РОЛЬ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ОПУХОЛЕВОЙ ПАТОЛОГИИ МАТКИ И МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В последнее десятилетие появилось много работ, посвященных пониманию эпигенетических механизмов в развитии опухолевых процессов, что привело к возможности использования новых методов лечения, направленных не только на непосредственное уничтожение раковых клеток, но и на перепрограммирование паттернов экспрессии их генов с целью потери опухолью способности к неконтролируемому росту. О сути и реальных возможностях эпигенетической терапии рассказывает профессор, д. мед. н., академик АМНУ, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ДГМА Валентин Александрович Потапов

Ключ к норме и патологии кроется в наших генах

Нормальная ткань любого органа сохраняет свою структуру и поддерживает генетически запрограммированные форму иобъем благодаря равновесию процессов пролиферации и апоптической гибели клеток. Контроль жизненного цикла любой клетки осуществляется благодаря взаимодействию протоонкогенов, в норме контролирующих частоту деления клетки и стадию ее дифференцирования, и, с другой стороны, генов-супрессоров, которые замедляют клеточное деление, репарируют повреждения ДНК, а также, в случае многочисленных повреждений ДНК, запускают механизм гибели клетки. На сегодняшний день идентифицировано около 30 генов-супрессоров и около 100 протоонкогенов.

Как известно, любая опухоль возникает из единственной мутировавшей клетки. Эта фатальная мутация проявляется в двух случаях: мутация протоонкогенов превращает их в онкогены, т. е. постоянно включенные, или активированные гены, либо мутация генов-супрессоров приводит к нарушению функции клеточного контроля за процессами пролиферации, репарации и апоптоза, что способствует увеличению числа клеток с повреждениями в ДНК. Необходимо подчеркнуть: нормальная клетка имеет специфический паттерн экспрессии генов, при котором некоторые гены активны, а другие – подавлены; нарушение такой модели функционирования часто способствует развитию рака, в частности путем сайленсинга генов, деятельность которых, как правило, направлена на торможение злокачественной трансформации клетки. По мере роста опухоли существенно меняется иммунофенотип клеток: возникает стойкое нарушение равновесия между процессами пролиферации и апоптоза; пролиферация начинает значительно преобладать над апоптозом.

Теория: классика и современность

Целый ряд распространенных заболеваний органов женской репродуктивной системы характеризуется выраженным пролиферативным компонентом. Прежде всего, это лейомиома матки, которая встречается у 30–40% женщин в популяции; гиперплазия эндометрия (распространенность составляет 15–40%), эндометриоз (по разным данным от 7 до 50% в популяции), фиброзно-кистозная болезнь молочных желез (от 60 до 85%).

Следует отметить, что в оценке пролиферации большая роль отводиться выявлению антитела Ki-67 – маркера клеток, перешедших из стадии G1 в стадию S клеточного цикла, свидетельствующего о необратимости процесса пролиферации.

Рост и дифференцировка клеток регулируются стероидными гормонами. Основной сигнальный путь реализуется за счет эстрогенов, которые, диффундируя через клеточную мембрану, образуют внутри клетки эстроген-рецепторный комплекс. Попадая в клеточное ядро, данный комплекс запускает каскад реакций, вызывающих активацию генов транскрипции и синтез матричной РНК. За этим следует трансляция и синтез энзимов, модулирующих активность клетки. Все эти этапы включает в себя таргетный клеточный ответ. В случае патологии все нормальные паттерны клеточного деления видоизменяются. Так, согласно собственным данным (В. А. Потапов совм. с П. И. Польщиковым, 2012  г.), в клетках миомы экспрессия эстрогеновых рецепторов повышена в 3 раза, а пролиферация повышена в 6 раз!

Актуален вопрос: возможны ли возникновение и рост лейомиомы при отсутствии дисбаланса половых гормонов? Ответ: да, если рецепторный аппарат клеток имеет повышенное сродство к эстрогенам. По нашим собственным данным, в клетках миомы экспрессия эстрогеновых рецепторов повышена в 3 раза по сравнению с нормальным миометрием.

