Всі публікації

Так буває завжди: навіть довгоочікуване, ставши рутиною, здається неповноцінним. Цей закон безжальний до стосунків, учинків та істин. Ось чому іноді хочеться вдихнути трохи життя в звичні речі, поглянувши на свою садибу з іншого берега. Як влучно зазначив Ейнштейн: «Неможливо вирішити проблему, міркуючи на рівні її формулювання».

Детальніше
Всі публікації

 

(Закінчення. Початок у №7(46)/2013 р.)

 Поширення у світі

З 2006 року чотиривалентна і двовалентна вакцини були ліцензовані у більш ніж 100 країнах. На початок 2012 року вакцина проти ВПЛ була введена в національні програми імунізації принаймні в 40 країнах світу. Австралія, Великобританія, США і Канада були серед перших країн, які ввели вакцинацію проти ВПЛ. У Європі кількість країн, що ввели вакцинацію проти ВПЛ, збільшилася з 3-х у 2007 році до 22-х на початку 2012 року. Різні системи охорони здоров'я та інфраструктури призвели до різноманітних стратегій впровадження, деякі країни проводять імунізацію в школах, інші – через центри здоров'я або первинної медичної допомоги (Markowitcz L. E. et al, 2012).

Австралія стала першою країною, що повністю фінансує програму імунізації проти ВПЛ для всіх жінок 12–26 років. Протягом перших двох років країна спостерігала 59% (95% СІ, 54–61) зниження гострих кондилом у цій віковій групі, при цьому частка таких жінок скоротилася з 11,7% до 4,8%. У гетеросексуальних чоловіків у віці 12–26 років, 39% (95% СІ, 33–46) зниження кількості чоловіків з діагнозом «гострі кондиломи» з 17,3 до 10,5% спостерігалося протягом того ж дворічного періоду (Donovan B., Franklin N., Guy R., et al, 2011).

Обидві вакцини проти ВПЛ наразі доступні у США – FDA схвалила чотиривалентну вакцину у 2006 році і двовалентну – у 2009 році, але охоплення жінок становить досі менше 50%, а чоловіків-підлітків – нижче 2% (Etter D. J., Zimet G. D., Rickert V. I., 2012).

У Європі універсальна вакцинація проти ВПЛ дівчаток-підлітків була вперше введена в 2007 році в Бельгії, Франції та Німеччині. У наступні роки програми були також розпочаті у Греції, Люксембурзі, Нідерландах, Італії, Румунії, Іспанії та Швейцарії, у 2009 році – у Данії, Норвегії, Португалії, Сан-Марино, Македонії та Великобританії. Останніми європейськими країнами, що впровадили національні програми імунізації проти ВПЛ, були Швеція та Ірландія у 2010 році. У центральній і східній Європі Македонія, Словенія і Латвія вже вирішили фінансувати програми вакцинації проти ВПЛ.

Майже в усіх країнах Європи зареєстровані обидві вакцини проти ВПЛ. Існують національні рекомендації і пропонуються вакцини, що покриваються страхуванням здоров'я для цільової групи жінок або надаються на вимогу. Більшість країн-членів ЄС вирішили впровадити вакцинації проти ВПЛ у свої національні програми імунізації або почали процес прийняття рішень з рекомендацією на користь введення.

Однак, лише деякі з них насправді впровадили ВПЛ-вакцинації у свої національні програми імунізації та на даний час забезпечують безкоштовні рутинні вакцинації первинної цільової групи населення.

Вакцинація була успішно реалізована через обов'язкові шкільні програми з відмінним охопленням (>90%) у Великобританії та Норвегії (Davies P., 2009). У Словенії вакцинація проти ВПЛ проводиться в мережі шкільного медичного обслуговування, досягаючи покриття для 3-ї дози 55,0% за 2010–2011 навчальний рік. У Латвії вакцинація проти ВПЛ проводиться у місцевих центрах охорони здоров'я та школах. У Румунії національна шкільна програма з вакцинації дівчат у віці 11 років вперше була запущена у 2008 році, але була зупинена до кінця 2011 року у зв'язку з негативною реакцією суспільства і, в результаті, низьким рівнем охоплення цільових груп населення, що не досягав 5%. Більшість інших країн пропонують первинній цільовій групі населення  безкоштовну вакцинацію з різним ступенем охоплення (Португалія – 89%, Нідерланди – 50%, Греція – 9%). На відміну від інших європейських країн, у Фінляндії, де рак шийки матки ефективно контролюється національною просівною програмою, влада вирішила провести довгострокове проспективне дослідження, щоб оцінити двовалентну вакцину проти ВПЛ у випадковісному дослідженні спільноти, до прийняття будь-якого рішення з національної програми (Syrjanen K. J., 2010).

У Центральній і Східній Європі обидві ВПЛ-профілактичні вакцини зареєстровані у всіх країнах, за винятком Чорногорії. Проте, лише Македонія фактично включила вакцинацію проти ВПЛ у свою національну програму імунізації і на даний час безкоштовно забезпечує рутинну планову вакцинацію первинної цільової групи населення. Охоплення дітей 3-ма дозами в Македонії збільшилось з 36,5% у 2009–2010 навчальному році до 67% на навчальний рік 2009–2010.

