ЗАСТОСУВАННЯ ЗАМІСНОЇ ГОРМОНАЛЬНОЇ ТЕРАПІЇ

Рекомендації Британського товариства вивчення менопаузи і охорони здоров'я жінки, 2013 р.*

Рекомендації щодо проведення замісної гормональної терапії (ЗГТ) Британського товариства з вивчення менопаузи (БТМ) призначені для доповнення Оглядів і рекомендацій з управління менопаузою БТМ, надісланих до Департаменту охорони здоров'я Великобританії і опублікованих в повному обсязі у Menopause International – виданні Британського товариства з вивчення менопаузи і Королівського коледжу акушерів і гінекологів, у повідомленні Консультативної групи експертів із забезпечення ефективного догляду за здоров'ям жінок

Наша основна рекомендація полягає у тому, що всі жінки повинні мати можливість отримати поради щодо шляхів оптимізації їх переходу до менопаузи і постменопаузи, з особливим акцентом на способі життя і дієті, а також можливість обговорити всі плюси і мінуси додаткових терапевтичних методів і ЗГТ.

Нищевикладена інформація базується на найновіших доступних наукових даних та може бути використаною в якості рекомендацій для призначення ЗГТ і альтернативної терапії.

Широке коло літературних та інтернет-посилань дозволяє розширити базові знання у царині надання медичного консультування жінкам у перименопаузі.

Безпосередні ефекти ЗГТ

Вазомоторні симптоми

Одним з основних показань до призначення ЗГТ жінкам у постменопаузі є необхідність полегшення вазомоторних симптомів. Застосування естрогенвмісних препаратів у цьому контексті залишається найбільш ефективним методом лікування.

Підсумки Кокранівського систематичного огляду 24 плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень показали яскраво виражений позитивний ефект замісної терапії естрогенами у порівнянні з плацебо.

Оптимальні дози і тривалість лікування повинні підбиратись залежно від тяжкості симптомів жінки та її реакції на терапію.

Настрій

Дані спостережень показують, що короткочасне використання ЗГТ може поліпшити настрій і знизити депресивні симптоми під час періоду переходу до менопаузи, і на її початку.

У разі тяжких форм депресії, а також за відсутності ефекту від ЗГТ, необхідною є консультація психіатра.

Сексуальна функція

ЗГТ, як системна, так і місцева, може покращити сексуальну функцію у жінок з диспареунією, що є вторинною стосовно атрофії піхвового епітелію, через проліферативну дію статевих гормонів препаратів на слизову вульви та вагіни, а також за рахунок поліпшення змащення стінок вагіни.

Системне призначення тестостерону, як було показано, призводить до значного поліпшення статевої функції, в тому числі підвищення сексуального потягу та переживання оргазму.

Показання до андрогенної замісної терапії, її переваги і недоліки обговорюються більш детально в іншому розділі цих рекомендацій.

Урогенітальні симптоми

Терапія естрогенами показала свою ефективність у лікуванні симптомів, пов'язаних з вагінальною атрофією, таких як сухість піхви і поверхнева диспареунія.

Застосування естрогенів також має проліферативну дію на епітелій сечового міхура і уретри, що покликане допомогти полегшити симптоми, пов'язані з частотою і ургентністю сечовипускання і, можливо, знизити ризик рецидиву інфекцій сечовивідних шляхів у жінок з атрофією урогенітального тракту.

Низькодозовані вагінальні форми естрогенів можуть бути рекомендованими до використання жінками, що мають урогенітальні розлади, так довго, як в цьому є потреба, висока ефективність щодо лікування цих симптомів показана для всіх препаратів естрогенів місцевої дії.

Немає потреби у комбінації їх з гестагенами для захисту ендометрію (попередження його гіперплазії), оскільки вагінальна форма естрогенних гормонів не призводить до їх значимої системної абсорбції.

Тим не менш, існує недостатньо доказів безпеки вагінальних препаратів при тривалості їх застосування більше одного року; тому лікарі повинні призначати найнижчу ефективну для контролю симптомів дозу, а також забезпечити регулярне консультування жінок з приводу застосування ЗГТ.

Негормональні препарати і лубриканти можуть бути використані як альтернатива, проте їх ефективність не є настільки високою, як при терапії естрогенвмісними препаратами.

Вплив на опорно-руховий апарат

Доведено негативний вплив естрогенного дефіциту після настання менопаузи на метаболізм сполучної тканини у кістковому матриксі, шкірі, міжхребцевих дисках та в інших частинах тіла.

Дані спостережень показують протективну дію терапії естрогенами щодо втрати сполучної тканини та можливий зворотній розвиток цих процесів у жінок у менопаузі, що отримують ЗГТ.

Застосування прогестагенів / побічні ефекти

Жінкам зі збереженою маткою, які застосовують терапію естрогенами, слід призначити препарати прогестерону, щоб попередити гіперплазію та рак ендометрію.

Якщо остання менструація відбулась менше, ніж за один рік до початку ЗГТ, варто обрати режим послідовної комбінованої терапії, тобто застосування препаратів естрогену з прогестагенами протягом 12–14 днів на місяць.

Після як мінімум одного року ЗГТ, або через рік після останньої менструації, (два роки у випадку передчасної оваріальної недостатності, ПОН), жінки, які бажають уникнути щомісячних кровотеч відміни, можуть спробувати перейти на безперервний комбінований режим, метою якого є «вільна від кровотеч ЗГТ», що також дозволяє звести до мінімуму ризик гіперплазії ендометрію.

Крім того, жінки можуть бути переведені на терапію тканино-селективним агентом тиболоном.

Якщо кровотечі припинення відбуваються після переходу на безперервний комбінований режим ЗГТ, і не припиняються від трьох до шести місяців, жінка може бути переведена назад у послідовний режим, принаймні, ще на рік.

