В первой части статьи мы рассматривали общие принципы диагностики синдрома мальабсорбции. Далее остановимся на конкретных нозологических формах.

ЦЕЛИАКИЯ (глютен-чувствительная энтеропатия)

За последние десятилетия представления о целиакии претерпели существенные изменения. Раньше считалось, что целиакия – в первую очередь, синдром мальабсорбции, развивающийся у детей раннего возраста вследствие поражения кишечника при употреблении в пищу глютена. Теперь же известно, что целиакия может развиться в любом возрасте и проявляться целым спектром как желудочно-кишечных, так и внекишечных симптомов, а также быть абсолютно бессимптомной. Синдром мальабсорбции – лишь одно из многочисленных проявлений целиакии, причем далеко не самое частое и отмечающееся преимущественно в раннем возрасте.

Согласно современным представлениям, целиакия – хроническое иммуноопосредованное системное заболевание, которое развивается у генетически предрасположенных лиц под действием поступающего с пищей глютена и близких к нему проламинов (белков злаков), характеризующееся вариабельными комбинациями индуцированных глютеномклинических проявлений, а также наличием специфических антител, HLA-DQ2 или DQ8 гаплотипов, и энтеропатии. Специфическими для целиакии антителами являются аутоантитела к тканевой трансглутаминазе 2 (TG2) и эндомизию (EMA), а также антитела к дезаминированным формам пептидов глиадина.

Целиакия – распространенное заболевание (около 1% населения). Наличие генетической предрасположенности к целиакии подтверждается семейной агрегацией и высокой конкордантностью у монозиготных близнецов (почти 100%). Предрасположенность ассоциирована с гаплотипами HLA-DQ2 (DQA1*0501, *0505) и HLA-DQ8 (DQB1*0201, *0202), которые встречаются в популяции с частотой 25% и 30% соответственно. Известно также, что в развитии заболевания могут принимать участие и другие, не HLA-гены, в частности, гены, контролирующие Т-клеточную активацию и рекрутинг (некоторые из них также ответственны за развитие сахарного диабета 1 типа и других аутоиммунных заболеваний).

Целиакия развивается при употреблении в пищу клейковины пшеницы (глютена) и родственных ему проламинов ржи (секалин) и ячменя (гордерин). В большинстве исследований было показано, что употребление овса в плане развития целиакии безопасно, однако, у некоторых больных целиакией обнаруживают активированные проламином овса Т-клетки слизистой оболочки кишечника, которые могут индуцировать воспаление в тонком кишечнике.

Степень риска развития целиакии или возраст начала заболевания у предрасположенных лиц могут изменяться под действием факторов внешней среды. Так, например, позднее введение в рацион глютен-содержащих продуктов, грудное вскармливание, введение небольших количеств глютена способствуют предупреждению развития заболевания у пациентов высокого риска. Кроме того, предполагается роль инфекционных агентов, так как частые ротавирусные инфекции ассоциированы с повышенным риском целиакии.

Целиакия – Т-клеточно-опосредованное хроническое воспалительное заболевание с аутоиммунным компонентом. Выработке аутоантител предшествуют нарушения кишечного пищеварения, изменение проницаемости кишечника и активация механизмов врожденного иммунитета. Иммунодоминантные эпитопы глиадина высокоустойчивы к полостному и пристеночному перевариванию; неполная деградация способствует усилению их иммуностимулирующих и токсических эффектов.

Некоторые пептиды глиадина (p31-43) активируют механизмы неспецифического иммунитета, в частности, индуцируют выработку интерлейкина (ИЛ) 15. Последний, так же, как и интерфероны типа 1, может изменять толерогенный фенотип дендритных клеток, что приводит к активации Т-клеток в собственной пластине пептидами, связанными с HLA-DQ2 или HLA-DQ8 молекулами. Активность глиадин-специфических Т-клеток усиливается благодаря действиюTG2; этот фермент дезаминирует пептиды глиадина, что приводит к повышению их аффинности для HLA-DQ2 или HLA-DQ8. Основными цитокинами, которые вырабатываются вследствие активации клетокглиадином, являются интерфероны (сдвиг в сторону образования T-хелперов 1 типа), а также ИЛ 21. Результатом воздействия активированных Т-лимфоцитов становится ремоделирование слизистой оболочки с участием металлопротеиназ и факторов роста, что приводит к формированию классической «плоской слизистой оболочки».Также при целиакии отмечаются значительные нарушения в гомеостазе интраэпителиальных лимфоцитов. ИЛ 15 усиливает экспрессию рецепторов естественных киллеров CD94 и NKG2D, а также эпителиальных стрессовых молекул, что способствует усилению цитотоксичности, активации апоптоза клеток и развитию атрофии ворсинок.

