаценты увеличивает вероятность недостаточного роста плода при одноплодной беременности, но о близнецах сообщений очень мало. Оболочечное прикрепление пуповины связано с замедленным ростом плода при одноплодной беременности [54] и дискордантным ростом близнецов.

При беременности двойней частота встречаемости оболочечного прикрепления пуповины может зависеть от хориальности.

Так, Hanley с соавторами [55] отметили высокую частоту оболочечного прикрепления пуповины у близнецов (13–21%) и сообщили, что у монохориальных близнецов она достоверно выше, чем у дихориальных (18% против 6%; P<0,001). Кроме того, влияние оболочечного прикрепления пуповины на дискордантность массы тела при рождении в 13,5 раз больше для монохориальных диамниотических близнецов, чем для дихориальных [55]. Схожие результаты были получены и в двух других публикациях [56, 57].

Структура и размер сосудистых анастомозов, присутствующих в монохориальных плацентах, также связаны с дискордантностью роста, которая проявляется в ранний или поздний период беременности. В исследовании 178 пар близнецов с дискордантным ростом на 20-й неделе беременности плаценты имели более неравномерное распределение сосудов и повышенное количество артерио-артериальных анастомозов с большими диаметрами по сравнению с плацентами с более поздним началом дискордантного роста. Клинически такие беременности выявляли более высокие уровни аномалий при доплерометрии, в основном — прерывистый или отсутствующий конечный диастолический кровоток в пупочной артерии, гибель плода, а также и более раннее родоразрешение по показаниям со стороны плода (33±2 недели гестации), по сравнению с такими же беременностями с поздним появлением дискордантного роста или с конкордантным развитием (35±2 недели; P<0,001) [60].

Первый триместр

При ведении двойни важно провести раннее ультразвуковое обследование для определения хориальности (10–13 недель). Знание хориальности позволяет определить программу дальнейшего антенатального наблюдения, установить частоту проведения УЗИ (в зависимости от хориальности!) и облегчает дифференциальную диагностику при выяснении причины ДРП.

Монохориальный тип двойни может быть определен в 99% беременности в первом триместре при выявлении [64–68]:

• Единой плацентарной массы с тонкой межамниотической мембраной
• Отсутствия лямбда-признака
• Наличия Т-признака

Различие в размере плодов в первом триместре определяется путем деления разницы между КТР пары близнецов, на КТР большего плода (см. формулу на стр. 26).

Различия КТР могут отражать разный генетический потенциал каждого плода в дизиготной беременности и неравномерное раннее деление клеточной массы в монозиготной беременности [66]. В исследовании 159 дихориальных двоен при разнице КТР в 10% риск фетальных структурных и хромосомных аномалий был достоверно выше (22% против 3%; P<0,01) [68]. Базовое руководство Королевской коллегии акушеров-гинекологов Великобритании по ведению монохориальной двойни утверждает, что дискордантность КТР на уровне 10% представляет собой фактор риска перинатальной смерти [69].

Как было сказано ранее, разница КТР не является надежным прогностическим фактором дискордантности веса ребенка при рождении. Bhide с соавторами [67] обнаружили корреляцию между расхождением в КТР и дискордантностью веса у дихориальных близнецов, но не у монохориальных. Авторы предположили, что причиной отсутствия такой зависимости у монохориальных близнецов являются меньший объем и низкая мощность выборки, поскольку монохориальные беременности составляли только 25% исследуемой популяции (n=125).

Полученные данные позволяют предположить, что потенциал роста не определяется полностью в первом триместре и что выявление дискордантности между КТР близнецов не может подменять периодическую оценку параметров роста и анатомии в ходе дальнейшего антенатального наблюдения.

Второй триместр

Руководство Королевской коллегии акушеров-гинекологов Великобритании рекомендует сонографическое обследование монохориальных двоен каждые 2–3 недели после 16-й недели беременности⁶⁹.

Данное руководство рекомендует специальное протоколирование ОЖ, максимального вертикального кармана амниотической жидкости, а также выявление разделяющей мембраны и доплеровское исследование кровотока в пупочной артерии после 24-х недель гестации (рис. 1). Увеличение частоты УЗ-исследования у монохориальных двоен необходимо по той причине, что такие пары близнецов подвержены значительно большему риску развития осложнений (синдром фето-фетальной трансфузии, СФФТ), задержки внутриутробного развития, гибели плода/плодов, преждевременных родов и перинатальной смерти, чем дихориальные близнецы [70].

Регулярное сонографическое исследование в первом и втором триместрах может выявить монохориальных близнецов, подверженных повышенному риску развития осложнений и гибели.

Так, Lewi с соавторами [60] в 2008 году оценивали двухэтапную стратегию скрининга, которая сочетала информацию ультразвукового обследования шейной складки в первом триместре и ультразвукового обследования на 16-й неделе гестации для определения риска синдрома фето-фетальной трансфузии, дискордантности, на уровне по меньшей мере 25%, или внутриутробной гибели плода у монохориальных двоен.

Хотя данная схема и нуждается в дальнейшей верификации, она может оказаться полезной для определения периодичности наблюдения или консультирования таких пациентов.