Якщо кровотеча є тяжкою або нестійкою при послідовному режимі, доза прогестагену може бути подвоєна, або тривалість його застосування збільшена до 21 днів.

При постійних кровотечах протягом більше шести місяців необхідне проведення УЗД і/або біопсії ендометрію.

Обидві схеми можуть на початку їх застосування супроводжуватись нестійкими кровотечами, але у 90% жінок, які дотримуються цих режимів, у кінцевому результаті кровотечі припиняться повністю.

Якщо починати ЗГТ вперше, режим вільної від кровотеч терапії може бути застосованим з самого початку, якщо з часу останньої менструації пройшло більше року.

Одним з основних факторів зниження комплайенсу ЗГТ є непереносимість прогестагенів.

Прогестагени мають численні ефекти окрім основного, з метою досягнення якого їх залучають до ЗГТ-секреторної трансформації ендометрію.

Прояви затримки рідини спричинені натрій-затримуючим ефектом внаслідок стимуляції альдостеронових рецепторів та активації ренін-альдостеронової системи.

Андрогенні побічні ефекти, такі як акне і гірсутизм, є проблемою тестостерон-похідних прогестагенів внаслідок стимуляції ними андрогенових рецепторів.

Перепади настрою та типові для ПМС побічні ефекти є результатом одночасної стимуляції прогестеронових рецепторів центральної нервової системи.

Щоб мінімізувати побічні ефекти застосування прогестагенів, дозу варто зменшити вдвічі, а тривалість застосування скоротити до 7–10 днів. Це може призвести до маткової кровотечі та гіперплазії ендометрію, тому за наявності показань потрібно негайно проводити ультразвукове сканування та біопсію ендометрію.

Прогестерон і дидрогестерон, як правило, мають менше побічних ефектів через їх специфічність до прогестеронових рецепторів.

Прогестерон доступний у формі пероральних мікронізованих препаратів, вагінальних песаріїв і гелю. Останні дані свідчать про те, що схеми ЗГТ з прогестероном можуть звести до мінімуму метаболічні ефекти та зменшити ризик тромбоемболії.

Внутрішньоматкова система з левоноргестрелом ліцензована для застосування у Великобританії протягом чотирьох років (п'яти років в інших країнах) для місцевої прогестагенової протидії впливу естрогену. Пряме вивільнення прогестагену в ендометрії зводить до мінімуму системні прогестагенні побічні ефекти.

Дроспіренон, аналог спіронолактону, має антиандрогенні і анти-мінералокортикоїдні властивості. У препараті для безперервного комбінованого режиму ЗГТ його об'єднано з низькими дозами естрогенів.

Довгострокові ефекти ЗГТ

Остеопороз

ЗГТ є ефективною для збереження щільності кісткової тканини і профілактики остеопорозу хребта і стегнових кісток, а також зниження ризику пов'язаних з остеопорозом переломів.

ЗГТ є першою лінією терапевтичного втручання для профілактики і лікування остеопорозу у жінок з ПОН і менопаузою віком до 60 років, особливо з вираженими симптомами менопаузи.

Не рекомендується розпочинати ЗГТ у віці після 60 років з єдиною метою профілактики переломів, зумовлених остеопорозом.

Захисний для кісткової тканини ефект естрогену є дозозалежним. Недавні дослідження показали, що ефект збереження щільності кісткової маси проявляється навіть при відносно низьких дозах.

Захисний вплив ЗГТ на мінеральну щільність кісткової тканини після припинення лікування зменшується.

Деякі дослідження показали, що використання ЗГТ протягом декількох років у періоді перименопаузи може забезпечити довгостроковий протективний ефект протягом багатьох років після припинення ЗГТ.

Бісфосфонати та інші фармакологічні агенти є рекомендованими до використання в якості альтернативи ЗГТ для збереження щільності кісткової тканини, але їх застосування супроводжується рядом побічних ефектів.

Останні повідомлення свідчать, що тривала терапія алендронатом може призвести до крихкості стегнової кістки та її переломів внаслідок постійного пролонгованого пригнічення процесу ремоделювання кісткової тканини.

Вплив на серцево-судинну систему

Попередні когортні дослідження показали, що застосування ЗГТ асоціювалось зі значним зниженням частоти серцево-судинних захворювань, незалежно від призначення тільки естрогену, або у комбінації його з прогестероном.

Організацією WHI (Ініціатива задля здоров'я жінок) було проведене рандомізоване контрольоване дослідження, у якому жінки отримували препарати з кон'югованими кінськими естрогенами (ККЕ) 0,625 мг у вигляді монотерапії або в комбінації з медроксипрогестерону ацетатом (МПА) 2,5 мг. Результати дослідження показали незначне зростання захворюваності на ішемічну хворобу серця протягом перших 12 місяців.

Ефект «ранньої шкоди» може мати місце у жінок віком за 60 років, що вперше починають прийом ЗГТ з відносним передозуванням пероральних естрогенів. Тому при призначенні ЗГТ вперше жінкам, віклм за 60 років, варто використовувати найнижчу ефективну дозу.

Рандомізовані контрольовані дані, отримані з данського дослідження остеопорозу, показали, що гормональна терапія знижує захворюваність на ішемічну хворобу серця приблизно на 50%, якщо її розпочато протягом 10 років від початку менопаузи – цей термін називається «вікном можливостей» для первинної профілактики.

Дані рандомізованого контрольованого дослідження KEEPS з використанням низьких доз естрадіолу і прогестерону у жінок у термін менший, ніж через три роки після їх останньої менструації, повідомили про нейтральний вплив на серцево-судинні маркери ризику, такі як кальцієвий індекс (показник ступеню кальцинації коронарних артерій) і товщина комплексу інтима медіа.

