ПРЕДИКТОРИ ПЕРЕДЧАСНИХ ПОЛОГІВ. Довжина шийки матки і рівень релаксину

Вимірювання довжини шийки матки (ШМ) на середині терміну вагітності стало звичним інструментом скринінгу можливості передчасних пологів. Канадським королівським університетом в Онтаріо було розроблено дослідження для оцінки значення довжини шийки матки і рівня релаксину у сироватці для прогнозування спонтанних передчасних пологів у термін <35 і <37 тижнів гестації серед загальної акушерської популяції

Зроблено висновок, що рівні релаксину у сироватці у терміні 24 і 28 тижнів не асоціюються з передчасними пологами. Хоча довжина ШМ пов’язана із можливістю настання передчасних пологів, її позитивна прогностична цінність невелика. Враховуючи відсутність доведених методів лікування для жінок, що знаходяться у групі ризику, вимірювання довжини ШМ, за деякими ознаками, не є корисним інструментом скринінгу можливості передчасних пологів у загальній акушерській популяції.

Вступ

Передбачення передчасних пологів завжди було скомпрометоване відсутністю надійного діагностичного тесту і перевірених втручань для продовження вагітності, що було би потрібним для проведення скринінгу (Sackett D. L. et al., 1991 [1]). Незважаючи на ці обмеження, через значний особистісний, суспільний і економічний вплив наслідків передчасних пологів, були запропоновані скринінгові тести для їх прогнозування, такі як вимірювання довжини шийки матки (Iams J. D. et al., 1996 [2]). На нашу думку, деякі практикуючі лікарі помилково використовують вимірювання довжини шийки матки у якості діагностичного інструменту, що призводить до втручань без доведеної ефективності, таких як серкляж шийки матки (Belej-Rak T. et al., 2003 [3]). Ми виконали дослідження, у якому оцінюється довжина шийки матки та рівень релаксину у сироватці, як тести для скринінгу можливості передчасних пологів у загальній акушерській популяції.

Методи

У період з вересня 1999 по лютий 2002 року, жінкам з одноплідною вагітністю, які планували пологи в медичних закладах, що були дослідницькими центрами, було запропоновано взяти участь в цьому проспективному дослідженні.

До критеріїв виключення належали наявність серкляжу шийки матки, передлежання плаценти або значні аномалії плода, використання донорських ооцитів, багатоплідна вагітність або недостатня попередня анатомічна оцінка плода. Термін вагітності визначався із використанням УЗ-вимірювання розміру плода або за датою останньої менструації. Якщо дата останньої менструації була невідома, або розбіжності терміну вагітності становили більше 10 днів, порівняно з терміном, встановленим за допомогою планового УЗД на 18–20 тижні гестації, застосовувалось УЗ-вимірювання розміру плода.

Термін вагітності на момент оцінки складав 24⁺¹ і 28⁺¹ тижнів. Пробу крові для визначення рівня сироваткового релаксину забирали з вени безпосередньо перед трансвагінальним ультразвуковим вимірюванням довжини шийки матки. Зразки сироватки від кожного пацієнта зберігали при -70°С для визначення вмісту релаксину груповим методом протягом одного аналізу. Довжина шийки матки вимірювалась із використанням методу, раніше описаного Iams et al. Мануальне обстеження шийки матки не виконувалось. Після випорожнення сечового міхура, внутрішньопорожнинний датчик 7 МГц 120° GE Logiq 700 (General Electric, Waukesha, WI) був поміщений навпроти ШМ. Шийка оглядалась вздовж її сагітальної осі так, щоб трикутна ехощільна ділянка на зовнішньому вічку, ендоцервікальний канал, а також V-подібна виїмка внутрішнього вічка були добре видимими. Щоб забезпечити відсутність надмірного тиску на шийку матки, зонд відводився до тих пір, доки знімок ставав нечітким, і вводився повторно, доки чіткість знімку не була відновлена. Довжину ШМ вимірювали від виїмки зовнішнього вічка до виїмки внутрішнього вічка. Процес повторювався три рази. УЗД проводились сертифікованими фахівцями з ультразвукової ехографії, які перед набором пацієнтів пройшли навчання за технікою, описаною вище. Всі зображення переглядались одним дослідником, якому були невідомі анамнез пацієнта і результати аналізу на вміст релаксину в сироватці. Фіксувались найменші значення довжини ШМ із застосуванням анатомічних орієнтирів. Варіабельність результатів між дослідниками і спостереженнями не була розрахована.

Рівні релаксину сироватки вимірювалися за допомогою ІФА. Зразки релаксину аналізувались тричі у серії, після набору всіх пацієнтів. Стандартна крива у діапазоні від 12 до 750 пг/мл була побудована з використанням рекомбінантного людського релаксину. Чутливість аналізу становила 5 пг/мл. Щоб не впливати на тактику ведення, пацієнтів та їхніх лікарів не повідомили про результати вимірювання довжини ШМ або аналізу на релаксин. Розрахунок розміру вибірки визначено для 998 жінок, щоб продемонструвати 10% змін позитивної прогностичної цінності довжини шийки матки за допомогою двох маркерів скринінгу (довжина шийки матки та рівень релаксину) проти тільки шийки, припускаючи 80% потужності дослідження і значення Р 0,05.

Довжина шийки матки описувалась як середнє значення зі стандартними відхиленнями. Завдяки своїй різко-позитивній асиметрії, концентрація релаксину описувалась як медіанне значення з інтерквартильними відхиленнями. Статистична значимість змін від 24 по 28 тиждень оцінювалась за критерієм знакових рангових сум Вілкоксона.

Відмінності між групами оцінювали за допомогою тесту Вілкоксона–Манна–Уїтні. Потужність лінійних асоціацій оцінювали за допомогою кореляції Спірмена. Первинними кінцевими точками даного дослідження були спонтанні передчасні пологи у терміні <35 та <37 тижнів гестації. Відносна оцінка ризику з точним критерієм Фішера використовувалась для порівняння ризиків між дихотомічними групами. Діагностичний потенціал вимірювання довжини шийки матки і рівнів релаксину оцінювали за допомогою робочих характеристичних кривих (РХК). Було прийнято рішення, що буде оцінюватись діагностична точність скринінгових тестів, що базуються на довжині шийки матки <30 мм, <25 мм, <20 мм, і рівнях релаксину, вищих 90-го процентилю. Логістична регресія використовувалася для переоцінки багатовимірних зв’язків передчасних пологів з довжиною шийки матки і рівнями релаксину після врахування значних демографічних або акушерських анамнестичних показників. Протокол дослідження був схвалений Радою етики Королівського дослідницького університету медичних наук.

Результати

Загалом, 1004 жінки погодилися взяти участь у дослідженні. З них 1003 жінки пройшли обстеження в 24 тижні вагітності та 971 жінка пройшла обстеження у 28 тижнів вагітності. Рух учасників дослідження показано на рисунку 1. Двадцять жінок не народжували у центрах дослідження і тому вибули з подальшого спостереження. Одна жінка, якій оцінювали довжину шийки матки та рівні релаксину на 24 тижні, пройшла серкляж у терміні 25 тижнів, коли у неї через клінічні особливості розвинулась неспроможність шийки матки. З 984 жінок з відомим гестаційним віком при народженні, 66 (6,7%) народили у терміні менше 37 тижнів.

У тридцяти чотирьох випадках мав місце спонтанний початок пологів, крім того, 12 випадків пологів було спричинено передчасним розривом плодових оболонок. Двадцять жінок були виключені з аналізу через планові передчасні пологи з наступних причин: гіпертонічні розлади (11), цукровий діабет (2), затримка внутрішньоутробного росту (2), емболія легеневої артерії (1), резус-сенсибілізація (1), холестаз (1), олігогідрамніон (1) і мертвонародження (1). Двадцять три розродження (2,3%) відбулись у терміні менше 35 тижнів; 12 було спричинено спонтанним початком родової діяльності і чотири – передчасним розривом плодових оболонок.

Довжина шийки матки у 28 тижнів вагітності (36,7±7,3 мм, діапазон 6–62 мм) була значно меншою, ніж у 24 тижнів (37,8±7,1 мм, діапазон 16–59 мм) (Р <0,001). Хоча жінки з довжиною ШМ <30 мм на 24 і 28 тижнях вагітності мали підвищений ризик пологів у <35 і <37 тижнів (всі Р=<0,05, за винятком довжини ШМ на 28 тижні вагітності, що підвищує ризик пологів у <37 тижнів вагітності, P=0,069), діагностична точність тестів на базі вимірювання довжини шийки матки була низькою. Значення довжини шийки матки тільки <20 мм асоціюються з позитивною прогностичною цінністю більше 20% передчасних пологів у терміні <37тижнів і <35 тижнів, відповідно. Результати вимірювання довжини ШМ <20 мм були одержані тільки у 0,5% і 1,4% досліджуваної популяції у 24 і 28 тижнів, відповідно. Робочі характеристичні криві, де використовувались значення довжини шийки матки на 24 і 28 тижнях вагітності для передбачення передчасних пологів у термін <35 і <37 тижнів вагітності, показують, що відсутність порогу значень довжини шийки одночасно забезпечує високу чутливість і специфічність дослідження (Рис. 2). Більше зменшення довжини шийки матки у терміні від 24 до 28 тижнів спостерігається у жінок, які народили в <37 тижнів, ніж у тих, хто народив у термін, хоча ця тенденція не досягла статистичної значущості (-2,7±5,9 проти -1,1±6,4 мм, P=0,12). П’ять жінок народили у терміні 32 тижні. Довжина ШМ для цих жінок у терміні вагітності 24 тижнів становила 16, 24, 44, 46 і 49 мм.

Медіанні (з інтерквартильними відхиленнями) сироваткові рівні релаксину в 24 тижні вагітності були більшими, ніж у 28 тижнів, (658 [діапазон 398–952] проти 600 [діапазон 386–895] пмоль/л, Р<0,001). Рівні релаксину не корелюють з довжиною ШМ у терміні 24 або 28 тижнів, (r=-0,04, P=0,22, r=-0,01, P=0,79), також не спостерігається кореляції між зміною рівнів релаксину і довжини ШМ у термін від 24 до 28 тижнів, (r= -0,01, P=0,73). Робочі характеристичні криві показали, що рівні релаксину в будь-якому терміні вагітності не є фактором передбачення передчасних пологів (Рис. 3). Жінки з рівнями релаксину вище 90-го процентилю у 24 і 28 тижнів не мали значно вищого ризику пологів в термін <37 тижнів (ВР 0,87 у 24 тижні, 95% ДІ 0,32–2,4 і ВР 1,4 у 28 тижнів, 95% ДІ 0,62–3,3).