Таким образом, УЗ-исследование во ІІ триместре (при достаточной частоте его выполнения (каждые 2–3 недели) и отслеживании конкретных показателей) позволяет классифицировать монохориальные двойни на группы высокого и низкого риска, а также выявить беременности с подозрением на ДРП.

Третий триместр

После 24 недель гестации цель ультразвуковых исследований состоит в выявлении дискордантного роста плодов и МГВП/ЗВУР одного или обоих плодов.

При подозрении на дискордантность последующее наблюдение должно фокусироваться на выявлении и предотвращении осложнений со стороны меньшего плода, особенно если данный плод имеет ЗВУР.

В случае когда при наличии ДРП один из плодов имеет еще и ЗВУР, достоверно возрастает риск госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОШ 5,69; 95% ДИ 3,24–10,00), а также частота неонатальных осложнений (ОШ 3,13; 95% ДИ 1,39–7,01) и неонатальная смертность (ОШ 2,97; 95% ДИ 1,30–5,70) [11, 29].

Четких высококачественных доказательств по оптимальной периодичности УЗИ в третьем триместре не имеется. Приводимые рекомендации часто основаны на принятых локальных практиках [71–73], однако отсутствие доказательств высокого уровня вовсе не означает, что данными практиками можно пренебречь. Их следует внимательно изучать, находить рациональные зерна и внедрять, адаптируя к местным условиям и действующей системе здравоохранения.

Например, при наблюдении за монохориальной двойней (раз в две недели вплоть до самых родов) рекомендуют проводить ультразвуковой мониторинг роста плодов, объема амниотической жидкости и показателей кровотока в пупочной артерии [71, 73].

Как и во втором триместре, в последние три месяца беременности монохориальную двойню следует наблюдать чаще, чем дихориальную, поскольку:

• Более высокий риск внутриутробной гибели (3,6% для монохориальных против 1,1% для дихориальных двоен [72] на фоне стандартного мониторинга [71, 74]).
• Значительный риск смерти или неврологического повреждения у выжившего монохориального близнеца в случае гибели одного плода, который возрастает до 20% для более позднего гестационного возраста [75, 76].

УЗИ при дихориальной двойне проводят реже, чем при монохориальной, однако оптимальную частоту и сроки проведения исследований еще предстоит уточнить. В настоящий момент рекомендации по частоте УЗИ для дихориальных двоен ограничены положениями клинического руководства Королевской коллегии акушеров-гинекологов Великобритании — 26, 30, 33, 36 недель [69]. Под этими рекомендациями также нет высококачественных доказательств — это консенсусное решение группы экспертов.

Уточняющие УЗИ при дихориальной двойне могут указывать на исходные нарушения фетоплацентарной перфузии, приводящей к дискордантному росту [77]. Например, разница в количестве амниотической жидкости и разница в 15% систоло-диастолическом соотношении в пупочной артерии двух плодов могут предшествовать сонографическому выявлению аномального роста одного из плодов [78, 79–83].

При выявлении патологического ДРП и ЗВУР следует проводить регулярный мониторинг состояния обоих плодов и темпов их роста. Частота проведения исследований должна определяться индивидуально и соответствовать степени тяжести состояния плода со ЗВУР и риску его внутриутробной гибели. Обычно рекомендуют проводить биометрию не чаще чем 1 раз в две недели. Частота проведения биофизических тестов может колебаться от 1 раза в неделю до 1 раза в 2 дня или даже ежедневно.

Срок родоразрешения

При отсутствии осложнений беременности, требующих более ранних родов, Королевская коллегия акушеров-гинекологов рекомендует родоразрешение в сроке 37 недель гестации для монохориальной двойни и 38 недель — для дихориальной [69]. Оптимальные сроки родоразрешения для дихориальных близнецов с дискордантным ростом отсутствуют. Если на основании результатов антенатального обследования одного близнеца (ЗВУР, терминальный кровоток в артерии пуповины) показано досрочное родоразрешение, то необходимо, чтобы неонатологи были готовы к оказанию помощи плоду без ЗВУР, у которого есть риск возникновения проблем, связанных с недоношенностью (РДС, ВЖК, НЭК).

Ведение родов

Рекомендации по способу родоразрешения двойни основаны на предлежании плода A (первого плода), степени ДРП и состоянии обоих плодов [1, 85].

Если предлежащий близнец в головном предлежании, то возможными способами родоразрешения являются вагинальные роды, плановое кесарево сечение или комбинированные роды (вагинальные роды для плода А и КС для плода Б) в случае возникновения таких осложнений у плода Б, как выпадение пуповины, отслойка плаценты, дистресс-синдром или неправильное положение. Комбинированные роды происходят приблизительно в 4% случаев, и дискордантность на уровне 25% не является для них фактором риска.