Когнітивні функції

Дані спостережень показують поліпшення когнітивних функцій при застосуванні ЗГТ після початку менопаузи, а також можливе зниження довгострокового ризику виникнення хвороби Альцгеймера і деменції внаслідок усіх причин. Ці обсерваційні дані не були обґрунтовані у достатньо потужних довгострокових дослідженнях віддалених результатів, для їх оцінки необхідні подальші докази.

Дані з добре спланованих досліджень, у тому числі проведених WHI, не показують істотного поліпшення пам'яті або когнітивних функцій при застосуванні ЗГТ у літніх жінок в постменопаузі, з повідомленнями про збільшення ризику розвитку деменції у жінок віком 65–79 років.

На підставі наявних даних, ЗГТ не є рекомендованою для призначення з єдиною метою поліпшення когнітивної функції або зниження ризику розвитку деменції у жінок в постменопаузі.

Рак

Рак молочної залози. У дослідженні WHI, присвяченому застосуванню естрогену і прогестерону, було відмічено невелике збільшення ризику раку молочної залози після п'яти років використання ЗГТ – близько 1 додаткового випадку на  жінку на рік.

У дослідженні WHI, що вивчало ефективність та безпечність монотерапії естрогенами, був виявлено невелике, але статистично значиме зниження ризику раку молочної залози.

Результати дослідження «Мільйон жінок» (Million Women Study – MWS) викликали занепокоєність з приводу віддаленої безпечності ЗГТ з огляду ризику розвитку раку молочної залози.

Останній критичний аналіз досліджень WHI і MWS чітко показав ряд ключових недоліків, що обмежують інформативність цих досліджень у встановленні причинно-наслідкового зв'язку між ЗГТ і раком молочної залози.

Рак яєчників. Опубліковані дані про вплив ЗГТ на ризик розвитку раку яєчників суперечливі.

Кілька досліджень типу «випадок–контроль» показали значне збільшення ризику, пов'язаного з використанням замісної терапії естрогенами, та значно менше зростання ризику чи взагалі його відсутність при застосуванні комбінованої терапії естрогенами і прогестагенами.

WHI провела єдине рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження, у якому вивчався зв'язок між захворюваністю на рак яєчників і ЗГТ, і дійшла висновку, що збільшення ризику не спостерігається.

У нещодавній доповіді на основі даних Данського національного канцер-регістру показане невелике, але статистично значиме збільшення захворюваності на рак яєчників протягом восьми років використання замісної терапії як естрогенами, так і комбінацією естрогенів з прогестагенами.

Рак ендометрію. Безконтрольне застосування терапії естрогенами збільшує частоту раку ендометрію; цей ризик можна значною мірою знизити шляхом комбінованої терапії з послідовним застосуванням естрогенів і прогестагенів.

Довгострокове використання послідовного комбінованого режиму ЗГТ протягом більше п'яти років може асоціюватись з невеликим збільшенням ризику раку ендометрію.

Схеми безперервного комбінованого прийому ЗГТ асоціюються зі значно меншим ризиком раку ендометрію у жінок, ніж серед популяції без застосування ЗГТ.

Колоректальний рак. Опубліковані дані свідчать про зниження ризику колоректального раку при використанні пероральних комбінованих препаратів ЗГТ.

Дослідження WHI показало зниження ризику колоректального раку у жінок, що приймали комбінацію ККЕ та MПA, прийом тільки ККЕ не призвів до жодного протективного ефекту.

Немає даних про вплив трансдермальних препаратів ЗГТ на ризик колоректального раку.

ЗГТ після лікування раку

Рак ендометрію. У дослідженнях, присвячених застосуванню ЗГТ після лікування раку ендометрію, не було показано підвищення ризику рецидиву або зниження частоти рецидивів із збільшенням безрецидивого інтервалу.

Більшість цих досліджень було проведено на ранніх стадіях захворювання, а результати при поширеному раку з численними метастазами можуть відрізнятись на місцях.

Саркома тіла матки є чутливою до впливу естрогенів, таке захворювання в анамнезі є протипоказанням до призначення ЗГТ.

Рак яєчників. Немає доказів того, що терапія естрогенами після лікування з приводу раку яєчників негативно позначається на прогнозі захворювання.

Дослідження не показали відмінностей у виживаності або поліпшення виживаності при використанні ЗГТ у жінок з раком яєчників.

Немає доказів несприятливого впливу ЗГТ на жінок з гермінативними пухлинами.

Відсутні дані щодо безпеки застосування ЗГТ після лікування пухлин гранульозного походження, хоча у цій ситуації слід уникати ЗГТ, виходячи з теоретичних міркувань.

Поточні дослідження, присвячені вивченню рецепторного аппарату раку яєчників, можуть допомогти передбачати ризик рецидиву пухлини.

Рак шийки матки. У той час як як відомо про зв'язок між застосуванням гормональних контрацептивів і раком шийки матки, зв'язок між раком шийки матки і ЗГТ відсутній.

ЗГТ протипоказана після лікування плоскоклітинного раку шийки матки або аденокарциноми шийки матки.

Рак вульви. Препарати естрогенів системної та місцевої дії можуть бути використані після лікування карциноми вульви. Відсутні докази про несприятливий ефект стосовно розвитку рецидиву захворювання вульви.

Венозна тромбоемболія (ВТЕ) і ЗГТ

Застосування пероральних препаратів для ЗГТ збільшує ризик ВТЕ у два–чотири рази, з його найвищим значенням у перший рік використання.

Ризик ВТЕ ще більше зростає у тих жінок, які мають ВТЕ у особистому чи родинному анамнезі, літній вік, ожиріння та інші фактори ризику, такі як хірургічні втручання або госпіталізації.