У Росії вакцинація проти ВПЛ була впроваджена у деякі регіональні програми імунізації і більше 20000 дівчат були вакциновані. Тим не менш, ВПЛ-вакцинація не включена до національної програми імунізації. Початок вакцинації проти ВПЛ у Московській області показав відсутність знань про ВПЛ серед підлітків, батьків і вчителів. Імунізація часто негативно сприймається суспільством як потенційний стимул для підлітків починати статеве життя. В Україні вакцинація проти ВПЛ відноситься до рекомендованих, хоча в даний час Національний календар вакцинації знаходиться у процесі перегляду і можливо, що однією зі змін буде включення до нього вакцини проти ВПЛ. Є регіональні або пілотні програми вакцинації у Молдові, Грузії, Білорусі та відсутні національні дані про ВПЛ-програми імунізації у Вірменії та Азербайджані.

Основні причини недостатнього впровадження ВПЛ-вакцинації на національному рівні у більшості європейських країн (як у розвинених, так і у тих, що розвиваються) – це висока вартість вакцини, фінансові обмеження і негативне громадське сприйняття (стурбованість про безпеку). Таким чином, вакцинація проти ВПЛ поширюється серед населення з низькою захворюваністю, де вже поширені просівні програми раку шийки матки, у той час як країни з високою захворюваністю не впровадили програми вакцинації.

 

Безпека і застереження

Найбільш частою побічною дією, пов'язаною з вакцинами, є локальне запалення (біль, почервоніння і набряк) у місці ін'єкції. Одержувачі двовалентної вакцини частіше, ніж чотиривалентної, повідомляли про ці місцеві симптоми, втому або біль у м'язах (Einstein M. H., Baron M., Levin M. J. et al, 2009). Як і інші вакцини, вакцини проти ВПЛ зрідка викликають анафілаксії і процес вакцинації інколи супроводжується запамороченням (Crawford N. W., Clothier H. J., Elia S. et al, 2011), що обґрунтовує необхідність короткотривалого спостереження після ін'єкції.

Але при поточних спостереженнях вакцинації проти ВПЛ у всьому світі, і після більш ніж 70 мільйонів доз, не було виявлено ніяких серйозних випадків після імунізації, які могли б бути співвіднесені з вакцинацією.

Не рекомендується використання вакцини у вагітних жінок (дані обмежені), але у разі випадкової вакцинації на тлі вагітності переривати вагітність не треба, оскільки вакцина не містить вірусу. Чотиривалентну вакцину можна вводити жінкам у період лактації, оскільки, за наявними даними, це безпечно. Даних з безпеки введення двовалентної вакцини жінкам у період лактації немає (WHO, 2009). Проте, вакцинація проти цієї інфекції у віці, що передує початку статевого життя, знижує ймовірність випадкової вакцинації вагітних і жінок у період лактації.

Що стосується такого важливого моменту як ймовірність впливу вакцинації на фертильність, то у роботах на щурах було показано, що двовалентна вакцина не має впливу на фертильність (Segal L., Wilby O. K., Willoughby C. R. et al, 2011), але у 2012 р. з’явилось перше повідомлення про можливий зв'язок вакцинації проти ВПЛ чотиривалентною вакциною із передчасним виснаженням яєчників – у BMJ було оприлюднено випадок 16-річної австралійської дівчинки, в якої впродовж 2 років після вакцинації цією вакциною припинилась менструальна функція і була підтверджена рання менопауза (Little D. T., Grenville Ward H. R., 2012). Спекуляції точились і навколо можливого зв'язку цієї події не з самою вакциною, а з її допоміжною речовиною – гідрофосфатом алюмінія.

Безумовно, підхід «post hoc, ergo propter hoc» (після, значить внаслідок) не завжди «спрацьовує», зв'язок з вакцинацією не було доведено, але цей випадок послужив приводом для влади Японії призупинити підтримку вакцин проти ВПЛ – японський уряд не заборонив вакцини проти ВПЛ, вони, як і раніше, доступні безкоштовно для дівчаток, але японські медичні установи наразі повинні повідомляти пацієнтам, що вакцини більше не рекомендовані урядом.

Поствакцинальне спостереження інтенсивно проводиться в якості доповнення до випробувань вакцини у деяких країнах Північної Європи (Bonanni P., Cohet C., Kjaer S. K. et al, 2010) і у розвинених країнах, які почали вакцинацію проти ВПЛ відносно рано, такі як США, Австралія, Великобританія і Канада.

Тим не менш, зниження рівня ВПЛ-інфекції та ВПЛ-пов'язаних хвороб внаслідок вакцинації буде відносно складно проконтролювати. Результати, що цікавлять, включають короткостроковий вплив на конкретний тип ВПЛ інфекції та гострих кондилом (місяці), середньострокові результати, такі як скорочення частоти уражень шийки матки, рецидивуючого респіраторного папіломатозу (роки) і довгострокові результати, такі як захворюваність і смертність від раку шийки матки, раку ануса, іншого аногенітального раку і раку ротоглотки (десятиліття). Кожен з цих результатів потрібує різної інфраструктури спостереження, яка включає різні часовий проміжок, вибірку, методологію. До цього слід додати складність у тому, що кожна країна має різні програми вакцинації проти ВПЛ (у тому числі тип вакцини, час впровадження, цільові групи населення і досягнуте охоплення), це означає, що порівняння результатів у різних країнах буде складним завданням.

