ТРАНЗИТОРНИЙ ГІПОТИРЕОЗ У НОВОНАРОДЖЕНИХ ДІТЕЙ

Транзиторний гіпотиреоз виявляється за результатами неонатального скринінгу у 1–2% новонароджених. У недоношених дітей його частота зростає до 15%, а у новонароджених гестаційного віку 28–32 тижнів, які перенесли важку гіпоксію або гнійно-септичне захворювання, – до 75% [1, 2].

Особливості функції щитовидної залози у новонароджених, що сприяють розвитку транзиторного гіпотиреозу

У доношених новонароджених:

Зростання рівня тиреотропного гормону (ТТГ) (при перерізанні пуповини, зниженні температури навколишнього середовища) відзначається через 15–30 хвилин після пологів. Максимальна концентрація 60–80 мОД/л (50–100 мОД/л) з наступним зниженням протягом приблизно 24–48 годин. Хоча конкретні значення, отримані в різних клінічних лабораторіях, дещо відрізняються, рівні сироваткового ТТГ більше 20 мОД/л через 24 години після народження, і понад 10 мОД/л після першого тижня життя свідчать про первинний гіпотиреоз. Зазвичай діти з транзиторним гіпотиреозом мають концентрації ТТГ 20–40 мОД/л [3, 4].

Зростання ТТГ ініціює збільшення на 24–36 год. життя рівнів тироксину (Т4) і вільного Т4 до 17 мкг/дл (218,8 нмоль/л) і 3,5 нг/дл (45,0 пмоль/ л) відповідно. У результаті рівень T4 збільшується удвічі, а рівень трийодтироніну (T3) – у 8 разів [3, 5, 6].

У перший післяпологовий тиждень Т4 збільшується до більш високої концентрації, ніж у будь який інший період життя, а потім поступово знижується в наступні 4–5 тижні до верхньої межі норми дорослого [2, 7]. Концентрація T3 підвищується до 7-го дня і продовжує зростати у перші 28 діб. Як і Т4, сироваткові концентрації вільного Т4 і тироксин-зв'язуючого глобуліну (ТЗвГ) залишаються підвищеними протягом 7 днів постнатального життя, зменшуючись у подальшому. Знижується рівень T3-реверсивного (rТ3) позиційного ізомеру T3. Не маючи гормональної активності та не гальмуючи секрецію ТТГ, він регулює дейодування Т4 поза щитовидною залозою (ЩЗ) і при всіх порушеннях утворення T3 і T4 вміст реверсивного T3 у сироватці зростає [8, 9] .

У новонароджених із затримкою внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР):

Діти зі ЗВУР мають значно більш виражене підвищення рівня ТТГ і зниження рівнів загального та вільного Т4, ніж діти з нормальною вагою. Причиною цього може бути порушення плацентарного кровопостачання плоду, гіпоксемія і ацидемія.

Подібна модель зменшення Т4 і підвищення ТТГ відрізняється від реакції на голодування у здорових дорослих, у яких рівень ТТГ знижується. Пояснення цього факту невідоме [10].

У недоношених новонароджених:

У пуповинній крові плодів рівні T3 і T4 прогресивно збільшуються з 15 по 42 тиждень вагітності, а рівні ТТГ і вільного T4 зростають з 13 тижня, досягаючи піку на 31–34 тижні [11].

У недоношених рівні тироліберіна (ТРГ), ТТГ, Т4, вільного Т4, Т3 нижчі, ніж у доношених. Постнатальний пік рівнів ТТГ і Т4 хоч і значний, але більш плоский. Виразність цих відмінностей залежить від гестаційного віку [2, 4, 5, 7, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18].

У недоношених немовлят «холодова хвиля» ТТГ нижча (близько 40 мОД/л) і, відповідно, підвищення Т4 менш виражене [4, 16, 18].

Через годину після пологів підвищення рівня ТТГ було істотно меншим у дітей, народжених до 28 тижнів вагітності [19].

У дітей з гестаційним віком (ГВ) 25–30 тижнів рівень вільного Т4 становить 0,5–3,3 нг/дл (6,4–42,5 пмоль/л); у дітей з ГВ 31–36 тижнів – 1,3–4,7 нг/дл (16,7–60,5 пмоль/л) [4, 18].

