Всі публікації

Современные данные доказательной медицины

 Вопросы невынашивания беременности продолжают сохранять свою актуальность и статус наиболее приоритетных направлений современного акушерства в связи со стабильно высокой частотой в мировой популяции и значительной распространенностью неблагоприятных исходов беременности. Среди причин невынашивания беременности ведущее место занимают прогестерондефицитные состояния, связанные с недостаточностью функции желтого тела. В настоящее время патогенетически обоснованной стратегией ведения женщин с угрозой прерывания беременности признана терапия гестагенами

 

Данные об эффективности гестагенов при беременности

С целью подбора данных высокого уровня доказательности по данной теме в 2011 году был проведен анализ исследований из базы Cochrane «Прогестаген для лечения угрожающего аборта» (Wahabi H. A., Fayed A. A., Esmaeil S. A., Al Zeidan R. A. Progestogen for treating threatened miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011).

Исследователи определяли эффективность и безопасность прогестагенов в лечении угрожающего аборта. В обзор включены рандомизированные, контролируемые исследования, в которых сравнивали прогестаген с плацебо, отсутствием лечения или любой другой терапией, применяемой для лечения угрозы невынашивания.   

Таким критериям отвечали 4 исследования (421 пациентка):

  1. Исследование El-Zibdeh, 2009 г. (дидрогестерон, 10 мг 2 р/д vs контроль, без лечения).
  2. Исследование Gerhard, 1987 г. (прогестерон, вагинальные суппозитории, 25 мг 2 р/д vs контроль, плацебо).
  3. Исследование Palagiano, 2004 г. (прогестерон, вагинальный гель, 90 мг 1 р/д vs контроль, плацебо).
  4. Исследование Pandian, 2009 г. (дидрогестерон, 40 мг однократно, затем 10 мг 2 р/д vs контроль, без лечения).

Авторы пришли к выводу, что использование гестагенов эффективно при лечении угрозы выкидыша. Что касается безопасности, то не было данных об увеличении количества случаев гипертензии, связанной с беременностью, или дородовых кровотечений как неблагоприятного действия на мать, и, что очень важно, при применении указанных гестагенов (дидрогестерона, прогестерона в виде интравагинальных суппозиториев или геля) риск развития врожденных аномалий у новорожденного не увеличивался.

В 2012 году был опубликован второй мета-анализ «Систематический обзор применения дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности» под авторством Говарда Карпа (Howard Саrp. Department of Obstetrics & Gynecology, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel. Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel).

Автор поставил цель определить, снижает ли пероральный прием прогестагена дидрогестерона частоту невынашивания беременности у женщин с угрозой прерывания беременности. В мета-анализ включены только рандомизированные клинические исследования, которые входят в базы данных Medline, Embase и Ovid Medline.

Была найдена 21 публикация о терапии дидрогестероном у 1380 пациенток в целом, 5 рандомизированных исследований, соответствующих критериям мета-анализа, в которых участвовали в целом 660 пациенток. Исследователем было проведено сравнение частоты последующих невынашиваний или сохраненных беременностей на одну рандомизированную пациентку в группах дидрогестерона и стандартного постельного режима либо применения плацебо.

Автор пришел к выводу, что применение дидрогестерона на 47% снижает вероятность прерывания беременности по сравнению со стандартным лечением и обеспечивает абсолютное снижение частоты спонтанных абортов на 11%.

Практикующий акушер-гинеколог должен быть заинтересован не только в эффективности препарата, который он назначает беременной женщине, не менее важна безопасность этого препарата. Что же говорит доказательная медицина о безопасности гестагенов при беременности?

На этот вопрос может ответить  Кохрановский обзор 2008 года «Прогестагены в профилактике выкидышей» (Progestogen for preventing miscarriage (Review) Oates-Whitehead R. M., Haas D. M., Carrier J. A. K.). В этот мета-анализ было включено 14 исследований, соответствующих критериям отбора, в трех из них были данные о негативном влиянии на плод. Давайте рассмотрим эти данные подробнее.

Исследование Swyer, 1953, проводилось в Англии,  применялся прогестерон по 25 мг 6 р/д внутримышечно. Исследование Gerhard, 1987, проводилось в Германии, применялись вагинальные суппозитории 25 мг 2 р/д; исследование Reijnders, 1988, проводилось в Нидерландах, применяли 500 мг/нед. гидроксипрогестерон внутримышечно.  Т. е. во всех случаях упоминался прогестерон в различных формах (в/м, интравагинальный). По мнению авторов, данные случаи были признаны статистически незначимыми, т. е. вероятность того, что они могут проявиться в обычной популяции, низка.

 

Данные о безопасности дидрогестерона

Дидрогестерон используется по различным показаниям, включая бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности, угрожающий и привычный аборт. Он имеет молекулярную структуру и фармакологические эффекты, подобные эндогенному прогестерону, и является активным при применении внутрь в значительно более низких дозах.

Дидрогестерон применяется в клинической практике уже более 50 лет и доступен в более чем 100 странах. В Украине дидрогестерон перешагнул 15-летнюю отметку опыта применения.

В статье немецких авторов «Использование дидрогестерона во время беременности: обзор врожденных дефектов» (Dydrogesterone use during pregnancy: overview of birth defects reported since 1977), опубликованной в 2009 г., продемонстрированы результаты проспективного анализа числа случаев врожденных дефектов детей, рожденных у матерей, которые принимали дидрогестерон во время беременности. За 28-летний период с 1977 по 2005 год около 38 миллионов женщин лечились дидрогестероном, из них – более чем 10  миллионов беременных.

Авторами был сделан вывод на основании клинического опыта применения дидрогестерона об отсутствии причинно-следственной связи между его применением женщинами во время беременности и врожденными дефектами.

 

Справка

Термин «доказательная медицина» был предложен группой канадских ученых из Университета Мак-Мастера (1990).

Доказательная медицина (Evidence-based medicine — медицина, основанная на доказательствах) — подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются, исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности. Такие доказательства подвергаются поиску, сравнению, обобщению и широкому распространению для использования в интересах больных (Evidence Based Medicine Working Group, 1993).

Основная цель внедрения принципов доказательной медицины в практику здравоохранения – оптимизация качества оказания медицинской помощи с точки зрения безопасности, эффективности, стоимости и др. значимых факторов.

 

В начале 90-х годов прошлого века предложена рейтинговая система оценки клинических исследований по степени значимости, убывающей от класса I до IV:

  • Класс (уровень) I (A) – большие двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, а также данные, полученные при мета-анализе нескольких рандомизированных контролируемых исследований.
  • Класс (уровень) II (B) – небольшие рандомизированные и контролируемые исследования, при которых статистические данные построены на небольшом числе больных.
  • Класс (уровень) III (C) – нерандомизированные клинические исследования на ограниченном количестве пациентов.
  • Класс (уровень) IV (D) – выработка группой экспертов консенсуса по определенной проблеме.

Международная система доказательной медицины развивается: с момента ее становления в начале 90-х годов и по настоящее время, число центров, монографий и форумов по проблеме исчисляется десятками, а количество публикаций — сотнями. Агентство политики здравоохранения и науки США субсидировало 12 таких центров, созданных при ведущих университетах и научных организациях различных штатов. Общим для всего направления является использование принципа доказательности на любом уровне принятия решений от государственной программы до назначения индивидуальной терапии.

 

Современному практикующему врачу, уделяющему много времени своим пациентам, сложно охватить возрастающий поток медицинской информации, ведь ежегодно в мире появляется 2 миллиона медицинских статей и выходит 20 тысяч журналов. Каковы же источники, которые могут помочь каждому специалисту, причастному к здравоохранению, понять, соответствует ли соотношение польза/риск того или иного препарата критериям доказательной медицины? Причем, ресурс должен быть авторитетным и общедоступным. Такой ресурс есть, и это Международное Кохрановское (Кохрейновское) Сотрудничество (The Cochrane Collaboration, МКС) – крупнейшая мировая организация. Это независимая некоммерческая структура, не принимающая гранты от фармацевтических компаний. Критерии включения  исследований  в базу МКС: контролируемые, рандомизированные, с выводами, основанными на статистической обработке данных.

