ОТНОСИТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ НАДПОЧЕЧНИКОВ У НОВОРОЖДЕННЫХ

При нормальной беременности продукция кортизола плодом остается на низком уровне примерно до 30–32 недель, когда плод начинает увеличивать производство кортизола в рамках подготовки к внеутробной жизни [1-6, 32, 46]. Материнский, плацентарный и плодовый факторы работают совместно, чтобы создать защитный барьер для сохранения низкого уровня циркулирующего кортизола у плода в течение большей части беременности [22, 45, 46].

• Во-первых, пассивный перенос материнского кортизола подавляет производство кортизола плодом. Материнский кортизол передается через плаценту к плоду, подавляя гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГН) систему плода до второй половины беременности. Пересекая плаценту, некоторое количество материнского кортизола метаболизируется до биологически неактивного кортизона с помощью фермента 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа (11-бета-ГСД2). Во время поздней беременности ГГН-система плода освобождается от ингибирования материнского кортизола, что приводит к увеличению производства АКТГ (адренокортикотропного гормона) и, наконец, стимуляции коры надпочечников плода.
• Во-вторых, на ранних сроках беременности плацента производит небольшое количество кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), дополнительно ограничивающего стимуляцию ГГН-оси. Производство КРГ плаценты увеличивается в течение второй половины беременности. Интересно, что хотя производство КРГ гипоталамусом тормозится кортизолом, КРГ-производство плаценты стимулируется кортизолом. Вместе повышение концентрации плацентарного 11-бета-ГСД2 и КРГ создают «опережающую петлю», которая стимулирует созревание ГГН-оси плода к концу беременности.
• В-третьих, фетальная зона коры надпочечников не содержит фермент 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназу (3-бета-ГСД), которая необходима для синтеза кортизола из холестерина. Опыт показывает, что «кора надпочечников плода не производит кортизол заново примерно до 30-й недели беременности». Ближе к концу беременности увеличивается концентрация 3-бета-ГСД и повышается концентрация кортизола плода [14, 22, 45, 46].

Таким образом, особенности функции фетальных надпочечников являются предпосылками развития гипофункции надпочечников у новорожденных с гестационным возрастом до 30–32 недель.

Плод может подвергаться воздействию избытка кортизола пассивно из-за повышенной передачи материнского кортизола через плаценту или активно из-за увеличения собственного производства кортизола.

• Пассивное увеличение воздействия кортизола происходит либо из-за возрастания уровня циркулирующего кортизола у матери, или потому, что в плаценте снизилась активность фермента 11-бета-ГСД2, что может увеличить долю материнского кортизола, достигающего плода. Пассивное увеличение концентрации кортизола в эксперименте на животных приводит к снижению массы тела, снижению веса надпочечников, снижению плазменного уровня кортикостерона, снижению концентрации глюкозы в плазме крови новорожденных. Низкая масса тела у доношенных детей — фактор риска развития метаболического синдрома, гиперактивности ГГН-оси у взрослых [22, 29, 38, 46]. Низкая активность плацентарной 11-бета-ГСД2 (активность этого фермента обычно резко возрастает в течение последнего триместра) приводит к увеличению концентрации материнского кортизола у плода, формированию внутриматочного ограничения роста, более низкому весу при рождении, снижению уровня АКТГ плода вследствие подавления ГГН-оси, снижению выброса кортизола у недоношенных детей в ответ на стимуляцию АКТГ после рождения [22, 29, 38].
• Механизм увеличения плодом выработки кортизола — системный воспалительный ответ при хориоамнионите — хорошо изучен. При этом производство плодом кортизола стимулируется, скорее всего, посредством воздействия провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1-бета и интерлейкин-6. В группе младенцев, подвергавшихся воздействию хориоамнионита, недоношенные с БЛД (бронхолегочной дисплазией) имели более низкий уровень кортизола в ответ на АКТГ в сравнении с детьми без БЛД [27, 30, 31, 43, 48].

Как уже упоминалось, при нормальном течении беременности плод до 30–32 недель не подвергается воздействию высоких концентраций глюкокортикоидов, ГГН-ось плода подавляется пассивной передачей небольшого количества материнского кортизола.