Наиболее очевидным проявлением аутоиммунитета при целиакии является наличие в сыворотке крови антител к TG2. Однако механизмы аутоиммунной реакции по большей мере неизвестны, как и их патогенетическое значение. Так, возможность «потенциальной» целиакии, когда антитела к TG2 обнаруживаются, а слизистая кишечника не изменена, указывает на то, что образование антител не обязательно сопровождается повреждением кишечника.

Клинические проявления

Проявления целиакии разнообразны (табл. 1). Наличие манифестной кишечной симптоматики наиболее характерно для детей, у которых заболевание диагностировано в течение первых 2 лет жизни. В большинстве таких случаев отмечают задержку физ. развития, хроническую диарею, рвоту, вздутие живота, атрофию мышц, анорексию и раздражительность. Иногда могут возникать запор, выпадение прямой кишки или инвагинация.  С внедрением серологических скрининговых тестов у пациентов разных возрастных групп стало очевидно, что нарушения при целиакии могут затрагивать практически все органы. Основные внекишечные проявления целиакии:

  • Железодефицитная анемия, резистентная к пероральной ферротерапии – наиболее частое внекишечное проявление. В детском возрасте железодефицит редко бывает единственным проявлением заболевания.
  • Низкий рост и задержка полового созревания. У приблизительно 10% детей с идиопатической низкорослостью может быть диагностированацелиакия. При этом обнаруживаемая у части этих пациентов сниженная стимулированная продукция гормона роста нормализуется после перехода на безглютеновую диету.
  • Хронический гепатит и гипертрансаминаземия. У пациентов с нелеченной целиакией часто отмечается повышение уровней АлАТ и АсАТ. Среди пациентов с гипертрансаминаземиями невыясненной этиологии около 9% могут иметь целиакию. При биопсии печени у этих пациентов определяются признаки неспецифического реактивного гепатита. На безглютеновой диете в большинстве случаев уровень ферментов печени в крови нормализуется.
  • Артрит и артралгии. Среди детей с ювенильным хрон. артритом не менее 3% могут иметь целиакию.
  • Oстеопения и остеопoроз. К моменту установления диагноза у 50% детей и 75% взрослых с целиакией отмечается снижение мин. плотности костей, иногда вплоть до остеопороза. На фоне диеты без глютена минерализация постепенно восстанавливается: у детей – примерно через год.
  • Герпетиформный дерматит – буллезная сыпь, локализующаяся в области локтей, коленей и ягодиц, ассоциированная с кожными гранулярными IgА-депозитами. Высыпания уменьшаются и проходят на фоне безглютеновой диеты.
  • Гипоплазия зубной эмали постоянных зубов.
  • Неврологические проблемы более характерны для взрослых. Целиакия может вызвать тяжелую эпилепсию с затылочными кальцификатами. Такие пациенты обычно плохо отвечают на противосудорожные препараты, а при назначении безглютеновой диеты отмечается улучшение (если она начата вскоре после первых приступов). Также хорошо описана связь между целиакией и мозжечковой атаксией у взрослых.
  • Психиатрические расстройства. Хотя возможная связь с целиакией рассматривалась при множестве поведенческих расстройств (например, при аутизме, синдроме гиперактивности с дефицитом внимания), доказательств ее наличия получено не было. Однако при целиакии могут отмечаться депрессия и тревожность. Эти состояния могут быть серьезными и обычно уменьшаются на фоне безглютеновой диеты.
  • Другие внекишечные проявления включают периферические невропатии, кардиомиопатию, афтозный стоматит и алопецию. Механизмы, определяющие характер и тяжесть клин. проявлений, неясны. Возможными причинами считают нарушения всасывания различных нутриентов и аномальные иммунные реакции.

Заболевания, ассоциированные с целиакией

Некоторые заболевания, в основном – аутоиммунные, обнаруживаются у пациентов с целиакией чаще, чем в популяции. Среди них сахарный диабет 1 типа, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, болезнь Аддисона, синдром Шегрена, аутоиммунный холангит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз. Такие ассоциации, по всей видимости, обусловлены идентичными HLA-гаплотипами. Другие связанные с целиакией состояния включают селективный дефицит IgA, синдромы Дауна, Шерешевского–Тернера и Вильямса.