 

Детальніше
Всі публікації

 

Введение

Вирусные инфекции в настоящее время представляют наиболее значимую проблему для здоровья человека, учитывая высокую заболеваемость, большое их разнообразие, как правило, пожизненное течение и отсутствие специфического лечения. Поэтому роль первичной профилактики в медицине приобретает важнейшее место в предупреждении вирусных инфекций.

Папилломавирусная инфекция приобретает все большее распространение в мире: по данным ВОЗ ежегодно в мире диагностируется около 2,5–3 миллионов случаев. Помимо дерматогических заболеваний (аногенитальные бородавки, папилломатоз), которые являются прямым следствием генитальной папилломавирусной инфекции, в ряде случаев регистрируется онкологическая патология, вызываемая этим вирусом. К ней в первую очередь следует отнести рак шейки матки (РШМ), основным этиологическим фактором которого является вирус папилломы человека (ВПЧ). Роль определенных типов ВПЧ в возникновении РШМ общепризнанна, а РШМ в последнее время относится к заболеваниям, передаваемым половым путем. Количество случаев злокачественных новообразований, связанных с ВПЧ-инфекцией в мире, в 2002 г. составило более полумиллиона, при этом на долю ВПЧ 16 и 18 типа приходилось более трехсот тысяч случаев (D. M. Parkin, F. Bray, 2006 [1]). Среди них в 100% случаев РШМ обусловлен ВПЧ. В свою очередь РШМ составляет 93,5% всех случаев ВПЧ-ассоциированных опухолей. Более 70% РШМ вызваны ВПЧ 16 и 18 типа. ВПЧ также обусловловливают развитие рака вульвы, влагалища, ануса, ротоглотки и ротовой полости в совокупности в 6,5% случаев (Таблица 1, D. M. Parkin, F. Bray, 2006 [1]). Несомненным успехом современной медицины является вручение Нобелевской премии 2008 года по медицине и физиологии Харальду цур Хаузену за доказательство этиологической роли вирусов (в частности, ВПЧ) в онкогенезе (H. zur Hausen, 2009  [2]).

 

Распространенность вируса папилломы человека

Генитальная папилломавирусная инфекция является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП) среди женщин во всем мире. ВПЧ характеризуется широким спектром распространения, включая слизистые оболочки шейки матки, вагины, вульвы и ануса (D. M. Parkin, F. Bray, 2006 [1]; A. N. Burchell et al., 2006 [3]). Среди женщин, не имеющих симптоматики, инфекция выявляется в 2–44%, в зависимости от возраста, географического региона и социально-экономического уровня в популяции. В результате мета-анализа 78 научных исследований, проведенных во многих регионах мира, общая распространенность ВПЧ у женщин с нормальной цитологией составила 10,4%, со значительными различиями между регионами (Таблица 2, A. N. Burchell et al., 2006 [3]).

Анализ показал также, что частота выявления инфекции наибольшая среди молодых женщин и снижается у лиц среднего возраста, вновь увеличиваясь у женщин старше 65 лет. Появление этого 2-го пика неясно, однако, предполагается ряд возможных объяснений:

  1. Реактивация ранее нераспознанной инфекции происходит из-за снижения типо-специфического иммунитета или гормональной перестройки во время менопаузы;
  2. Контакт с новым партнером в среднем возрасте;
  3. Вероятен и так называемый когортный эффект, т. е. разные поколения женщин по-разному относились к случайным половым связям, и имелась разная доступность средств барьерной контрацепции. Изменения сексуальной морали коснулись и разных социальных групп.

Географические и социокультурные особенности сексуального поведения женщин и их партнеров-мужчин, несомненно, вносят свой вклад в частоту заболеваемости, особенно, в старших возрастных группах. Так, 80% мужчин и 65% женщин в возрасте 40–80 лет остаются сексуально активными, за исключением Азиатских популяций.

У мужчин методы, использующие определение ДНК, обнаруживают ВПЧ в уретре, анальной слизистой и ротовой полости примерно в 3,5–45%. Однако в целом в сравнительных исследованиях частота обнаружения ВПЧ у мужчин в 2–3 раза ниже, чем у женщин. Причиной этого может быть недостаточная пока валидизация диагностических тест-систем у мужчин и трудность получения материала.

Доказательствами прямого пути передачи вируса при половом контакте являются следующие: возникновение аногенитальных бородавок у партнера; заражение обоих партнеров одним типом вируса; крайне редкая заболеваемость у женщин, никогда не практиковавших вагинальные контакты; воспроизведенная во многих исследованиях ассоциация между количеством половых партнеров в течение жизни и у мужчин, и у женщин в равной степени; и, наконец, высокий риск заражения с новым половым партнером.

Существуют и другие пути передачи, кроме полового, например, орально-генитальный; при рукопожатии, так как в отдельных случаях ВПЧ обнаруживается на подушечках и под ногтями пальцев рук, но они не имеют существенного значения. Определяли возможность заражения генитальной инфекцией ВПЧ через пол и сидения в помещениях для купания общего пользования, однако, это встречается крайне редко, как и перинатальный путь передачи от инфицированной матери ребенку (A. N. Burchell et al., 2006 [3]). Инфицирование ВПЧ может произойти при соприкосновении кожи при генитальном контакте (P. E. Gravitt, R. Jamshidi, 2005 [4]; N. McIntosh, 2000 [5]), даже если имел место не проникающий половой контакт (N. McIntosh, 2000 [5]; J. M. Partridge, L. A. Koutsky, 2006 [6]).

В настоящее время известно, что использование презервативов не гарантирует 100% защиты, а только снижает риск передачи ВПЧ (N. McIntosh, 2000 [5], J. M. Partridge, L. A. Koutsky, 2006 [6]; R. L. Winer at al, 2006 [7]; M. J. Grainge et al., 2005 [8]). Особенно это относится к презервативам 1-ой генерации, которые имеются в России (в Европе доступны презервативы 3-ей генерации), поэтому становится очевидным, что столь популярный индивидуальный метод профилактики ИППП не обеспечивает выраженной защиты в отношении вирусных инфекций даже при правильном и постоянном их использовании.

Среди факторов риска заражения ВПЧ на первом месте стоит ранний сексуальный дебют. Однако, эта ассоциация кажется не столь однозначной, поскольку раннее начало половой жизни может быть маркером рискованного сексуального поведения, как большее число половых партнеров в течение жизни или конкурентное партнерство. Кроме того, не исключена роль биологических механизмов: незрелость шейки матки, неадекватная продукция протективной цервикальной слизи и шеечная эктопия могут предрасполагать подростков к инфицированию.

Обычно ВПЧ-инфекция носит временный характер и при первичном проникновении вируса в организм человека самоизлечение может наступить через 6–8 мес. Антитела к ВПЧ перестают выявляться через 1–1,5 года у 70–80% инфицированных женщин. Однако период реконвалесценции затягивается при повторных заражениях штаммами ВПЧ, относящимися к высокому риску; при инфекции несколькими типами папилломавирусов, а также при увеличении возраста пациентки.

 

Качество жизни и ВПЧ

Экономический ущерб от ВПЧ трудно переоценить: так, только в США ежегодные затраты на здравоохранение, связанные с ВПЧ и ассоциированные с ним заболевания – 2,3–4,6 млрд. долларов. По этому показателю инфекция занимает второе место после ВИЧ среди ИППП.

Кроме того, ВПЧ существенно снижает качество жизни инфицированных лиц, включая широкий спектр эмоциональных, социальных и сексуальных проблем (R. L. Fleurence, 2009  [9]). Первое – несмотря на отсутствие летальных случаев, аногенитальные бородавки наносят существенный вред здоровью, снижают качество интимной жизни пациентов, требуют длительного лечения и весьма часто рецидивируют независимо от метода лечения. Второе – у женщин с выявленной ВПЧ инфекцией возникают серьезные психологические нарушения, включающие страх, стресс, снижение самооценки, чувство вины, тревожность в отношении будущего негативного исхода инфицирования. Наконец, у женщин с диагностированным раком шейки матки показатели качества жизни достигают наибольшего снижения и обусловлены не только самим злокачественным процессом, но и объемом противоопухолевого лечения, включающим как хирургический, так лучевой и химиотерапевтический компоненты.