Активация ГГН-системы имеет решающее значение для поддержания гомеостаза и реагирования на стресс новорожденного ребенка. После рождения отмечается повышение уровня катехоламинов. Содержание их в пуповинной крови в 2–3 раза выше, чем в крови матери, и такой уровень держится в течение 12 часов. Высокий уровень катехоламинов в первые часы жизни связывают с родовым стрессом, перепадами температур внешней и внутренней среды, гипоксией, гипогликемией [17, 23, 39, 45, 47].

В родах новорожденный получает от матери большое количество глюкокортикоидов, что ведёт к подавлению синтеза собственной АКТГ в гипофизе. В этой связи в постнатальном периоде отмечают существенное снижение экскреции и продукции глюкокортикоидов, что может привести к появлению у ребёнка клинических признаков надпочечниковой недостаточности. К 10-му дню жизни синтез глюкокортикоидов вновь активируется [1-6, 32, 46]. Если новорожденный здоров, этот краткий рефрактерный период хорошо переносится, однако, если ребенок серьезно болен, развивается состояние относительной надпочечниковой недостаточности [2, 8, 13].

Неадекватный выброс кортизола на сильный стресс у взрослых и детей, приводящий к относительной надпочечниковой недостаточности, проявляется в виде гипотензии и сердечно-сосудистой нестабильности с повышенным риском смерти [7].

Незрелость коры надпочечников у недоношенных с ОНМТ (очень низкой массой тела) также может привести к относительной надпочечниковой недостаточности, проявляющейся гипотензией и плохой перфузией. Терапия гидрокортизоном приводит к повышению давления у младенцев, имеющих гипотонию и низкие значения кортизола.

Особенности функции фетальных надпочечников являются предпосылками развития их гипофункции у новорожденных с гестационным возрастом до 30–32 недель

Дети с ЭНМТ (экстремально низкой массой тела) имеют худший прогноз при более низких значениях кортизола и сниженной реакции на АКТГ. Один из возможных подходов к снижению такого риска у экстремально недоношенных новорожденных — уменьшение воздействия стресса в отделении интенсивной терапии. Согласно данным проведенного рандомизированного исследования, использование схем оптимизации окружающей среды и снижения уровня стресса может улучшить результаты выживания детей с ЭНМТ [9].

Не известно, какой уровень кортизола у недоношенных новорожденных является диагностически и терапевтически значимым для развития относительной надпочечниковой недостаточности. Гипотония как признак ОНН у младенцев с ЭНМТ в большей степени связана с низким гестационным возрастом, чем с концентрацией кортизола.

Некоторые глубоко недоношенные новорождённые с неблагоприятными результатами могут иметь низкие концентрации кортизола, однако этот критерий сам по себе недостаточен для прогнозирования развития у них неблагоприятных исходов, например БЛД.

Для обеспечения выживания недоношенных детей с ЭНМТ необходимы высокие концентрации собственного кортизола, намного выше внутриутробного уровня. Однако высокие концентрации кортизола у данного контингента связаны с тяжёлыми ВЖК, а чрезвычайно высокие — с большей заболеваемостью и смертностью. То есть повышенный уровень кортизола тоже может служить маркером для выявления младенцев с ЭНМТ, наиболее уязвимых по неблагоприятным исходам. Устойчиво высокие концентрации кортизола у недоношенных детей с ОНМТ могут способствовать нарушению альвеолярного развития, что является отличительной чертой «нового БЛД» (клинически легкие начальные проявления РДС с последующим развитием БЛД). Этот эффект соответствует роли глюкокортикоидов в подавлении клеточного роста и пролиферации и содействии дифференциации. Устойчиво высокий уровень кортизола может быть одним из факторов риска снижения объема мозга у недоношенных детей с ЭНМТ в последующем [14, 15, 22, 45, 46].

Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимального времени контроля концентраций кортизола и выяснения их взаимосвязей с осложнениями.