Крім того, залишаються ще питання, наприклад, про ефективність двох доз, тривалість захисту (у тому числі, чи може знадобитися стимулююча доза) і чи може вакцина бути частиною програми імунізації дітей та інш.

Великі сподівання покладаються на розробку полівалентної вакцини, а також вакцин, що будуть містити антигени інших білків вірусу, що потенційно може вплинути на всю систему просівних досліджень раку шийки матки.

Треба сказати, що далеко не всі науковці в світі поділяють «захоплення» вакцинами проти ВПЛ. У 2013 році було проведено систематичний огляд досліджень вакцинації проти ВПЛ для оцінки доказовості даних щодо її ефективності і безпеки. Автори (Tomljenovic L., Spinosa J. P., Shaw C. A., 2013) вважають, що дизайн клінічних досліджень, тлумачення даних про ефективність і безпеку були значною мірою неадекватними і широко поширений оптимізм щодо довгострокової користі вакцини проти ВПЛ спирається на низку недоведених припущень і значно неправильного тлумачення наявних даних.

Але, хоча ВПЛ є інфекцією, яка потенційно не буде ліквідована в осяжному майбутньому завдяки своїм характеристикам (зазвичай безсимптомна, може бути прихованою і не піддається лікуванню), обидві з існуючих профілактичних вакцин проти ВПЛ обіцяють значно зменшити глобальний тягар пов'язаних з ВПЛ захворювань в найближчому майбутньому і дуже хочеться на це сподіватись.

Детальніше
Всі публікації

 «Мультидисциплинарный подход в гинекологии является чрезвычайно важным вопросом» – об этом сказала заместитель директора ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», член-корреспондент НАМН Украины, д. мед. н., профессор Татьяна Феофановна Татарчук, открывая международную конференцию «Репродуктивное здоровье женщины в XXI веке».

 Большой  интерес вызвал доклад заместителя директора ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», члена-корреспондента НАМН Украины, д. мед. н., профессора Татьяны Феофановны Татарчук. Она посвятила свое выступление лечению НЛФ с позиции доказательной медицины и начала его с того, что призналась, какой нелегкой ей показалась эта тема на начальном этапе поиска необходимой информации.

Т. Ф. Татарчук напомнила, что история изучения НЛФ начинается с 1937 года, а в 1950 году медицинскому миру были представлены критерии Нойса, однако сам термин «недостаточность лютеиновой фазы» начали употреблять через 50 лет, в 2002 году. НЛФ определяли как состояние, проявляющееся дефицитом прогестерона, укорочением лютеиновой фазы (менее 11 дней) и отставанием созревания эндометрия от фазы цикла более чем на 2 дня. НЛФ рассматривали как одну из основных причин нарушения менструального цикла, ПМС, нарушений фертильности, бесплодия, невынашивания, привычного невынашивания беременности.

Неоднозначным отношение к этому вопросу стало после появления в 2004 году публикации «Недостаточность лютеиновой фазы: миф или реальность?» Этот критический анализ представил данные, которые демонстрируют неточность гистологических исследований, применяемых с целью установления причин бесплодия и невынашивания, так как частота ошибки при осмотре одним и тем же гистологом в разное время колеблется, по данным анализа, в пределах 18–22%. Исходя из сказанного, профессор Т. Ф. Татарчук отметила, что важными для установления диагноза НЛФ являются определение концентрации прогестерона, УЗИ-мониторинг менструального цикла и тесты функциональной диагностики, которыми, к сожалению, пациентки часто пренебрегают. В докладе также содержались рекомендации обращать внимание на склонность пациентки к депрессиям, головной боли, другим симптомам ПМС.

Значительное внимание в своем докладе профессор Т.Ф. Татарчук уделила проблеме чувствительности желтого тела к стрессовому фактору. При кратковременном стрессовом воздействии, в соответствии с приведенными данными, при сохранении овуляторного цикла уровень прогестерона снижается у женщины на 50%. Этим, по мнению Татьяны Феофановны, объясняются случаи прерывания беременности после медового месяца, проведенного вдали от дома, ведь далекое путешествие является для организма кратковременным стрессом.

Профессор привела результаты исследования с участием 216 пациенток. В исследовании учитывали все причины невынашивания. Самый значимый клинический результат был получен и в группе, которой были назначены Циклодинон и прогестерон (Утрожестан 200 мг), который также обладает анксиолитическим и нейропротекторным эффектами.

Татьяна Феофановна также отметила, что лечение необходимо проводить минимум за один цикл до наступления планируемой беременности. При стресс-индуцированной НЛФ было показано, что даже на фоне овуляторных циклов будет иметь место дефицит выработки прогестерона желтым телом, а соответственно, и нарушение рецептивности эндометрия.

 Таким женщинам показано назначение Утрожестана по 100 мг 2 раза в сутки, с 16 по 25 день, чтобы добиться синхронной трансформации эндометрия, что важно для успешной имплантации и формирования плаценты, которая в дальнейшем будет отвечать и за синтез прогестерона, и во многом определять нормальное течение беременности.