В зависимости от характера клинических проявлений, наличия энтеропатии и серологических маркеров выделяют несколько клинических форм целиакии:

  • типичная – наличие выраженных гастроинтестинальных симптомов, характерных морфологических изменений в тонкой кишке (энтеропатии), специфических для целиакии антител и HLA-гаплотипов;
  • атипичная – гастроинтестинальные симптомы выражены слабо или отсутствуют, а в клинике доминирует внекишечная симптоматика; при этом выявляются специфические антитела, HLA-гаплотипы и энтеропатия;
  • скрытая («тихая») – клинические симптомы отсутствуют, но обнаруживаются энтеропатия, специфические антитела и HLA-гаплотипы;
  • латентная – гистологических и серологических маркеров нет, но у пациента была диагностирована целиакия когда-либо ранее; клинические симптомы могут присутствовать или нет;
  • потенциальная – морфология слизистой тонкого кишечника не изменена, выявляются специфические антитела и HLA-гаплотипы; симптомы могут присутствовать или нет; в будущем энтеропатия может развиться или нет.

Своевременная диагностика бессимптомных форм целиакии, частота которых значительно превышает частоту манифестных форм, важна, так как у пациентов с целиакией, даже бессимптомной, отмечается повышенная смертность, причем риск смертности выше при поздней диагностике заболевания и/или несоблюдении диеты. Основная причина смерти – неходжкинская лимфома. У взрослых могут развиваться такие осложнения как рефрактерная целиакия, язвенный еюноилеит и обусловленная энтеропатией Т-клеточная лимфома.

Диагностика

Диагностика целиакии базируется на оценке совокупности клинических симптомов, данных серологических тестов, HLA-типирования и гистологического исследования дуоденальных биоптатов. В январе 2012 года были опубликованы рекомендации ESPGHAN (Европейское Общество педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания) по диагностике целиакии у детей. Отличием данного руководства от предшествовавших американских (NASPGHAN, 2004) и британских (NICE, 2008) рекомендаций стало выделение условий, при которых проведение биопсии тонкой кишки для диагностики целиакии не обязательно.

Наиболее чувствительными и специфичными серологическими тестами для диагностики целиакии являются определение уровней антител к TG2 и эндомизию, а также антител к дезаминированному пептиду глиадина. У пациентов с нормальным уровнем IgA предпочтение отдается определению указанных антител, относящихся к классу IgA. При снижении уровня общего IgA в сыворотке крови (менее 0,2 г/л) определяют специфические антитела класса IgG, хотя они и менее специфичны. Важным условием является определение уровней специфических антител ДО назначения безглютеновой диеты, т. к. на фоне ее титры антител снижаются. Определение уровня антиглиадиновых антител (антител к глиадину) в крови в настоящее время не рекомендуется в связи с недостаточной чувствительностью и специфичностью метода.

Гистологическое исследование биоптатов тонкой кишки. Приоритет этого метода в диагностике целиакии был подвергнут сомнению, так как оказалось, что выявляемые изменения слизистой оболочки не являются специфичными для целиакии, а могут наблюдаться и при некоторых других заболеваниях (табл. 2). Кроме того, эти изменения неоднородны, могут локализоваться только в луковице двенадцатиперстной кишки, а выявление их зависит как от соблюдения процедуры подготовки образцов, так и от опыта исследователя.

Биопсия проводится во время ФЭГДС; по крайней мере, 1 образец должен быть взят из луковицы дуоденум и не менее 4 – из ниже лежащих отделов двенадцатиперстной кишки.

Степень изменений слизистой оболочки тонкой кишки определяется в соответствии с классификацией Marsh-Oberhuber:

  • Marsh 0 – преинфильтративная стадия (норма)
  • Marsh I – инфильтративные изменения – структура слизистой оболочки нормальная, повышено количество интраэпителиальных лимфоцитов (более 25 на 100 энтероцитов);
  • Marsh II – гиперпластические изменения – то же + гиперплазия крипт; снижение соотношения «высота ворсин/глубина крипт» (в норме 3-5 : 1);
  • Marsh III – деструктивные изменения – изменения Marsh II + атрофия ворсин:
  • Marsh III A – парциальная атрофия ворсин: соотношение «высота ворсин / глубина крипт» меньше 1;
  • Marsh III B – субтотальная атрофия ворсин: отдельные ворсины еще распознаваемы;
  • Marsh III C – тотальная атрофия ворсин: слизистая без пальцевидных возвышений, напоминает слизистую оболочку толстой кишки.

HLA-типирование. Отсутствие HLA-DQ2- и HLA-DQ8-гаплотипов позволяет полностью исключить целиакию, равно как и возможность ее развития в будущем. HLA-типирование может быть полезным в сомнительных случаях – например, если гистологически определяется умеренная энтеропатия (Marsh I–II), а специфические антитела не выявляются.