Наявність передчасних пологів у анамнезі асоціювалась зі спонтанними пологами у термін менше 37 тижнів. У пацієнтів із передчасними пологами в анамнезі ризик спонтанного розродження до 37 тижнів був у 3,1 рази вищим. Після урахування передчасних пологів у анамнезі жодна інша змінна із наведених в табл. 1 незалежно не передбачала їх можливості. Зв’язок між довжиною ШМ на 24 і 28 тижнях і можливістю пологів до 37 тижнів не змінився після врахування наявності у анамнезі передчасних пологів. Сироваткові концентрації релаксину на 24 і 28 тижні були моделлю бінарного предиктора з розділенням на 90-й процентилі, та безперервного предиктора. Жодна модель не визначила значущого зв’язку між рівнем релаксину і спонтанними пологами у термін <37 тижнів до або після врахування передчасних пологів у анамнезі і/або довжини ШМ. Для народження в термін <35 тижнів логістична регресія не проводилась через низьку частоту випадків.

Обговорення

Передчасні пологи є однією з провідних причин перинатальної захворюваності і смертності, пов’язаною зі значними особистими і суспільними витратами. На сьогоднішній день рівень передчасних пологів в Канаді становить 7,5% (2002 р.) (Statistics Canada, 2004 [4]), а в Сполучених Штатах – 12,3% (2003) (National Center for Health Statistics. Hyattsville, ML, 2004 [5]). Серед заходів для скорочення числа передчасних пологів особлива увага приділялась виявленню факторів ризику, створенню скринінгових тестів для виявлення пацієнтів найбільшого ризику і розробці терапевтичних підходів з профілактики чи лікування. Скринінгові тести для прогнозування передчасних пологів обмежені відсутністю підтверджуючого діагностичного тесту, що спонукає лікарів до реалізації методів лікування для всіх жінок, які при скринінгу показали позитивні результати. Для запобігання передчасним пологам використовують активні терапевтичні дії, такі як тривалий ліжковий режим, токоліз і серкляж шийки матки.

Тим не менше, всі ці методи лікування несуть ризики для матері та плоду, і жоден з них, як було показано, не зменшує частоти передчасних пологів (Sosa C. et al., 2004 [6]; Sanchez-Ramos L. et al., 2003 [7]; Drakeley, A. J. et al., 2003 [8]). Результати недавніх досліджень тривалої терапії прогестероном є досить обнадійливими, але їх потрібно уточнити для великих популяцій (da Fonseca E. B. et al., 2003 [9]). За відсутності діагностичного тесту або ефективного засобу профілактики передчасних пологів, при визначенні групи жінок, які потребують лікування, повинні використовуватись тільки найнадійніші скринінгові тести.

У 1996 р. Iams et al. вперше дослідили велику когорту, у якій застосовувалось трансвагінальне УЗД довжини ШМ як скринінговий інструмент для прогнозування передчасних пологів [2]. Вони також обрали для вивчення загальну (змішаного ризику) популяцію. За результатами дослідження було висунуто концепцію, що ступінь зрілості ШМ може коливатись у певних межах, не будучи абсолютним. Наші результати узгоджуються з результатами Iams et al., показуючи зростання небезпеки передчасних пологів у міру коротшання ШМ. Не очікується, що статистично значуща різниця середньої довжини шийки матки, визначена нами між 24 і 28 тижнями вагітності (1,1 мм) буде мати клінічне значення.

Як і наші, результати, опубліковані Iams et al., показали, що трансвагінальне вимірювання довжини шийки матки має низьку прогностичну цінність [2]. Обидва дослідження продемонстрували, що до групи жінок, які піддаються найбільшому ризику передчасних пологів, належать пацієнтки з довжиною шийки матки <20 мм у терміні вагітності 24  тижні. У нашому дослідженні позитивна прогностична цінність для цієї групи суб’єктів дослідження становила 20%, а відносний ризик передчасних пологів у терміні вагітності <35 тижнів склав 12,8. Хоча УЗД-оцінка довжини ШМ у загальній популяції асоціюється з прогностичною цінністю позитивного результату, меншою від ідеальної, вона здається кращим методом, ніж альтернативне мануальне дослідження (Matijevic R. et al, 2006 [10]).

Для популяції з укороченою ШМ, визначеною сонографічно, може бути призначене більш ретельне ведення з частішим моніторингом, щоб визначити потребу у подальшому втручанні (Kagan K. O. et al., 2006 [11]). Перш ніж розпочати терапію, лікарі повинні знати, що 80% жінок в цій групі ризику народять у термін.

Iams et al. висловили припущення, що сонографія для трансвагінального вимірювання довжини ШМ може бути використана для оцінки жінок з анамнестичними або поточними факторами ризику, такими як попередні передчасні пологи, щоб вибрати кандидатів для клінічних випробувань з оцінки ефективності серкляжу [2]. Ці клінічні випробування вже були проведені і узагальнені в мета-аналізі [3].

На жаль, застосування серкляжу з профілактичною метою у групі ризику, визначеній за вкороченням шийки матки за даними УЗД, не знижує частоти спонтанних передчасних пологів [3]. Це може залежати від інструментів, що використовуються для скринінгу, або від самого лікування.

To et al. змогли поліпшити прогнозування передчасних пологів шляхом об'єднання інформації про довжини ШМ з докладним акушерським анамнезом (To M. S., 2006 [12]). Майбутні дослідження, у яких буде оцінено використання інших, більш успішних методів терапії, зможуть допомогти прояснити справжнє значення трансвагінального УЗД довжини шийки матки, як скринінгового інструменту. Низькі показники продуктивності трансвагінального УЗД вимірювання довжини шийки матки серед загальної популяції потребують обережного використання клініцистами рутинного виконання скринінгу довжини шийки матки через ризик проведення непотрібних терапевтичних заходів для профілактики передчасних пологів.

Релаксин, гормон яєчників, був вперше описаний близько 70 років тому як засіб, що викликав розходження і релаксацію лобкового симфізу вагітної морської свинки. Термін «релаксація» насправді означав руйнування внутрішньолонної зв'язки (Pommerenke W. T., 1934 [13]; Abramson D. et al., 1937 [14]). За 60 років після того, як релаксин було виявлено, його присутність могла бути виміряна лише за допомогою біологічних аналізів. Зовсім недавно для вимірювання рівня релаксину було розроблено імуноферментні і радіоімунні методи аналізу (Bell R. J. et al., 1987 [15]; Lucas C. et al., 1989 [16]). Циркулюючий релаксин є винятково продуктом «жовтого тіла» (Emmi A. M. et al., 1991 [17]). Релаксин може бути виявлений у сироватці у термін після першої пропущеної менструації [15]. Рівні релаксину в сироватці є найвищими у першому триместрі, досягаючи піку між 8-м і 12-м тижнями вагітності у діапазоні 1000–1200 пг/мл [8, 19] і поступово знижуються до початку третього триместру [15, 20]. Концентрації релаксину під час пологів залишаються стабільними, але після пологів знижуються до рівня нижче порогу чутливості аналізу приблизно протягом трьох днів [17].

Роль релаксину у перебігу вагітності людини не встановлена. На відміну від багатьох видів тварин, в організмі людини не спостерігається чіткого підвищення його рівнів перед пологами (Quagliarello J. et al., 1984 [21]). Добової мінливості секреції також не спостерігається (Weiss G., 1984 [22]). На відміну від людини, у багатьох гризунів та інших видів ссавців спостерігається різке збільшення рівня релаксину в сироватці приблизно за 24 год. до початку пологів, у результаті чого шийка матки вкорочується, розм'якшується і відкривається (Sherwood O. D., 1976 [23]). У вагітних щурів, яким пригнічували секрецію релаксину яєчниками, але вводили прогестерон, розпочиналась пологова діяльність, але розродження не відбувалось через ригідність шийки матки (Sherwood O. D., 1988 [24]). Циркулюючий релаксин не є необхідним для людської вагітності або пологів; у жінок, які завагітніли внаслідок донації яйцеклітин, циркулюючого релаксину не виявлено, проте і пологова діяльність, і розродження у них відбуваються спонтанно [17]. Хоча про антенатальне зростання рівнів релаксину в організмі людини ще не повідомлялось, припускається, що однією з його основних ролей є сприяння ремоделюванню сполучної тканини під час вагітності. У дослідженнях іn vitro людських фібробластів, які піддавались впливу релаксину, було показано зниження синтезу і збільшення руйнування колагену (Wiqvist I. et al., 1990 [25], Unemori E. N. et al., 1990 [26]). Для підвищення зрілості шийки матки людини був використаний екзогенний свинячий релаксин (MacLennan A. H. et al., 1986 [27], Evans M. I. et al., 1983 [28]).

На сьогоднішній день зі збільшенням рівня циркулюючого релаксину асоціюються два стани: багатоплідна вагітність і гіперстимуляція яєчників після індукції овуляції [19]. Була відзначена асоціація між ризиком ПП і концентраціями релаксину між 6 і 12 тижнями вагітності у жінок, яким проводилась стимуляція яєчників для індукції овуляції (Weiss G. et al., 1993 [29]). Цей ризик збільшується з рівнем сироваткового релаксину і посилюється у випадках більшого числа плодів. На відміну від наших висновків щодо одноплідної вагітності, Iams et al. виявили зв'язок між рівнем релаксину при вагітності 24 тижнів і ризиком ПП у терміні <37 тижнів, <35 тижнів, і <32 тижнів при двійнях (Iams J. D. et al., 2001 [30]). Відповідно до наших результатів встановлено, що рівні релаксину не корелюють з результатами трансвагінального вимірювання довжини шийки матки. Наші результати підтверджують, що оцінка рівнів релаксину не повинна використовуватися як інструмент скринінгу можливості передчасних пологів при одноплідній вагітності.