 Согласно последним данным, даже в случае возникновения угрозы прерывания беременности, впервые мы ставим диагноз НЛФ на основании клиники и анамнестических данных и назначаем соответствующую терапию. В Кокрановском обзоре 2011 года показано, что назначение прогестагенов эффективно в лечении угрожающего аборта и сохраняет беременность на ранних сроках. Соблюдая принцип преемственности терапии, применение Утрожестана может быть продолжено при необходимости, так как беременность, наступившая на фоне НЛФ, часто сопровождается угрозой невынашивания за счет снижения синтеза прогестерона и всех его эффектов (иммунотолерантности, снижения токолитического эффекта).

 Восполнение прогестерона (Утрожестан в дозе 200–300 мг/сут.) у таких женщин помогает избежать прерывания беременности, при кровомазаниях доза может быть повышена до 400  мг/сут., разделенная на 2 приема, вагинально или комбинированно (вагинально и перорально).

 В конце своего выступления Татьяна Феофановна сделала определенные выводы. Применение комбинированной терапии, включающей воздействие на функциональную гиперпролактинемию, тревожно-депрессивные симптомы (Циклодинон) и гормональную поддержку лютеиновой фазы (Утрожестан), обеспечивает наибольшую эффективность как в отношении нормализации овуляторной функции, так и в отношении снижения стрессового напряжения у женщин со стресс-индуцированной НЛФ. Это обусловливает обоснованность комбинированной терапии.

 Эмоциональным и насыщенным также был доклад «Преждевременные роды в XXI веке: синопсис и практика», представленный главным научным сотрудником акушерского отделения экстрагенитальной патологии беременных ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», д. мед. н. Юлией Владимировной Давыдовой. Говоря об актуальности проблемы, она отметила, что в мире ежегодно рождаются почти 15 млн. недоношенных детей. По общемировой статистике – это каждый девятый ребенок. В то же время, в США это каждый восьмой ребенок, при том, что Соединенные Штаты тратят ежегодно 26 млрд. долларов на предотвращение ПР. Более миллиона недоношенных детей погибают в первую неделю жизни, 50% оставшихся в живых становятся глубокими инвалидами. Несмотря на то, что ПР были всегда, на сегодняшний день об их причине с точностью не известно ничего.

Ю. В. Давыдова напомнила, что известны четыре основные патогенетические причины ПР: воспаление, активация системы гипоталамус–гипофиз–надпочечники (в том числе вследствие стресса), перерастяжение матки (при многоплодной беременности) и децидуальные кровотечения. Возвращаясь к истории вопроса, Юлия Владимировна проанализировала определение ПР, применяемое в различные годы. В Европе о сохранении жизни недоношенных детей начали говорить лишь после окончания Второй мировой войны, связанной с огромными человеческими потерями. Когда жизнь каждого новорожденного приобрела очень важное значение, в различных странах начали задумываться о том, как эту жизнь сохранить, если ребенок родился раньше срока.

Изначально недоношенным считался ребенок с массой тела менее 2,5 кг, в 1961 году ВОЗ изменила формулировку, и преждевременными стали считать роды до 37 недели. В 1969 году формулировка была пересмотрена еще раз, и в этот период началась разработка токолитиков, появилось понятие перинатальной смертности, и в экономически развитых странах началась борьба за снижение ее показателей. Со временем изменилась трактовка понятия ПР, так как были определены большие расхождения между малой массой тела ребенка и сроком гестации. С начала 2000 годов речь идет о том, что причиной ПР является сочетание анатомических, структурных и функциональных изменений. Ю. В. Давыдова привела в своем выступлении данные, которые свидетельствуют о том, что из всех тактик в отношении снижения числа ПР наиболее эффективным является отказ от курения и применение прогестерона. В то же время, использование серкляжа (наложения шва на матку) эффективно лишь у определенной группы риска и только в странах с высоким уровнем доходов населения. Докладчица отметила, что в современных условиях в большинстве стран мира диагностика ПР основана преимущественно на субъективных данных, то есть, на боли в области матки, поясницы, внизу живота. Объективным методом оценки можно считать исследование структурных изменений шейки матки. Чтобы эффективно прогнозировать ПР, нужно уменьшить частоту смертей и инвалидности детей при положительном результате, а также избежать дорогостоящего и опасного лечения женщины при негативном результате.

Доказательными маркерами ПР, по словам Юлии Владимировны, являются фетальный фибронектин и длина шейки матки при трансвагинальном УЗИ. Если длина шейки матки составляет более 25 мм и тест на фетальный фибронектин отрицательный, лечение и госпитализация такой женщине не требуется. При появлении в результатах исследования положительного фибронектина при длине шейки матки более 25 мм рекомендуется немедленная госпитализация, мониторинг, возможно, кортикостероиды для профилактики респираторного дистресс-синдрома. Причем женщина должна быть госпитализирована на третий уровень перинатальной помощи.

Положительный фибронектин и длина шейки матки менее 25 мм являются показаниями не только к госпитализации, но и к острому токолизу, стероидной терапии и, возможно, назначению антибиотиков. Потребность в токолизе обсуждается при необходимости ввести кортикостероиды в ранние сроки беременности, когда требуется время для созревания легких плода и раскрытие шейки матки составляет менее 4 см. В такой ситуации острый токолиз позволит отсрочить ПР на 24–48 часов. Противопоказаниями к такому подходу являются артериальная гипертензия, кровотечения, тяжелые заболевания сердца.