 

Вирус папилломы человека  и иммунный ответ

ВПЧ относятся к семейству папилломавирусов (Papillomaviridae), к группе Papillomavirus. Диаметр вирусных частиц – 55 нм. Вирус не имеет внешней оболочки. Капсид вируса состоит из 72 капсомеров. Его генетический материал представлен кольцевой двухцепочечной молекулой ДНК длиной около 8000 пар оснований. Одна из нитей ДНК содержит 9 открытых рамок считывания, которые потенциально кодируют до 10 протеинов, и регуляторный участок генома.

ВПЧ является чисто эпителиотропным вирусом и способен поражать клетки эпителия эктодермального происхождения (кожа, слизистые половых органов, ануса, ротовой полости). Характерная особенность вируса заключается в его способности вызывать пролиферацию эпителия кожи и слизистых оболочек.

В 1976 г. Мейзелс и Фортин впервые наблюдали появление коилоцитов при поражении многослойного плоского эпителия вирусами папиллом. Коилоциты представляют собой цитопатические изменения в дифференцирующихся кератиноцитах и являются наиболее легким морфологическим маркером продукции ВПЧ. По данным электронной микроскопии, в них присутствуют капсидный антиген и цельные вирионы (A. Meisels, R. Fortin, 1976  [10]).

В последние два десятилетия оказалось, что поздние гены L1 и L2 кодируют структурные белки вириона. Три ранних гена Е1, Е2, Е4 контролируют функции, необходимые для репродукции вируса, причем Е2 обладает функциями регулятора транскрипции вирусной ДНК. Гены Е5, Е6 и Е7 обладают активностью, стимулирующей пролиферацию и трансформацию клеток. В ходе опухолевой прогрессии кольцевой вирусный геном часто интегрирует в геном клетки путем разрыва ДНК и утраты генов E2, E4, Е5 и частично L2. В клеточный геном встраиваются регуляторная область URR и гены E6 и E7, которые постоянно экспрессируются в опухолевой ткани. Таким образом, в опухолевых клетках отсутствует продукция вирусных частиц и для поддержания трансформированного фенотипа достаточно активности генов E6 и E7. Интеграция ДНК ВПЧ неспецифична, происходит в различные участки генома, часто в участки повышенной хрупкости хромосом. Длительное время интеграция вирусной ДНК рассматривалась как необходимое условие прогрессии цервикальных дисплазий в РШМ (Н. Н. Мазуренко, 2003 [11]). 

Прогрессия клеток, содержащих ВПЧ в дисплазии слабой и тяжелой степени, с последующей малигнизацией и инвазией опухолевых клеток определяется нарушением контрольных механизмов защиты хозяина. Активная роль иммунной системы в предотвращении возникновения РШМ подтверждается тем, что больные с нарушениями иммунной системы и иммунодефицитом имеют большую частоту ВПЧ-ассоцированных дисплазий и РШМ. По разным данным, от 32 до 50% ВИЧ-инфицированных женщин имеют цервикальную интраэпителиальную неоплазию (Cervical intraepithelial neoplasia – CIN). У женщин, получавших длительное время иммунодепрессанты при трансплантации органов, наблюдается усиление частоты инфекции ВПЧ в 9, а скорости прогрессии CIN – в 17 раз по сравнению с общей популяцией (M. Y. Tjiong et al., 2001 [12]).

Показано, что в регрессию CIN вовлечены Т-хелперы и во время регрессии действуют механизмы гуморального и клеточного иммунного ответов. Распознавание ВПЧ-антигенов продуктами генов основного комплекса гистосовместимости HLA I и II класса необходимо для элиминации вирусинфицированных клеток. Поскольку гены HLA I и II класса отличаются генетическим полиморфизмом, предполагают, что иммунологическая чувствительность к инфекции ВПЧ генетически предопределена и может быть важна для прогрессии CIN и РШМ. Многочисленные исследования, проведенные в различных популяциях, показали, что среди женщин с CIN и РШМ чаще встречаются женщины с определенными вариантами генов HLA I и II класса. Однако частота распространения того или иного варианта HLA I и II классов варьирует в различных популяциях. Тем не менее, наиболее часто встречается ассоциация между наличием B1* аллелей HLA II класса DR B1* 1501 и DQ B1* 0602 и инфекцией ВПЧ 16-го типа (A. H. Beskow et al., 2003 [13]). Поскольку эти аллели чаще встречаются не только среди больных РШМ, но и у «здоровых» женщин с инфекцией ВПЧ 16, они, по-видимому, обусловливают длительную персистенцию вируса в организме. Высокие титры ВПЧ 16 у больных раком in situ женщин выявляются в течение ряда лет еще до появления цитологических изменений. Таким образом, на начальном этапе инфекции ВПЧ нарушения в иммунном ответе могут способствовать длительной персистенции вируса в относительно высоких титрах. На основании данных Шведского онкологического регистра показано существование генетической предрасположенности к цервикальному раку: риск РШМ достоверно вдвое выше у сестер по сравнению со сводными сестрами или падчерицами (P. K. Magnusson, 2000 [14]).

Однако гены, ответственные за эту предрасположенность, пока не выявлены. Существует путь блокировки транскрипции ДНК ВПЧ, запускаемый паракринной стимуляцией клеток эпителия шейки матки макрофагами и цитокинами, в частности фактором некроза опухолей (TNFa). Это приводит к индукции эндогенного синтеза интерферона b и модификации транскрипционного фактора AP1, взаимодействующего с промотором ВПЧ. Предполагают, что модификация AP1 влияет на транскрипцию ВПЧ высокого риска на ранних стадиях канцерогенеза. В иммортализованных клетках транскрипционный фактор AP1 состоит из гомодимера c-jun/c-jun, а обработка TNFa приводит к сдвигу с образованием гетеродимера c-jun/fra 1 и подавлению транскрипции ВПЧ. Суперэкспрессия с-fos в иммортализованных клетках вызывает образование гетеродимера с-jun/c-fos и малигнизацию соответствующих клонов. Однако этот путь не функционирует в опухолевых клетках, так как сигнальный каскад TNFa прерывается при злокачественной трансформации (H. zur Hausen, 2002 [15]).

В 80-е годы 20-го века стали появляться сообщения о связи инфицирования папилломавирусами и онкологическими заболеваниями шейки матки у женщин, которые вскоре были доказаны убедительной статистикой (D. Maucort-Boulch et al., 2008 [16]; J. J. Kim, S. J. Goldie, 2008  [17]).

В тканях эпителиальных дисплазий шейки матки обнаруживаются эписомальные формы ДНК папилломавирусной инфекции. В большинстве случаев рак шейки матки определяется в интегрированной форме. Предполагают, что процесс интеграции составляет собой механизм прогрессии от дисплазии тяжелой степени к раку, который первоначально носит поликлональный характер и происходит на фоне недостаточности клеточного звена иммунитета. Риск злокачественного перерождения связан с несколькими типами папилломавирусной инфекции.

Сложность изучения разных типов вируса заключается в том, что зачастую трудно идентифицировать отдельно взятый тип для изучения ассоциации с раком, преимущественно с РШМ. Однако недавняя (Москва, 2007) монография Международного Агентства по Исследованию Рака указывает, что канцерогенными для человека могут быть вирусы высокого онкогенного риска [18]. Это типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68. Отмечено, что тип 16 наиболее часто встречается в ткани плоскоклеточного рака шейки матки, а тип 18 – в ткани железистого рака – аденокарциномы  [18].