Висновок

Ми визначили, що сироваткові рівні релаксину при вагітності 24 і 28 тижнів не грають клінічної ролі у прогнозуванні передчасних пологів. Серед загальної популяції застосування УЗД довжини шийки матки для передбачення передчасних пологів асоціювалось з поганою прогностичною цінністю позитивного результату, хоча ймовірність передчасних пологів при вкороченні ШМ збільшується. Більшість жінок, що народжують передчасно, не мають передчасних пологів у анамнезі. Якщо буде доведено ефективність терапії прогестероном у зниженні частоти передчасних пологів у жінок групи ризику, дослідники повинні розглянути роль вимірювання довжини шийки матки у виявленні жінок серед загальної популяції, яким слід профілактично призначати прогестерон. 

УСПЕШНЫЙ ИСХОД БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ РЕЗИСТЕНТНОЙ НЕФРОГЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Артериальная гипертензия (АГ) в настоящее время является одним из наиболее распространенных видов патологии у беременных и во многих экономически развитых странах по-прежнему остается основной причиной как материнской, так и перинатальной заболеваемости и смертности [1, 2]. Распространенность всех вариантов АГ у беременных составляет 8–15% и в последние десятилетия имеет явную тенденцию к росту [1, 3]. По данным ВОЗ, в структуре материнской смертности доля гипертензивного синдрома составляет 20–30%. Ежегодно более 50 тыс. женщин во всем мире погибает в период беременности и после родов из-за осложнений, связанных с АГ [2].

АГ повышает риск отслойки нормально расположенной плаценты, массивных коагулопатических кровотечений в результате отслойки плаценты, а также может быть причиной эклампсии, нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки [1].

В последнее время отмечено увеличение распространенности хронических форм АГ во время беременности, на фоне роста числа пациенток с ожирением, сахарным диабетом и увеличением возраста беременных. Есть и другой аспект проблемы: женщины, у которых впервые развиваются гипертензивные расстройства в период беременности, в дальнейшем относятся к группе риска по гипертонической болезни, ожирению, сахарному диабету, сердечно-сосудистым заболеваниям. Дети этих женщин также имеют повышенный риск развития различных метаболических и гормональных нарушений, сердечно-сосудистой патологии [1, 3, 4].

Особый интерес для клиницистов представляет резистентная артериальная гипертензия, которая не является тождественной неконтролируемой артериальной гепертензии и диагностируется, когда при приеме трех антигипертензивных препаратов разных классов (один из которых диуретик) в оптимальных дозах не удается достичь целевого артериального давления. При этом больные, у которых артериальное давление контролируется приемом четырех и более препаратов, также должны расцениваться как резистентные к лечению. Только у 5–10% пациентов, у которых артериальное давление не удается адекватно контролировать, гипертензия является резистентной [5, 6].

Именно с этой формой артериальной гипертензии связан наиболее высокий риск развития жизнеугрожающих осложнений – инфаркта миокарда, острой левожелудочковой и почечной недостаточности, геморрагического инсульта, гипертонического криза, нарушений зрения [5, 7–12].

Прогрессирование почечной недостаточности является наиболее частой и легко диагностируемой причиной резистентности артериальной гипертензии. При развитии атеросклеротического поражения сосудов почек, нарушение кровотока в почечных артериях может быть единственной причиной повышения артериального давления, а может наслаиваться на гипертоническую болезнь и способствовать более тяжелому течению гипертензии с развитием резистентности к терапии, которая ранее была эффективна. Наиболее частыми этиологическими факторами вазоренальной гипертензии являются атеросклероз (75%), фиброзно-мышечная дисплазия почечной артерии (до 25%), значительно реже (менее 1%) развитие реноваскулярной гипертензии обусловлено иными причинами и заболеваниями сосудов почек (системный васкулит, тромбоэмболия, врожденные аневризмы почечных артерий, травмы) или внепеченочной патологии (опухоли, гематомы). Патогенетические механизмы формирования вазоренальной артериальной гипертензии включают каскад нейро-гуморальных нарушений, обусловленных снижением кровообращения в одной или обеих почках. Происходит стимуляция ренин-ангиотензиновой системы, гиперпродукция ренина вследствие ишемии почки и связанная с ней активация синтеза ангиотензина и альдестерона [13, 14].

Вопросам ведения беременных с АГ уделяется большое внимание во всем мире, и каждый год появляется все новая и новая информация, посвященная этой проблеме. Однако подходы к лечению АГ при беременности никак нельзя считать окончательно установленными или даже удовлетворительными [15–18]. Поэтому обсуждение лечебных мероприятий при АГ у беременных является весьма актуальным. В медицинской литературе описаны единичные случаи резистентной АГ при беременности, причем нами не найдено ни одного, при котором бы беременность завершилась благополучно. Представляем клиническое наблюдение благоприятного завершения беременности у пациентки с единственной левой почкой, вторичной нефрогенной резистентной артериальной гипертензией.

Клинический случай

Больная К., 30 лет, поступила в отделение внутренней патологии беременных ИПАГ АМН Украины в марте 2012 года в сроке беременности 11–12 недель для решения вопроса о возможности вынашивания беременности. Из анамнеза выяснено, что в возрасте 11 лет в связи с опухолью неясного генеза ей удалена правая почка. Через год у ребенка с единственной левой почкой развилась стойкая тяжелая артериальная гипертензия. Повышенное артериальное давление удалось нормализовать и стабилизировать лишь после длительного подбора гипотензивных препаратов. Постоянная терапия с того времени включала ингибитор АПФ эналаприл, бета-блокатор метопролол и диуретик гидрохлортиазид. Вскоре после замужества пациентка забеременела. Будучи врачом и осознавая сложность клинической ситуации, уже в I триместре она обратилась в ИПАГ. Учитывая вторичную артериальную гипертензию II стадии 3 степени, ей предлагалось прерывание беременности, от которого она категорически отказалась. Во время беременности, как и в предгравидарный период, продолжала принимать постоянную антигипертензивную терапию в прежнем объеме (эналаприл с метопрололом), однако несмотря на это, в клинику ИПАГ госпитализирована с крайне высоким артериальным давлением. Обследована в полном объеме. При осмотре глазного дна отмечалась микроангиопатия сетчатки, белок в моче отрицательный, лейкоциты в моче 2–3 в поле зрения; биохимия крови: креатинин 0,063 ммоль/л, мочевина 3,27 ммоль/л, общий белок крови 76,1 г/л. УЗИ плода соответствовало сроку 11–12 недель. При подборе комбинированной антигипертензивной терапии выяснилось, что при любом сочетании двух, трех и даже четырех препаратов, однако в отсутствие ингибитора АПФ, добиться безопасного уровня артериального давления невозможно. Период подбора адекватной антигипертензивной терапии занял более 2 недель. В итоге, несмотря на хорошо известные противопоказания, больной сохранили терапию эналаприлом 10 мг, а также назначили бета-блокатор (бисопролол) 5 мг, агонист центральных имидазолиновых рецепторов (моксонидин) 0,4 мг в день. Беременную постоянно наблюдали в стационаре.

В сроке 28–29 недель беременности проведено УЗИ плода, при котором выявлены признаки дистресса плода в стадии компенсации, уменьшенное количество околоплодных вод, задержка внутриутробного роста плода. В связи с высокими и при этом нестабильными цифрами артериального давления пациентке была расширена гипотензивная терапия, к лечению добавлен блокатор кальциевых каналов (амлодипин), продолжен прием аспирина. Проводили также терапию, направленную на увеличение количества околоплодных вод. Согласно данным обзора Hofmeyr G., Gulmezoglu  А. М., вошедшим в Кокрановскую библиотеку (СD 000134), единственным эффективным консервативным методом лечения маловодия является внутривенное введение больших количеств (1500 мл) гипотонического раствора. Учитывая тяжесть и характер основного заболевания нашей пациентки ей проводилась ежедневная инфузия 500 мл 5% глюкозы. Несмотря на проводимое лечение, отмечалась отрицательная динамика (количество околоплодных вод значительно уменьшилось до полного их отсутствия), в связи с чем на 30 неделе беременности произведена трансабдоминальная амниоинфузия. На базе кафедры акушерства, гинекологии и медицины плода НМАПО им. П. Л. Шупика в амниотическую полость введено 1200 мл физиологического раствора. После проведения процедуры отмечалось повышение количества околоплодных вод (АИ 16,0).

Однако в сроке 31 неделя началась спонтанная родовая деятельность. Учитывая ножное предлежание плода, задержку внутриутробного роста и его дистресс, срок беременности 30–31 недели, а также высокую гипертензию, родоразрешение было проведено путем операции кесарева сечение. Родился мальчик массой 1200 г, ростом 36 см, 2–3 балла по шкале Апгар. Ребенок умер через сутки, причиной смерти явилась гипоплазия легких.

Во время второй беременности через 2 года пациентка была госпитализирована в отделение внутренней патологии беременных ИПАГ в сроке 10–11 недель. Несмотря на тяжесть основного заболевания и явные противопоказания к пролонгированию беременности, вопрос о прерывании беременности больная не рассматривала. Учитывая неблагоприятный исход первой беременности, эналаприл был отменен. С 12 недель гестации назначена профилактика позднего гестоза – аспирин 75 мг/сут., с 16 недель – кальций 1 г/сут. С целью предупреждения плацентарной дисфункции назначили также низкомолекулярный гепарин в средней профилактической дозе (эноксапарин 40 мг подкожно 1 раз в сутки). Гипотензивная терапия включала в себя четыре гипотензивных препарата в максимальных дозах (лерканидипин, уранидил, клонидин, бисопролол). Позднее был добавлен молсидомин.

Несмотря на массивную антигипертензивную терапию, артериальное давление на протяжении всей беременности было очень высоким – 170/110 мм рт. ст., периодически 220/120 мм рт. ст. (см. рисунок).