Идеальным, по современным представлениям, должен быть токолитик, эффективный в 23–28 недели, требующий низких доз для достижения эффекта, с минимальными побочными эффектами и четкими показаниями к применению.

Отвечает этим требованиям, по мнению Ю. В. Давыдовой, микронизированный прогестерон.

 Назначение Утрожестана на ранних сроках предотвращает угрозу аборта, а на поздних – наступление ПР у женщин из групп риска. Сочетанный токолиз с b-миметиками позволяет, с одной стороны, повысить безопасность проводимой терапии за счет снижения дозы и длительности приема b-миметиков, а с другой стороны – более эффективно пролонгировать беременность (рис. 1).

Ю. В. Давыдова также привела данные исследования Хасан и Ромеро (2012) в отношении микронизированного прогестерона.

Результаты метаанализа свидетельствуют, что применение вагинальной формы прогестерона (Утрожестан) у женщин с анатомической короткой шейкой матки и ПР в анамнезе во II триместре снижает частоту ПР на 50% в сроке меньше 32 недель, на 45% – в сроке меньше 33 недель, и в сроке меньше 35 недель – на 38%.

 Целесообразным, по мнению Юлии Владимировны, было бы создание алгоритма стратификации риска ПР – по аналогии со стратификацией сердечно-сосудистого риска. В условиях Украины такой подход позволил бы в оптимальные сроки направить пациентку на соответствующий уровень оказания перинатальной помощи.

 Для группы низкого риска Юлия Владимировна и ее коллеги предлагают первичную популяционную профилактику, включающую информирование. У женщины должны быть оценены такие факторы риска как бактериальный вагиноз, укороченная шейка матки, прогестероновая недостаточность, анатомические изменения матки, многоплодная беременность, многоводие, врожденные патологии плода. Если таких состояний не выявлено, беременную наблюдают согласно Приказу МЗ Украины №417.

К группе высокого риска, требующей вторичной профилактики ПР, относят женщин с вновь выявленными факторами риска и отсутствием клинической симптоматики. Такой группе пациенток следует рекомендовать изменение режима наблюдения и объемов исследования. При необходимости им можно проводить динамическую цервикометрию, серкляж при доказанной несостоятельности шейки матки, применение прогестерона. Такие женщины должны быть направлены для консультирования в региональные перинатальные центры третьего уровня. При ПР до 34 недель все женщины должны быть направлены в региональный перинатальный центр третьего уровня и здесь при наличии клинической симптоматики необходима третичная профилактика. В частности, речь идет о применении прогестерона и нейропротекторном воздействии микронизированного прогестерона на центральную нервную систему плода и новорожденного (рис. 2). Резюмируя сказанное, Юлия Владимировна отметила, что риск повторных ПР может быть снижен у женщин с анамнестическими факторами риска и/или короткой шейкой матки путем введения прогестерона профилактически и селективным наложением серкляж.

 

Материал впервые напечатан в журнале «Здоровье женщины»

№3 (79) 2013.

Детальніше
Всі публікації

Выбор, основанный на доказательствах

 

Медикаментозный аборт (МА) с применением мифепристона и простагландина был впервые одобрен для практического применения в 1988 году и теперь используется более чем в 40 странах [1]. Учитывая особую значимость препаратов для прерывания нежелательной беременности в связи с их высокой востребованностью, эффективностью и безопасностью, ВОЗ включила мифепристон (2005 г.) и мизопростол (2009 г.) в перечень основных лекарственных средств (14th и 16th Model List of Essential Medicines) [2].

Многолетний опыт клинического применения и научных исследований способствовали накоплению новых знаний о технологии метода и пересмотру ряда позиций в отношении режимов применения препаратов, сроков беременности для прерывания, наблюдения и ведения восстановительного периода, что было реализовано в оптимизации его протокола. Обновленные клинические протоколы медикаментозного прерывания нежелательной беременности были разработаны в 2011–2012 гг. и рекомендованы такими авторитетными организациями как Королевское и Американское общества акушеров-гинекологов, а также ВОЗ.

Учитывая высокий интерес специалистов к этому вопросу, предлагаем вашему вниманию дайджест наиболее значимых зарубежных публикаций, составивших доказательную базу для такого пересмотра.

Первые клинические исследования по выбору дозировки мифепристона проводились с использованием доз от 200 до 800 мг. Была продемонстрирована эффективность в диапазоне 63–87% (без использования простагландина). Никакого увеличения эффективности не наблюдалось при дозах выше 600 мг или при введении повторных доз [3–5].

Использование низких доз мифепристона (повторно по 50 мг, суммарная доза – 150 мг) также продемонстрировало достаточную эффективность и широко используется в Китае. Однако были показаны некоторые клинические преимущества одной дозы (несколько выше эффективность) [6–7].

Мифепристон без использования мизопростола оказался менее эффективен по сравнению с комбинацией мифепристон/простагландин (ОР 3,76 при 95% ДИ 2,30 до 6,15) [14]. Поэтому для достижения приемлемого клинического результата была предложена комбинированная схема.

Таким образом, была зарегистрирована разовая доза 600 мг мифепристона в комбинации с простагландином (ПГ) в утвержденных режимах МА во всех странах, где мифепристон был тогда разрешен, за исключением Китая.