Постнатальне підвищення рівня T4 на 7–14 день життя у сироватці було недостатньо вираженим у дітей, народжених на 31–34 тижні, і було відсутнім у народжених на 28–30 тижні. У немовлят, які народилися до 31 тижня вагітності, концентрація циркулюючого Т4 може навіть знизитися у перші 1–2 тижні життя. У дітей з ГВ на 25–28 тижні наявне зниження концентрації Т4 протягом першого післяпологового тижня до 4 мкг/дл (51,5 нмоль/л) [5, 7, 12, 13, 18].

Рівні тиреоглобуліну (форми зберігання T4) високі, що відображає збільшення виробництва щитовидною залозою погано йодованих попередників гормонів [2, 5, 7, 12, 13, 18].

Зазвичай у недоношених новонароджених рівень T4 в крові залишається нижче такого у доношених немовлят приблизно до 4 тижнів життя [5]. У новонароджених, народжених до 28 тижнів вагітності, цей термін може збільшитися до 8 тижнів [6].

Протягом перших п'яти тижнів життя рівень ТТГ підвищується у відповідь на низький рівень тиреоїдних гормонів, після чого на 4–14 тижнях прогресивно знижується [5]. Це свідчить про те, що при вираженій недоношеності негативний зворотний зв'язок гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної осі починає адекватно функціонувати тільки приблизно на п'ятому тижні життя, що приблизно еквівалентно 30-тижневому терміну вагітності.

Фактори, що впливають на становлення тиреоїдного статусу у недоношених дітей з дуже низькою масою тіла: незрілість гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної осі; незріла здатність ЩЗ концентрувати йод, синтезувати і йодувати тиреоглобулін; незрілість метаболізму тиреоїдних гормонів; незрілість системи дейодування в периферичних тканинах; раптове збільшення потреби у гормонах ЩЗ для термогенезу, функції серця, дії скелетних м'язів, а також потреб обміну речовин; раптове припинення передачі T4 від матері плоду; вплив неонатальних захворювань; недостатнє надходження і негативний баланс йоду; надлишок йоду (йод-утримуючі антисептики і рентгеноконтрастні агенти) [2, 5, 7, 12, 13, 14, 15, 18].

Ще одним фактором, який впливає на функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної осі, є обмежений функціональний резерв ЩЗ недоношених дітей, народжених до 28 тижнів вагітності. Так, запас йоду і тиреоглобуліну у таких дітей складає всього 20–30% від такого у доношених [5]. Припинення надходження йоду від матері у поєднанні з його обмеженим споживанням після народження сприяє розвитку відносної недостатності ЩЖ.

Ряд супутніх недоношеності процесів у цілому може призводити до стану, який описується у дорослих терміном «синдром еутиреоїдної патології» (СЕП) [5]. СЕП найчастіше зустрічається у дітей, народжених раніше 30 тижнів вагітності, і приблизно вдвічі частіше у дітей, народжених на 23–27 тижні, у порівнянні з народженими на 28–30 тижнях [46].

СЕП у недоношених характеризується:

а) зниженням рівня ТТГ;

б) нормальним, зниженим або високим рівнем загального T4;

в) нормальним або підвищеним вільним T4;

г)  низьким загальним і вільним T3.

До СЕП можуть призводити численні захворювання або стани, у тому числі голодування, сепсис, ниркова недостатність, хірургічні втручання, функціонуюча артеріальна протока, некротизуючий ентероколіт, мозкові зміни і необхідність у кисні [20]. Виразність СЕП безпосередньо залежить від тяжкості цих захворювань [5]. Крім того, розвитку подібних порушень можуть сприяти лікарські препарати, які використовуються при цих захворюваннях: допамін, амінофілін, кофеїн, дексаметазон і діаморфін [18, 20].

Таким чином, незрілість тиреоїдної системи у недоношених новонароджених лімітує функціональні резерви ЩЗ, що пов'язано з припиненням надходження в організм дитини тиреоїдних гормонів і йоду від матері, а також із захворюваннями недоношених.