В сроке 31 неделя беременности была проведена профилактика синдрома дыхательных расстройств плода бетаметазоном. Бетаметазон введен в дозе 6 мг 4 раза каждые 12 часов (общая доза – положенных 24 мг), так как даже такое количество гормона вызывало подъем артериального давления более 200/120 и требовало дополнительной гипотензивной терапии. Проводили тщательный постоянный контроль состояния плода (допплерометрическое измерение фетоплацентарного кровотока, ультразвуковое исследование, кардиотокография), суточный мониторинг артериального давления. Пациентка находилась под строжайшим врачебным контролем, а также длительно (с 20 недель беременности) на полупостельном режиме, который создавал дополнительные трудности: нарушение стула в виде тяжелых запоров, боли в позвоночнике, тревожно-депрессивное состояние. Совместно с акушерами-гинекологами и кардиологами с больной работали физиотерапевт и психолог. Беременность удалось пролонгировать до срока 35 недель. Пациентка была родоразрешена в связи с присоединением преэклампсии (нарастание суточной протеинурии). Проведено кесарево сечение под спинальной анестезией. Родилась живая недоношенная девочка 1970 г, 48 см, 5–5 баллов по шкале Апгар. Послеродовый период протекал без осложнений. Ввиду тяжести основного заболевания лактация была прекращена. Родильнице произведена коррекция гипотензивной терапии, назначены ингибитор АПФ эналаприл, бета-блокатор бисопролол, диуретик инапамид (см. таблицу). Мать и ребенок в удовлетворительном состоянии были выписаны на 14 сутки после родов. Через 3 месяца после родов авторы имели возможность видеть счастливую мать в стабильном состоянии и нормально развивающегося ребенка.

Анализируя описанный случай, следует напомнить, что ингибиторы АПФ (в данном случае эналаприл) улучшают почечный кровоток, увеличивают скорость экскреции натрия и замедляют прогрессирование хронического заболевания почек.

Вместе с тем, препараты этой группы оказывают негативное влияние на плод, они легко проникают через плаценту и приводят к возникновению осложнений у плода. Один из механизмов отрицательного влияния – снижение плацентарного кровотока за счет вазоконстрикторного действия брадикинина на сосуды плаценты.

Исследования показали, что ингибиторы АПФ не обладают тератогенным действием на ранних стадиях беременности, во время фазы органообразования, но опасны в фетальном периоде. Терапия ингибиторами АПФ во время беременности приводит к недостатку объема амниотической жидкости (олигогидрамниону), почечной недостаточности плода, гипоплазии легких, антенатальной гибели плода [1,17].

Основной вывод, который можно сделать из описанного случая таков: ингибиторы АПФ оказывают на плод более неблагоприятное влияние, чем гипертензия, которую они способны лечить.

Полный перечень литературы находится в редакции. 

СВІТОВИЙ ДОСВІД ПРОТИ ГОРМОНОФОБІЇ

Наприкінці квітня цього року в Києві відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Діагностика та терапія ендокринних порушень у жінок від менархе до менопаузи». Захід відбувся за підтримки компанії Аббот Лабораторіз. Організували конференцію МОЗ України, НАМН України, Асоціація акушерів-гінекологів України та Український державний інститут репродуктології. Програму заходу було побудовано таким чином, аби проаналізувати ендокринний статус жінок від підліткового віку до менопаузи

Доповідь «Репродуктивне здоров’я підлітків та молодих жінок України» члена-кореспондента НАМН України, д. мед. н., професора, заступника ДУ ІПАГ Тетяни Феофанівни Татарчук, якою відкривалася конференція, як раз і була присвячена цим питанням.

«Репродуктивне здоров’я закладається у підлітковому віці, тож репродуктивне здоров’я підлітків є однією з найбільш актуальних проблем. В цьому сенсі ми маємо вирішувати цілу низку важливих аспектів: від ранніх абортів і пологів (у віці до 14-ти років) та проблем статевого виховання дітей до ювенальних маткових кровотеч, які, на жаль, є явищем поширеним (кожна десята дівчинка у віці до 14-ти років!) і становлять серйозну медичну проблему, яку не можна ігнорувати», – наполягає професор.

У другій частині конференції Тетяна Татарчук також представила доповідь «Проблеми менопаузи у жінок в Україні». На переконання доповідача, проблема лікування клімактеричних розладів у жінок актуальна вже сьогодні, а у недалекому майбутньому ще більше загостриться, адже, за даними ВОЗ, тривалість життя жінок зростає. Тож збільшення тривалості життя і продовження віку працездатності набуває не тільки медичне, а й соціально-економічне значення. Говорила Тетяна Феофанівна і про роль та місце замісної гормонотерапії, яка залишається «золотим стандартом» і головним патогенетично обгрунтованим медикаментозним методом лікування клімактеричних порушень та захворювань, пов’язаних з гормональним дисбалансом у жінок різних вікових категорій.

Про останні світові досягнення менопаузальної гормональної терапії 2015 року повідомили також Тоббі де Віллерс (ПАР) та його колега з Великобританії Джон Стівенсон, який в своїй доповіді представив аналіз впливу замісної гормональної терапії на серцево-судинні події.

Але попри чималу кількість інформації щодо безпеки та ефективності такої терапії, в нашій країні досі поширена гормонофобія.

Загалом, учасники заходу відзначили, що така конференція – унікальна можливість ознайомитися з найпередовішим та успішним досвідом колег, адже кожна з одинадцяти доповідей, що були презентовані спікерами конференції, містила багато корисної, а, часом, унікальної, інформації. 

ЦИКЛ ПЛІДНОСТІ ТА ЙОГО ДІАГНОСТИКА

Зазвичай, у гінекології та репродуктивній медицині, говорячи про циклічність процесів в організмі жінки, звертають увагу, головним чином, на менструальний цикл, беручи до уваги менструальну кровотечу. Звичною термінологією є «аменорея», «поліменорея», «дисменорея» тощо. Однак, крім менструального циклу, в організмі жінки є цикл плідності, який зосереджується навколо основної події у ньому – овуляції. На жаль, про це відомо досить мало. Не знаючи особливостей циклу плідності, у повсякденній практиці його неминуче ігнорують, що у свою чергу, призводить до пошуку «обхідних шляхів» у вирішенні репродуктивних та гінекологічних проблем. Це дуже невтішно, оскільки втрачаються величезні можливості для діагностики і раціонального лікування репродуктивних розладів

У цьому циклі статей пропонуємо простежити за подіями, які відбуваються упродовж менструального циклу жінки, а також ознайомитися із методами діагностики, спрямованими на оцінку циклу плідності та можливості його корекції.

Мінливість індивідуальності: фізіологія жіночого циклу

Загалом, добре відомий той факт, що менструальний цикл не є строго регулярним, проте лікарі не завжди усвідомлюють, у чому полягає різниця між циклами звичайної тривалості, короткими та довгими.

Суть – у структурі циклу, зумовленій подіями, які відбуваються протягом нього у яєчниках (рис. 1). Передовуляторна фаза починається від першого дня менструації і триває до дня овуляції. Післяовуляторна фаза починається у перший день після овуляції і триває до останнього дня перед наступною менструацією. Тривалість фази циклу після овуляції дуже стабільна та становить у середньому 13 днів, хоча у різних жінок цей період може коливатися від 9 до 17 днів. Однак у кожної конкретної жінки тривалість післяовуляторної фази стабільна і в нормі коливається не більше, ніж на 3 дні. Суттєвіші коливання тривалості другої фази циклу звичайно свідчать про нестабільність функції жовтого тіла.

Натомість, тривалість передовуляторної фази в нормі може суттєво коливатися та становити від кількох днів (як у короткому циклі) до кількох тижнів або навіть років (наприклад, при стресі, після пологів чи при тривалому годуванні грудьми). Отже, на тривалість передовуляційної фази циклу суттєво впливають стрес, хвороба та загалом будь-яка незвичайна ситуація в житті жінки. Цей факт довгий час був «каменем спотикання» у визначенні періоду плідності в циклі — чи то з метою досягнення зачаття, чи для відкладання вагітності. Мінливість тривалості передовуляторної фази не дає змоги застосувати з цією метою простий підрахунок. Однак, відомо, що фаза потенційної плідності у циклі має свої гормональні особливості (рис. 2), які дають змогу її діагностувати.

Підхід при цьому можна застосувати двоякий: (1) безпосереднє визначення рівнів естрогенів, або ж (2) визначення властивостей цервікального слизу та інших рідин організму (наприклад, слини), які змінюються під впливом зміни рівнів статевих гормонів.

Власне, принцип зміни властивостей слини покладений в основу нового діагностичного приладу OvaTel. Це невеличкий мікроскоп, за допомогою якого, протестувавши краплину слини, ми побачимо візерунок, а саме листя папороті, що свідчить про підвищення естрогенної активності в організмі жінки. Простота проведення аналізу робить цей пристрій доступним не лише для професіонала, але й, у першу чергу, для жінки. Адже близький до овуляції період має особливе значення, і точне його визначення значно збільшує шанси подружжя на запліднення.

Як відомо, зачаття може відбутися у першу добу після овуляції, хоча реально цей період обмежується 12 годинами після виходу яйцеклітини. Однак період плідності подружньої пари набагато довший, оскільки він зумовлений можливістю виживання сперматозоїдів в організмі жінки. Таку можливість створює специфічний слиз шийки матки, у якому сперматозоїди можуть зберігати життєздатність до 3–5 днів. Крім того, цервікальний слиз, який у цей період має дуже особливі характеристики, забезпечує селекцію сперматозоїдів, їхнє харчування та функцію капацитації – остаточного визрівання заради спроможності запліднити яйцеклітину. На рис. 1 затемнені ділянки відповідають появі такого цервікального слизу, утворення якого залежить від концентрації естрогенів в організмі жінки. Цервікальний слиз є одним із найважливіших естрогенозалежних симптомів, про які йдеться докладніше далі. Слід зауважити, що вирахувати дні появи слизу неможливо, оскільки вони можуть більш чи менш суттєво «пересуватися» згідно порядкових днів циклу (рис. 3).

Але все ж таки є важлива особливість: естрогенозалежний слиз, а отже й період плідності в циклі, тісно прив’язані до дня овуляції, тобто, застосуваши OvaTel, пацієнтка зможе визначити ці дні.

Основні причини, чому варто застосовувати OvaTel:

• багаторазове використання;
• показує 5 днів періоду фертильності, а не 1 – підвищує шанси пацієнтки на зачаття;
• точність 98% – за умови правильного використання;
• легкий у застосуванні;
• цілком доступний і економічно вигідний;
• пройти тест OvaTel можна у будь-який час, у будь-якому місці, – це займе всього кілька секунд. Пристрій компактний, виготовлений з високоякісних матеріалів.

