Лекарственно-индуцированные поражения кожи (лекарственная сыпь) достаточно часто встречаются в практике врача любой специальности. По данным статистики, высыпания на коже, вызванные лекарственными веществами, наблюдаются у 2–5% стационарных больных и около 1% пациентов амбулатории.

Медикаментозные сыпи сходны со множеством дерматозов. Морфология их может быть самой разнообразной: пятна и папулы, уртикарии, папулосквамозные элементы, пустулы, пузыри, пурпура и т.д. Кроме того, лекарственные вещества могут вызывать зуд и дизестезию без видимых высыпаний. Безусловно, врачу общей практики может быть сложно отличить различные варианты лекарственной сыпи. Тем не менее, точный диагноз в этой ситуации важен, так как он определяет дальнейшую тактику ведения больного, а именно — дает ответы на следующие вопросы:

  • Является ли данная реакция на препарат потенциально опасной для жизни?
  • Следует ли отменить препарат, вызвавший реакцию, или можно продолжить лечение им?
  • Требуется ли лечение самой лекарственной сыпи и, если — да, то какое?

К сожалению, представления большинства из нас о лекарственной сыпи сводятся к понятиям «крапивница» и «токсикодермия». Кроме того, в детском возрасте существует еще и проблема гипердиагностики лекарственной аллергии. Зачастую лекарственные препараты «оказываются виновниками» сыпи при вирусных инфекционных заболеваниях (инфекционной эритеме, инфекционной розеоле, энтеровирусной инфекции и других). В руководстве Британского общества аллергологов и клинических иммунологов по медикаментозной аллергии говорится, что среди детей, в анамнезе которых были зафиксированы случаи аллергии на лекарственные препараты, у 94%, по данным кожных прик-тестов, внутрикожных и пероральных провокационных проб, переносимость этих препаратов оказалась удовлетворительной.

С другой стороны, недостаток знаний о механизмах развития и разновидностях кожных проявлений лекарственной аллергии может привести к недооценке тяжести реакции и неадекватному лечению.

В качестве иллюстрации подобной ситуации приводим следующий клинический случай.

 

Ребенок Д., 14 лет, поступил в педиатрическое отделение стационара с жалобами на повышение температуры тела до фебрильных цифр, генерализованную зудящую сыпь на коже и отек лица.

Анамнез заболевания: впервые сыпь на коже появилась около 2 недель назад. В тот период ребенок переносил ОРВИ, по поводу которой родители давали ему арбидол и нурофен. Когда появилась крупнопятнистая сыпь на коже, сопровождающаяся зудом, это было расценено как реакция на сироп нурофена. Ребенку назначили антигистаминные средства (супрастин), и через 2 дня сыпь прошла. Однако еще через 3 дня высыпания возобновились. На этот раз сыпь вначале была мелкоточечной, зудящей, появилась одновременно на теле и конечностях. В дальнейшем папулезные элементы сыпи стали укрупняться, сыпь приобрела сливной характер, появился отек лица, повысилась температура тела. Повторное появление сыпи участковый врач связал с погрешностью в диете, поставил диагноз «Крапивница. Отек Квинке», назначил дексаметазон и супрастин внутримышечно. В течение 6 дней ребенок лечился амбулаторно, но, несмотря на терапию глюкокортикоидами и антигистаминными препаратами, сыпь оставалась прежней интенсивности и распространенности, сохранялся отек лица и фебрильная лихорадка, что и послужило поводом для госпитализации.

Анамнез жизни: ребенок от І беременности,  І родов. Беременность протекала с гестозом и угрозой прерывания в первой половине. Роды в срок, затяжные, с медикаментозной стимуляцией. Масса тела при рождении — 3500 г. До 2-х лет ребенок наблюдался неврологом по поводу перинатального гипоксически-травматического поражения ЦНС. На грудном вскармливании — до 1 года 8 месяцев. Рос и развивался соответственно возрасту. Привит по календарю в полном объеме.