Гіпотироксинемія недоношених

Цей термін характеризує недоношених новонароджених (особливо народжених до 30 тижнів), у яких постнатальний підйом рівня тироксину найменш виражений, а в перший тиждень життя відбувається його падіння нижче рівня пуповинної крові. У наступні 3–6 тижнів починається поступове (можливо протягом декількох місяців) підвищення тироксину до рівня доношених дітей [8, 21].

Транзиторна гіпотироксинемія (ТГН) виявляється у 85% недоношених дітей. У типових випадках Т4 низький, але вільний Т4, Т3 і ТТГ у межах норми (на відміну від транзиторного гіпотиреозу, коли рівень ТТГ підвищений). Причиною гіпотироксинеміі недоношених вважають незрілість гіпоталамуса і недостатній викид ТРГ, а також зниження рівня ТЗвГ (викликане голодуванням, респіраторним дистрес-синдромом) [8, 21].

Гіпотироксинемія у недоношених асоціюється (навіть з урахуванням поправки на інші перинатальні фактори ризику) зі збільшенням смертності та захворюваності в постнеонатальний період: збільшенням тривалості ШВЛ і кисневої терапії, збільшенням частоти внутрішньошлуночкових крововиливів, пошкоджень білої речовини мозку, ДЦП, затримок розумового розвитку. Однак невідомо, чи є зв'язок між низьким рівнем T3 або T4 і короткостроковою захворюваністю і смертністю та довгостроковою інвалідністю, чи впливає це на тяжкість захворювання недоношених дітей [22].

У респіраторній системі тиреоїдні гормони необхідні для нормального синтезу сурфактанту [23] і механізмів абсорбції рідини [24, 25]. У дітей з респіраторним дистрес-синдромом визначається нижчий рівень T3 і T4, ніж у контрольній групі [26]. Тиреоїдні гормони мають позитивну інотропну і хронотропну дію на серце [27]. Пренатальний рівень T3 і T4 та їх постнатальне підвищення мають важливе значення для скоротливості і метаболізму міокарда [28]. У новонароджених з вадами серця, які вимагають застосування ШВЛ та інших екстракорпоральних засобів підтримки життя, рівень циркулюючих тиреоїдних гормонів знижується [28]. Нарешті, ТГН асоційована з пізнішим закриттям артеріального протоку [29].

За даними ряду досліджень великих груп новонароджених, було доведено, що низький рівень тиреоїдних гормонів у перші тижні життя поєднувався з гіршим неврологічним розвитком [21]. У ранньому дитинстві (18–24 місяці) діти з ТГН відрізнялися більшою частотою когнітивних розладів, ніж діти без ТГН. Середнє зниження за шкалою психічного розвитку Bayley складало 6,8–8,3 пункти, що приблизно відповідає половині стандартного відхилення [30], а у більш старших дітей відзначено зниження IQ приблизно на 8,3 пункти [31]. Ця закономірність зберігалася і після перерахунку з урахуванням різних антенатальних і неонатальних факторів, які могли впливати на нервово-психічний розвиток. Було показано, що ці когнітивні порушення зберігалися з віком [32], і проблеми зі шкільним навчанням у дітей, що перенесли ТГН, виникали частіше, ніж у контрольній групі [33].

Ризик моторних і неврологічних порушень при ТГН також виявився підвищеним [34]. ТГН асоційована з ризиком розвитку дитячого церебрального паралічу, частота якого у дітей, які перенесли важку ТГН, збільшується у 2–6 разів [35].

При обстеженні групи недоношених дітей, народжених між 24 і 35 тижнями вагітності, було показано, що в 14 місяців життя у них, в порівнянні з контрольною группою, були значимо знижені числові показники (наприклад, загальна і дрібна моторика, зорово-просторові здібності, мовні навички). Рівень вільного T4 на другому тижні життя мав прогностичне значення щодо розвитку багатьох з цих навичок, особливо мовних. Тобто ТГН асоційований не тільки із загальним зниженням неврологічного розвитку, але і з порушенням розвитку візуальних та мовних здібностей. Тим не менш в даний час залишається не цілком зрозумілим, обумовлені ці порушення безпосередньо ТГН, чи ТГН є результатом інших факторів, які самі по собі призводять до зазначених порушень розвитку [21].

