НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ (ЧАСТЬ 1)

Определение

Термины «нарушение полового развития» (НПР, disorders of sex development, DSD) или «нарушение половой дифференцировки», «нарушение формирования пола» считаются более правильными, чем термины «неопределенные гениталии», «псевдогермафродитизм», «гермафродитизм», «интерсексуальнные гениталии», «инверсия пола». Они используются для обозначения тех «врожденных нарушений, при которых хромосомное, гонадное или анатомическое развитие атипично» (врожденные аномалии половых органов – Q50–Q56). Считается, что ранее употреблявшиеся термины воспринимаются как потенциально уничижительные для пациентов и могут ввести в заблуждение врачей и родителей (7, 30).

Частота патологии

НПР встречаются с частотой 1 случай на 4500 родившихся детей. Врожденная дисфункция надпочечников является наиболее распространенной причиной. Смешанная дисгенезия гонад является второй наиболее распространенной причиной НПР. НПР выявляют у 50% детей с гипоспадией и односторонним или двусторонним крипторхизмом (30). Лишь примерно в 20% случаев НПР определяет конкретный генетический дефект. Большинство новорожденных с 46,ХХ и признаками вирилизации будут иметь проявления врожденной гиперплазии надпочечников. В противоположность этому, только у половины 46,XY-детей с признаками НПР будет установлен окончательный диагноз (28, 30).

Причины нарушения половой дифференцировки

В момент оплодотворения определяется генетический пол зародыша (набор половых хромосом в зиготе). Генетический пол предопределяет становление гонадного пола (формирование мужских либо женских половых желез). В свою очередь, гонадный пол обуславливает становление фенотипического пола (формирование половых протоков и наружных половых органов по мужскому либо по женскому типу). Половая дифференцировка может нарушаться на любом этапе (10).

А. Причины нарушений генетического пола:

1. Изменения числа или структуры половых хромосом. Например, классические варианты синдрома Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) и синдрома Шерешевского–Тернера (кариотип 45,X) обусловлены нерасхождением половых хромосом в мейозе при гаметогенезе. Синдром Шерешевского–Тернера также может быть обусловлен делецией одной из X-хромосом (например, 46,X (delXp–)).
2. Мозаицизм по половым хромосомам (XX/XY). Такой мозаицизм обнаруживается у трети больных с истинным гермафродитизмом.
3. Точечные мутации генов на хромосомах (например, мутации гена SRY на Y-хромосоме).

Б. Причины нарушений гонадного пола:

1. Дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо. Поэтому их гистологическое строение может различаться. Более того, в одном половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы. Например, истинные гермафродиты имеют с обеих сторон яичко и яичник в виде единого образования (овотестис), либо на одной стороне располагается яичко, а на другой – яичник.
2. В норме развитие яичек определяется геном SRY, локализованным на Y-хромосоме. Однако этот ген обнаруживают у некоторых больных с гонадным и фенотипическим мужским полом, не имеющих Y-хромосомы. Вероятно, в таких случаях ген SRY переносится на X-хромосому или на аутосому в результате транслокации. Яички могут формироваться и у больных с кариотипом 46,XX, не имеющих гена SRY. Предполагают, что у таких больных имеются мутантные гены, направляющие дифференцировку половых тяжей в яички, а не в яичники.
3. На этапе миграции первичных половых клеток в половые тяжи могут возникать следующие аномалии:

• Кариотипы первичных половых клеток и соматических клеток половых тяжей не совпадают (например, клетка 46,XX мигрирует в половой тяж, образованный клетками 46,XY). Первичные половые клетки обычно погибают, и формируется «стерильное» яичко, не содержащее половые клетки. Однако бывают случаи, когда первичные половые клетки выживают. Тогда яичко содержит только половые клетки с кариотипом 46,XX.
• Возможен и обратный вариант. Первичные половые клетки 46,XY могут индуцировать гены, которые направляют дифференцировку соматических клеток 46,XX в половых тяжах по пути формирования яичка.