 

Онкогенные типы вируса папилломы человека и рак шейки матки

РШМ в мире является третьей по частоте причиной смертности женщин от рака после РМЖ и рака легкого (P. L. Stern, H. C. Kitchener, 2008 [19]). Для здравоохранения Российской Федерации РШМ является также значимой проблемой и занимает 5-ое место в структуре онкозаболеваний, а среди женщин социально активного и благоприятного для рождения детей возраста (15–40 лет) РШМ является наиболее важной причиной онкологической смертности (М. И. Давыдов, 2008  [20]).

Среди основных причин РШМ следует выделить вирусные инфекции (ВПЧ – 16, 18, 31, 45 типы), раннее начало половой жизни, беспорядочные половые связи, травмы шейки матки в родах, курение. Наиболее часто РШМ регистрируется в возрастных группах старше 45 лет (G. M. Clifford, S. Gallus, R. Herrero et al., 2005 [21]).

В последние годы обозначилась тенденция роста заболеваемости РШМ у женщин в возрастной группе до 29 лет. В России за последние 10 лет прирост заболеваемости РШМ в возрастной группе до 29 лет составил 150%. В г. Новосибирске первичная регистрация злокачественных новообразований шейки матки с 2005 года возросла на 4% и составила в 2007 году 15,1 на 100 тыс. населения, а смертность от этой патологии с 2005 года  увеличилась на 40%. Ежегодно в Новосибирске выявляется более 110 новых случаев РШМ. Отмечается и высокий уровень смертности от РШМ в течение первого года после выявления заболевания – 21,7% в 2007 году, при среднероссийском показателе 16,3%. В 2007 году среди впервые выявленных РШМ: III стадия составила 33% (РФ 28,8%), IV – 12,1% (РФ 10,1%). Таким образом, в Новосибирске отмечается высокий удельный вес запущенных стадий заболевания – более 45% в 2007 году. При этом пятилетняя выживаемость составила 67,6%, (то есть 32,4% женщин не проживает пяти лет после постановки диагноза).

Имеющаяся тенденция роста запущенных случаев объясняется недостаточно развитой системой скрининга женского населения на ВПЧ-инфекции, которая связана с развитием РШМ в 100% (а с раком вульвы – еще в 40%). Как следствие, в Новосибирске низкие показатели выявляемости РШМ при профилактических осмотрах. Из впервые диагностированных случаев РШМ при плановых осмотрах в 2007 году выявлено только 19,1%, что значительно ниже даже среднероссийских цифр (28,3%).

Преждевременная смерть от РШМ поражает женщин в наиболее активный период жизни, когда они занимаются воспитанием детей, заняты карьерой, активно участвуют в социальной жизни и вносят вклад в общество. В Российской Федерации от РШМ ежегодно умирают более 6000 женщин. Проблема профилактики РШМ во всем мире в настоящее время решается с помощью вакцинопрофилактики против ВПЧ.

Риск злокачественного перерождения связан с несколькими типами папилломавирусной инфекции. Их обозначают как вирусы высокого онкогенного риска. Наиболее распространенные генотипы ВПЧ в этиологии РШМ – ВПЧ 16, 18, 45 и 31. ВПЧ 16 и 18 вызывают  >70% случаев РШМ. ВПЧ 16, 18, 45 и 31 вызывают >90% случаев аденокарциномы (N. Munoz et al., 2004 [22], F. X. Bosch et al., 2003 [23], J. S. Smith, 2007 [24]).

К вирусам низкого риска относят 5 типов – 6, 11, 42, 43, 44. В Российской Федерации зарегистрированы зарегистрированы две профилактические вакцины, позволяющие предотвратить инфицирование онкогенными типами (16 и 18 тип) вируса папилломы человека и, таким образом, защитить женщин от РШМ.

В настоящее время ряд зарубежных стран уже приняли национальные рекомендации по массовой вакцинации для профилактики рака шейки матки. В 54 странах мира, в том числе в Европе, США, Австралии, Канаде вакцинопрофилактика рака шейки матки включена в национальный календарь прививок (P. L. Stern, H. C. Kitchener, 2008 [19]).

    

Перспективы вакцинации против ВПЧ

В настоящее время оценить эффективность вакцинации против ВПЧ очень сложно.

В то же время проведение рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований с участием девушек-подростков и молодых женщин показали многообещающие результаты использования двух зарегистрированных вакцин (Гардасил, Церварикс).

Комбинированный анализ результатов исследования и последующего пятилетнего наблюдения за вакцинацией Гардасилом и более чем семилетним периодом наблюдения за Цервариксом показал 100% защиту от цервикальных интраэпителиальных поражений высокой степени – CIN2+ (S. M. Garland et al, 2007 [25], D. M. Haper et al., 2006 [26]. Дополнительно, для Церварикса, было показано, что вакцинация обеспечивает перекрестную защиту у 40,6% вакцинированных в отношении любых цитологических нарушений, вызванных другими онкогенными типами вируса. Максимальная выраженность иммунного ответа отмечалась сразу по завершению курса вакцинации. Антитела сохранялись на протяжении пяти лет последующего наблюдения. Для Церварикса уровень антител, в 11 и более раз превышающий уровень антител в ответ на естественную ВПЧ-инфекцию, сохранялся более 7 лет и наблюдения за вакцинированными пациентками продолжаются (N. S. De Carvalho, 2009 [27]). Кроме того, доказана нейтрализующая способность вырабатываемых антител. Прямое сравнительное исследование двух вакцин  против ВПЧ 6/11/16/18 (Гардасил) и вакцины против 16/18, содержащей адъювант ASO4-монофосфорил липида А (Церварикс) показало, что титр антител через месяц после введения первой дозы вакцины женщинам 18–26 лет был в 3,7 раз выше по ВПЧ 16 и в 7,3 раз выше по ВПЧ 18 в группе женщин, получивших Церварикс по сравнению с Гардасилом (M. H. Einstein, 2009 [28]). В исследовании длительного наблюдения было показано, что серологический ответ на введение двухвалентной вакцины был в 2 раза выше у девочек 10–14 лет, чем у женщин 15–25 лет, что указывает на целесообразность прививок в более раннем возрасте (D. M. Haper, 2004 [29]). Актуальным остается вопрос об эффективности вакцинации для женщин более зрелого возраста, учитывая, что средний возраст больных РШМ в настоящее время составляет 54,6 года. Женщины старших возрастных групп также могут получить профилактическую пользу от вакцинации, но не во всех случаях одинаковую. На модели квадривалентной вакцины было показано, что отмечалось снижение частоты заболеваний, ассоциированных с ВПЧ-вакцинных типов у женщин, которые на момент вакцинации были ВПЧ-позитивными, но у которых еще не было отмечено сероконверсии. Для ВПЧ-позитивных женщин при наличии сероконверсии это отмечено не было (С. И. Роговская, 2007 [30]). В 2006 г. представлены данные американского общества клинических онкологов об уровне антител после вакцинации бивалентной вакциной у 666 женщин различных возрастных групп: 15–25, 26–35, 36–45 и 46–55 лет. Выявлено, что во всех возрастных группах через 7 и 12 месяцев уровень антител выявлялся в 100% случаев и был в 16–25 раз выше, чем при естественном течении. Титр антител в  старших возрастных группах был таким же или даже выше, чем у женщин в группе 15–25 лет при наблюдении в течение 4,5 лет и имел 100% эффективность против 16 и 18 типов ВПЧ. Кроме того отмечена и перекрестная реакция в отношении 31 и 45 типов.

Несмотря на положительные результаты клинических исследований вакцин, реальные последствия широкомасштабной вакцинации, которая приведет к снижению заболеваемости от злокачественной патологии, ассоциированной с ВПЧ, станут достоянием не ранее, чем через 2 десятилетия. В то же время, как показывают результаты математического моделирования, внедрение вакцины позволит существенно снизить заболеваемость РШМ в развитых странах. Например, вакцинация 75–100% населения Германии позволит снизить заболеваемость РШМ на 53–70% через 15 лет. Безусловно, вакцинация не может подменить собой скрининговые программы и не решает проблем женщин старше 26 лет, однако позволит значительно снизить заболеваемость и смертность от ВПЧ-ассоциированных заболеваний, сократить расходы здравоохранения за счет увеличения интервала в скрининговых программах.