Чи необхідна дотація гормонів ЩЗ недоношеним дітям з гіпотироксинемією?

При низькому рівні тироксину і стійкому підвищенні рівня ТТГ, характерному як для минущого, так і для незворотного гіпотиреозу, лікування тироксином проводять, доки не визначиться природа гіпотироксинемії. Однак, чи треба призначати лікування при низькому рівні тироксину в поєднанні з нормальним рівнем ТТГ, – питання спірне.

Починаючи з 1980-х років, ряд досліджень вивчали вплив замісної терапії T4 і/або T3 на развиток недоношених немовлят. Вихідним посилом для цих досліджень була необхідність вивчення того, як замісна терапія при ТГН відобразиться на захворюваності (смертності) та неврологічному розвитку дітей. Необхідно зазначити, що дослідження, початі у 1980-х роках, були виконані в епоху до використання сурфактанту і антенатального призначення глюкокортикоїдів у рутинній клінічній практиці. Крім того, дослідження у першу чергу фокусувалися не на неврологічному розвитку дітей, а на неонатальній смертності і захворюваності [21].

У першому дослідженні замісної терапії при ТГН Schonberger і співавт. (1981) призначали кожній другій дитині, яка народилась до 37 тижнів або з вагою менше 2200 г, 25 мкг LT4 і 5 мкг LT3. У результаті смертність серед дітей, які отримували лікування, статистично значуще зменшилась (6,6% проти 29%) [21].

Незрілість тиреоїдної системи у недоношених новонароджених лімітує функціональні резерви ЩЗ

Ряд досліджень (Vanhole C. et al, 1997) проаналізували наслідки призначень левотироксину недоношеним дітям незалежно від гормонального статусу щитовидної залози. Проведене подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження лікування тироксином (20 мкг/кг/день внутрішньовенно, потім внутрішньо; з першого дня протягом двох тижнів) немовлят, що народилися на 25–30 тижні вагітності. Не був доведений вплив на смертність, частоту респіраторних ускладнень, у тому числі хронічних захворювань легенів, внутрішньошлуночкових крововиливів, ретинопатій недоношених, на показники росту і нервово-психічного розвитку (індекс Бейлі) в 7 місяців скоригованого віку [12, 17].

Порівнювали (Osborn DA, 2000) лікування тироксином з лікуванням плацебо у недоношених з ГВ 25–28 тижнів і доведеною гіпотироксінемією. Немовлята отримували плацебо або левотироксин 10 мкг/кг на день внутрішньом'язово або перорально з 15-го дня до 7-го тижня. Не було ніяких істотних відмінностей у динаміці набору ваги, зрості, зростанні окружності голови, частоті БЛД, ОАП, НЕК чи ретинопатії недоношених [12, 14].

У великому дослідженні (Van Wassenaer et al, 1997) 200 дітей з ГВ 25–30 тижнів отримували левотироксин перорально 8 мкг/кг на день або плацебо з першої доби до 6 тижнів життя. Не виявлено жодного зв'язку між початковою концентрацією вільного Т4 і кінцевим ефектом лікування. У 24 місяці життя не було жодних відмінностей у показниках психомоторного розвитку. Коли дослідники проаналізували дані недоношених, народжених після 27 тижнів, то показники нервово-психічного розвитку дітей, пролікованих левотироксином, були нижчими, ніж у групі плацебо. Автори припустили, що найгірші результати пролікованих дітей з ГВ більше 27 тижнів показують потенційно згубний вплив можливого стану гіпертиреозу у них [11, 12, 36].

Було виявлено (Crowther CF et al, 1997), що допологове введення 200 мкг тиреотропін-рилізинг гормону на додаток до кортикостероїдів жінкам з ризиком передчасних пологів, було пов'язане з ризиком затримки рухового і соціального розвитку, сенсорними порушеннями у дітей у віці 12 місяців [37].