Перед овуляцією рівень естрогенів має максимальне значення (рис. 2). Пік концентрації 17-b-естрадіолу досягає максимуму приблизно за добу до овуляції, після чого концентрація різко знижується. Далі рівень естрогенів зростає і досягає досить високих показників на 7–9 день фази жовтого тіла. Однак, слід зауважити, що у цей період жовте тіло продукує прогестерон у високих концентраціях, що перешкоджає прояву характерних для естрогенів ефектів.

Важливо розуміти, що овуляція відбувається у менструальному циклі лише раз. Отже, вона не може відбутися, наприклад, сьогодні, а також наступного тижня. Повторна овуляція – це один з міфів, які постійно доводиться заперечувати. Однак, овуляція дійсно може бути подвійною чи потрійною, зокрема, у тих випадках, коли народжуються різнояйцеві близнюки. Тоді усі яйцеклітини виходять протягом однієї доби, що не змінює гормонального профілю циклу. На додаток, слід зауважити, що існує думка, нібито овуляція у жінки відбувається у відповідь на сексуальні стимули. Це ще один міф. Справді, овуляція у відповідь на статевий акт відбувається у деяких тварин, наприклад, кролів, проте її ніколи не спостерігали у людини, що підтверджують, зокрема, численні ультрасонографічні спостереження за розвитком фолікулів, які виконують вже близько 50 років.

Нестандартні ситуації

Описана динаміка гормонів при овуляції не завжди спостерігається у реальності. Насправді, функція яєчників часто буває субоптимальною, що спричинене як впливом середовища (наприклад, стресом), так і внутрішніми особливостями організму (хворобою, вродженими дефектами ензимів, гіперінсулінемією, помірною гіперпролактинемією тощо). Крім того, названі чинники найчастіше поєднуються і взаємодіють.

Різні варіанти нормальної функції яєчників вдало подані у публікації автралійського вченого John Brown (2011). На його думку, функція яєчників – це послідовність (continuum) різних варіантів їх активності. Варіанти такої активності яєчників показано у табл. 1.

Названі варіанти функції яєчників трапляються і в цілком здорових жінок, і у пацієнток з репродуктивними та гінекологічними розладами. Клінічно це проявляється не стільки змінами ритму та характеру менструацій, скільки появою стану зниженої плідності. Це одне з пояснень того факту, чому здорові жінки не обов’язково вагітніють «з першої спроби». З іншого боку, постійне коливання активності яєчників на субоптимальному рівні часто трапляється у жінок із репродуктивним проблемами (зокрема, з неплідністю та звичними викиднями), що звичайно характеризують як стан зниженої плідності, діагностика якого потребує певного нестандартного підходу. Слід зауважити, що пацієнтки із названими станами мають труднощі із розпізнаванням плідного періоду циклу, оскільки часто він розташований у «нетиповому місці», тому потребують допомоги також і в цьому аспекті. 

СПАСИ И СОХРАНИ! Организация и обеспечение медицинской помощи в военно-полевых условиях

Организация и обеспечение медицинской помощи в военно-полевых условиях предполагает ее оказание на догоспитальном и госпитальном этапах. В госпиталях и гражданских больницах Украины спасены жизни многих тысяч бойцов ВСУ и других силовых структур и ведомств Украины, получивших ранения в зоне АТО, и в этом огромная заслуга врачей, медсестер и всего персонала этих лечебных учреждений.

Большую проблему представляет оказание своевременной и качественной догоспитальной медицинской помощи на поле боя. Этому вопросу был посвящен интерактивный тренинг-курс по военно-полевой тактической медицине «Израильский опыт оказания неотложной догоспитальной медицинской помощи в боевых условиях», проходивший в г. Кривой Рог с 28 февраля по 5 марта 2015 г. в рамках негосударственного общественного гуманитарного проекта «Спаси и сохрани».

Автором и руководителем проекта выступил депутат Днепропетровского облсовета Н. П. Веропотвелян, а организатором и инвестором – Благотворительный фонд «Общественная инициатива жителей Кривбасса» (учредитель фонда и куратор проекта – В. П. Соколовский).

Будучи практически волонтерским, проект «Спаси и сохрани» по своей сути и духу перекликается с военно-медицинской доктриной Украины, которая имеет исключительно мирный характер и основывается на Женевских конвенциях о защите жертв войны, направлена на предотвращение и минимизацию человеческих потерь, защиту и сохранение жизни и здоровья населения страны, в т. ч. военнослужащих, и ориентирована на современные стандарты оказания медицинской помощи на основе как отечественных традиций, так и передовых достижений мирового опыта в сфере военной медицины и гражданского здравоохранения.

В связи со сложившейся военно-политической ситуацией в Украине, серьезными проблемами в медицинском обеспечения личного состава Вооруженных Сил Украины, с лета 2014 г. БФ «Общественная инициатива жителей Кривбасса» оказывает шефскую спонсорскую помощь военнослужащим 17-ой отдельной Гвардейской Криворожской танковой бригады. Для оснащения аптечек экипажей боевой техники бригады фондом закуплено и поставлено медикаментов и принадлежностей на общую сумму свыше 100 тыс. грн. Также поставлялись печки-буржуйки и противоосколочные жилеты.

Как оказалось, имеются проблемы в кадровом обеспечении и подготовке первичного звена военно-медицинской службы.

В современных локальных военных конфликтах, таких как АТО, значительная часть безвозвратных санитарных потерь из числа предотвратимых смертей возникает в связи с несвоевременностью и не всегда эффективной медицинской помощью пострадавшим непосредственно в зоне боевых действий (в АТО 70% погибших в результате ранений с предотвратимым летальным исходом так и не дождались помощи медиков, 30% погибли из-за того, что квалифицированная медицинская помощь была оказана поздно и потому оказалась неэффективной для спасения жизни).

Несмотря на начавшиеся реформы и наметившиеся перемены в армии и других силовых ведомствах Украины, эта проблема в настоящее время остается пока не решенной. Мобилизованные из гражданского здравоохранения медики, как правило, не имеют специальных знаний, подготовки и собственного опыта в области военно-полевой медицины, да и большая часть военных медиков (особенно на уровне фельдшеров и санинструкторов) не имеет такой подготовки в силу того, что Украина как государство, и ее армия никогда не принимали участия в военных действиях (исключение могут составлять только военные медики, раннее принимавшие участие в специальных миротворческих миссиях на Балканах, Ираке и ветераны – «афганцы»).

В последнее время в различных городах Украины для военнослужащих и гражданского населения проводятся одно-двухдневные тренинги обучения навыкам оказания неотложной само- и взаимопомощи по стандартизованным протоколам тактической медицины (ТССС), принятым в США и НАТО. Это крайне важно и необходимо абсолютно для всех военнослужащих, но недостаточно для наших военных медиков. В связи с этим возникла идея организовать и провести недельный курс интенсивного обучения неотложной догоспитальной медицинской помощи при современной боевой травме в военно-полевых условиях.

Цель тренинга – повысить выживаемость бойцов при ранениях, угрожающих жизни.

Задачи: перенять передовой опыт оказания неотложной догоспитальной медицинской помощи в боевых условиях; получить новую информацию, «освежить» старые знания и приобрести необходимые навыки и умения; вернувшись в свои подразделения, обучить других.

При выборе модели исходили из того, что в современном мире наибольший реальный боевой опыт имеют армии США, Великобритании и Израиля. Первые две представлены ограниченными контингентами экспедиционных сил (укомплектованных профессионалами-контрактниками) в Ираке и Афганистане, с соответствующим театром военных действий на значительном удалении от собственных границ, со специфическими климатическими и ландшафтно-географическими особенностями, рейдовым характером контрпартизанских боевых действий и соответствующим характером полученных преимущественно минно-взрывных боевых травм (чаще противопехотных мин и «растяжек»), с эшелонированной многоэтапной организацией мощной базы военных госпиталей различных уровней приоритетности. Армия обороны Израиля обладает многолетним перманентным опытом ведения боевых действий на своей и сопредельной территории (в т. ч. в городских условиях с высокой плотностью гражданского населения). Помимо кадровых военных, в боевых действиях регулярно принимают участие мобилизованные резервисты, против них используется оружие, по своим тактико-техническим характеристикам и поражающему действию аналогичное тому, что применяется против ВСУ в зоне АТО; в Израиле отсутствуют стационарные военные госпиталя, а в качестве госпитальных баз широко используются крупные гражданские больницы и медицинские центры. Кроме того, военно-медицинская служба Армии Обороны Израиля (АОИ) по своей организации и отдельным позициям схожа с таковой в ВСУ, однако значительно превосходит ее по материальному и техническому оснащению, накопленному опыту и в настоящее время признана одной из лучших в мире. По этим причинам было отдано предпочтение освоению израильского опыта.

В качестве инструкторов были привлечены резервисты военно-медицинской службы АОИ (капитан и старший прапорщик-парамедик), имеющие личный опыт оказания неотложной медицинской помощи в различных боевых операциях, а также преподавательский опыт. Одним из аргументов в пользу этого выбора также явилось отсутствие лингвистического барьера (как в большинстве случаев с инструкторами НАТО), что позволило избежать потерь времени на перевод, обеспечить лучшую концентрацию внимания курсантов, и, в дальнейшем, в процессе тренинга, позволило наладить тесные рабочие контакты и доверительные отношения курсантов с инструкторами.

Совместно с инструкторами был разработан и согласован учебный план занятий. На этапе подготовки к тренингу был закуплен разнообразный инвентарь, разные средства неотложной помощи и расходные материалы. Разработаны логотипы, программа и прочая атрибутика.

Участниками тренинг-курса (всего 35 человек) были в основном те, кто сейчас оказывает неотложную медицинскую помощь в зоне АТО на востоке Украины – медики отдельных армейских бригад ВСУ, военно-медицинского клинического центра Центрального региона, подразделений Национальной гвардии, батальонов милиции особого назначения и территориальной обороны, ДУК «Правый Сектор», медики пожарно-спасательной части государственной службы чрезвычайных ситуаций, фельдшеры станции скорой помощи, а также преподаватели Криворожского училища повышения квалификации и переподготовки младших медицинских и фармацевтических специалистов и медицинского колледжа, на базе которого и проходил тренинг.