Ризик ВТЕ асоціюється з пероральним, а не трансдермальним шляхом введення естрогенів. Останнім часом з'являється все більше доказів, що ризик збільшується у випадку застосування естрогенів у комбінації з певними прогестагенами, такими як похідні норпрегнану і медроксипрогестерону ацетату.

Перед призначенням ЗГТ необхідно провести оцінку ризику і консультування щодо ризику розвитку ВТЕ.

Рутинні перевірки на ризик тромбофілії до початку ЗГТ не потрібні, але їх можна було би проводити у випадку тромбоемболії у сімейному анамнезі внаслідок відомого генетичного дефекту.

 У осіб з підвищеним ризиком, які потребують ЗГТ, препаратом вибору є трансдермальні форми, а у випадку необхідності застосування прогестагенів, відповідні варіанти можуть включати мікронізований прогестерон або дідрогестерон.

Госпіталізованим жінкам, що отримують ЗГТ, необхідно переглянути схему терапії і розглянути необхідність та можливість тромбопрофілактики.

Інсульт

Обсерваційні дослідження щодо зв'язку застосування ЗГТ та виникнення і розвитку інсульту надають суперечливі результати.

Дослідження, проведене WHI, показало загальне збільшення випадків інсульту в жінок, що використовують терапію як у вигляді комбінації естрогенів і прогестагенів, так і тільки естрогенами.

Повторний аналіз об'єднаних даних дослідження впливу комбінації естрогену і прогестерону та лише естрогену показав менше збільшення частоти інсультів у жінок, які почали ЗГТ у віці від 50 до 59 років.

Дослідження HERS (дослідження стану серцево-судинної системи і ЗГТ естрогенами і прогестагенами) не виявило підвищення частоти інсультів під час ЗГТ.

Виходячи з наявних даних досліджень, ЗГТ не може бути рекомендованою з метою первинної або вторинної профілактики інсульту.

Слід проявляти обережність при призначенні ЗГТ жінкам старшим за 60 років, особливо за наявності у них факторів ризику інсульту або тромбоемболії. Таким пацієнткам, за наявними сучасними даними, рекомендується трансдермальний шлях введення препаратів.

Ефекти ЗГТ можуть бути дозозалежними, тому жінкам з значимими чинниками ризику слід призначати найнижчу ефективну дозу.

Передчасна оваріальна недостатність

Передчасна оваріальна недостатність (ПОН), за оцінками, вражає близько 1% жінок віком до 40 років, 0,1% – до 30 років та 0,01% жінок до 20 років.

Однак, завдяки підвищенню ефективності лікування раку у молодих жінок, цілком ймовірно, що їх кількість з передчасним настанням менопаузи ятрогенного походження, буде зростати.

ЗГТ настійно рекомендується цим молодим жінкам з метою контролю вазомоторних симптомів, мінімізації ризику серцево-судинних захворювань, остеопорозу і, можливо, хвороби Альцгеймера, а також для підтримки статевої функції.

Висновки дослідження Ініціатив в галузі охорони здоров'я жінки не застосовуються до цієї групи молодих жінок.

Застосування ЗГТ під час ПОН призводить до заміни нею гормонів яєчників, які, як правило, продукуються у цьому віці. Першорядне значення має і те, що пацієнти розуміють цей ефект у світлі недавньої реклами ЗГТ  ЗМІ.

Мета терапії полягає в тому, щоб підтримувати рівні гормонів якомога ближче до фізіологічних рівнів.

Загалом, гормональна терапія повинна продовжуватись як мінімум до розрахункового віку настання природної менопаузи (у середньому 51 рік).

Під час ЗГТ також важливо зберегти функцію матки у жінок, яким планується донація ооцитів.

Пероральні контрацептиви можуть бути використані як альтернатива для контролю симптомів, щоправда, існує мало даних про довгострокові переваги у захисті від остеопорозу та серцево-судинних захворювань.

Добре відомо, що молоді жінки з передчасною менопаузою потенційно страждають від остеопорозу, серцево-судинних захворювань і деменції, якщо не застосовувати адекватної гормональної підтримки.

Для оптимізації ведення пацієнток із ПОН необхідно створити точні діагностичні шкали, стандартизувати термінологію та розробити науково обґрунтовані принципи лікування.

 Шляхи та схеми призначення

Трансдермальні (гелі або пластирі) і підшкірні (імплантати) шляхи введення естрогену дозволяють уникнути ефекту першого прохження через печінку та не асоціюються з підвищеним ризиком венозного тромбозу.

Вагінальний шлях введення прогестагенів та прогестерону, наприклад системи з контрольованим вивільненням левоноргестрелу, та прогестеронові гелі і песарії, забезпечує адекватний захист ендометрію зі зменшеними системними побічними ефектами.

Жінкам зі збереженою маткою призначають прийом прогестагенів протягом 12–14 днів, щоб уникнути гіперплазії ендометрію і звести до мінімуму ризик раку ендометрію під час монотерапії естрогенами.

Побічні ефекти прогестагенів можна зменшити, використовуючи натуральний прогестерон у вигляді капсул для перорального прийому, трансвагінальні песарії або гелі.

Внутрішньоматкові системи з контрольованим вивільненням левоноргестрелу (LNG IUS) забезпечують адекватний захист ендометрію у жінок, які отримують терапію естрогенами. Число і тяжкість системних побічних ефектів знижуються, хоча і не усуваються повністю. Згідно із попередніми даними фінського канцер-реєстру, не виявлено істотних розходжень стосовно попередження раку молочної залози у порівнянні з системним призначенням прогестагенів.

Безперервні комбіновані схеми дозволяють уникнути регулярних кровотеч відміни, але можуть супроводжуватись слабко вираженими побічними ефектами прогестагенів.

З'являються безперервні комбіновані схеми з ультранизькими дозами естрадіолу/гестагенів, які поєднують переваги режимів з більш високими дозами, дозволяючи при цьому використання прогестагенів у мінімальних дозах для зменшення побічних ефектів.