Принципы лечения: возможности и риски

Общим принципом современной консервативной терапии гормонозависимых заболеваний женской репродуктивной системы является подавление пролиферации и роста опухоли за счет воздействия на сигнальные пути пролиферации и их рецепторы, воздействия на ростовые гены и другие компоненты клетки опухоли (т. е. подавление их экспрессии). Это и есть суть эпигенетической терапии. Обращаем внимание на ее конкретные механизмы применительно к терапии пролиферативных заболеваний в гинекологии.

Первый путь – это снижение эстрогенной стимуляции рецепторов эстрогенов (торможение синтеза эстрогенов в яичниках), которое приводит к блокировке активации генов транскрипции. В результате такой терапии каскад клеточных процессов, направленных на деление клетки, не запускается. Для реализации данного эффекта успешно применяются агонисты ГнРГ.

Второй путь представляет собой снижение количества рецепторов эстрогенов, т. е. уменьшение образования комплексов «гормон–рецептор», которое приводит к блокаде рецепторов эстрогенов в органах-мишенях, и, также, к блокировке механизма пролиферации. Для достижения деградации эстрогеновых рецепторов применяется прогестерон в чистом виде и в составе КОК.

Говоря о сравнительной эффективности а-ГнРГ и прогестинов, следует подчеркнуть, что оценить эффективность антипролиферативной терапии можно простым способом: подсчитать количество митозов в клетках. По собственным данным, 3 инъекции агониста ГнРГ приводили к снижению митозов в миоме почти на 70%. Прием гестагенов приводил к снижению митозов на 40%.

Нельзя обойти вопрос возможных осложнений при терапии а-ГнРГ и прогестинами. Так, курс лечения агонистами Гн-РГ не должен превышать 6 месяцев из-за опасности возникновения остеопороза. После отмены препарата возможен рецидив гиперплазии эндометрия вплоть до возврата к канцерогенезу. Этот факт, вероятно, объясняется тем, что прием а-ГнРГ не приводит к снижению экспрессии рецепторов эстрогенов в клетках миомы, после терапии он остается на 200% повышенным по сравнению с уровнем в нормальном миометрии. Однако почему в условиях созданной медикаментозно гипоэстрогении экспрессия эстрогеновых рецепторов не снижается? На этот вопрос пока нет однозначного ответа. Наиболее реалистичной представляется гипотеза о локальном синтезе эстрогенов в цикле ароматизации.

Перейдем к терапии препаратами гестагенов. Такое лечение приводит к деградации эстрогеновых рецепторов, однако количество рецепторов остается повышенным относительно уровня в нормальном миометрии. Что же касается подавления процессов пролиферации, то гестагены обеспечивают недостаточную супрессию, всего лишь на 40% (напомню, что а-ГнРГ – на 70%). Таким образом, блокада гормонозависимых сигнальных путей пролиферации не останавливает полностью процесс канцерогенеза.

Терапия, основанная на доказательствах

Очевидно, что сегодня актуален вопрос: как, опираясь на знание молекулярных механизмов, повысить эффект терапии? Только путем воздействия на клеточные механизмы пролиферации: регуляторные белковые молекулы, ростовые гены, факторы транскрипции ДНК.

Эту задачу решает первый растительный онкопротектор с доказанной эффективностью – Эпигалин (производитель – Biohealth int. GmbH, Германия), каждая капсула которого содержит минимальную суточную дозировку индол-3-карбинола (200 мг), выделенного из капусты брокколи, а также эпигаллокатехин-3-галлата (45 мг), выделенного из зеленого чая. Остановимся подробнее на механизмах лечебного действия препарата, обусловленных биологическими свойствами входящих в него компонентов. Так, индол-3-карбинол (I3С) нормализирует метаболизм эстрадиола путем блокировки синтеза 16a-гидроксипроизводного эстрадиола (16a-ОНЕ 1), который еще в 90-х годах был назван «опасным» из-за способности повреждать ДНК; блокирует факторы роста опухоли (EGF, IGF); активирует апоптоз опухолевых клеток. Не менее ценен второй компонент Эпигалина – мощнейший антиоксидант и онкопротектор эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). Он тормозит рост новых сосудов в поврежденных участках эндометрия и миометрия, в тканях молочной железы. Как известно, в тканях опухоли наблюдается усиленная экспрессия фактора роста эндотелия и ускоренное появление новых сосудов, Эпигаллокатехин-3-галлат на 30% ингибирует плотность сосудистой стенки, препятствуя патологическому неоангиогенезу. Кроме того, он угнетает продукцию противовоспалительных цитокинов (СОХ2, FНО-a, IL-1); предотвращает процессы инвазии и метастазирования пролиферирующих клеток.