В случае неголовного предлежания второго плода мнения относительно оптимального способа родоразрешения расходятся. В пяти исследованиях сравнивалось извлечение плода за тазовый конец с наружным поворотом на головку для 342 случаев родов плода Б [87–91]. Сводные данные показывают, что родоразрешение путем кесарева сечения происходит значительно чаще в том случае, когда предпринимается наружный поворот плода на головку вместо извлечения плода за тазовый конец (42% против 2%; ОШ 28,5; 95% ДИ 11–73,7). Дистресс-синдром плода (18% против 5%; ОШ 36,9; 95% ДИ 4,9–278,3) и осложнения (15% против 2%; ОР 7,24; 95% ДИ 2,66–19,72) происходили значительно чаще при наружном повороте плода на головку, чем при извлечении плода за тазовый конец [92]. И Американская и Королевская коллегии акушеров-гинекологов рекомендуют извлечение плода за тазовый конец для родоразрешения плода Б при неголовном его предлежании [1, 69]. В случае неголовного предлежания плода А Американская коллегия акушеров-гинекологов рекомендует кесарево сечение в связи с риском обвития пуповиной и возможной смерти [1, 85].

Для близнецов с ДРП в трех исследованиях с суммарным количеством 6008 беременностей был сделан вывод о дискордантности как факторе неблагоприятного перинатального исхода [23, 93, 94]. В исследовании 1542 пар близнецов после рождения первого плода через естественные родовые пути комбинированный неблагоприятный перинатальный исход для второго плода (перинатальная смерть, родовая асфиксия, респираторный дистресс-синдром, неонатальная инфекция и родовая травма) был наивысшим, когда вес второго плода при рождении был на 20% больше первого (ОР 3,75; 95% ДИ 1,62–8,68).

Armson с соавторами и Stein с соавторами отметили, что увеличение продолжительности времени между рождением двух плодов также вносили вклад в неблагоприятный исход. При длительности межродового интервала в 15 минут риск комбинированного неблагоприятного исхода был в 1,3 раза больше (95% ДИ 1,02–177; P<0,03), но когда межродовой интервал возрастал до 15–30 минут, риск был в 2,3 раза больше (95% ДИ 1,43–3,67; P<0,001).

Активное ведение второго периода родов и надлежащий отбор пациенток на влагалищное родоразрешение могут снизить частоту осложнений [95–97]. Leung с соавторами [95] показали, что длительность межродового промежутка обратно пропорциональна ухудшению pH пуповинной артерии, увеличению pCO₂ и избытка оснований. Более того, если роды второго плода занимали не более 15 минут, то отсутствовал неонатальный ацидоз (артериальный pH <7,00). Однако при увеличении длительности межродового промежутка до 30 минут риск ацидоза составлял 27%. В двух исследованиях с суммарным количеством 1045 пар близнецов изучалось активное ведение второго периода родов и его влияние на немедленный неонатальный исход [96, 97]. Активное ведение включало организацию потуг, амниотомию и введение окситоцина при вставленной головке второго плода или же немедленное извлечение за тазовый конец, или акушерский поворот плода на ножку при невставленной головке второго плода. Если планируется влагалищное родоразрешение, необходимо обеспечить внутривенный доступ, непрерывное КТГ на протяжении всех родов, аналгезию и неонатальную помощь, доступность препаратов крови, использование ультразвука в родзале и возможность быстрого родоразрешения путем КС при появлении соответствующих показаний [97–99].

В одном популяционном исследовании неонатальная смертность при влагалищных родах по сравнению с родами путем кесарева сечения была выше, когда дискордантность веса при рождении составляла 40% [100].

Выводы

Ведение двойни должно начинаться с определения хориальности (моно- или дихориальная). Знание хориальности позволяет сформировать программу антенатального наблюдения и определить частоту УЗИ во втором и третьем триместрах, а также вероятность возникновения специфических осложнений многоплодной беременности.  Дискордантный рост плодов должен насторожить специалистов в первую очередь потому, что является предвестником ЗВУР. В свою очередь ЗВУР одного или обоих плодов ассоциируется с неблагоприятными перинатальными исходами. Выявление дискордантности помогает также при определении способа родоразрешения двойни.

Список литературы находится в редакции.

ПРИХОВАНА ЗАГРОЗА

Випадок внутрішньоутробного ендокардіального фіброеластозу на тлі звуження аортального клапану

Для позапланового ультразвукового дослідження (УЗД) в 34 тижні вагітности, з власного бажання звернулася 25-річна жінка зі своєю другою вагітністю після одних вчасних фізіологічних пологів, що закінчилися народженням живої здорової дитини. Ця друга вагітність мала звичайний перебіг, якихось суттєвих захворювань впродовж вагітности пацієнтка не відзначала; лише незначні прояви «застуди» наприкінці другого/початку третього триместрів.

Під час огляду було знайдено:

• збільшення загальних розмірів серця переважно за рахунок лівого шлуночка та лівого передсердя (напрямок кровоплину з якого через звужений овальний отвір спостерігався у зворотному напрямку до правого передсердя – дивись рис. 1, 2);
• суттєво погіршену скоротливість стінок (дивись рис. 3) й надмірну ехогенність ендокарду лівого шлуночку; при цьому лівий шлуночок значно більше правого (дивись рис. 4), чого у плодів не повинно бути; Детальніше