В то же время, остается ряд вопросов в отношении вакцинации против ВПЧ медицинского, экономического, общеобразовательного и психологического характера, которые требуется  еще решить. Безусловно, это вопросы организационного плана, решение которых способствовало бы включению вакцинации против ВПЧ в государственные программы вакцинации населения. Наиболее приемлемым возрастом для вакцинации подростков в России, возможно, будет 10–14 лет, когда отсутствует существенная «прививочная нагрузка», имеется минимальный риск предшествующего инфицирования и максимально высока иммуногенность вакцины [18]. Изучение экономической эффективности программ массовой иммунизации против ВПЧ показало: для стран с доходом менее 825 USD на одного человека экономически обоснованная цена вакцины для массовой иммунизации – менее 60 USD, однако сейчас она составляет 360 USD (T. C. Wright, 2006 [31]). Повышение общеобразовательного уровня как среди врачей акушеров-гинекологов, онкологов, педиатров, так и санитарной культуры женского населения о необходимости вакцинации против ВПЧ. Анализ уровня знания врачей о ВПЧ в Европейских странах и России показал, что в Европе 85% гинекологов и 93% педиатров знают, что ВПЧ является причиной развития РШМ в России только 21%. В Европе 93% врачей имеют информацию о профилактической вакцине против ВПЧ в России 28%. Достаточно низким остается и уровень знаний об этой проблеме среди женского населения. Опрос более 5000 женщин в различных станах Европы показал, что только 17% из них знают, что ВПЧ вызывает РШМ, 17% отметили, что основным путем передачи инфекции является половой, в России из 587 опрошенных женщин только 4% считали ВПЧ причиной развития РШМ. Интерес к проблеме вакцинации и желании вакцинироваться проявили 85–90% женщин европейских стран, в РФ большинство женщин не знают о профилактических вакцинах против ВПЧ (С. И. Роговская, В. Н. Прилепская, 2008 [32]). Также требуется дальнейшее изучение возможности создания коллективного иммунитета в отношении онкогенных типов ВПЧ – решение вопроса о необходимости вакцинации подростков мужского пола и мужчин, целесообразности создания мультивалентной вакцины.

Несмотря на многие еще нерешенные вопросы, полученные и накапливаемые в настоящее время данные, позволяют уже сейчас рассматривать вакцинацию как вполне реальный путь борьбы с РШМ в качестве первичной профилактики.

Таким образом, ВПЧ у значительной части инфицированных может приводить к развитию РШМ. Кроме того, проблема папилломавирусной инфекции имеет не только медицинское, но и социальное значение, снижая качество жизни у инфицированных женщин. Поэтому широкое внедрение специфической и неспецифической иммунопрофилактики имеет важное практическое значение. Наряду с решением вопросов о вакцинопрофилактике в фокусе внимания врача должны находиться: скрининговые программы, адекватное лечение клинических форм, повышение знаний о проблеме среди населения и профилактика инфицирования среди активной группы старше 26 лет.

 

Полный список литературы находится в редакции.

 

 

Детальніше
Всі публікації

 

1 ноября 2013 года в Киеве состоялась научно-практическая конференция с международным участием «Интеграция мирового опыта в сфере репродуктивного здоровья: роль психосоматической медицины», организованная Ассоциацией акушеров-гинекологов Украины, Украинской ассоциацией перинатальной медицины и кафедрой акушерства, гинекологии и медицины плода НМАПО им. П. Л. Шупика

 Ежегодно генеральным спонсором конференции становится всемирно известная компания «Рихтер Гедеон», которая производит широкий спектр гормональных препаратов (в том числе лекарственных средств, применяющихся с целью сохранения репродуктивного здоровья). Тема мероприятия, уже ставшего традиционным для украинских акушеров-гинекологов и репродуктологов, была выбрана с учетом высокой частоты в структуре гинекологической патологии психосоматической патологии, увеличения числа стресс-индуцированных форм бесплодия, все более частого сочетания различной гинекологической патологии с психоэмоциональными нарушениями.

Открыла конференцию Валентина Коломейчук – заместитель начальника управления охраны материнства, детства и санаторного обеспечения МЗ Украины. Валентина Николаевна приветствовала присутствующих, рассказала об этапах реформирования отрасли и результатах деятельности перинатальных центров в разных областях страны, а также поблагодарила собравшихся врачей за их труд и пожелала плодотворной и интересной работы конференции.

Д. мед. н., проф., член-кор. НАМН Украины, главный акушер-гинеколог МЗ Украины, зав. кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктологии НМАПО им. П. Л. Шупика Вячеслав Владимирович Каминский в приветственном слове подчеркнул важность подобных мероприятий, особенно для практических врачей, и заслугу в организации компании «Гедеон Рихтер». Благодаря совместным усилиям ежегодно украинские врачи имеют возможность обсудить актуальные вопросы акушерства и гинекологии, рассмотреть разноплановые проблемы репродуктивного здоровья женщины и поделиться практическим опытом. 

«Определив, что у пациентки существует дискомфортное психологическое состояние, врач традиционно рекомендует консультацию психолога, а при более выраженных расстройствах – психотерапевта или психиатра. Однако при диагностике и лечении соматических заболеваний внутренний мир пациента и его психологическое состояние часто уходят на задний план и упускаются из вида. Объединить соматическую патологию и душевное состояние призвано такое направление в медицине как психосоматика», – такими словами продолжила конференцию д. мед. н., проф., зав. кафедрой акушерства, гинекологии и медицины плода НМАПО им. П. Л. Шупика, заслуженный врач Украины Светлана Ивановна Жук. В своем докладе «Роль психосоматических расстройств в современной медицине» Светлана Ивановна указала,  что психосоматика – это раздел медицинской науки, изучающий соматические расстройства и болезни, возникающие под влиянием или при участии эмоционального напряжения, в частности, психических воздействий, испытанных индивидуумом в прошлом или в настоящее время.

Патофизиологические механизмы возникновения и реализации психосоматических расстройств у женщин раскрыл в своей презентации д. мед. н., проф. Владимир Исаакович Медведь, руководитель отделения внутренней патологии беременных ГУ «ИПАГ НАМН Украины», член-корр. НАМН Украины. Он отметил, что для подавляющего большинства врачей психосоматика является terra incognita, однако реальность соматических нарушений, имеющих в своей этиологии нейрогенный и психогенный факторы, не вызывает сомнения. В связи с этим, докладчик напомнил участникам конференции слова мыслителя древности: «Нельзя врачевать тело, не врачуя при этом душу».

Д. мед. н., проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии Российской медицинской академии последипломного образования Наталия Михайловна Подзолкова представила доклад «Сердечно-сосудистые заболевания и гормональная контрацепция». Тема чрезвычайно актуальна, ведь болезни сердца и сосудов являются самыми распространенными во всех странах, а 80% женщин во всем мире использует гормональную контрацепцию. В последние два десятилетия во всем мире наблюдается смена парадигмы в восприятии гормональной контрацепции. Если в 1980-х годах врачи были больше всего обеспокоены рисками и опасностью применения КОК, в 1990-х годах фокус внимания сместился к преимуществам и безопасности, то в 2000-х годах исследователи пришли к пониманию онкопротективных свойств КОК. На сегодня эти препараты признаны важной частью профилактических стратегий здравоохранения.