Несмотря на широкую распространенность целиакии и доступность скрининговых тестов, массовый скрининг не рекомендуется. Обследованию на целиакию подлежат:

1)  пациенты с симптомами, подозрительными в отношении целиакии:

-  иначе не объясненными хронической или рецидивирующей диареей,

-  задержкой физического развития,

-  потерей массы тела,

-  низкорослостью,

-  задержкой полового созревания,

-  аменореей,

-  железодефицитной анемией,

-  тошнотой и рвотой,

-  хроническими болями в животе,

-  вздутием живота,

-  запорами,

-  хронической усталостью,

-  рецидивирующим афтозным стоматитом,

-  герпетиформным дерматитом,

-  отклонениями в печеночных биохимических пробах,

-  переломами костей, неадекватными травмам/остеопенией/остеопорозом.

2)  бессимптомные пациенты с повышенным риском развития целиакии (с ассоциированными заболеваниями):

-  сахарным диабетом типа 1,

-  синдромом Дауна,

-  аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы,

-  синдромом Шерешевского–Тернера,

-  синдромом Вильямса,

-  селективным дефицитом IgA,

-  аутоиммунным гепатитом,

-  родственники больных целиакией первой степени родства.

У симптоматических пациентов обследование начинают с определения уровня антител к тканевой трансглутаминазе 2 (анти-TG2) IgA в сыворотке крови, а также общего IgA для исключения его дефицита. Альтернативой определению общего IgA может быть тестирование на уровень антител к дезаминированному пептиду глиадина (анти-DGP) класса IgG. Если получен отрицательный результат анти-TG2 IgA при нормальном уровне общего IgA (или отрицательном результате анти-DGPIgG), диагноз целиакии маловероятен, кроме нескольких особых ситуаций (возраст младше 2 лет, соблюдение безглютеновой диеты на момент обследования, тяжелое течение заболевания, наследственная предрасположенность или наличие заболеваний, предрасполагающих к целиакии, иммуносупрессивная терапия). У детей младше 2 лет анти-DGP могут быть более чувствительным маркером, чем анти-TG2.

Если результат исследования на анти-TG2 положительный, то пациент должен быть направлен к гастроэнтерологу для проведения дальнейшего обследования, объем которого зависит от уровня анти-TG2. При уровне антител к TG2 менее 10 значений верхней границы нормы проводится эндоскопическое исследование с биопсией тонкой кишки. Если уровень анти-TG2 превышает 10 значений верхней границы нормы, назначают тестирование на анти-ЕМА и HLA-типирование. В случае выявления DQ2 или DQ8, а также положительного теста на анти-ЕМА у таких пациентов диагноз целиакии можно считать подтвержденным без проведения биопсии. Если же у пациентов с высокими титрами анти-TG2 (более 10 норм) не выявляют характерных HLA-гаплотипов и/или результат анти-ЕМА оказывается отрицательным, рассматривают возможность ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов. Для этого обычно проводят повторные серологические тесты и дуоденальную биопсию.

Во всех руководствах по диагностике целиакии подчеркивается, что безглютеновая диета не должна назначаться до завершения диагностического процесса и получения убедительных данных в пользу целиакии.

В серонегативных случаях у пациентов с тяжелым течением заболевания и характерными для целиакии симптомами необходимо проведение тонкокишечной биопсии и HLA-типирования.

Возможна ситуация, когда в ходе обследования по поводу каких-либо гастроентерологических симптомов была проведена дуоденальная биопсия, и при морфологическом исследовании биоптатов обнаружены характерные для целиакии изменения слизистой оболочки тонкой кишки (Marsh I–III). В таких случаях для подтверждения диагноза следует определить уровень анти-TG2, а для детей младше 2 лет – анти-DGP и провести HLA-типирование.

У бессимптомных пациентов с повышенным риском развития целиакии в качестве первичного скрининга рекомендуется проведение HLA-типирования. При отсутствии у ребенка HLA-DQ2 и HLA-DQ8 не имеет смысла обследовать его на целиакию ни теперь, ни когда-либо в будущем.

В случае выявления HLA-DQ2 или HLA-DQ8-гаплотипа рекомендуется периодически определять титры специфических для целиакии антител (анти-TG2) в крови (но не ранее, чем ребенку исполнится 2 года).