Хотя уровни концентрации кортизола, наблюдавшиеся у экстремально недоношенных детей, гораздо выше, чем у плода в том же сроке беременности, они все же намного ниже значений тяжелобольных детей и взрослых. Концентрация сывороточного кортизола может варьировать в широких пределах в течение периода новорожденности. Существенное влияние на уровень циркулирующего кортизола оказывают: степень зрелости; физиологический спад концентрации кортизола в сыворотке крови в раннем послеродовом периоде; влияние дородового введения кортикостероидов (степень подавления ГГН-оси прямо пропорциональна суммарной дозе дородового дексаметазона и обратно пропорциональна времени между последней дозой кортикостероидов и родами); события, связанные со стрессом во время родов; низкие оценки по шкале Апгар; респираторный дистресс-синдром; необходимость проведения искусственной вентиляции легких; гипогликемия, инфекции и т. д. Таким образом, при интерпретации «нормального» или «адекватного» ответа кортизола следует принимать во внимание клинические обстоятельства и наличие или отсутствие признаков, указывающих на недостаточность коры надпочечников.

Дети с рефрактерной гипотензией и подлинной недостаточностью надпочечников имеют низкие концентрации сывороточного кортизола. Низкие концентрации сывороточного кортизола могут означать недостаточность коры надпочечников у тяжелобольных недоношенных детей, но в то же время быть свидетельством благополучия у относительно здоровых пациентов (сохранение высоких сывороточных концентраций кортизола, предположительно, знак продолжающегося стресса) [3, 5, 34, 35].

Наибольшие трудности имеются при определении «нормального» диапазона кортизола у недоношенных детей непосредственно в послеродовом периоде. У детей с ЭНМТ при рождении уровень кортизола довольно низкий (9,2–9,8 мкг/мл) и типичного его повышения рано утром не наблюдается (забор крови для обследования у глубоко недоношенных новорожденных можно осуществлять в любое время суток, так как у них отсутствует суточный ритм секреции кортизола).

Относительная недостаточность надпочечников определяется как концентрация кортизола, чрезмерно низкая для обеспечения реакции на стресс, в сочетании с клиническими признаками надпочечниковой недостаточности (снижение артериального давления, метаболический ацидоз, повышение потребности в жидкости и нарушение функции левого желудочка) [7, 10, 36]. Как уже упоминалось, у глубоко недоношенных детей подавление ГГН-оси материнским кортизолом, вероятно, способствует развитию относительной недостаточности надпочечников в условиях стресса с клинической манифестацией гипотензии, олигурии и гиперкалиемии [7, 20, 22, 44].

Ответы на вопрос об уровне кортизола, при котором может развиться надпочечниковая недостаточность, неоднозначны.

У критически больных взрослых случайное значение кортизола <15 мкг на 100 мл (414 нмоль/л) — явное свидетельство надпочечниковой недостаточности. Концентрации от 15 до 34 мкг на 100 мл являются неопределенными, и должен быть выполнен тест со стимуляцией АКТГ. Повышение кортизола в сыворотке крови <9 мкг на 100 мл после АКТГ-стимуляции считается проявлением относительной надпочечниковой недостаточности [7, 11, 12, 16].

Существует мало достоверной и однозначной информации о диагностических критериях относительной надпочечниковой недостаточности у недоношенных и доношенных новорожденных. Хотя несколько исследований сообщили о высокой частоте снижения уровня кортизола у больных доношенных новорожденных, нет общепринятого определения относительной надпочечниковой недостаточности у этих младенцев [22].

Согласно данным исследований, у 6 из 7 тяжелобольных доношенных новорожденных с рефрактерной гипотензией уровень кортизола был <15 мкг на 100 мл, у 5 детей из них — <10 мкг на 100 мл. Эти новорожденные ответили на введение глюкортикоидов стабилизацией гемодинамики. У 11 из 30 септических доношенных новорожденных базальный уровень кортизола был <15 мкг на 100 мл [40, 42].

Устойчиво высокий уровень кортизола может быть одним из факторов риска снижения объема мозга у недоношенных детей с ЭНМТ в последующем

У 74% доношенных и относительно зрелых недоношенных новорожденных, требующих проведения вентиляционной и инотропной поддержки, регистрировался базальный уровень кортизола <15 мкг на 100 мл (25–75-й процентиль — 3,0–16,2 мкг на 100 мл). Уровень не возрастал с увеличением тяжести заболевания. Однако реакция на экзогенный АКТГ была нормальной, доказывая отсутствие первичной дисфункции надпочечников. АКТГ-стимулированный уровень кортизола у таких детей достигал в среднем 41 мкг на 100 мл (30,3–51,8) [21, 41].