Тему взаимосвязи сердечно-сосудистых заболеваний и гормональных нарушений продолжила к. мед. н., доц. кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ХМАПО Татьяна Анатольевна Струк. В своем докладе «Пременопауза: лечение и профилактика рецидивирования гиперпластических процессов эндометрия у женщин с патологией сердечно-сосудистой системы» она акцентировала внимание участников на широкой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин в периоде пременопаузы. У женщин отмечается более высокий уровень смертности от ИБС, чем у пациентов-мужчин; женщины хуже «отвечают» на медикаментозную терапию ССЗ, чаще умирают после манифестации ИБС, а также имеют худшие показатели после проведения хирургических вмешательств по поводу заболеваний сердца. Татьяна Анатольевна представила данные собственных исследований, в которых применение препаратов для заместительной гормональной терапии, а также комбинированных оральных контрацептивов позволило снизить активность гиперпластических процессов эндометрия у женщин в пременопаузе, а также добиться стойкого улучшения показателей работы сердечно-сосудистой системы.

Д. мед. н., проф. кафедры акушерства и гинекологии Запорожской медицинской академии последипломного образования, Заслуженный врач Украины Галина Ивановна Резниченко познакомила участников конференции с  новыми технологиями в лечении, реабилитации и профилактике симптомной лейомиомы матки. Лейомиома матки — доброкачественная, солидная, гормонозависимая опухоль моноклонального происхождения из гладкомышечных клеток миометрия — является наиболее распространенной доброкачественной опухолью половых органов в популяции женщин репродуктивного возраста (20–30%). Докладчица подробно описала факторы риска данной патологии и различные психоэмоциональные нарушения, характерные для предоперационного состояния пациентки и для периода реабилитации после вмешательства.

Зав. кафедрой №2 ГУ «Днепропетровская медицинская академия», д. мед. н., проф. Валентин Александрович  Потапов разъяснил в своем докладе молекулярно-генетические механизмы гиперпластических процессов эндометрия и коснулся современных стратегий их терапии. По словам докладчика, практически все гормонозависимые заболевания женской репродуктивной системы (например, лейомиома матки, эндометриоз и гиперплазия эндометрия), имеют общую причину — усиленное патологическое деление клеток. Последнее осуществляется вследствие неизменного механизма – нарушения равновесия между процессами пролиферации и апоптоза, причем может наблюдаться как избыточная пролиферация, так и угнетенный апоптоз. Таким образом, в основе патогенеза гиперпластических процессов репродуктивной сферы лежит длительная стимуляция рецепторов эстрогенов вследствие дисбаланса половых гормонов. Как правило, речь идет об абсолютной или относительной гиперэстрогении. Однако возникновение и рост лейомиомы возможны и при отсутствии дисбаланса половых гормонов, но повышенном сродстве рецепторов к эстрогенам. Соответственно, существует два наиболее распространенных подхода, направленных на снижение эстрогенной активности: блокирование рецепторов к эстрогенам и выключение синтеза гормонов в яичниках. Для лечения гиперпластических процессов эндометрия применяют прогестагены, которые активно связываются с рецепторами прогестерона и эстрогена в тканях-мишенях, высвобождая при этом рецепторы к андрогенам, и таким образом оказывают прямое антиэстрогенное и антипрогестероновое действие. Итак, если в гиперплазированном эндометрии сохранены механизмы образования стероидных рецепторов, то слизистая оболочка отвечает на воздействие экзогенных прогестинов снижением или остановкой клеточной пролиферации. Соответственно, при недостатке стероидных рецепторов или их отсутствии отмечается низкая реакция гиперплазированного эндометрия в ответ на действие прогестинов. В. Потапов сообщил о ряде исследований, проведенных под его руководством, целью которых было выявление механизмов, обусловливающих регрессию или прогрессию гиперплазии эндометрия при терапии различными гормональными препаратами. В частности, он отметил положительные результаты, связанные с применением дезогестрела (ЛАКТИНЕТ, НОВИНЕТ, РЕГУЛОН) и гестодена (ЛИНДИНЕТ 20 и ЛИНДИНЕТ 30).

Д. мед. н., проф., Президент украинской ассоциации репродуктивной медицины, зав. кафедрой акушерства и гинекологии Буковинского государственного медицинского университета Александр Михайлович Юзько представил доклад «Преодоление бесплодия при эндометриозе: факторы успеха». Согласно принятому определению, эндометриоз – это патологический процесс, формирующийся на фоне нарушений гормонального и иммунного гомеостаза, который характеризуется ростом и развитием ткани, идентичной по структуре и росту с эндометрием, за пределами нормальной локализации. Александр Михайлович предложил участникам собственную концепцию лечения эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста. По собственным данным А. Юзько, проведение лапароскопического хирургического удаления эндометриоидных гетеротопий I–II стадии распространения у пациенток с бесплодием и выжидательная тактика способствует восстановлению репродуктивной функции у 13% случаев, а комбинированная терапия с использованием гормональных препаратов (например, Силуэт) – в 18%.

 Выступление зав. кафедрой акушерства и гинекологии Львовского госмедуниверситета им. Д. Галицкого, члена-корр. НАМН Украины, д. мед. н., проф. Леонида Борисовича Маркина было посвящено анте- и интранатальным факторам риска у несовершеннолетних. Несмотря на то, что благодаря современным возможностям мониторинга беременности, подготовки к родам и стратегиям родоразрешения подростковая беременность не является трагедией, это, безусловно, проблема, которую следует профилактировать. И на первом месте в данном вопросе стоит гормональная контрацепция препаратами с минимальным содержанием эстрогенного и гестагенного компонентов. В частности, подросткам может успешно назначаться препарат Линдинет 20.

 Здоровье молочной железы – вопрос, который нельзя обойти на конференции, посвященной репродуктологии, и, тем более, ее психосоматическим аспектам. «Молочная железа – это единственный, пожалуй, орган, которому не свойственно состояние морфофункциональной стабильности», – подчеркнул  доц. кафедры акушерства и гинекологии №2 Винницкого НМУ им. Н. И. Пирогова, д. мед. н., сотрудник Городской клинической больницы «Центр матери и ребенка» г. Винницы Сергей Брониславович Чечуга. В докладе «Системно-динамическая концепция патологии молочной железы при наличии психосоматических расстройств» Сергей Брониславович подробно осветил последовательность развития стресс-индуцированной патологии молочной железы, возможности медикаментозной коррекции. Так, наиболее обоснованным является назначение современных комбинированных оральных контрацептивов с лечебной целью, таких как Линдинет 20 компании Гедеон-Рихтер.

 Доклад зав. отделением Украинского государственного института репродуктологии, ассистента кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии НМАПО им. П. Л. Шупика, к. мед. н. Анатолия Вячеславовича Каминского назывался «Бесплодие как причина психосоматических нарушений у женщин». Лектор напомнил участникам определение термина «бесплодие». Согласно ВОЗ, это отсутствие беременности в течение одного года регулярной половой жизни без применения контрацептивных средств. Помимо «женского» и «мужского», существует так называемое идиопатическое бесплодие – когда врачи не могут обнаружить конкретную причину ненаступления беременности. Такое бесплодие неясного генеза может быть обусловлено психосоматическими причинами, которые на сегодняшний день хорошо изучены и, во многих случаях успешно поддаются коррекции.

Подводя итог сказанному, следует отметить, что изучение психосоматических факторов в вопросах репродуктивного здоровья является молодым, но очень перспективным направлением работы для врачей многих специальностей: акушеров-гинекологов, репродуктологов, генетиков, психотерапевтов. Перефразируя известное высказывание одного из корифеев медицины, можно с уверенностью сказать, что будущее – за медициной интегральной, связывающей психику и сому пациента в единое целое на всех этапах, от профилактики и диагностики до лечения и реабилитации.

 

 

 

Детальніше
Всі публікації

 

Идентификация ВПЧ высокого инфекционного риска, этиологической причины развития рака шейки матки, дает возможность улучшить эффективность программ скрининга цервикального рака и ранней диагностики поражений, предшествующих раку

 Выявление ДНК вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР)  –  диагностический тест, характеризующийся более высокой чувствительностью по сравнению с цитологией. Однако, учитывая, что только у небольшого процента инфицированных женщин развивается инвазивный цервикальный рак, ВПЧ-тест имеет низкое положительное прогностическое значение (PPV) для внутриэпителиальных цервикальных неоплазий (CIN) высокой степени, карцином.