4. В отличие от яичка, яичники могут дедифференцироваться и превращаться в соединительно-тканные тяжевидные образования. Возможные причины дедифференцировки яичников:

• Из оогониев не образуются ооциты I порядка.
• Ооциты I порядка не способны к мейотическому делению (например, при анеуплоидии или хромосомных аберрациях). Вероятно, именно так развиваются тяжевидные гонады у девочек с синдромом Шерешевского–Тернера (кариотипы 45,X или 46,X (delXp–)).
• Вокруг ооцитов не формируются фолликулы.

Таким образом, для развития яичника необходимо не только наличие нормальных X-хромосом в клетках половых тяжей, но и наличие нормальных ооцитов I порядка.

5. Вероятно, на дифференцировку половых желез влияют и другие, пока не известные факторы.

В. Нарушения развития половых протоков.

1. Тестостерон не диффундирует на противоположную сторону зародыша и потому действует только на ближний к яичку вольфов проток. Если же рядом с вольфовым протоком находится яичник или если яичко не секретирует тестостерон, этот проток дегенерирует.
2. Если продукция или действие фактора регрессии мюллеровых протоков или мюллеровой ингибирующей субстанции нарушены, или если рядом с мюллеровым протоком находится яичник, то из этого протока формируются маточная труба, половина тела матки (которая позже срастается с противоположной половиной) и верхние две трети влагалища. Яичники не участвуют в дифференцировке мюллеровых протоков, поэтому при дисгенезии яичников формирование производных этих протоков не нарушается.

Г. Нарушения развития наружных половых органов.

1. На 3–8-й неделе гестации формируется клоакальная мембрана, перекрывающая заднюю кишку, образуется непарный половой бугорок, две половые складки. Клоакальная мембрана разделяется на мочеполовую и заднепроходную мембраны, а к 8-й неделе превращается в мочеполовую бороздку спереди и заднепроходно-прямокишечный канал сзади. Все эти события происходят до формирования половых желез и не регулируются гормонами. Нарушения на этом этапе развития приводят к атрезии заднего прохода, экстрофии мочевого пузыря или формированию врожденной клоаки, транспозиции полового члена и мошонки (когда половой бугорок формируется каудальнее половых складок) и агенезии полового члена. Такие аномалии обычно обусловлены нарушениями ранних этапов эмбриогенеза, а не нарушениями генетического и гонадного пола или секреции половых гормонов.
2. Различия мужских и женских наружных половых органов появляются после 8-й недели эмбриогенеза.

• Процесс формирования губчатой части мочеиспускательного канала (с 8-й недели гестации до 4-го месяца гестации) и мошонки нарушается при недостаточности тестостерона и дигидротестостерона или избытке антагонистов андрогенов (прогестерона).
• У плода женского пола уровни тестостерона в крови в норме очень низкие. Поэтому индифферентные наружные половые органы, сформировавшиеся к 8-й неделе эмбриогенеза, в дальнейшем подвергаются лишь незначительным изменениям. Избыток андрогенов на разных сроках эмбриогенеза приводит к разным аномалиям: до 14-й неделе он вызывает гипертрофию клитора, увеличение больших половых губ и их срастание (тогда они напоминают мошонку) и атрезию влагалища; после 14-й недели — только гипертрофию клитора (10).

Клиническая оценка

Большинство проявлений НПР очевидны в периоде новорожденности.

Нормальный доношенный мальчик имеет длину полового члена не менее 2,5 см при измерении от ветвей лобковой кости до верхушки головки. Средние показатели длины полового члена у новорожденных мальчиков со сроком гестации 30 нед. – 2,5 см, 40 нед. – 3,5 см. Яички перемещаются в мошонку на протяжении последних 6 недель гестации. Объем яичка у доношенного новорожденного – в среднем 0,52 мл.

Нормальная доношенная девочка имеет клитор шириной менее 6 мм. Средние показатели длины клитора для доношенных девочек – 4,0 мм, ширины – 3,32 мм. Наличие вагинального отверстия указывает на отсутствие эффекта андрогенов (2, 7, 8, 9, 10, 15, 22, 29, 30, 32, 46).