В основном, тренинг-курс был ориентирован на фельдшеров и медсестер (64,8% участников соответственно), врачи составили 23,5%, а санитары и санинструкторы – 11,7%. Возраст курсантов варьировал от 21 года до 60 лет и старше, 53% составили представительницы прекрасного пола.

Как оказалось, часть участников имела опыт участия в АТО, в том числе и оказания неотложной медицинской помощи в разных объемах. Поначалу некоторые курсанты ожидали от этого тренинга только очередной более растянутый по времени курс по ТССС с «механистическим» подходом к заучиванию навыков и с определенной долей скепсиса отнеслись к занятиям. Однако уже с первых дней их отношение к тренингу полностью изменилось.

За 7 дней насыщенной программы, рассчитанной на 64 учебных часа, были проведены теоретические и практические занятия, начиная от организации, структуры и принципов функционирования военно-полевой медицинской службы, кинематики и баллистики ранений, подходов и оценке единого раненого по схеме AVPU, различных видов шока, боевых травм, ранений, контузий, синдрома длительного сдавливания, термических поражений, сортировки, приоритетности и этапности оказания медицинской помощи, военно-полевой фармакологии и заканчивая боевым посттравматическим психологическим стрессом, вопросами этики и деонтологии, гигиены и питания личного состава. Перед занятиями каждый курсант получил распечатки лекций, после которых проводились практические занятия.

Кроме того, в первый и последний день все курсанты сдали довольно сложный тестовый экзамен по оценке базовых знаний и соответственно, – контролю приобретенных знаний. За неделю интенсивных и напряженных занятий курсанты научились быстрой ориентации и оценке боевой травмы в критической ситуации, дифференцировке ее тяжести и оказания неотложной медицинской помощи с использованием реанимационных жизнеспасающих и поддерживающих интервенционных мероприятий и процедур, согласно концепций и протоколов ТССС (Tactical Combat Casualty Care – единый стандарт тактической медицинской помощи раненым во время боевых действий) и PHTLS (Prehospital Trauma Life Support – догоспитальная поддержка жизни при боевой травме), признанных и применяемых во многих армиях западного типа.

Одно из ключевых положений этих концепций – своевременность и непрерывность оказания неотложной догоспитальной медицинской помощи в соответствии с правилом «золотого часа» – первые 10 мин. отводятся на выполнение экстренных эффективных действий, направленных на устранение первоочередных угрожающих для жизни состояний, и 1 час на продолжение лечения (при необходимости) при подготовке и проведении эвакуации. Это правило стало главным стержнем всех занятий.

Помимо обучения быстрому наложению боевых артериальных жгутов, кровоостанавливающих бандажей, давящих повязок, а также тампонированию ран эффективными гемостатическими средствами, введению назофарингеальных и орофарингеальных трубок, наши курсанты обучились технике катетеризации вен, проведению внутрикостных инфузий с помощью специальных одноразовых устройств, так называемых «пистолетов» BIG (Bone injection gun), которые выполняются при отсутствии венозного доступа, например при обширных ожогах или тяжелой гипотонии; расчетам необходимого объема инфузионной терапии при различных видах шока и поражениях, а также выполнению таких операций и процедур как конитомия при асфиксии и установка декомпрессионной иглы при напряженном пневмотораксе (эти навыки отрабатывались в группах попарно друг на друге, на манекенах и на биологической модели).

На занятии по тактическим действиям медика в условиях огневого контакта, которое провел офицер спецназа одного из антитеррористических спецподразделений Украины (по первичной специальности врач-реаниматолог), имеющий богатый опыт участия в боевых операциях и как боец, и как медик, разбирались способы безопасного приближения к раненому, организация прикрытия, рассматривались типичные варианты снайперских ловушек и засад, приемы экстракции раненого с поля боя из-под огня, работа с оружием в неудобных положениях в момент оказания неотложной медицинской помощи, приемы ухода с линии огня, «закручивание» противника. Демонстрировались примеры внутригрупповой вербальной и невербальной коммуникации.

Занятия по психологической устойчивости в условиях боя было направлено на повышение адаптации курсантов к стрессу в реальных ситуациях, вытеснение естественных дестабилизирующих психо-физиологических реакций, таких как растерянность, тревога, страх, паника, бессилие, пассивность, бездействие, разочарование, депрессия – мобилизацией собственных ресурсов, возможностью правильно, четко и эффективно действовать в экстремальных условиях.

Помимо примеров индивидуального психологического настроя, рассматривались и сравнивались способы и варианты последующей конструктивной и деструктивной релаксации, меры профилактики и снижения тяжести боевого психологического шока.

Апогеем проведения тренинг-курса явилась командно-ролевая имитационная игра, которая состояла из двух фаз.

На I фазе отрабатывались и проверялись навыки оказания первой неотложной медицинской помощи по протоколам ТССС и PHTLS в условиях имитации интенсивного огневого контакта.

По замыслу (сценарию) I фаза «Горячая точка» представляла имитацию последствий взрыва направленного фугаса, в результате чего получили условные ранения различной степени тяжести 15 бойцов в бронежилетах, касках и при оружии (каждый из них был лично проинструктирован о характере ранения и своем индивидуальном поведении при контакте с медиками на поле боя). Далее в затемненное помещение с плотной дымовой завесой и свето-звуковой имитацией интенсивного боя (продолжительностью 20 мин.) в первые минуты запускалось 5–6 пар курсантов, которые передвигаясь по-пластунски, должны были начать оказывать помощь раненным, соориентироваться, кому из раненных нужно начинать оказывать помощь прямо под огнем. Затем, после извлечения раненных из сектора обстрела (так называемой «красной зоны») помощь поэтапно оказывалась в условном укрытии и убежище (соответственно в «желтой» и «зеленой зонах», каждая из которых предполагает определенные действия медика и соответствующий объем оказания медицинской помощи). Далее, после оказания им неотложной помощи, шла подготовка к эвакуации и звук прилетевшего вертолета сигнализировал о завершении этой фазы учения, которая и заканчивалась эвакуацией раненных бойцов. Все это время действия курсантов контролировались и оценивались инструкторами. Необходимо отметить, что при проведении этой фазы мы обращали внимание на личностные контакты, рабочие связки, которые сложились между курсантами за время тренинга или существовали до этого, и для усложнения задачи эти пары временно разобщили и распределили их по разным группам. Тем не менее, практически все наши курсанты в 3-х группах справились с поставленной задачей. После проведения этой фазы учения разбирались индивидуальные и групповые ошибки.

На следующей фазе командно-ролевой игры в условиях ограниченной видимости, в ночное время отрабатывалось срочное разворачивание батальонного медпункта в полевых условиях для приема большого количества раненных.

Основной упор делался на триаж по известной системе START, т. е. простая ускоренная сортировка и быстрое лечение с последующей быстрой эвакуацией раненных. Задача этой фазы тренинга – в стрессовой ситуации быстро определиться с характером и тяжестью ранения, маркировать раненых, оценить приоритеты в последовательности оказания неотложной догоспитальной медпомощи и дальнейшей эвакуации. Курсанты работали в командах, где были распределены роли, соответствующие их статусу – врачи, фельдшера, медсестры и санитары. Также были распределены функции сигнальщика, регистратора и боевого охранения.

Медицинская помощь во время эвакуации из безопасной зоны включала стандартные объемы догоспитальной медицинской помощи в соответствии с протоколами и наличием табельных средств и изделий медицинского предназначения. Учитывая наши реалии, рассматривались и отрабатывались разные варианты непредвиденных обстоятельств отсроченной эвакуации и примеры поддерживающей терапии раненых на протяжении ближайших суток.

Свыше 90% участников нашего тренинг-курса отметили, что программа тренинга в значительной степени соответствовала их профессиональным потребностям и личным целям, была актуальна, информативна, полезна и практична, а комфортная обстановка и доброжелательное отношение в ходе тренинга способствовали успешному обучению.

Приглашенные инструкторы отметили хороший квалификационный уровень наших курсантов, их высокую мотивированность, желание и способность к обучению, что позволило достичь высоких результатов тренинга.

Проведенные дебрифинги, анализ результатов контрольного тестового экзамена в решении неотложных клинических ситуационных задач, оценка комментариев и отзывов курсантов, всесторонний пост-тренинговый аудит проведенного курса со стороны организаторов и инструкторов, поддержание дальнейшей обратной связи со многими курсантами после завершения тренинга, показали его высокую продуктивность, что имело позитивный эмоционально-энергетический и социально-коммуникативный эффекты, повысило компетентность и самоактуализацию курсантов и способствовало их общему личностно-профессиональному росту.

Помимо получения теоретических знаний, приобретения практических навыков, освоения алгоритмов неотложной помощи по рекомендуемым стандартизированным протоколам TCCC/PHTLS, проведенный интерактивный тренинг-курс с применением принципов и методов симуляционного обучения в неотложной военно-полевой/тактической медицине дал не просто большой объем новой информации, а систему знаний, которая научила их как правильно и быстро ориентироваться в критических ситуациях, дала вектор движения к дальнейшему развитию и совершенствованию. Они научились правильно действовать не только индивидуально, но и в командах. Все это позволяет с уверенностью сказать, что после этого тренинга каждый наш курсант-медик стоит десятка, а это позволит спасти еще не одну человеческую жизнь.

По мнению участников, одним из главных плюсов и достижений этого тренинг-курса – его отличие от многих других, – в том, что построенный курс наиболее подходит к имеющимся в украинской армии реалиям, в то время как остальные пытаются сделать из украинских врачей медиков западного образца с западным оснащением, а не профессионалов с рядом собственных решений, опирающихся на существующую реальность, осознавая при этом, что военные медики – это совесть армии.

Учитывая многочисленные позитивные отзывы и желание многих его повторить, этот тренинг-курс показал свою высокую востребованность. После его всестороннего анализа и доработки будут рассматриваться различные варианты его продолжения как специализированного курса по неотложной медицине для гражданских медиков (на случай эскалации ситуации в тылу); интенсивной подготовки собственных инструкторов или более специализированного курса для врачей, направленного на их обучение ряда догоспитальных предэвакуационных мероприятий хирургического профиля с целью предотвращения серьёзных осложнений тяжелых ранений, которые способны вызвать необратимые нарушения при длительном ожидании эвакуации или ее затягивании.