У 2003 році Biswas і співавт. провели рандомізоване дослідження впливу терапії на результати респіраторних розладів у 253 дітей, народжених раніше 30 тижнів. Діти протягом перших 7 днів життя отримували або плацебо, або комбінацію LT3 у дозі 6 мкг/кг в день, а також гідрокортизон у вигляді постійної внутрішньовенної інфузії. У результаті з'ясувалося, що в обох групах прогноз респіраторних розладів не відрізнявся [21]. У роботі Wassenaer і співавт. було виявлено, що діти, народжені раніше 28 тижня вагітності, у випадку, якщо вони отримували LT4, мали стабільну середньодобову частоту серцевих скорочень (ЧСС) протягом перших 4 тижнів життя, у порівнянні з немовлятами, які отримували плацебо, і у яких відбувалося зниження ЧСС між 7 і 14 днями [21, 36, 37].

Результати попередніх досліджень, які вивчали неврологічний розвиток, неоднозначні. Crowdhry і співавт. виявили статистично незначуще зниження психічного розвитку (на 11,4 пункта) у дітей, які отримували лікування, на 12-му місяці життя, при цьому у 24 місяці цих відмінностей вже не було [21, 38]. Vanhole і співавт. виявили, що у дітей, які отримували LT4, відбувалося зниження на 5 пунктів як за руховою, так і за психічною шкалами, але ці зміни не були статистично значущими [17, 21].

У дослідження Van Wassenaer і співавт. були включені 200 недоношених немовлят, народжених раніше 30 тижня вагітності; половина з них отримувала 8 мкг/кг LT4 протягом 6 тижнів, інша половина – плацебо. Вільний і загальний T4, T3, rT3, ТТГ і тироксин-зв'язуючий глобулін визначалися на 0–3–7–14–21–28–35–42–56 день після народження, а неврологічний розвиток оцінювався через 0,5–1–2–5,7–10 років. Хоча статистично значущих відмінностей між двома групами дітей виявлено не було, при аналізі підгруп з'ясувалося, що ефект терапії LT4 залежав від гестаційного віку недоношених.

У віці 2 років у дітей, народжених до 27 тижня, які отримували LT4, індекс психічного розвитку (MDI) був на 18 пунктів вищий, ніж у аналогічній підгрупі дітей, які отримували плацебо.

На противагу цьому у лікованих дітей, народжених між 27 і 30 тижнями, індекс MDI виявився на 10 пунктів нижчим, ніж у тих, що отримували плацебо. У віці 5 років у дітей, народжених до 27 тижня вагітності, які отримували LT4, поведінкові та психічні бали були вищими, ніж у тих, які одержували плацебо, але ці відмінності не були статистично значущими [21, 36, 37]

У групі дітей, народжених між 27 і 29 тижнями, які отримували LT4, визначалися кращі показники за руховою шкалою в порівнянні з тими, що отримували плацебо (2% проти 14%, включаючи випадки ДЦП), але гірші показники за шкалою когнітивного розвитку. У віці 10 років виявилося, що дітям, які отримали плацебо і народженим раніше 27 тижнів вагітності, у 5 разів частіше потрібне спеціальне шкільне навчання, в порівнянні з лікованими LT4 [21, 36, 37, 38, 39, 40].

Результати досліджень, які були організовані в еру після впровадження штучного сурфактанту і тривають сьогодні, поки ще знаходяться в обробці. У дослідженні TIPIT за допомогою різних неврологічних візуалізуючих методів буде оцінено розвиток головного мозку, а також розвиток дітей, народжених раніше 28 тижнів вагітності. У цьому дослідженні можуть бути отримані дуже важливі дані про вплив тиреоїдних гормонів на розвиток головного мозку у недоношених дітей [41, 42].

Хоча ряд досліджень, присвячених лікуванню ТГН, свідчить про переваги призначення L-тироксину, жодне з них не наводить конкретних доказів необхідності терапії L-тироксином у всіх глибоко недоношених новонароджених. Тим не менше, цікаво відмітити, що, за даними опитування неонатологів, приблизно третина з них схильні призначати терапію L-T4 при ТГН, а 20% роблять це регулярно [43].