Исследования последних лет позволили обнаружить другие молекулярные маркеры, которые могут улучшить отбор ВПЧ-положительных женщин. Они преследуют три основные цели:

 1) идентифицировать женщин с наличием поражений CIN2+;

2) идентифицировать транзиторные инфекции;

3)     идентифицировать женщин, не имеющих поражений CIN2+ в настоящее время, но с высоким риском развития предраковых поражений в течение следующих трех лет.

 

Предложен ряд стратегий (табл. 1) для рутинной лабораторной практики.

Иммунохимическое окрашивание белка p16INK4A

Экспрессия вирусных генов на начальном этапе инфицирования ВПЧ тесно связана с этапом дифференциации плоских эпителиальных клеток человека — экспрессия и репликация вирусных генов осуществляется только в окончательно дифференцированных клетках средних и верхних клеточных слоев. Эта фаза может быть названа «репликативная инфекция». Однако, если в базальных клетках теряется контроль над вирусными генами, вирусные онкогены E6 и E7 интенсивно экспрессируются в базальных и парабазальных слоях эпителия. Это ведет к хромосомной нестабильности и может провоцировать трансформацию пораженных клеток. Эта более поздняя фаза может быть названа «трансформирующая инфекция». Переход репликативной инфекции в трансформирующую сопровождается массовой сверхэкспрессией циклин-зависимых киназ p16INK4a (рис. 1).

С помощью окрашивания p16INK4a стала возможной визуализация клеток (рис. 2), которые приобрели трансформирующую модель генной вирусной экспрессии — то есть клетки с потенциальным риском неопластического прогресса, по сравнению с инфицированными ВПЧ клетками, которые еще сохраняют свою воспроизводимую модель генной экспрессии. Использование p16INK4a в качестве биомаркера в цитологии ведет к значительному сокращению числа неоднозначных цитологических результатов и может быть использовано в качестве инструмента для триажа женщин с неточной или сомнительной цитологией, особенно когда триажа с использованием ВПЧ-теста недостаточно.

На территории Украины данный вид исследований не выполняется. Однако в последнее время широкое распространение получил метод жидкостной цитологии, где, в отличие от классического цитологического мазка, клинический материал помещается в транспортную среду. Жидкостная цитология дает возможность выполнять иммуноцитохимические исследования. В лаборатории «Синэво» данная услуга введена с 2012 года, а в 2014 году планируется введение определения маркеров пролиферации р16 и ki 67.

 

Определение уровня экспрессии транскриптов генов Е6/Е7 ВПЧ

В результате жизнедеятельности вируса происходит выработка белков-онкогенов Е6/Е7, которые, воздействуя на разные мишени, приводят к сбою нормального жизненного цикла клетки, нарушению апоптоза и, как следствие, малигнизации. Существуют предположения, что присутствие белков-онкогенов характеризует наличие дисплазии, и, следовательно, наличие некоего количества мРНК Е6/Е7 может являться диагностическим маркером. Так, в работе K. Sotlar, H. C. Selinka, M. Menton, R. Kandolf, B. Bultmann (Inst for Pathology, Univ. of Tubingen, Tubingen, Germany) метод позволял обнаружить транскрипты вирусных генов даже в образцах эпителия без признаков дисплазии и в ЦИН 1. При наличии значимой вирусной нагрузки фоновая экспрессия мРНК Е6/Е7 также будет присутствовать, однако нет консолидированных данных, какой уровень мРНК следует считать пороговым для диагностических целей при прогнозировании дисплазии.  Определение транскриптов Е6/Е7 может стать полезным диагностическим инструментом эпидемиологических исследований, позволяющим оценить риск возникновения ЦИН и прогрессии заболевания с развитием цервикального рака, что имеет особое значение для ВПЧ-инфицированных пациенток с ЦИН 0 и ЦИН 1.

В Европе получил распространение тест Pretect HPV Proofer (NorChip), основанный на NASBA Real-Time, позволяющий выявлять РНК онкогенов 5 генотипов ВПЧ: 16, 18, 31, 33, 45. Однако определяемых генотипов недостаточно для обеспечения высокой диагностической чувствительности в регионах, где широко распространены генотипы 39, 52, 58 (рис. 3).

Таким образом, маркеры трансформирующей активации ВПЧ, такие как белок p16INK4a и мРНК Е6/Е7, являются интересным предметом для исследования, но их дальнейшее клиническое значение и применение требует изучения.

 

Метод гибридного захвата (HybridCapture®2)

Метод гибридного захвата (HybridCapture® 2 (HC2) Qiagen Gaithersburg Inc., США, ранее Digene Corp.) был первым ДНК ВПЧ-тестом, признанным в качестве золотого стандарта диагностики папилломавирусной инфекции. Это единственный тест выявления ВПЧ высокого онкогенного риска, одобренный FDA (Федеральное управление США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами).

В ряде крупномасштабных исследований по скринингу рака шейки матки (РШМ) была показана эффективность данного метода по сравнению с классической и жидкостной цитологией. В связи с этим тест HybridCapture® 2 часто рассматривают и как эталонный метод для сравнения новых ВПЧ-тестов, направленных на скрининг предрака и РШМ. В основе теста лежит методика гибридизации ДНК ВПЧ со специфическими РНК-пробами в растворе с последующей хемилюминесцентной визуализацией ДНК-РНК гибридов с помощью моноклональных антител (рис. 4).

Тест не позволяет идентифицировать отдельные типы, дифференцируются только две группы типов ВПЧ: низкого онкогенного риска (6, 11, 42, 43, 44) и высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68).

Отличительной особенностью теста является наличие выверенного по концентрации положительного контрольного образца, который используется в качестве порога отсечения положительных образцов с клинически незначимой концентрацией вируса папилломы человека. Таким образом, не являясь количественным, тест HybridCapture® 2 выявляет только образцы с концентрацией ВПЧ выше заданного порога. Подобный дизайн позволяет игнорировать невысокие концентрации вируса, которые часто не имеют клинической значимости.

В настоящее время этот тест разрешен для применения в России, однако высокая стоимость теста ограничивает возможности его использования в программах скрининга. В Украине наиболее популярным методом для диагностики ВПЧ-инфекции и РШМ является ПЦР.

 

Преимуществами количественной ПЦР в реальном времени являются:

  • Истинная количественность — кроме аналогичной HybridCapture®2 сортировки образцов на лежащие выше или ниже порога, возможна оценка истинной концентрации вируса, что позволяет наблюдать пациентов в динамике, а также возможно введение порога повышенной концентрации ВПЧ, коррелирующей при персистентной форме инфекции с повышенным риском прогрессии диспластических изменений шейки матки.
  • Возможность выявлять подпороговые (малозначимые при скрининге) концентрации вируса, что важно в постлечебном мониторинге.
  • Возможность использовать внутренний контроль, отражающий адекватность взятия материала, пробоподготовки и амплификации. Тест HybridCapture® 2, используя принцип люминесценции и, соответственно, один канал детекции на образец, полностью лишен внутреннего контроля. Это предопределяет возможность ложноотрицательных результатов.
  • Возможность учитывать качество взятия материала при формировании результата. Использование в качестве внутреннего контроля ДНК человека и количественного расчета ее концентрации позволяет оценивать адекватность взятия материала и проводить нормализацию результата выявления ВПЧ на количество ДНК человека.

 

Определение ДНК ВПЧ ВКР с помощью ПЦР в реальном времени

После более чем 20 лет активных исследований по вопросам скрининга ВПЧ, основной вывод относительно ценности ВПЧ-теста следующий: ВПЧ-тест должен использоваться в качестве первичного инструмента цервикального скрининга. С помощью ВПЧ-теста можно обнаружить на 50–60% больше имеющих место клинически релевантных, не регрессирующих внутриэпителиальных цервикальных неоплазий 3 степени (CIN3), чем с использованием цитологии. Кроме того, в отличие от обычной цитологии, ВПЧ-тесты являются высоковоспроизводимыми и объективными, а их результаты имеют лишь небольшие различия между лабораториями.