Название нашего проекта «Спаси и сохрани» (жизнь бойцу), и я уверен, что проведенный тренинг-курс позволит воплотить это на деле.

Видеообзор тренинг-курса представлен на сайте https://youtu.be/VULyeCwrRXM

«Спаси и сохрани 22 мин. Бой» 

ЕНДОМЕТРІЙ ТА ІМПЛАНТАЦІЯ Назустріч розумінню очевидного-неймовірного

Відкриваючи скриньку Пандори

Імплантаційний парадокс ще в 1945 р. був описаний P. Viganо oднією фразою, що надалі стала афоризмом: «Бластоциста може віртуально імплантуватися у будь-якому місці людського організму, крім нерецептивного ендометрію». Дійсно, імплантація може відбутися у будь-якій тканині людського тіла, найчастіше без попередньої підготовки. У той же час, ендометрій відноситься до числа тих рідкісних тканин, де цей процес можливий лише за наявності так званого вікна імплантації, коли ендометрій максимально чутливий до рецепції ембріона, тобто коли він «дозволяє» зародку імплантуватися.

У тварин імплантація може бути відтермінована на невизначений час. Таким чином відбувається весняна синхронізація та відновлення поділу ембріону з одночасною диференціацією матки. Яскравою ілюстрацією є феномен «відтермінованої імплантації» у гризунів: бластоциста може кілька місяців перебувати в порожнині матки і чекати гормональних сигналів, що дозволяють імплантацію. В той самий час та ж бластоциста, поміщена в інше оточення (наприклад, в черевну порожнину), швидко активується та занурюється у навколишні тканини.

У людини вікно імплантації дуже мало вивчене з ряду причин, серед яких домінують технічні та етичні чинники. Насправді жодна модель in vitro не здатна відтворити складність клітинної взаємодії епітеліальних, стромальних та імунокомпетентних клітин, представлених в ендометрії протягом вікна імплантації. Практика біопсії ендометрію у людини в периімплантаційний період небажана, тому дані про імплантацію ембріона людини дуже обмежені. Доступна інформація заснована на роздільному вивченні ендометрію і бластоцисти на моделях in vitro.

Імплантація складається з двох феноменів: апозиція–адгезія, спільна для всіх ссавців, і пенетрація–інвазія, яку знаходять у гризунів та приматів. На першому етапі зародок розташовується у найзручнішому місці та розпочинає діалог з ендометрієм за допомогою цитокінів та іонів, а молекули адгезії інтегрини поверхні ендометрію утворюють зв’язки зі специфічними лігандами трофобласта, насамперед онкофібронектином, розпочинаючи «прилипання».

Адгезія трофобласта і ендометрію – справжній біологічний феномен. На рівні місця імплантації ці два типи епітелію різного генетичного походження (епітелій бластоцисти з одного боку і неадгезивна поверхня апікальної частини клітин епітелію з іншого боку) зливаються. Наступний крок – поступове занурення зародка у стромальний шар ендометрія, що закінчується до 10 доби від запліднення.

Для вивчення причин порушення процесів імплантації потрібно розуміти, що адекватна відповідь ендометрію на зустріч із зародком обумовлена насамперед якістю останнього. Ідеальною моделлю природного відбору є відсутність імплантації всіх зародків низької якості, насамперед анеуплоїдних. У присутності такого зародка включається прозапальна цитокінова відповідь, що блокує його адгезію та інвазію. За умови «здорового» зародка етапи імплантації можуть бути порушені не лише станами з боку ендометрію і матки, але й загальними розладами, у першу чергу, з боку систем – учасників діалогу «зародок–матка».

З точки зору варіантів взаємодії ендометрію з зародком доцільно використовувати термін «децидуальний фенотип». За умови адекватної селективності здорового ендометрію відбувається імплантація якісного зародка і подальший нормальний перебіг вагітності, тоді як анеуплоїдні ембріони втрачаються, насамперед, периімплантаційно. З точки зору кінцевого результату цікавим є термін «інапарентні вагітності» – тобто ті потенційні живонародження, які ніколи не стануть такими внаслідок природного відбору. Згідно даних JD. A. Delhanty, Frank Pellestor, 2011 з 100 ооцитів, що овулювали, народиться 31 дитина, решта 69% втратяться на різних етапах, але переважна більшість з них – периімплантаційно (мал. 1). 

Близькі ж за причинами та проявами порушення репродукції у вигляді звичного невиношування та повторних імплантаційних втрат мають протилежні децидуальні фенотипові характеристики. Так, у першому випадку ендометрій відрізняється недостатньою селективністю («нерозбірливістю»), тому імплантуватися може значна кількість неякісних зародків, які у подальшому будуть втрачені як клінічні вагітності. Прогнозована ймовірність настання вагітності у таких пацієнток є більшою у порівнянні з нормою (так званий «феномен суперфертильності»). Протилежний децидуальний фенотип характеризується, навпаки, надмірною селективністю, в умовах якої навіть здорові зародки не можуть імплантуватися – клінічно це проявляється неплідністю (яка у даному випадку є відносною) та невдалими спробами ЕКЗ (мал. 2).

Кількість ембріонів, що втрачається таким чином, в обох випадках буде приблизно однаковою, проте втрачатимуться вони на різних етапах і матимуть різні клінічні прояви та, відповідно, назви.

Регуляція ендометріальної рецептивності

Рецептивність ендометрію визначається саморегульованим періодом часу, протягом якого епітелій ендометрію переходить у тимчасовий стероїдозалежний стан, що забезпечує адгезію бластоцисти на його поверхні. У людини епітелій набуває цей статус одночасно з децидуалізацією строми. Цей процес обумовлений, насамперед, дією прогестерона після відповідного підготування 17-в естрадіолом. Це є вікно імплантації, що триває з 4–5 до 9–10 дня після підвищення рівня прогестерона (19–24 дц).

Яєчникові стероїди відіграють роль медіаторів у діалозі «ембріон–матка» і модулюють експресію чисельних факторів росту, цитокінів та молекул адгезії у материнської-плодовому просторі. Прогестерон забезпечує секреторну активність ендометрія, забезпечуючи сприятливе середовище для розвитку ембріона та його імплантації. Секреторна трансформація ендометрія, викликана прогестероном, супроводжується каскадом експресії генів, що полегшують або, навпаки, обмежують імплантацію ембріона.

Поява зрілих піноподій збігається з утворенням плато концентрації прогестерону в крові. У жінок з нормальним менструальним циклом піноподії з'являються між 19–21-м днями менструального циклу, під час передбачуваного вікна імплантації. Кількість естрогенових і прогестеронових рецепторів змінюється протягом менструального циклу. Існує значна різниця між кількістю рецепторів у периовуляторний і периімплантаційний періоди – від піку в епітелії та стромі на початку секреторної фази до майже відсутності їх в епітелії на 20–22 день циклу на тлі максимальної концентрації прогестерону та естрадіолу в крові. Вважається, що саме різке зниження кількості стероїдних рецепторів в епітелії призводить до появи на їхній поверхні білків адгезії (інтегринів), а також підвищує чутливість до факторів росту.

Фундаментальну роль в імплантації відіграють також хоріонічний гонадотропін людини (ХГл), інгібін, активін, релаксин, кальцитонін. Можливо, ХГл – одна з перших складних молекул, синтезованих ембріоном. Він бере участь на всіх етапах діалогу «ембріон–матка». Лептин і його рецептори продукуються ендометрієм і плацентою. Він модулює інвазивні характеристики цитотрофобласту.

Останнім часом увагу багатьох вчених прикуто до вивчення ролі цитокінів у системі репродукції людини. Фактор, що інгібує лейкемію – один з найцікавіших цитокінів з точки зору репродуктивної функції тварин і людини.

ФІЛ, або leukemia inhibitory factor (LIF), продукується різними видами клітин, включаючи фібробласти, клітини гемопоетичного ряду, гепатоцити, ендотеліальні клітини, сенсорні і автономні нервові клітини, остеобласти, астроцити, деякі необластичні клітини. Потенційними індукторами синтезу ФІЛ є інтерлейкін-1 (IL-1), фактор некрозу пухлини (TNF), епідермальний фактор росту (EGF), трансформуючий фактор росту (TGF). Було виявлено, що ФІЛ in vitro підтримує ембріональні стовбурові клітини у недиференційованому стані, стимулюючи їхню диференціацію, але не впливаючи на проліферацію клітин.

У самок мишей з інактивованим ФІЛ-геном процес фертилізація яйцеклітин не порушений, однак останні виявилися нездатними до імплантації.

ФІЛ присутній практично в усіх клітинних структурах і тканинах репродуктивної системи людини, включаючи яєчники, маткові труби, матку, плаценту. Рівень ФІЛ в ендометрії низький у проліферативну фазу, підвищується після овуляції і залишається відносно високим майже до кінця менструального циклу, знижуючись з початком менструації до базального рівня. У складних взаєминах між ембріоном і материнським організмом ФІЛ відіграє важливу роль як медіатора, так і стимулятора.

Цитокін бере участь у процесах трансформації трофобласта у різні його форми: в інвазивний цитотрофобласт або високодиференційований синцитіотрофобласт, він здатний модулювати рівень хоріонічного гормону, стимулюючи або пригнічуючи його продукцію у трофобласті залежно від тривалості, дози або часу впливу.

 ФІЛ здатний індукувати продукцію протеїназ та фібронектина клітинами трофобласта, приймаючи таким чином участь у регуляції інвазії трофобласта.

Інший важливий для імплантації цитокін – гранулоцитарно-макрофагальний колонійстимулюючий фактор росту (ГМ-КСФ), що сприяє росту лейкоцитів та розвитку трофобласта за рахунок індукції, проліферації та диференціювання стовбурових клітин.