Главный признак нарушений половой дифференцировки – аномальное строение наружных гениталий у новорожденных (от почти нормальных женских до почти нормальных мужских, не позволяющих определить пол ребенка) или следующие проблемы (7–9, 15, 28, 30):

• явные признаки неопределенности, например экстрофия клоаки;
• вероятные женские гениталии с удлиненным клитором, задним слиянием половых губ или паховой грыжей;
• вероятные мужские гениталии с двухсторонним неопущением яичек, микрофалосом;
• перинеоскротальная гипоспадия с/без микрофалоса, даже при опущенных яичках;
• односторонний крипторхизм и гипоспадия, особенно проксимальная;
• односторонний крипторхизм с микрофалосом;
• несоответствие внешних половых органов полу, определенному антенатально (пренатальный кариотип);
• асимметрия лабиоскротальных складок с/без крипторхизма;
• семейный анамнез нарушений полового развития.

Для описания гениталий у детей с интерсексуальным строением наружных половых органов используют шкалу A. Prader.

Клинические проявления вирилизации у новорожденных девочек варьируют в зависимости от времени, длительности и тяжести воздействия тестостерона во внутриутробном периоде. Определяются гипертрофия клитора, урогенитальный синус (наружное отверстие уретры и влагалища, открывающееся одним отверстием на промежности, задней поверхности, основании или головке клитора), короткая половая щель (отношение расстояния от ануса до уздечки половых губ / ануса до основания клитора >0,5), мошонкообразные большие половые губы. Внутренние половые органы сформированы по женскому типу в связи с отсутствием мюллеровой ингибирующей субстанции (7–9, 15, 28, 30).

У мальчиков нарушение формирования наружных гениталий (недостаточная вирилизация) заключается в гипоплазии полового члена, промежностной, стволовой гипоспадии, расщеплении и гипоплазии мошонки. Яички чаще не обнаруживают, но иногда их пальпируют в паховых каналах. Неполная маскулинизация младенца мужского пола происходит во время критических этапов половой дифференциации из-за дефектов производства тестостерона или его функции, нечувствительности тканей к действию тестостерона. Диагностика НПР у новорожденных мальчиков обычно является более сложной, чем у девочек из-за трудностей в дифференциации изолированных урогенитальных дефектов и гормональных расстройств (7–9, 15, 28, 30).

Проявления у детей старшего возраста и взрослых включают в себя: ранее нераспознанные нарушения половой дифференцировки; паховые грыжи у девочек, несвоевременное либо неполное половое созревание; вирилизацию у девушек, первичную аменорею, развитие груди у мальчиков, циклическую гематурию у мальчиков (2, 10, 29).

Определение психосексуального развития

Психосексуальное развитие традиционно понимается как три компонента:

• «гендерная идентификация» или самопредставление человеком себя в виде мужчины или женщины;
• «гендерная роль» (типичное для пола поведение), описывающая психологические характеристики – половой диморфизм в общей популяции, например, предпочтение игрушек или физическая агрессия;
• «сексуальная ориентация» или направление эротического интереса (гетеросексуальные, бисексуальные, гомосексуальные).

На психосексуальное развитие влиют множество факторов, таких как воздействие андрогенов, генов половых хромосом, структур мозга, а также социальных и семейных обстоятельств. У лиц с НПР чаще возникает гендерное недовольство или недовольство своей половой принадлежностью. Например, девочки с врожденной гиперплазией коры надпочечников при более тяжелых мутациях и более выраженной вирилизации чаще играют с игрушками для мальчиков. С пренатальным воздействием андрогенов связаны такие психологические характеристики как материнский интерес и сексуальная ориентация.

Данные исследований на грызунах показывают, что гены половых хромосом могут влиять на структуры мозга и поведение напрямую. Половые различия в структурах головного мозга (лимбической системы, ядер гипоталамуса) были выявлены у разных видов животных. Взаимоотношения между структурными различиями мозга и различиями психосексуального развития не ясны. Исследования пациентов с синдром полной нечувствительности к андрогенам не указывают на поведенческую роль генов Y-хромосомы (25, 28, 29, 30).

Главная цель лечения детей с НПР и правильного выбора пола – избежать развития гендерной дисфории.