Безконтрольне застосування комбінованих біоідентичних гормональних препаратів не рекомендується у зв'язку з відсутністю даних про їх ефективність та безпеку.

Контрольоване застосування естрадіолу, прогестерону і тестостерону, ідентичних тим, які існують у людському організмі, може мати деякі переваги у порівнянні із ЗГТ неідентичними гормональними препаратами (такими як, наприклад, етинілестрадіол, синтетичні прогестагени).

У великому обсерваційному когортному дослідженні, проведеному серед французьких вчителів, після п'яти років використання комбінації естроген–прогестерон було встановлено, що ЗГТ такими препаратами асоціюється зі значно нижчим відносним ризиком, ніж для інших типів ЗГТ у комбінованому режимі (ВР 1,7–2,0). Щоб підтвердити цей ефект, необхідні додаткові дані основних кінцевих точок інших масштабних досліджень.

Для всіх жінок із симптомами урогенітальної атрофії слід розглядати застосування низькодозованих вагінальних естрогенних кремів, кілець, таблеток та вагінальних супозиторіїв.

Застосування місцевих естрогенвмісних препаратів може бути більш ефективним, ніж системна терапія, вони можуть бути використані у комбінації з пероральною/трансдермальною ЗГТ.

Безстрокове застосування зазвичай потрібне у випадку стійкого повернення симптомів після припинення лікування, при цьому додавання прогестагенів не потребується, оскільки системна абсорбція препаратів естрадіолу і естріолу мінімальна.

Застосування терапії естрогенами з вагінальним шляхом введення поза реєстрованими показаннями можна розглядати для жінок з гормонально чутливими пухлинами у анамнезі, але при цьому плюси і мінуси для кожного конкретного випадку повинні бути ретельно зважені у тісній співпраці з фахівцями-онкологами.

Продовження у наступному номері.

Повний перелік літератури
знаходиться у редакції.

КОК ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ

1. Вопросы для дискуссии

В Украине, как и во всем мире, с каждым годом растет число женщин, использующих с целью профилактики непланируемой беременности современные низко- и микродозированные гормональные контрацептивы. В литературе последних лет широко освещены не только преимущества препаратов последнего поколения в плане контрацептивной надежности, безопасности и переносимости, но также дополнительные (неконтрацептивные) лечебные и профилактические эффекты [J. King, 2011, V. Beral et al., 2008, A. O. Mueck, H. Seeger, T. Rabe, 2010]. Так, появился ряд сообщений о положительном влиянии низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) при ПМС, дисменорее, различных патологических состояниях органов малого таза. Отмечены такие эффекты как уменьшение менструальной кровопотери, стабилизация и уменьшение размеров матки при аденомиозе и миоме, уменьшение симптомов дисменореи, и т. д. [И. Б. Вовк, 2002., И. Ю. Ганжий, 2007, J. C. Huber et al., 2008, A. E. Schindler, 2013].

Для современной женщины такой метод регуляции рождаемости как искусственный аборт (ИА), является безусловно неприемлемым как с морально-этической точки зрения, так и с учетом потенциального вреда для здоровья самой женщины. Однако, даже сегодня большинство женщин мало информированы об отдаленных последствиях аборта. К сожалению, и большинство гинекологов уделяют этим вопросам недостаточно внимания, в то время как к поздним осложнениям этой операции относятся нарушения менструального цикла, эндометриоз, гипоталамо-гипофизарные дисфункции, гиперпролактинемия, кисты яичников, дисгормональные заболевания молочных желез (МЖ).

По-прежнему как предметом для жарких дискуссий, так и почвой для многочисленных предубеждений остается вопрос применения КОК женщинами, страдающими дисгормональными заболеваниями МЖ (ДЗМЖ).

Зачастую в этой дискуссии смешиваются несколько вопросов, которые мы считаем необходимым рассмотреть отдельно.

1. Прием КОК и риск развития рака молочной железы (РМЖ).
2. Влияние применения КОК на состояние МЖ у женщин с дисгормональными заболеваниями.
3. Возможность применения гормональной контрацепции у женщин с гиперпролактинемией и галактореей.

МЖ относятся к органам репродуктивной системы, изменение состояния МЖ является отражением как физиологических процессов, происходящих в женском организме, так и отражением гормонального дисбаланса, возникающего при патологических состояниях репродуктивной системы. ИА является одним из факторов риска заболеваний МЖ. Женщины с заболеваниями МЖ нуждаются в надежных методах контрацепции, а так называемые «традиционные» методы обладают низкой контрацептивной надежностью. Использование современных методов контрацепции позволяет не только снизить частоту ИА и связанных с этой операцией осложнений и отдаленных неблагоприятных последствий, но и предоставляет широкие терапевтические и профилактические возможности в отношении гинекологических заболеваний и ДЗМЖ.

2. Алгоритм действий

Для адекватного разделения различного рода опасений в практической деятельности врача необходимо, прежде всего, проведение качественной диагностики состояния МЖ, после чего пациентки разделяются на 3 категории: 1) здоровые; 2) женщины с подозрением на узловой процесс в МЖ; и 3) пациентки с диффузными ДЗМЖ.

Пациенткам второй категории до уточнения диагноза не могут быть назначены не только гормональные контрацептивы, но и никакие другие гормональные препараты. Другими словами, эти пациентки до получения результатов морфологической верификации относятся к категории «подозрение на рак» и нуждаются в уточняющей диагностике (с использованием классического принципа «тройного диагноза») и установлении окончательного диагноза в 10-дневный срок.

Заболеваемость раком МЖ лидирует среди онкозаболеваемости у женщин (рисунок 1). Следует помнить о правилах ежегодного онкопрофилактического осмотра и факторах риска (возраст, наследственность, отсутствие родов и кормления грудью и т. д.).