В експерименті у мишей з нуль-мутацією ГМ-КСФ порушуються процеси імплантації та плацентації, вдвічі збільшується частота вад розвитку та втрат вагітностей, вдев’ятеро збільшується частота СЗРП, кількість нащадків внаслідок пре- та постнатальних втрат зменшується на 25%, при цьому плоди чоловічої статі значно чутливіші до відсутності фактору росту. У жінок із ЗНВ спостерігається значне зменшення концентрації ГМ-КСФ у сироватці крові (Perricin et al., Am. J Reprod. Immunol 2003), а також експресії мРНК ГМ-КСФ в ендометрії (Jasper et al., 2007).

ГМ-КСФ знаходиться у достатній кількості в клітинах фолікула, ендометрії та епітелії фалопієвих труб, а зародок експресує сам цитокін та рецептори до нього. У період овуляції кількість ГМ-КСФ регулюється естрогенами, а потрапляння сіменної рідини у репродуктивний тракт викликає різке збільшення ГМ-КСФ та прозапальних цитокінів ендометрієм. Другий пік експресії цитокіна спостерігається у період імплантації, після чого він секретується у клітинах трофобласта, децидуальній тканині, плаценті. Г-КСФ сприяє збільшенню клітинної маси та зниженню рівня апоптозу. У нормі ендометріальний апоптоз негативно корелює з концентрацією естрадіолу в сироватці крові, а саме достовірне збільшення інтенсивності апоптозу спостерігається при падінні концентрації естрадіолу і прогестерону в пізній лютеїновій фазі. Ембріон є активним учасником процесу імплантації: наявність бластоцисти в стадії позиціонування оберігає ендометрій від апоптозу. Доведено, що навіть ембріони, які не досягли стадії бластоцисти, знижують кількість апоптотичних клітин у культурі ендометріальних епітеліальних клітин. Однак далі, на стадії адгезії, бластоциста індукує паракринну апоптотичну реакцію. Найімовірніше, система запуску апоптозу Fas / Fas-L задіяна у подоланні бар'єру для імплантації бластоцисти.

Імунологічна регуляція імплантації

Поряд з вищевикладеними механізмами, в імплантації ембріона задіяні імунологічні процеси.

Імунологічні зміни під час вагітності відбуваються на загальному та місцевому рівнях. Згідно останніх досліджень, для нормального перебігу вагітності необхідний баланс між, з одного боку, Treg із зсувом в бік Т2 та, з іншого боку, зменшенням впливу Т1 та Т17. Вирішальне значення для нормальної імплантації та перебігу вагітності мають ПК-клітини, які поділяють за фенотипом на два класи за експресією маркера CD56: CD56dim та CD56bright. CD56dim є первинною ланкою реагування на чужородні антигени, CD56bright відрізняються високою експресією маркера та продукують регуляторні цитокіни. Для нормального перебігу вагітності необхідний зсув в сторону ПК2 та зменшення цитотоксичності ПК1. Проте достеменно невідомо, чи дійсно впливає кількість та цитотоксичність ПК периферійної крові на перебіг вагітності, оскільки основні імунологічні зміни під час вагітності відбуваються на місцевому рівні. Існує певна відмінність періферійних ПК (пПК) від маткових ПК (мПК). мПК складають 40% всіх лейкоцитів ендометрію у проліферативну фазу, та до 70 – у секреторну фазу та на початку вагітності. Регуляція чисельності мПК відбувається прямим (гормональним) шляхом через рецептори до стероїдів та непрямим шляхом, що опосередкований цитокінами. мПК виробляють чинники локальної імуносупресії, глікоделін та галектин-1, а також фактори росту (VEGF, MIP-1β), що викликає перебудову судинного русла децидуальної оболонки, та цитокіни, що полегшують інвазію трофобласта. мПК контактують з позаворсинчатим трофобластом та експресують рецептори до його антигенів. Позаворсинчатий трофобласт занурюється у децидуальну тканину, забезпечуючи фізичне прикріплення та адекватний пацентарний кровоплин.

Доведено підвищення концентрації мПК лютеінової фази в жінок, що мали 3 та більше невдалі спроби ЕКЗ при переносі якісних ембріонів або ≥3 втрат вагітності (King et al., 2010). Зниження кількості ПК також є несприятливим для репродуктивної функції, оскільки призводить до порушення ремоделювання спіральних артерій та недостатньої антигенної презентації ембріона з наступним порушенням імплантації. Проте, незважаючи на наведені раніше дані, суперечливим залишається питання визначення кількості ПК периферичної крові. Це пов’язано із наявністю циркадних ритмів, та суттєвої різниці при визначенні частки або кількості ПК. За даними мета-аналізу 22 досліджень Seshadri et al., 2013, точність клінічної діагностики на підставі такого визначення сумнівна.

Гемостаз та імплантація

Вплив на імплантацію тромбофілії різного походження обумовлений надмірною активацією факторів згортання на тлі пригнічення фібрінолізу. Наслідком такого дисбалансу в згортальній та протизгортальній системах та ендотеліопатії є локальні геморагії та мікротромби у ділянці інвазії бластоцисти, недостатня глибина інвазії трофобласта та неповноцінна плацентація.

Проте погляди щодо впливу природжених тромбофілій на імплантацію є суперечливими. Значна частина досліджень демонструє вищу, ніж у популяції, ймовірність імплантації та високу частота пологів у носіїв мутації фактору V Leiden та протромбіну (Rudick B. Fertil. Steril., 2009).

Більше згоди щодо ролі антифосфоліпідних антитіл у генезі порушень репродукції. Кардіоліпінові і фосфатидилсеринові антитіла специфічно викликають пошкодження трофобласта, порушують формування синцитіуму, змінюють продукцію людського хоріонічного гонадотропіну (ХГл), порушують інвазію трофобласта. АФА підвищують експресію інгібітора активатора плазміногену 1 (PAI-1) і тканинного фактора (TF), що посилює протромботичні механізми і знижує активність фібринолізу, що також призводить до дефектів імплантації та зниження глибини децидуальної інвазії трофобласта, пошкодження мембрани ендотелію, порушення балансу в ланці природних антикоагулянтів та інгібіторів згортання і провокування тромбофілічного стану.

Дослідження маркерів рецептивності

Останнім часом проводяться активні дослідження з пошуку маркерів рецептивності ендометрію. Існує велика кількість публікацій, присвячених прогностичному значенню ультразвукового моніторингу, доплерографії, тестів функціональної діагностики, визначення рівня сироваткового прогестерону (неінвазивні методи). До малоінвазивних методів належить визначення концентрації різних речовин у змивах з порожнини матки.

Інвазивні методи полягають у дослідженні біоптату ендометрію, отриманого за допомогою гістероскопіі або пайпель-біопсії із застосуванням морфологічних методів, імуногістохімічних методів, скануючої електронної мікроскопії, геноміки, протеоміки та метаболоміки.

Найбільш доступним і широко застосовуваним є морфологічне дослідження ендометрію: у жінок зі звичними неефективними імплантаціями найчастіше виявляються гіперплазія та гіпоплазія ендометрія, ендометрит та дисхроноз.

Ще у 1950 р. Noyes R. була запропонована морфологічна хронологічна система характеристики ендометрію, що дозволяє виявити невідповідність між його передбачуваною хронологічною та реальною гістологічною структурою. Незважаючи на численні дискусії, хронологічне датування – один з найбільш доступних і ефективних методів оцінки функціонального стану ендометрію, а точність діагностики можна підвищити, використовуючи строгі критерії хронологічних параметрів менструального циклу, при цьому для зменшення суб’єктивності оцінки рекомендоване незалежне оцінювання принаймні двома морфологами.

Наступний етап – імуногістохімічні дослідження експресії ядерних стероїдних рецепторів. Відомо, що для повноцінної децидуалізації важлива не стільки абсолютна кількість стероїдних гормонів, скільки наявність певної кількості функціонально повноцінних рецепторів ендометрію. Знання рецепторного статусу ендометрію дозволяє прогнозувати його відповідь на замісну гормональну терапію. З метою імуногістохімічного дослідження експресії ядерних стероїдних рецепторів використовують E-tegrity-test (Beta-3 integrin), який дуже ефективний, проте фінансово затратний. Науковий інтерес становлять маркери проліферації та апоптозу: Bcl-2, p53, індекс апоптозу (ІА), експресія маткового LIF, CD56 +, CD16-, CD3 + (маткові натуральні кілери), маркер хронічного ендометриту CD138 +, а також маркери децидуалізаціі: пролактин та IGFBP1.

Методом скануючої електронної мікроскопії (СЕМ) поверхневого епітелію ендометрію виявлено наявність характерних випинань апікальної частини плазматичної мембрани у період вікна імплантації, які отримали назву піноподіі, а їх визначення було запропоноване у якості одного з маркерів сприйнятливості ендометрію.

Генетичні дослідження ендометрію в період «вікна імплантації» принесли багато несподіваних результатів. Виявилося, що залученість генів у циклічну трансформацію ендометрію величезна. Показано, що при відкритті «вікна імплантації» в ендометрії посилюється експресія близько 395 генів, функція яких пов’язана з з клітинним метаболізмом, залозистою секрецією, диференціюванням клітин, міжклітинною комунікацією та природженою імунною відповіддю. Одночасно знижується експресія близько 186 генів. На підставі отриманих даних було запропоновано оцінювати рецептивність ендометрію у конкретної пацієнтки за допомогою вивчення експресії генів у передбачуваний період імплантації. Метод ERA (Endometrial Receptivity array) використовує дослідження на основі генетичного чіпу експресії 238 генів, що відповідають за ендометріальну рецептивність.

Вибір тактики ведення пацієнток з підозрою на ендометріальний чинник порушення імплантації полягатиме у детальному аналізі наявних даних та, безперечно, критичній оцінці можливостей. Інформація про стан ендометрію у пацієнток зі звичним невиношуванням та невдалими спробами ЕКЗ, проаналізованого морфологічно та імуногістохімічно, може бути вкрай важливою для призначення відповідного лікування, від протизапальної терапії до зрошення ГМ-КСФ або проведення гістерорезектоскопії.

Дані про зміну імунологічного статусу, наявність тромбофілічних станів, можуть бути використані для додаткового лікування, що не завжди є ефективним з точки зору доказової медицини. Окремі важкі випадки пошкодження ендометрію та порушення його рецептивності можуть бути, на жаль, вирішені лише за допомогою замінного материнства.