Однако в обзоре C. Fiala (2006) [8] отмечается, что «первоначальной основной задачей, при введении МА в клиническую практику, было найти определенный эффективный режим, а это значит, что дозы мифепристона и ПГ, возможно, были выше, чем необходимо». Поэтому дальнейшие исследования были сосредоточены на двух аспектах: сокращение дозы мифепристона и побочных эффектов метода. Мета-анализ, проведенный в 2009 г. Lievre M. с соавт. [9] на основании анализа 4-х РКИ (3482 пациентки) при беременности в сроках до 63 дней, подвел итог 15-летним исследованиям и не показал достоверной разницы в увеличении частоты неудач при сравнении доз 200 и 600 мг (разница 0,4%, 95% ДИ = -0,3% до 1,0%). Недостоверное увеличение частоты продолжающейся беременности (но не более 1%) в этих исследованиях было обусловлено разницей в сроках беременности (до 63 дней), а не дозой мифепристона. Отмечено, что замена орального пути введения мизопростола на сублингвальный, буккальный или вагинальный приводит к уравниванию результатов эффективности в этих сроках.

На основании нескольких РКИ и мета-анализов, опубликованных в Базе Кокрейна (последний – в 2011 г.), было продемонстрировано, что эффективность метода составляет 96–98% независимо от введенной дозы мифепристона (ОР 1,07, 95% ДИ 0,87–1,32) [10], что послужило основанием для пересмотра рекомендаций по выбору минимально необходимой эффективной дозы мифепристона, которая определена в 200 мг. В настоящее время именно этот режим рекомендуется и широко используется в клинической практике во всех странах Европы и США [11, 12], а сравнительные исследования эффективности доз 200 и 600 мг больше не проводятся ввиду несомненности полученных доказательств.

В отличие от мифепристона, дозы и пути введения мизопростола не являются константой и зависят от срока прерываемой беременности. В период регистрации метода МА и используемых препаратов для его осуществления максимальный срок для прерывания беременности этим методом был 7 недель (до 49 дней аменореи), при этом использовалось 400 мкг мизопростола, вводимого внутрь. Попытки прерывания беременности в больших сроках с использованием указанного режима привели к констатации снижения эффективности метода. Так, по данным EMEA (2007), некоторое снижение эффективности методики наблюдается в сроках 50–63 дня при приеме мизопростола внутрь. Это обусловлено особенностями фармакокинетики препарата: достижение пиковой концентрации — 12 минут, период полувыведения — 20–40 минут, а, следовательно,  оказывается коротким его клиническое действие. Этот факт стимулировал исследования по пролонгированию сроков его действия. Было показано, что сублингвальный прием увеличивает пиковую концентрацию действующего вещества в крови, а вагинальный – способствует более медленному ее снижению, поэтому оба пути введения способствуют увеличению эффективности. Так, доказано, что прием мизопростола внутрь менее эффективен, чем вагинальный (ОР 3,00, 95% ДИ 1,44 до 6,24), а сублингвальное и буккальное введение были одинаково эффективны по сравнению с вагинальным путем [14]. В то же время обнаружено, что пероральный прием мизопростола чаще ассоциировался с тошнотой и диареей, чем внутривлагалищное введение (2 исследования, ОР 1,13, 95% ДИ 1,0–1,25; ОР 1,80, 95% ДИ 1,49–2,18 соответственно) [14]. Введение повторных доз через 3 часа для повышения эффективности метода оказалось успешным в поздние сроки беременности (эффективность от 95,4% до 98,5% и снижение числа продолжающейся беременности с 1,5% до 0,1% по сравнению со стандартной разовой дозой мизопростола) [15], но не показало преимуществ в первом триместре.

Изучение различных типов простагландинов, доз, кратности и путей введения мизопростола в исследованиях на протяжении 20 лет привели к разработке новых схем МА в зависимости от сроков беременности, которые отражены в клинических рекомендациях RCOG (2011), ACOG (2011) и ВОЗ (2012) [11, 12, 1]. Таким образом, в настоящее время для прерывания медикаментозным методом доступны все сроки беременности, разрешенные законом в тех странах, где зарегистрированы мифепристон и мизопростол (табл. 1), а рекомендованной единственной дозой мифепристона во всех сроках (до 22 недель) является 200 мг. В зависимости от срока прерывания беременности меняется кратность применяемой дозы мизопростола.

Эффективность медикаментозного аборта с использованием рекомендованных схем, достигает, по данным разных авторов, до 98,9%, что отражено в Руководстве ВОЗ 2012 г. [1]. При анализе источников литературы, опубликованных ранее, следует учитывать, что разница в приводимых в них сведениях об эффективности метода находится в зависимости от использованных режимов (в том числе других, кроме мизопростола, простагландинов) и сроков прерываемой беременности.

Медикаментозный аборт с применением мифепристона и мизопростола отличается высоким уровнем безопасности.  Комплексное изучение токсикологии, которое было проведено еще до утверждения мифепристона, не выявило истинную токсичность при лечении у крыс и обезьян в течение одного и шести месяцев [17]. Безопасность для одноразового использования у людей была подтверждена в большом исследовании в 16173 случаев медикаментозного аборта [4]. Безопасность долгосрочного использования была установлена в ряде исследований для других показаний, включая миому матки, эндометриоз, рак молочной железы и менингиому [18–22].