3. Прием комбинированных гормональных контрацептивов и риск рака молочной железы

Для первой же и третьей категорий пациенток и их врачей представляют интерес данные широкомасштабных исследований и анализов на тему «Прием комбинированных гормональных контрацептивов и риск РМЖ». Большинство таких данных свидетельствуют об отсутствии повышения риска РМЖ среди женщин, принимавших КОК. Так, проведенный в 1996 г. анализ (Further results Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1996) объединил данные 54 эпидемиологических исследований 53297 пациенток с РМЖ и 100239 здоровых женщин. Обнаружено статистически незначительное увеличение относительного риска (ОР) диагностированного РМЖ среди женщин, в настоящее время использующих КОК (ОР=1,24). Риск постепенно снижался в течение 10 лет после прекращения использования КОК (ОР=1,01). Оценка связи риска развития РМЖ с «контрацептивным анамнезом» не выявила повышения риска, независимо от того, использует ли пациентка контрацептивные препараты в настоящий момент, использовала ли она их ранее, в каком возрасте начала и как долго принимала гормональные контрацептивы, и имеет ли близких родственниц с диагнозом РМЖ [P. C. Hannaford et al. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner's oral contraception study, 2007]. Повышение риска, связанного с использованием КОК, не наблюдается даже у женщин с наследственной предрасположенностью к РМЖ [McLaughlin et al., 2007].

4. Особенности применения КОК у пациенток с дисгормональными заболеваниями молочных желез

Дисгормональные заболевания молочных желез (ДЗМЖ) являются чрезвычайно распространенными и включают различные по клиническим и морфологическим признакам процессы. Считается, что от 25 до 60% женщин страдают различными доброкачественными изменениями МЖ, объединяемыми под общим названием «мастопатия», или фиброзно-кистозная болезнь, или дисгормональная гиперплазия, или доброкачественная дисплазия (ДДМЖ), согласно классификации ВОЗ. Встречается ДДМЖ чаще всего в возрасте от 25 до 50 лет. С наступлением менопаузы частота мастопатии снижается (рисунок 2).

 Кроме мастопатии, к «дисгормональным» относятся также такие заболевания МЖ как галакторея и циклическая мастодиния. Циклическая мастодиния может быть как одним из симптомов ПМС, так и проявляться изолированно. Большинством исследователей ведущая роль в патогенезе ДДМЖ отводится состоянию абсолютной или относительной гиперэстрогении. Кроме того, в последние годы появились публикации, освещающие роль гиперпролактинемии, гиперандрогении, дисфункции щитовидной железы, гиперкортизолемии в развитии ДЗМЖ [И. Б. Венцковская, О. А. Ефименко, 2003, Т. Ф. Татарчук, Я. П. Сольский, 2003, С. А. Ласачко, В. П. Квашенко, 2006, A. E. Schindler, C. Campagnoli et al., 1998]. Очевидно, таким образом, что перед принятием решения о возможности использования гормональной контрацепции необходимо проведение тщательного всестороннего обследования пациентки.

В настоящее время большинство исследователей считают методом первого выбора для пациенток с диффузными формами ДДМЖ современные низкодозированные КОК, в состав которых входит не более 35 мкг этинилэстрадиола, а также прогестины последнего поколения.

Многочисленные клинические исследования показали улучшение состояния женщин с ДДМЖ при длительном применении КОК, не обладающих андрогенным влиянием. Первый мета-анализ был опубликован экспертной группой ВОЗ еще в 1980 году. Был сделан вывод о том, что «применение пероральных контрацептивов не менее чем в течение двух последних лет снижает риск развития доброкачественных опухолей молочной железы на 3 на 1000 ежегодно. Возможно, имеет место остаточное защитное действие после того, как женщины перестают принимать таблетки».  

По данным Савельевой И. О. (1999), через 2 года от начала применения КОК количество пациенток с признаками дисгормональных изменений в МЖ уменьшается на 40%. Кроме того, прием монофазных КОК хотя бы в течение года снижает риск возникновения ДДМЖ на 50–75%, причем профилактический эффект увеличивается с длительностью приема [J. C. Huber, 2008]. Следует сказать, что именно на нашей кафедре впервые в Украине было изучено влияние различных методов контрацепции и различных видов контрацептивов на состояние МЖ при ДДМЖ, и был накоплен значительный положительный опыт использования современных препаратов в дальнейшем [С. А. Ласачко, 1999, В. К. Чайка, В. П. Квашенко, 2003, М. Ю. Сергиенко, С. А. Ласачко, 2006, В. П. Квашенко, С. А. Ласачко, 2011].

Механизмы положительного влияния монофазных КОК при ДДМЖ следующие: нормализация менструального цикла; снижение частоты фолликулярных кист яичников, снижение частоты и выраженности воспалительных процессов органов малого таза; предотвращение относительной гиперэстрогенемии как следствия гипоталамо-гипофизарно-яичниковой дисфункции. Обладая избирательным ингибирующим влиянием на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, КОК обеспечивают подавление овуляции и устраняют колебания уровней половых гормонов в организме женщины, в результате чего отсутствуют нежелательные пиковые концентрации эстрогенов и избыточная эстрогенная стимуляция органов-мишеней. И, конечно же, профилактика ИА и связанных с ним непосредственных и отдаленных рисков для женского здоровья – это также механизм защиты здоровья МЖ.