Около 3-х месяцев назад родители заметили у ребенка приступ судорог во сне. После обследования неврологом был поставлен диагноз «Криптогенная фокальная эпилепсия с вторично-генерализованными припадками, связанными со сном», назначен карбамазепин. На фоне приема карбамазепина (последние 7 недель) припадков во сне не было.

Аллергологический анамнез: до настоящего времени проявлений аллергии у ребенка не было. У отца — поллиноз (аллергия на пыльцу амброзии).

Перенесенные заболевания: ветряная оспа, краснуха. Туберкулезный контакт, контакт с инфекционными больными родители отрицают.

Объективно при поступлении: ребенок в сознании, на осмотр реагирует адекватно. Температура тела 38,7°С. Несколько вял, аппетит снижен. Рвоты нет. Менингеальные симптомы отрицательны.

На коже туловища и конечностей сливная пятнисто-папулезная сыпь, не затрагивающая ладони и подошвы, умеренный зуд кожи (фото 1). Кожа лица гиперемирована. Лицо одутловато, отмечается отек век и губ. Кожа губ сухая, растрескавшаяся, ребенку сложно открыть рот (из-за отека и трещин на коже губ). Периферические лимфоузлы не увеличены. Слизистая оболочка полости рта и конъюнктивы чистые. Катаральных явлений нет. Миндалины в дужках, чистые.

Над легкими аускультативно — везикулярное дыхание, равномерно проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются. ЧД 18 за 1 мин.

АД 120/70 мм рт. ст., ЧСС — 92 уд/мин. Тоны сердца громкие, ритм правильный, короткий систолический шум над верхушкой и в 5-й точке.

Язык влажный, у корня обложен белым налетом. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см, селезенка — на 1 см.

Диурез не нарушен. Мочеиспускание свободное, безболезненное.

Стул 1 раз в сутки, кал оформленный, без патологических примесей.

При поступлении ребенок был осмотрен детским инфекционистом: данных о наличии кори и других воздушно-капельных инфекций с высокой контагиозностью нет.

Дежурный врач, принимавший ребенка, поставил предварительный диагноз «Острая крапивница. Отек Квинке», назначил инфузионную терапию с целью дезинтоксикации, дексаметазон внутривенно, супрастин в/м, атоксил внутрь.

Результаты дополнительных методов обследования

В общем анализе крови: невысокий нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

В общем анализе мочи — незначительная протеинурия.

В биохимическом анализе крови — повышение уровня трансаминаз в 3 раза, С-реактивного белка — в 2,5 раза, показатели функции почек в норме.

Ультрасонография органов брюшной полости: умеренное увеличение печени и селезенки.

ЭКГ: эктопический правопредсердный ритм, миграция водителя ритма в пределах предсердий, замедление проведения в зоне наджелудочкового гребешка, повышение электрической активности левого желудочка.

ЭхоКГ: регургитация до створок митрального клапана, умеренная недостаточность створок трикуспидального клапана: регургитация до 1/2 правого предсердия, фальш-хорда в левом желудочке. Полости сердца не увеличены. Эндо- и перикард без особенностей. Сократительная функция в норме. Кровоток в брюшном отделе аорты пульсирующий. Нарушений диастолической функции сердца не выявлено.

К утру, после проведенной терапии, состояние ребенка прежнее, сыпь, отек лица и лихорадка сохраняются.

Дифференциальный диагноз. В данном случае, после исключения инфекционных болезней, передающихся воздушно-капельным путем, в качестве наиболее вероятного диагноза рассматривалась лекарственная аллергия, а именно аллергия на карбамазепин. Альтернативные диагнозы: системное заболевание соединительной ткани, энтеровирусная инфекция, EBV-инфекция, псевдотуберкулез.

 

Литературная справка

Лекарственная сыпь может иметь иммунологическую и неиммунологическую природу.

Как известно, существует 4 типа иммунологических реакций (по Coombs и Gell):

I тип — иммуноглобулин E (IgE)-зависимые реакции, в результате которых развиваются крапивница, ангионевротический отек и анафилаксия.

II тип — цитотоксические (IgG/M-опосредованные) реакции, которые приводят к развитию пузырчатки и буллезного пемфигоида.