 

Ряд международных организаций рекомендует ВПЧ-тест в качестве первичного инструмента цервикального скрининга

 Среди критериев, применяемых для принятия того или иного теста в качестве первичного скрининга, значится, что ВПЧ-тесты должны быть клинически утвержденными для гарантии того, что факт получения положительного результата указывает на высокую вероятность наличия поражения CIN высокой степени. Очень важно в этом контексте, чтобы тест обнаруживал только ВПЧ высокого канцерогенного риска, то есть те генотипы вируса папилломы человека, которые могут привести к развитию CIN высокой степени, а также чтобы их можно было отличить от транзиторных инфекций. Поэтому должен соблюдаться идеальный баланс между клинической чувствительностью и специфичностью для обнаружения CIN высокой степени.

В качестве инструмента скрининга должны использоваться ВПЧ-тесты, основанные на обнаружении широкого спектра высокоонкогенных генотипов ВПЧ. Современные тесты обнаруживают 10–12 типов ВПЧ ВКР и делятся на общие, то есть определяющие «коктейль» генотипов ВПЧ, и рекомендуемые для скрининговых программ, а также тесты, позволяющие проводить типирование ВПЧ. Типо-специфичные ВПЧ-тесты также могут быть использованы в рамках первичного скрининга, однако для этого необходимо подготовить платформы для проведения тестов, подходящие для массового скрининга большого объема. Поэтому тест, основанный на использовании «коктейля», будет самым подходящим для первичного скрининга. Типирование ВПЧ может использоваться для наблюдения за женщинами в индивидуальном порядке для оценки типо-специфической персистенции ВПЧ и в качестве теста для триажа (медицинской сортировки), комбинированного с цитологией для ВПЧ-положительных женщин. ВПЧ-тест дает возможность обнаружить на 50–60% больше поражений CIN высокой степени. Цитология является более подходящим тестом для триажа для компенсации немного низкой специфичности ВПЧ-теста для диагностики CIN высокой степени. Дополнительное генотипирование ВПЧ у женщин с положительным результатом ВПЧ-теста и отрицательной цитологией увеличивает специфичность.

В связи с вышесказанным, преимущества скрининга с использованием ВПЧ-теста для женщин и системы здравоохранения очевидны. ВПЧ-тест увеличит эффективность обнаружения клинически релевантных поражений CIN высокой степени, позволит снизить количество ложноотрицательных тестов (прогностичность отрицательного результата выше, чем у цитологии). Кроме того, учитывая, что риск CIN2+ у ВПЧ-отрицательных женщин в течение 3 или 5 лет после получения отрицательных результатов ВПЧ-теста намного ниже прогнозируемого риска по нормальным результатам цитологии, периодичность скрининга может быть смело увеличена до 6 или 7 лет. Что касается соотношения стоимость/эффективность, затраты на каждый индивидуальный скрининг будут немного выше, но это увеличение стоимости легко компенсируется за счет увеличения периодичности скрининга. Введение профилактической вакцинации против ВПЧ для молодых женщин, которые не подвергались ранее контакту с ВПЧ-инфекцией, также потребует адаптации программы скрининга к методам, основанным на обнаружении ВПЧ.

Следует помнить, что анализ на ВПЧ не рекомендуют проводить пациенткам моложе 30 лет из-за высокого преобладания инфекции ВПЧ в этой возрастной группе и частых процессов естественного клиренса вируса. Считается, что 80% инфекций ВПЧ, включая инфекции, вызванные типами высокого онкогенного риска, никогда не превращаются в дисплазию, и у большинства пациенток с положительным результатом на ВПЧ вирус не обнаруживают по прошествии 6–12 месяцев.

  ВПЧ-тест увеличит эффективность обнаружения клинически релевантных поражений CIN высокой степени, позволит снизить количество ложноотрицательных тестов (прогностичность отрицательного результата выше, чем у цитологии)

 В 2007 году были опубликованы интересные данные о распространенности ВПЧ в разных возрастных группах по регионам мира (рис. 5). Помимо изменчивости показателей на графике видно преобладание ВПЧ среди молодых женщин, снижение в группах среднего возраста и повторное увеличение в пред- и постменопаузный период. Интерпретация повторного увеличения частоты обнаружения ДНК ВПЧ стала предметом дебатов. Были предложены три объяснения данного факта:

 

  1. Результат повторяющихся новых инфекций в группах среднего возраста.

Тот факт, что низший предел и точку перегиба на графиках отделяет 10 лет у населения Европы и Северной Америки (красные стрелочки), скорее говорит об изменении поведения (смена партнеров и новые сексуальные партнеры), а не о биологическом эффекте, связанном с возрастом.

  1. Реактивация латентных инфекций в предменопаузный период в связи со снижением иммунитета и гормональным фоном.

Лучшими примерами латентного состояния (очень низкое число копий в базальном слое, которые можно обнаружить только в биопсийном материале и с использованием высокочувствительных методов) являются акцепторы трансплантатов, у которых увеличивается частота обнаружения ВПЧ после иммуносупрессорной терапии. Тем не менее нет прямых доказательств, поддерживающих данную гипотезу.

 

  1. Долгосрочное воздействие эффектов когорты, когда большее количество женщин старшего возраста были подвержены контакту с ВПЧ (и сохранению инфекции), чем количество женщин современного поколения.

Лаборатория «Синэво» предлагает 5 тестов  для определения ДНК ВПЧ высокого канцерогенного риска. Все тесты выполняются в формате Real-time ПЦР с использованием наборов реагентов «АмплиСенс» (производство ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Россия), которые соответствуют международным требованиям к тестам для определения группы риска предраковой и раковой патологии и могут быть рассмотрены как первичные тесты в скрининге РШМ. Это качественный тест (код услуги 3021, ПЦР. ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 58, 59, 67 (соскоб, скрининг, качественное определение, с определением 16 генотипа); два теста на определение вирусной нагрузки ВПЧ (код услуги 3032, ПЦР. ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,58, 59 (соскоб, количественное определение, без генотипирования, Real-time) и код услуги 3035, ПЦР. ВПЧ 16, 18 (соскоб, количественное определение, Real-time); генотипирование ВПЧ (код услуги 3033, ПЦР. ВПЧ 16, 18, 31, 33, 3, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 (соскоб, качественное определение, генотипирование, Real-time), и ПЦР. ВПЧ Квант-4 (6, 11, 16, 18 генотипы).

 Резюмируя, первичным инструментом цервикального скрининга рекомендован ВПЧ-тест, в основе которого лежит обнаружение ДНК высокоонкогенных генотипов ВПЧ в количественном формате.

 

Детальніше
Всі публікації

Попри діагноз spina bifida, meningocele, дитина залишилася живою та здоровою

 

До клініки «Надія» у 25 тижнів (тиж.)вагітности звернулася пацієнтка віком 36 років зі своєю третьою вагітністю після одних вчасних пологів та одного штучного переривання у малому терміні. Даних про наявність родинних спадкових чи природжених захворювань одержано не було. Ультразвукові дослідження (УЗД) з метою дослідження плода виконано тричі у різних лікарнях у 22–24 тиж., і висновки здійснених УЗД були подібними – розколина хребта (spina bifida) з утворенням кили спинномозковими оболонками (meningocele).

Детальніше
Всі публікації

 

Шановні колеги! До вашої уваги – друге видання керівництва Королівського коледжу акушерів та гінекологів з дистоції плічок, опублікованого у березні 2012 року. Перше видання було опубліковано у 2005 році під тією ж назвою 

  1. Коротка довідка

Дистоція плічок виникає при пологах через природні родові шляхи у головному передлежанні плода і вимагає застосування додаткових акушерських прийомів після народження голівки1. Також було запропоновано об'єктивний діагноз, який полягає у збільшенні часу між народженням голівки і плічок більше, ніж на 60 секунд2, 3. Дистоція плічок виникає внаслідок затримки переднього або, рідше, заднього плічка плода за симфіз або куприк матері, відповідно.

Детальніше