Субъективные ощущения женщин в первые месяцы приема КОК (так называемый «период адаптации») очень различны и зависят как от индивидуальных особенностей организма, так и от состава КОК. Как натуральные, так и синтетические эстрогены могут способствовать болезненному нагрубанию МЖ за счет некоторой задержки жидкости, отека соединительнотканной стромы. В норме прогестерон противодействует задержке жидкости и возрастанию проницаемости капилляров, обусловленной эстрогенами, а также уменьшает интенсивность отека. При приеме КОК, содержащих прогестин, не обладающий антиминералокортикоидным действием, партнер-антагонист эстрогенов отсутствует, наблюдается эстрогензависимая задержка жидкости и мастодиния. Болезненное нагрубание МЖ в первые месяцы приема КОК возникает у 6–15% женщин. Среди причин отказа от приема КОК удельный вес мастодинии составляет 12–14%, иногда до 30%. Среди пациенток с ДДМЖ усиление болезненности и нагрубания МЖ в первые месяцы приема контрацептивов отмечается в 25–30% [С. А. Ласачко, 2010].

В связи с этим принципы выбора КОК для пациенток с ДЗМЖ должны быть следующими:

1. Использование монофазных комбинаций.
2. Выбор препарата с наименьшей дозировкой эстрогена.
3. Прогестин не должен обладать парциальным эстрогенным и андрогенным действием, его профиль биологической активности должен быть максимально приближен к натуральному прогестерону. 

Дроспиренон по эндокринным эффектам более близок к натуральному прогестерону, чем другие гестагены, используемые в оральной контрацепции. Дроспиренон обладает антиминералокортикоидным действием, предупреждая эстрогензависимую задержку жидкости, что обеспечивает контрацептивам хорошую переносимость и другие дополнительные преимущества в применении у пациенток с ДЗМЖ [С. А. Ласачко, 2005, A. E. Schindler, C. Campagnoli et al., 1998]. В ряде рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований показан опыт успешного применения КОК с дроспиреноном при головной боли, ощущении нагрубания молочных желез и масталгии, тазовой боли при ПМС [J. S. Endrikat et al., 2009, N. Chaiyasit, S. Taneepanichskul, 2010, H. Kiran et al., 2011]. У женщин, принимающих дроспиренон-содержащие КОК, к 6-му месяцу приема регистрируется статистически значимая положительная динамика — значительное уменьшение или исчезновение отеков (52,8%), ощущений нагрубания МЖ (73,4% женщин).

При ПМС, в том числе его тяжелой форме (предменструальном дисфорическом расстройстве), можно наблюдать терапевтическое действие этого гестагена, нивелирование признаков депрессии [J. Marr et al., 2011, L. M. Lopez et al., 2009]. Это важно в практике акушера-гинеколога, как правило, очень редко назначающего психотропные препараты. В данном аспекте дополнительными преимуществами обладает комбинация дроспиренона с активной формой фолиевой кислоты. Известно, что низкие уровни фолиевой кислоты в организме ассоциированы с повышенным риском развития депрессивных расстройств. Фолиевая кислота является критически важным кофактором, регулирующим синтез трех моноаминов: серотонина, дофамина и норадреналина.

Результаты недавнего двойного слепого рандомизированного исследования, изучающего влияние активной формы фолиевой кислоты L-метилфолата в качестве дополнения к лечению резистентного рекуррентного депрессивного расстройства выявили значительно большую эффективность лечения в группе пациентов, принимавших L-метилфолат, что подтверждает антидепрессивое действие фолиевой кислоты [G. I. Papakostas et al., 2012].

Результаты наших собственных наблюдений продемонстрировали очень хорошую переносимость препарата, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, как среди здоровых женщин, так и среди больных ДДМЖ, уже с первых месяцев применения (рисунок 3). Следует отметить, что до применения КОК жалобы на периодическое болезненное нагрубание МЖ предъявляли 34,9% больных ДДМЖ и 10,5% здоровых женщин. Мы проводили наблюдение за 86 пациентками с диффузной ДДМЖ (группа I). 47 из них принимали препарат с дроспиреноном (группа Iа), 39 — другие КОК (группа Iб). Группу сравнения (II) составили 124 женщины, при обследовании которых не было выявлено заболеваний молочных желез. Из них 50 женщин принимали препарат с дроспиреноном (группа IIа), 74 — другие КОК (группа IIб). Количество пациенток с мастодинией уже в первый месяц применения препарата с дроспиреноном было достоверно меньше в группе Iа по сравнению с Iб — в 1,4 раза. Во II группе, среди здоровых женщин, процент мастодинии был меньше в 1,8 раза среди принимавших дроспиренонсодержащий контрацептив. К шестому циклу процент женщин с мастодинией меньше исходного во всех группах, однако в группах Iб и IIб в первые месяцы количество предъявлявших данные жалобы возрастает почти вдвое против исходного, а в группах Iа и IIа прогрессивно уменьшается уже с первого цикла. К шестому циклу самочувствие женщин с ДДМЖ, принимавших препарат с дроспиреноном, практически такое же, как и в группе здоровых, и процент мастодинии в 2 раза ниже, чем среди принимавших другие КОК больных ДДМЖ.

Особо следует упомянуть о ДЗМЖ на фоне гиперандрогенных (ГА) состояний. Большинство исследователей, объясняя патогенез развития гиперпластических процессов в эпителии МЖ, придерживаются теории относительной гиперэстрогении.

И хотя андрогены являются прямыми антагонистами эстрогенов, тем не менее, на фоне ГА мы наблюдаем развитие гиперпластических процессов в эндометрии и эпителии МЖ, характерное для доминирования эстрогенов.

В качестве объяснения этому приводятся несколько причин. Во-первых, эстрогены образуются из андрогенов путем ароматизации, этот процесс происходит как в яичниках, так и локально в тканях, в том числе в ткани МЖ, и при высоком уровне андрогенов и активности фермента ароматазы одновременно существует высокий уровень эстрогенов. Кроме того, на фоне ГА в подавляющем большинстве случаев имеются нарушения овуляции, сопровождающиеся недостаточностью лютеиновой фазы. Основная цель назначения КОК при ГА – снижение синтеза гонадотропинов, андрогенов, нормализация менструального цикла, устранение пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий и МЖ [A. E. Schindler, C. Campagnoli et al., 1998].