В настоящее время нет достаточных доказательств в поддержку рутинного использования глюкокортикоидов у новорожденных с возможными проявлениями относительной надпочечниковой недостаточности. Коррекция гипотензии прежде всего состоит в симптоматическом использовании волюмокорректоров и вазопрессоров. Однако при наличии возможных проявлений относительной надпочечниковой недостаточности (вазопрессор-резистентная гипотензия) применение гидрокортизона определяется конкретными обстоятельствами [2, 5, 22, 36, 33, 49]:

А. При наличии рефрактерной гипотензии у глубоко недоношенных новорожденных до начала заместительной гормональной терапии необходимо получить образец крови для исследования уровня кортизола. До получения результата можно использовать пробную дозу гидрокортизона 1 мг/кг. Если артериальное давление улучшается в течение 2–6 часов на фоне проводимого лечения, можно перейти на введение 0,5 мг/кг 1 раз в 12 часов (8–10 мг на м² в день). Интервалы между введениями более длительны из-за более длительного периода полувыведения препарата у незрелых младенцев. Подобная стратегия дозирования приводит к повышению сывороточных концентраций кортизола в среднем на 5 мкг на 100 мл. Если определяется начальный уровень кортизола >15–20 мкг на 100 мл и при стабильных гемодинамических показателях, врач может рассмотреть вопрос прекращения введения препарата (риск развития спонтанной кишечной перфорации при высоких уровнях кортизола).

Б. У доношенных новорожденных с рефрактерной гипотензией после получения образца крови вводится пробная доза гидрокортизона 1 мг/кг. Если артериальное давление улучшается в течение 2–6 часов, дальнейшие дозы 0,5 мг/кг вводятся с интервалами в 6–8 часов (более короткий период полураспада для гидрокортизона у доношенных младенцев).

В. Для доношенных и недоношенных новорожденных идеальная длительность терапии не известна. У доношенных детей, у которых относительная недостаточность надпочечников может быть транзиторной из-за перехода к внеутробной жизни, введение препарата должно быть относительно кратким. Гидрокортизон отменяется после 48–72 часов на фоне стабильной гемодинамики. У экстремально недоношенных детей надпочечниковая недостаточность может быть более длительной. Однако продолжительность терапии при этом должна быть минимальной (3–5 дней на фоне мониторинга сердечно-сосудистой функции).

Характеристика препаратов гормонов коры надпочечников 

Гидрокортизон – препарат выбора из-за наличия у него глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности и возможности внутривенного введения. Дозировки гидрокортизона согласно различным рекомендациям:

1. Согласно рекомендациям П. Клоэрти и соавторов (2010), порядок назначения гидрокортизона должен быть следующим. Начальную дозу можно ввести медленно болюсно в течение не менее 3–5 минут.

Последующие дозы вводятся на протяжении не менее 30 минут с помощью шприцевого насоса.

Если артериальное давление улучшается и другие прессорные препараты отменены, можно прекратить введение через 24 часа.

2. Согласно рекомендациям NeoFax (Neofax 2010/ Edition 23 by Thomas E. Young, Barry Magnum. Publisher: PDR Network, 2010), способ применения и дозы гидрокортизона (солу-кортефа):

• Лечение гипотензии, резистентной к увеличению объема циркулирующей крови и вазопрессорам (стрессорная доза): 20–30 мг/м² в сутки внутривенно в 2 или 3 введения или 1 мг/кг массы тела на дозу каждые 8 часов.
• Лечение новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении, родившихся в условиях хориоамнионита для уменьшения риска хронической легочной патологии: начальная доза — 0,5 мг/кг массы тела внутривенно каждые 12 часов в течение 12 суток, с последующей дозой 0,25 мг/кг массы тела внутривенно каждые 12 часов в течение 3 суток.

Преднизолон не является препаратом выбора из-за отсутствия минералокортикоидной активности.