Оптимальное ведение новорожденных

Оптимальное клиническое ведение пациентов с НПР должно включать следующие моменты (8, 15, 22, 30, 31, 32, 45):

• Такие новорожденные нуждаются в срочном обследовании и постоянном наблюдении, так как у них при сольтеряющей форме врожденной гиперплазии коры надпочечников могут развиться криз потери соли и шок.
• Необходимо как можно быстрее выяснить причину аномалии половых органов, успокоить и обнадежить родителей и вместе с ними выбрать для ребенка тот пол воспитания, которому лучше всего соответствуют строение и функция половых органов.
• До проведения экспертной оценки избегать преждевременных выводов о половой принадлежности новорожденного, не употреблять гендерно-специфические имена и обращения (обучение медсестер!).
• Для достижения успешного результата лечения, пациенты с нарушением формирования пола должны быть обследованы в специализированных центрах. Экспертная оценка должна быть выполнена с участием мультидисциплинарной команды (неонатолог, педиатр-эндокринолог, детский хирург и/или детский уролог, детский гинеколог, детский психолог/психиатр, генетик, и, если возможно, социальный работник). Команда должна прийти к консенсусу в диагностическом плане, в отношении установления пола и возможных вариантов лечения, прежде чем давать какие-либо рекомендации. В идеале, обсуждение с семьей проводят профессионалы с соответствующими навыками общения в подобных ситуациях.
• Пол должен быть определен у всех детей, при этом он может не зависеть от хромосомного пола, а определяется строением, функциональной антенатальной и постнатальной эндокринологией, возможностями сексуальной функции и фертильности. Этапы этого процесса – первоначальная клинико-лабораторная и инструментальная диагностика, генетическое консультирование, принятие решения в отношении пола – обсуждаются мультидисциплинарной командой при участии родителей.
• Открытое общение с родителями проводится на высоком профессиональном уровне с соответствующей детализацией и рассказом о процессе дифференциации гениталий о том, что гениталии у их ребенка сформированы не полностью или вариабельно («формирование гениталий является неполным, нам нужно некоторое время, чтобы провести обследования для оценки пола вашего ребенка»), о плане дальнейшего обследования и лечения, без дачи гарантий фертильности. Родителям должна быть предоставлена полная информация о факторах, которые будут влиять на определение пола ребенка, чтобы они могли участвовать в принятии оптимального решения в их ситуации. Проведение обрезания противопоказано, пока не будет определена необходимость в оперативной реконструкции.
• Проблемы пациента и его семьи должны уважаться и рассматриваться в строгой тайне. Необходимо обсудить с родителями, какую информацию необходимо давать другим членам семьи.

Обследование новорожденного при подозрении на НПР

А. Анамнез (2, 7–10, 15, 22, 30, 32, 46)

1. Семейный анамнез: гипоспадия, врожденная гиперплазия надпочечников, крипторхизм, первичная аменорея, бесплодие у членов семьи.
2. Употребление матерью медикаментов во время беременности (синтетических андрогенов, противосудорожных препаратов, антиандрогенных препаратов, эстрогенов или прогестинов).
3. Вирилизация матери во время беременности (гиперплазия надпочечников у матери, вирилизующая опухоль надпочечников или яичников, дефицит ароматаз у плода).
4. Смерть новорожденных в анамнезе (смерть брата в раннем детстве возможна вследствие недиагностированной гиперплазии надпочечников).
5. Плацентарная недостаточность. Человеческий хорионический гонадотропин стимулирует в первом триместре синтез тестостерона в яичках плода.
6. Наличие родства родителей (риск аутосомно-рецесивных заболеваний).

Б. Объективное обследование (2, 7–10, 15, 22, 30, 32, 46).

1. Должен быть выполнен полный медицинский осмотр для оценки наличия любых проявлений дисморфизма.

Внешние гениталии должны быть тщательно осмотрены. Во время осмотра необходимо определить размер полового члена, ширину его тела, наличие гипоспадии, место расположения полового члена и уретрального отверстия, наличие отверстия вагины, пигментацию и симметричность мошонки или лабиоскротальных складок. Измеряется длина полового члена в растянутом состоянии от ветви лобковой кости до кончика головки. Длина менее 2,5 см у доношенных новорожденных мужского пола рассматривается как микропенис. Клитор шириной менее 6 мм считается нормальным. Наличие влагалища указывает на отсутствие эффекта андрогенов. Заднее срастание лабиоскротальных складок, короткая половая щель могут свидетельствовать о раннем внутриутробном влиянии андрогенов.

Вид наружных половых органов может измениться со временем, что требует повторного осмотра.

2. Оценить размер гонад, их положение, опущение.