5. Возможности применения КОК у пациенток с гиперпролактинемией и галактореей

Прием экзогенных эстрогенов может приводить к повышению уровня пролактина (ПРЛ) или повышению чувствительности рецепторного аппарата МЖ, однако, однозначных убедительных доказательств на этот счет не существует. Определение ПРЛ выполняется практически всем женщинам с ДЗМЖ, и, по мнению большинства авторов, после нормализации его уровня прием КОК в дальнейшем возможен одновременно с препаратами, снижающими уровень ПРЛ. Пациенткам с галактореей также рекомендовать эстрогенсодержащие КОК следует с осторожностью, после предварительного дообследования (цитология выделений из сосков, пальпация и УЗИ МЖ, маммография после 40 лет и определение уровня ПРЛ).

Следует также помнить об индивидуальных особенностях каждой женщины. У некоторых пациенток болезненное нагрубание МЖ может усиливаться и по истечении периода адаптации, у некоторых появляется молозивное отделяемое из сосков при отсутствии этого симптома до начала приема КОК. По-видимому, такая индивидуальная реакция связана с наличием у некоторых женщин более высокой чувствительности к экзогенным эстрогенам, т. к. показатели ПРЛ в сыворотке крови во всех этих случаях оставались на исходном (до начала приема КОК) уровне. Таким пациенткам следут предлагать и подбирать индивидуально другие методы контрацепции.

Выводы

1. Женщины репродуктивного возраста с ДЗМЖ, не планирующие беременность, нуждаются в надежных современных методах контрацепции.
2. Нет убедительных данных, свидетельствующих о повышении риска возникновения РМЖ у пользователей КОК.
3. Применение современных монофазных низкодозированных КОК при диффузных формах ДЗМЖ является патогенетически оправданным и оказывает положительное влияние на течение патологического процесса.
4. Предпочтение следует отдавать КОК с минимальной дозировкой эстрогена.
5. КОК с дроспиреноном обладают рядом преимуществ благодаря антиминералокортикоидному и антиандрогенному эффектам последнего, что обеспечивает лучшую переносимость и приемлемость препарата, особенно в первые месяцы применения.
6. При сочетании мастодинии с другими симптомами ПМС комбинация дроспиренона с активной формой фолиевой кислоты обладает дополнительными преимуществами.
7. Следует помнить об индивидуальных особенностях каждой пациентки. В некоторых случаях может наблюдаться отрицательная динамика в состоянии МЖ при ДЗМЖ, что подтверждает актуальность концепции индивидуального подхода и необходимость динамического наблюдения.
8. Актуальной для дальнейшего изучения остается проблема влияния эстрогенсодержащих контрацептивов на уровень ПРЛ у пациенток с ДЗМЖ и гиперпролактинемией.

НА ВІСТРІ НАУКИ

Успішне лікування первинної неплідності з лейоміомою матки великих розмірів із застосуванням НаПроТехнології

На 61-му засіданні Клубу Перинатальних П’ятниць була вручена щорічна премія «Надія» для молодих лікарів і науковців (віком до 35 років) за  цікаві випадки з репродуктивної медицини, оперативної гінекології, медицини плода, репродуктивних технологій у онкохворих.

Премія у розмірі 10 000 грн. заснована на честь Надії Яцковської пані професоркою Іриною Судомою. Цього року премію розділили 2 клінічні випадки: «Метод кольпопоезу при екстрофії сечового міхура» (Марина Насташенко, лікар інтерн гінеколог, ДУ «ІПАГ НАМНУ», та «Випадок успішного лікування первинної неплідності з лейоміомою матки великих розмірів способом НаПроТехнології» (Галина Дацко, гінеколог, районна лікарня м. Бібрка Львівської області).

ПІСЛЯПОЛОГОВА (ПЕРИПАРТАЛЬНА) КАРДІОМІОПАТІЯ (Частина 2)

 (Початок – у №5 (53) 2014).

 Диференційна діагностика

Диференційна діагностика перипартальної кардіоміопатії може бути складною, особливо, якщо пацієнтка до вагітності не обстежувалась. Нагадаємо, що перипартальна кардіоміопатія є діагнозом виключення. Диференціювати це захворювання потрібно з наступними патологічними станами: інші кардіоміопатії, особливо сімейна дилатаційна кардіоміопатія (таб. 2); міокардити (таб. 3); інфаркт міокарда (таб. 4); хронічна артеріальна гіпертензія («гіпертонічне серце») (таб. 5); тромбоемболія легеневої артерії (таб. 6); вади серця.

ЗАСТОСУВАННЯ ТОКОЛІЗУ ПРИ ПЕРЕДЧАСНИХ ПОЛОГАХ (Частина 2)

  Шановні колеги!

Вашій увазі надається клінічний протокол, опублікований Королівським коледжем акушерів-гінекологів у лютому 2011 року. Це друге видання керівництва, яке вперше було опубліковане у жовтні 2002 р. Описуються основні препарати, що застосовуються для токолізу у разі передчасних пологів, їх ефективність та безпечність як для матері, так і для плода

 (Початок – у №5 (53) 2014).

ИГРА НА УПРЕЖДЕНИЕ

О роли полиморфизма и экспрессии генов (генетических предикторов) в прогнозировании риска преждевременных родов

Проблема преждевременных родов (ПР) является одной из наиболее актуальных в области современного акушерства и гинекологии, а также перинатологии. Недоношенность обуславливает значительный процент перинатальной заболеваемости и смертности. Так, на долю недоношенных детей приходится 60–70% ранней неонатальной и 65–75% детской смертности. Мертворождаемость при ПР выше в 8–13 раз!