Почти рутинное применение дексаметазона у новорождённых детей продолжалось до 1998 года, когда были опубликованы результаты большого многоцентрового исследования, показавшего заметное увеличение частоты неврологической дисфункции у новорожденных, получавших дексаметазон, в сравнении с контрольной группой. Еще более тревожным фактом стали публикации о долгосрочных негативных эффектах дексаметазона [7, 18, 25,26, 28, 37]. В мозге дексаметазон связывается преимущественно с глюкокортикоидными рецепторами, а гидрокортизон связывается преимущественно с минералокортикоидными рецепторами. Исследования на животных показали, что активация глюкокортикоидных рецепторов приводит к неблагоприятным нейронным эффектам (способствует апоптозу клеток), а стимуляция рецепторов минералокортикоидов (малые дозы гидрокортизона) защищает от апоптоза [7, 18, 25,26, 28, 37].

Кроме того, биологический период полураспада дексаметазона 36–72 часа в отличие от 8–12 часов для гидрокортизона (меньше риск накопления у гидрокортизона).

Дети с рефрактерной гипотензией и подлинной недостаточностью надпочечников имеют низкие концентрации сывороточного кортизола

По рекомендациям NeoFax (Neofax 2010/ Edition 23by Thomas E. Young, Barry Magnum. Publisher: PDR Network, 2010): «Способ применения и дозы дексаметазона, согласно DART-протоколу (международное мультицентровое рандомизированное контролированное исследование, проведенное в 2000–2007 годах): 0,075 мг/кг на дозу каждые 12 часов в течение 3 дней, 0,05 мг/кг на дозу каждые 12 часов в течение 3 дней, 0,025 мг/кг на дозу каждые 12 часов в течение 2 дней и 0,01 мг/кг на дозу каждые 12 часов в течение 1 дня. Может вводиться внутривенно медленно или перорально. Показание — облегчение экстубации и улучшения легочной функции у новорожденных с высоким риском развития хронической легочной патологии. В феврале 2002 года Американская ассоциация педиатров строго рекомендовала избегать рутинного использования дексаметазона».

Некоторые результаты клинических исследований использования глюкокортикоидов у новорождённых [9-49]:

• При использовании глюкокортикоидной терапии (гидрокортизона) для лечения гипотонии у недоношенных детей наблюдалось улучшение показателей артериального давления, уменьшение потребности в применении вазопрессоров (уменьшение дозы и длительности использования), уменьшение потребности в использовании волюмокорректоров.
• Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование было проведено с целью оценки эффективности применения гидрокортизона (1 мг/кг каждые 8 часов в течение 5 дней) для лечения рефрактерной гипотензии и недостаточности коры надпочечников у недоношенных с ОНМТ (дети нуждались во введении допамина в дозе ³10 мкг/кг/мин).
• В проспективном исследовании недоношенные и доношенные новорождённые, которые нуждались во введении допамина в дозе ³15 мкг/кг/мин для поддержания минимально приемлемого артериального давления, получали внутривенно гидрокортизон в дозе 2 мг/кг, затем 4 дозы по 1 мг/кг каждые 12 часов.
• Гидрокортизон может усиливать сосудосуживающие эффекты допамина и адреналина, возможно, уменьшая тканевую перфузию. Долгосрочные эффекты гидрокортизона на неврологический исход неизвестны. Снижение кровотока может быть одним из механизмов неблагоприятного влияния на развитие мозга. Хотя рутинное и профилактическое использование системных кортикостероидов не может быть рекомендовано из-за их потенциально отрицательного влияния, относительно низкие дозы гидрокортизона, вероятно, будут предпочтительнее высоких доз дексаметазона для лечения рефрактерной гипотензии в опасных для жизни ситуациях.
• Исследования профилактического назначения гидрокортизона были остановлены из-за увеличения числа случаев спонтанной желудочно-кишечной перфорации при комбинированном лечении гидрокортизоном и индометацином у недоношенных с ЭНМТ. Другие возможные осложнения — артериальная гипертензия, гипергликемия, желудочные кровотечения, повышенный риск инфекции (кандидозной).
• Дети, у которых развивалась спонтанная желудочно-кишечная перфорация, имели более высокие изначальные уровни эндогенного кортизола (необходимость контроля исходного уровня кортизола крови!).
• Несмотря на недостаток доказательств безопасности и различные подходы к методике назначения, применение гидрокортизона у новорождённых с ОНМТ после рождения стало обычной практикой во многих центрах. В настоящее время ведутся дискуссии о плюсах и минусах послеродового использования кортикостероидов у недоношенных новорождённых младенцев.

Список литературы находится в редакции