Уровень материнской смертности является основным критерием оценки безопасности аборта. В целом FDA зарегистрировано 14 случаев материнской смерти после выполнения медикаментозного аборта на фоне 1,52 млн. (2011 г.) [23] абортов, выполненных в США этим методом, что составляет 0,009% (или 0,9 на 100000 вмешательств). Частота осложнений после медикаментозного аборта в среднем составляет 5% (0,2–7,2%), из них примерно в 3% случаев требуется вакуумная аспирация.

Медикаментозный аборт не связан с травматическим повреждением матки, ее шейки и эндометрия, риском анестезиологического пособия, а также инфекционными осложнениями (0,5%).

В отличие от дилатации и кюретажа, при МА не было найдено доказательств увеличения риска внематочной беременности  (1,04; 95% ДИ 0,76 до 1,41), спонтанного аборта (0,87; 95% ДИ 0,72 до 1,05), преждевременных родов (0,88; 95% ДИ 0.66 до 1,18) или низкого веса при рождении (0,82; 95% ДИ – 0,61 до 1,11) независимо от гестационного срока [24–25].

Достоверных статистических данных о связи аборта с бесплодием, раком молочной железы и раком шейки матки  в настоящее время не существует [26]. Исследование, опубликованное в The Lancet (2004), в рамках совместного повторного анализа: мета-анализ 53 эпидемиологических исследований 83000 женщин с раком груди в 16 странах не подтвердил взаимосвязь между абортами и раком груди, с относительным риском (ОР 0,93 95% ДИ 0,89–0,96). По поводу вторичного бесплодия как исхода прерывания беременности, данные указывают, что оно возникает  при внебольничных абортах, осложнившихся тяжелыми инфекциями или при наличие ИППП (хламидийная инфекция). Прерывание же беременности в условиях клиники не приводит к утрате фертильности [27].

Инфицирование верхних половых путей во время хирургического аборта, в том числе матки и маточных труб, может вызвать воспалительные осложнения после абортов (3,5–7,5%). Показано, что риск постабортных инфекций половых путей у женщин, получающих антибиотики, был ниже на 59%, в отличие от женщин, которые получали плацебо (19 РКИ). Менее определенные данные существуют в отношении необходимости профилактического назначения антибиотиков после медикаментозного аборта (степень доказательности А и С соответственно). Не доказано, что вагинальное применение мизопростола сопровождается увеличением риска септических осложнений [23].

Доказательные данные о влиянии прерывания беременности на гормональный статус (так называемый «гипоталамический стресс») отсутст вуют, равно как и сведения о необходимости «гормональной реабилитации» (однако это не означает, что нет необходимости в проведении консультирования по выбору метода контрацепции, в том числе и гормонального, и раннего начала ее использования).

Завершая настоящий обзор, приводим основные положения международных рекомендаций по клиническому ведению МА, которые могут быть применимы для повышения качества медицинской помощи женщинам при нежелательной беременности и ее прерывании  медикаментозным или хирургическим (вакуумная аспирация) методами (табл. 2).

  

Список литературы находится в редакции.

 

Детальніше
Всі публікації

No Benefit of Planned Cesarian Section for Twins

 Розміщено у Павутинні 15.02.13 р. джерело – http://www.medscape.com/.

 Автор: Laird Harrison, Medscape Medical News від 33-го щорічного засідання Товариства Материнсько-Плодової Медицини (Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) 33rd Annual Meeting; February 11–16, 2013; San Francisco, California).

Переклад Олексія Соловйова.

 Розродження шляхом планового цісарського розтину не поліпшує наслідки для більшості матерів близнюків або їх дітей, повідомили дослідники на Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) 33rd Annual Meeting. «Плановий цісарський розтин ані зменшує, ані підвищує ризик перинатальної чи неонатальної захворюваности близнюків, народжених від 32 до 38 тижнів вагітності» – сказав провідний дослідник Jon Barrett, MD, зав. відділом материнсько-плодової медицини Університету Торонто (Онтаріо, Канада).

Для свого великого проспективного випадковісного дослідження д-р Barrett зі своєю командою зібрав дані зі 106 осередків у 26 країнах. Вони порівняли наслідки звичайних планових пологів та планових цісарських розтинів. Для дослідження були відібрані вагітні жінки з двійнями від 32 до 38 тижнів вагітності, якщо перший близнюк мав головне передлежання. З дослідження було виключено жінок із феторедукцією у віці вагітности понад 13 тиж., зі смертельними вадами розвитку плода та з протипоказаннями до пологів природним шляхом.

Дослідники не знайшли суттєвої різниці між цими 2 групами. Смерть або тяжка неонатальна захворюваність спостерігалася у 2,05% дітей групи цісарського розтину (серед 2781 жінки) та у 1,87% дітей групи пологів (серед 2782 жінок), різниця статистично недостовірна. Ці 2 групи статистично не відрізнялися ані за віком вагітности, ані за віком мам, ані за передлежанням 2-го плода, ані за торочковістю (chorionicity), ані за показниками загальної перинатальної смертности своїх країн. Також дослідники не знайшли більшої ймовірности для 2-го плода загинути чи мати суттєве збільшення захворюваности (співвідношення різниць (odds ratio) – 1,895; довірчий проміжок (confidence interval) від 1,329 дo 2,703; P = 0,0003). Жінки, які мали намір народжувати оперативно, зробили це раніше, і 89,9% з них народили обох дітей саме цим шляхом. З тих, хто мав намір народжувати природним шляхом, 60,45% народили так принаймні першого близнюка. У 4% мам друга дитина народжувалася оперативно після народження першого близнюка природним шляхом.