Особенно важно пальпаторное исследование половых желез. Гонады ниже паховой связки, как правило, – это яички. Но яичнико-яички и матка могут обнаруживаться в виде грыжи.

Если у новорожденного с неясным фенотипическим полом в паховых каналах или губно-мошоночных складках определяются половые железы, следует заподозрить неполную вирилизацию плода мужского пола. У вирилизированных девочек такая аномалия не встречается.

Наличие неопределенных гениталий с клиторомегалией или сформированным половым членом и пустой мошонкой вызывают подозрение, что это ребенок женского пола с вирилизацией под действием врожденной гиперплазии надпочечников.

3. Бимануальное ректальное обследование может выявить мюллеровы структуры (с этой целью эффективнее может быть использовано ультразвуковое обследование).
4. Обязательно измерение артериального давления.
5. Выявление сопутствующих аномалий (например, при синдроме Фрейзера – хроническая почечная недостаточность, дисгенезия гонад с кариотипом 46,XY, женский фенотип; при синдроме Дрэша – сочетание нефробластомы, аномалий половых органов и поражения почечных клубочков).

В. Дополнительная диагностика (2, 7–10, 15, 22, 30, 32, 46).

1. Лабораторные анализы включают определение электролитов сыворотки крови, мочевины, креатинина, 17-гидроксипрогестерона, кортизола, тестостерона, активности ренина плазмы, гонадотропина и антимюллерова гормона. Образец крови, который может быть использован для будущих исследований, должен быть получен в течение первых 24 часов после рождения (тестирование первичных ферментативных дефектов врожденной дисфункции коры надпочечников должно проводиться после 24 часов).
2. Хромосомный анализ периферической крови проводится с помощью стандартной методики на протяжении 72 часов, более быстро – путем флуоресцентной in situ гибридизации (FISH). Оптимально кариотип должен быть получен в течение 24 часов после родов. Стандартный анализ может выявить кариотип 46,ХХ, но при этом часть Y-хромосомы, которая содержит SRY-ген, может быть транслоцированной на Х-хромосому. FISH-технология может выявить наличие Y-материала и его локализацию.
3. Ультразвуковое обследование тазовых органов может выявить матку (при наполненном мочевом пузыре), яички, яичники (с меньшей вероятностью), структурные аномалии других органов. МРТ может обнаружить яички в брюшной полости.
4. Везикоуретрография или генитограмма позволяют выявить влагалище с шейкой матки.
5. В некоторых случаях показаны диагностическая лапаротомия и биопсия половых желез. Для окончательного выбора пола может потребоваться тест стимуляции с АКТГ, генетическое тестирование, пробное лечение андрогенами.

Г. Начальные этапы дифференциальной диагностики (2, 7–10, 15, 22, 29, 30, 32, 46).

1. Если половые железы не пальпируются, первичная оценка должна быть направлена на диагностику вирилизации у новорожденных девочек.

Следует, прежде всего, заподозрить вирилизацию плода женского пола, вызванную врожденной гиперплазией коры надпочечников (самая частая причина – дефицит 21-гидроксилазы, вирилизация может быть и при дефиците 11-бета-гидроксилазы, дефиците 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы). Необходим контроль электролитов, 17-ОН прогестерона, 17-ОН прегненолона, прогестерона, андростендиона, дегидроэпиандростерона, дезоксикортикостерона, 11-деоксикортизола, тестостерона и кортизола, ренина. В ожидании подтверждения диагноза следует контролировать состояние для исключения сольтеряющей формы врожденной гиперплазии надпочечников.

Проводят рентгеноконтрастное исследование половых органов и УЗИ малого таза для визуализации верхнего отдела влагалища, шейки и тела матки. У новорожденных яичники или яички в брюшной полости не всегда видны при УЗИ, поэтому результаты УЗИ ненадежны. Одновременно проводят УЗИ почек, так как их аномалии часто встречаются у не полностью вирилизированных мальчиков и у новорожденных с множественными анатомическими аномалиями.

Проводят УЗ-исследование и КТ для выявления маскулинизирующей опухоли. Проводят цитогенетическое исследование.