Поскольку известно, что у лиц с повышенным генетическим риском развития целиакии титры антител могут колебаться, а классических клинических симптомов заболевания может и не быть, без гистологического подтверждения диагноз целиакии невозможен.

Если при первичном серологическом обследовании бессимптомных пациентов уровень специфических антител (анти-TG2 или анти-DGP) повышен незначительно (менее 3 норм), следует определить уровень анти-ЕМА в крови. В случае позитивного теста анти-ЕМА показана дуоденальная биопсия. Если тест на анти-ЕМА отрицателен, рекомендуется повторное серологическое тестирование через 3–6 месяцев при условии, что рацион пациента будет содержать достаточное, адекватное возрасту, количество глютена. 

Лечение

Лечение целиакии состоит в соблюдении пожизненной безглютеновой диеты. Из рациона должны быть исключены продукты, содержащие пшеницу, ячмень и рожь. В последнее время было доказано, что употребление овса безопасно для пациентов с целиакией, однако существуют опасения по поводу контаминации овса глютеном во время сбора, помола и транспортировки. Тем не менее, если овсяные продукты прошли соответствующую проверку и признаны свободными от глютена, они должны использоваться.

Придерживаться безглютеновой диеты должны все пациенты с установленным диагнозом, независимо от наличия симптомов. У пациентов с симптоматической целиакией на фоне диеты без глютена клиническое улучшение обычно наступает в течение нескольких недель. У бессимптомных пациентов оценить эффективность безглютеновой диеты сложнее. В таких случаях можно ориентироваться по отсутствию признаков дефицита нутриентов, и в первую очередь остеопении, при длительном наблюдении. Нормализация уровня антител должна произойти в течение 12 месяцев с момента перехода на безглютеновую диету. В настоящее время недостаточно данных о рисках для здоровья у нелеченных пациентов с незначительной энтеропатией, которые могут быть клинически бессимптомными. Также нет указаний относительно необходимости безглютеновой диеты у пациентов с «потенциальной»целиакией.

Безглютеновыми считаются продукты, содержащие менее 20 ppm глютена. Количество глютена, которое могут безопасно употреблять больные целиакией, пока окончательно не определено, но считается, что пороговым значением должно быть менее 50 мг/сут,. хотя индивидуальная изменчивость затрудняет установление универсального порога. Важно, чтобы опытный диетолог, обладающий специальными знаниями в консультировании по целиакии, обучал семью и ребенка ограничениям в питании.

Соблюдение диеты без глютена может быть трудной задачей, особенно для подростков. В качестве контроля рекомендуется периодически оценивать наличие симптомов, темпы роста и физического развития. Измерение уровней анти-TG2 в крови может быть полезно как маркер комплаенса, хотя при легких нарушениях диеты они не показательны.

Гиперчувствительность к глютену без целиакии

Помимо целиакии, в настоящее время выделяют еще 2 расстройства, связанных с употреблением в пищу глютена.

IgE-опосредованная аллергия на пшеницу может иметь сходные с целиакией симптомы, однако чаще встречается без энтеропатии, с симптомами атопии (крапивница, ангиоедема, экзема, астма, ринит) и диагностируется по наличию специфических IgE к пшенице (кожный прик-тест или уровень специфических IgE в крови). Отличием данного состояния является также быстрое развитие симптомов, т. е. в течение нескольких минут или часов после употребления пшеницы.

О непереносимости глютена без целиакии говорят при наличии различных комбинаций кишечных (боль в животе, вздутие живота, диарея) и внекишечных (мигрень, хроническая усталость, мышечные боли, высыпания) симптомов, связанных с приемом глютен-содержащих продуктов, но при отсутствии энтеропатии и характерных для целиакииа утоантител и HLA-гаплотипов. Симптомы часто напоминают клинику синдрома раздраженного кишечника, и у некоторых пациентов с синдромом раздраженного кишечника состояние улучшается на фоне безглютеновой диеты. Непереносимость глютена без целиакии в детском возрасте изучена недостаточно, большая часть исследований касалась взрослых. В любом случае непереносимость глютена без целиакии – диагноз исключения, когда нет данных, подтверждающих наличие целиакии и аллергии на пшеницу, но отмечается отчетливое улучшение на фоне диеты без глютена. Кроме того, пока непонятно, насколько строгой должна быть диета у таких пациентов, какое количество глютена они способны безопасно переносить, как долго нужно соблюдать диету, как оценивать ее эффективность, нужно ли ограничивать употребление продуктов из ржи и ячменя, и, наконец, является ли это заболевание пожизненным, как целиакия, или же транзиторным, со спонтанным выздоровлением.

Продолжение в следующем номере