В обговореннях після доповіді один зі слухачів навів дані опитування лікарів, що виявило: більшість лікарів схиляються радити пацієнткам народжувати двійні шляхом цісарського розтину.

«Це має розбудити лікарів нашого покоління, які мають навчати лікарів наступного покоління, що кращим шляхом для двієнь є народжувати природним шляхом» – сказав д-р Barrett.

Це дослідження зробило важливий вклад у розуміння, коли саме слід оперувати, сказав Michael Lu, MD, директор Бюро Материнського та Дитячого Здоров'я США (US Maternal and Child Health Bureau), у відповідь на прохання Medscape Medical News висловитись з приводу цього дослідження. «Це дослідження є добре здійсненим» – зауважив д-р Lu. «Воно нагадує нам, що жінкам із двійнями слід надавати вибір способу розродження між природним шляхом та цісарським розтином. І звичайні пологи, згідно цього дослідження, не підвищують ризик для матері чи дитини» – пояснив він.

 

 

 

Детальніше
Всі публікації

 

Autoimmune, Neurological, and Venous Thromboembolic Adverse Events After Immunisation of Adolescent Girls With Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine in Denmark and Sweden

 Розміщено у Павутинні 22.10.13. Джерело – Medscape Ob/Gyn&Women’s Health, http://www.medscape.com/viewarticle/812553 (за першоджерелом: British Medical Journal).

 Автори: Lisen Arnheim-Dahlström, Björn Pasternak, Henrik Svanström, Pär Sparén, Anders Hviid; переклад Олексія Соловйова.

 Мета: оцінити ризик серйозних побічних впливів щеплення дівчат чотиривалентною вакциною папіломавірусу людини (qHPV).

 Дизайн: зареєстроване когортне дослідження у Данії та Швеції від жовтня 2006 до грудня 2010 рр. Учасники: 997585 дівчат віком 10–17 років, з  яких 296826 одержали на загал 696420 доз чотиривалентної вакцини папіломавірусу людини (qHPV).

 Основні критерії оцінки: при зверненнях до лікарні визначали випадки аутоімунних, неврологічних та венозних тромбоемболічних подій (усього 53 різні події) впродовж 180 днів після кожної дози qHPV вакцини. Для подальшої оцінки визначалися лише такі подібні ускладнення, що зустрічалися щонайменше п’ять разів. Відносна частота розраховувалася із врахуванням віку, країни перебування, календарного року, країни народження, освіти, соціально-економічного стану, порівнювалися періоди до й після щеплення. Для наслідків із значно підвищеною відносною частотою ми розглядали три критерії у якости ознаки певності: аналіз ґрунтувався на 20 чи більше випадках (достовірність), відносна частота 3,0 й більше (сила доказів) та суттєве підвищення відносної частоти притаманних країні проявів (постійність). Додатково оцінювалося згрупування випадків у часі та очікувану відносну частоту для періоду від 181-го дня.

Результати: з 53 досліджених подій принаймні 29 були подібними, зустрічалися після щеплення не менше п’яти разів і тому були вивченими. Відносна частота для 20 з 23 аутоімунних випадків була не надто істотно підвищеною, щеплення qHPV вакциною було тісно пов’язаним із синдромом Бехчета (Behcet’s syndrome – хронічне аутоімунне захворювання, що проявляється афтозним стоматитом, ураженням слизових оболонок геніталій, очей і частим залученням у процес внутрішніх органів [плеврит, бронхопневмонія, міокардит, менінгоенцефаліт тощо]), хворобою Рейно (Raynaud’s disease – судинноспастичне захворювання, що становить собою ангіотрофоневроз з переважним ушкодженням дрібних кінцевих артерій та артеріол) та діабетом І типу. Та кожне з цих трьох ускладнень відповідало лише одному з трьох попередньо визначених критеріїв певності. До того ж, характер розподілу в часі після вакцинації був випадковим для всіх трьох ускладнень, а відносна частота для цих ускладнень для періоду від 181 дня після щеплення була подібною до частоти у період первинного ризику. Відносна частота для п’яти неврологічних проявів була підвищена несуттєво і зворотно пов’язана з епілепсією (0,66; при довірчих межах у 95% від 0,54 до 0,80) та паралічем (відповідно, 0,56; 0,35 до 0,90). Для венозної тромбоемболії зв’язку зі щепленням qHPV вакцини знайдено не було (0,86; 0,55 до 1,36).

Висновки: це велике когортне дослідження не знайшло доказів, що підтверджували б наявність зв'язку між щепленням qHPV вакцини та аутоімунними, неврологічними чи венозними тромбоемболічними побічними ефектами. Хоча спочатку спостерігався зв'язок трьох аутоімунних проявів, подальша оцінка визнала його слабким і не пов’язаним у часі зі щепленнями. Крім того, ці знахідки потребують тлумачення на підставі різнобічної оцінки наслідків.

 

Детальніше