На сьогоднішній день клінічні рекомендації не пропонують призначення препаратів тиреоїдних гормонів дітям зі зниженим рівнем T4, за винятком тих випадків, коли також є підвищення рівня ТТГ. Несприятливі ефекти призначення L-тироксину можуть бути обумовлені передозуванням, необгрунтованим призначенням терапії і/або занадто тривалим терміном лікування. Крім того, необхідно враховувати і рівень споживання йоду в популяції [6, 14, 42–45].

Тобто на даний час немає доказів, що підтримують дотацію гормонів щитовидної залози недоношеним дітям, це дійсно може мати згубні наслідки для довгострокових неврологічних результатів [12, 15]. Наявні дані «не підтримують профілактичне використання гормонів щитовидної залози у недоношених дітей для зниження рівня неонатальної смертності, захворюваності новонароджених або поліпшення результатів розвитку нервової системи» [12, 15].

Чи можуть недоношені діти отримати дефіцитну кількість тироксину з грудним молоком, поки не встановлено [7].

На даний час немає доказів, що підтримують дотацію гормонів щитовидної залози недоношеним дітям

Інші варіанти транзиторного неонатального гіпотиреозу

Ізольована гіпертиреотропінемія (підвищена концентрація ТТГ, зазвичай у межах 20–50 мМО/л, при нормальному рівні Т4) виявляється рідко. Якщо рівень ТТГ наростає з часом, мова йде, очевидно, про латентний гіпотиреоз. В інших випадках причини підвищення рівня ТТГ залишаються неясними. Рівень ТТГ у цих випадках нормалізується протягом 1 року життя.

Транзиторний гіпотиреоїдизм характеризується зниженням рівня Т4, зазвичай не нижче 90–100 нмоль/л, і підвищенням ТТГ у межах від 20 до 50 мМО/л у крові. У частини дітей можна визначити невелике збільшення щитовидної залози і легкі симптоми гіпотиреозу. Спочатку у таких новонароджених діагностують вроджений гіпотиреоз, і диференціальна діагностика можлива тільки в процесі спостереження.

А. Транзиторний гіпотиреоз, спричинений тиреоїд-блокуючими антитілами. Зустрічається з частотою 1:50000, спостерігається при аутоімунному захворюванні ЩЗ матері. Антитіла можуть гальмувати зв'язування ТТГ з рецепторами, гальмувати ТТГ-опосередкований тиреоїдний ріст і блокувати дію ТТГ на функцію клітин. Антитіла з блокуючими і стимулюючими властивостями можуть виявлятися тільки у матері і мати розрізнений або послідовний вплив на плід і новонародженого, тривалість якого становить до 6–9 місяців після народження. Такий самий період триває і гіпотиреоз. Концентрація Т4, СТ4, Т3 низька, ТТГ – підвищена, ТЗвГ в нормі, антитіла можуть виявлятися у матері, або у матері та у дитини.

Б. Вплив йоду. Встановлено, що транзиторний гіпотиреоз поширеніший у Європі (1:100), ніж у США (1:50000). Це пояснюється широким поширенням йододефіциту в Європі. Недоношені діти надзвичайно сприйнятливі до впливу дефіциту йоду. У них є негативний баланс йоду у перші один-два тижні постнатального життя, особливо під час хвороби. Рекомендована добова доза йоду становить 15 мкг/кг на добу для доношених новонароджених та 30 мкг/кг на добу для недоношених дітей. Згідно проведених досліджень, у дітей, які отримують парентеральне харчування, споживання йоду було всього 3 мкг/кг на добу.

При транзиторному гіпотиреозі внаслідок впливу йодовмісних дезинфікуючих розчинів діти мають низький рівень Т4, підвищений ТТГ, підвищений вміст йоду в сечі.

В. Прийом вагітною жінкою аміадарону може викликати транзиторний гіпотиреоз у новонародженого. Тривалість дії препарату становить 4–5 місяців.

Г. Проведено спостереження за дітьми, що мали вроджені гемангіоми печінки з посиленим синтезом ферменту 3-йодтироніндейодінази. У цих дітей знижені концентрації Т4, підвищені ТТГ і реверсивного Т3. Як правило, діти потребують призначення високих доз тироксину для підтримки еутиреозу [1, 2, 7, 8, 11, 46].

Перелік літератури знаходиться у редакції