Еще один ценный эффект эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) связан с ингибированием циклин-зависимых киназ и усилением экспрессии CDK-ингибиторов, что оказывает регуляторную роль на клеточный цикл. И, наконец, данное вещество блокирует эстрогенозависимые пути пролиферации, на 56% (!) ингибируя активность ароматазы. Доказано, что в результате приема Эпигалин достигается замедление опухолевого роста на 58%  и замедление скорости опухолевой трансформации на 27%.

Коснемся также столь актуальной темы как профилактика рака молочной железы в случае носительства мутантного гена BRCA1, который повышает риск рака груди в среднем в 5 раз (по сравнению с обычным), а риск рака яичников — в 10–30 раз.На сегодня известно, что в норме белок BRCA1 сдерживает транскрипционную активность комплекса гормон–рецептор, мутантный же белок приводит к активации рецептора при низких концентациях эстрогенов или даже при их отсутствии. Исследования показали, что длительный прием Эпигалин способствует повышению уровня белка BRCA1, поддержанию общей стабильности генома, восстановлению процессов ДНК-репарации, а также стимуляции дифференцировки стволовых клеток.

Выводы

Таким образом, на сегодняшний день доказана роль эпигенетических факторов в развитии опухолевых процессов репродуктивных органов и, соответственно, возрастает актуальность лечебных и профилактических мероприятий, влияющих на эти механизмы. Особо важно применение таких лекарственных средств, действие которых направлено на  уменьшение или стабилизацию роста опухоли, для того, чтобы  добиться редукции симптомов опухолевых процессов и минимизировать количество радикальных операций, особенно в репродуктивном возрасте. Современный препарат Эпигалин в своем составе содержит индол-3-карбинол (200 мг) и эпигаллокатехин-3-галлат (45 мг), уникальные биологические молекулы которых действуют синергично: блокируют пролиферативные сигнальные пути не только на уровне поверхностных рецепторов, но и на уровне внутриклеточных сигнальных каскадов, передающих сигнал от поверхности к ядру и на уровне генной транскрипции. В конечном итоге, угнетается синтез факторов роста опухоли (ЕGF, IGF, ЕGFR, PDGF, ТGF, FGF), провоспалительных цитокинов (COX2,TNF-a, IL-1) и развитие опухолевых процессов в эстрогензависимых органах женской репродуктивной системы замедляется. Исследователи отмечают прямое проапоптотическое влияние І3С и EGCG на опухолевые клетки — усиление экспрессии естественных опухолевых супрессоров. Уникальной особенностью EGCG является  подавление патологического неоангиогенеза (роста сосудов в опухоли), инвазивной и метастатической активности, что значительно дополняет противоопухолевые возможности Эпигалин.

Таким образом, вышеперечисленные данные позволяют сформулировать концепцию профилактики и терапии сопровождения пролиферативных заболеваний женских половых органов, основанную на знании молекулярных механизмов патологии и закономерном применении I3C и ЕGCG, а следовательно, комбинированного препарата Эпигалин. Эпигалин – натуральный онкопротектор с антипролиферативной активностью – эффективно блокирует все пути патологической клеточной пролиферации репродуктивных органов, рекомендован для лечения доброкачественных пролиферативных заболеваний, а также в случаях высокого риска малигнизации пролиферативных процессов женских репродуктивных органов.