Если инструментальное и цитогенетическое исследования, определение базальных уровней гормонов не выявили причину нарушений половой дифференцировки, проводят стимуляционные пробы. Если стимуляционные гормональные пробы также не выявляют причину аномалий, проводят диагностическую лапаротомию и биопсию половых желез. Если обнаружены ненормальные внутренние половые органы, то вирилизация у плода женского пола маловероятна. Надо искать другие причины заболевания.

Если при кариотипе 46,XY вирилизация выражена незначительно, следует заподозрить дисгенезию яичек и исследовать функцию почек, чтобы исключить синдром Дрэша (сочетание нефробластомы, аномалий половых органов и поражения почечных клубочков).

2. Пальпаторное определение половых желез свидетельствуют о наличии ткани яичек. Оценка должна быть направлена на диагностику недостаточной вирилизации у мальчиков, недостаточной выработки тестостерона или андрогенной нечувствительности рецепторов. Дальнейшие исследования включают в себя измерение уровня тестостерона, гонадотропина, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона в первые 24 часа, антимюллерова гормона, наличие Y-материала и его локализацию FISH-методом. Если уровни тестостерона нормальные или высокие, должно быть проведено генетическое тестирование для определения нечувствительности тканей к андрогенам. Магнитно-резонансная томография таза или биопсия ткани половых органов может быть показана, если есть подозрение на дисгенезию гонад.
3. Половая железа определяется с одной стороны (асимметрия гонад). Наиболее вероятны смешанная дисгенезия гонад либо истинный гермафродитизм (овотестикулярные НПР). Нормальные яичники, как правило, не образуют грыжи и не опускаются в губно-мошоночные складки. Яички же или овотестис вместе с проводником яичка могут располагаться на любом уровне нормального пути низведения яичек.

 В первую очередь проводят рентгеноконтрастное исследование внутренних половых органов и УЗИ малого таза и брюшной полости. Цитогенетический анализ может выявить мозаицизм (46,XX/46,XY или 46,XX/45,X). Однако надо помнить, что 80% истинных гермафродитов, у которых в одной или двух половых железах одновременно определяются фолликулы и семенные канальцы, имеют кариотип 46,XX. Для уточнения анатомического диагноза может потребоваться лапаротомия.

4. Симметричные половые железы в мошонке. Чаще всего это яички или овотестис. Вероятные диагнозы – синдром неполной маскулинизации, овотестикулярные НПР (истинный гермафродитизм).

Причиной неполной маскулинизации может быть врожденная гиперплазия коры надпочечников, в том числе самая тяжелая сольтеряющая форма — недостаточность 3бета-гидроксистероид дегидрогеназы. Чтобы избежать криза потери соли и шока, следят за уровнями электролитов.

5. Изолированная микропения. При микропении, не сопровождающейся другими анатомическими аномалиями, следует заподозрить гипопитуитаризм или дефицит тестостерона. У мальчиков с гипопитуитаризмом и микропенией нередко развивается гипогликемия, поэтому такие больные нуждаются в постоянном наблюдении. Для исключения вторичного гипотиреоза определяют уровни тиреоидных гормонов. Дефицит тестостерона может быть обусловлен нарушениями его синтеза в яичках либо нарушениями его действия на ткани-мишени. Нарушение синтеза тестостерона в яичках может сочетаться с сольтеряющей формой врожденной гиперплазии коры надпочечников. Труднее всего диагностировать и лечить частичную резистентность к андрогенам. Для подтверждения этого диагноза проводят биопсию крайней плоти и исследуют рецепторы андрогенов in vitro. Проводят пробное лечение тестостероном: если чувствительность к андрогенам не нарушена, половой член увеличивается.
6. Аномалии наружных половых органов сочетаются с аномалиями заднего прохода. Следует заподозрить синдромы CHARGE или VACTERL либо транспозицию полового члена (может быть изолированной или сочетаться с атрезией заднего прохода) и мошонки. Все эти синдромы обусловлены нарушениями формирования клоаки и заднего прохода на ранних стадиях эмбриогенеза.

Классификация НПР

Пример классификации представлен в таблице 1.

Рассмотрение кариотипа полезно для классификации. Однако следует избегать ненужных ссылок на кариотип. В идеале, должна использоваться система, основанная на описательных терминах (7, 9, 22, 30).

Продолжение читайте в следующем номере.

Список литературы находится в редакции