III тип — иммунокомплексные (IgG/M-опосредованные) реакции, лежащие в основе развития васкулитов, сывороточной болезни и крапивницы.

IV тип — реакции замедленного типа с Т-клеточно-опосредованной гиперчувствительностью, способствующие развитию контактного дерматита, экзантематозных и фотоаллергических реакций.

Наиболее часто медикаментозная сыпь обусловлена IV типом иммунологических реакций. На долю кожных проявлений медикаментозной аллергии, опосредованной иммуноглобулинами, приходится не более чем 5% случаев (поэтому в большинстве случаев при медикаментозной сыпи не имеет смысла назначать антигистаминные препараты). Реакции IV типа не зависят от дозы препарата, клинически проявляются через 7–20 дней от начала медикаментозной терапии, могут сопровождаться повышением уровня эозинофилов в крови и тканях, могут рецидивировать при назначении препарата той же химической группы, что и причинно-значимый.

Неиммунологические механизмы медикаментозных реакций можно классифицировать следующим образом: аккумуляция, побочные эффекты, прямое высвобождение медиаторов тучных клеток, идиосинкразия, непереносимость, феномен Яриша-Герксгеймера, передозировка, фототоксичность.

В большинстве случаев медикаментозные кожные реакции протекают нетяжело и обычно проходят после отмены препарата. Серьезные и потенциально опасные для жизни реакции встречаются приблизительно у 1 из 1000 пациентов больницы. При синдроме Стивенса-Джонсона летальность достигает 5%, а при токсическом эпидермальном некролизе — около 20–30%.

У любого пациента с внезапно появившейся симметричной кожной сыпью следует исключить реакцию на медикаменты, если он получает какое-либо лечение. Наиболее часто кожные реакции вызывают антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты, цитокины, химиотерапевтические агенты, антиконвульсанты и психотропные препараты.

В каждом случае лекарственной сыпи важно оценить, имеются ли признаки серьезных, потенциально опасных для жизни реакций на препарат. К этим признакам относятся:

  • Эрозии на слизистых оболочках
  • Пузыри на коже
  • Положительный симптом Никольского
  • Сливная эритема
  • Ангионевротический отек,

   отек языка

  • Возвышающаяся над поверхностью кожи пурпура (пальпируемая пурпура)
  • Кожные некрозы
  • Увеличение лимфатических узлов
  • Высокая лихорадка, одышка или гипотензия

 

Далее мы коротко перечислим основные клинические варианты поражений кожи, вызванных лекарственными веществами.

Крапивница. Уртикарии обычно появляются вскоре после начала терапии причинно-значимым препаратом, могут менять размер и форму, полностью проходят в течение 12–24 часов.

Пузырчатка и буллезный пемфигоид. Большинство причинно-значимых препаратов содержат тиоловую группу, дисульфидные связи или серосодержащие кольца, метаболизирующиеся как тиолы. Индуцированная тиолами пузырчатка клинически напоминает pemphigus foliaceus или pemphigus erythematosus; нетиоловая сыпь может быть похожа на pemphigus vulgaris или pemphigus vegetans. Поражение слизистых оболочек более характерно для воздействия нетиоловых препаратов. Высыпания обычно проходят после отмены препарата, но при пузырчатке, вызванной D-пеницилламином, регресс симптомов очень медленный (несколько месяцев), поэтому часто необходимо лечение кортикостероидами.

Васкулит. Среди серьезных реакций на медикаментозные препараты эта — наиболее частая. Характеризуется появлением эритематозных пятен, быстро превращающихся в пальпируемую пурпуру. Может сопровождаться лихорадкой, миалгиями, артритом, болью в животе. Наиболее часто васкулит развивается через 7–21 день после начала терапии.

Сывороточная болезнь. В основе ее развития — иммунологические реакции ІІІ типа. Кожные проявления обычно начинаются с эритемы пальцев рук и ног с распространением сыпи в дальнейшем на все тело (чаще всего сыпь пятнисто-папулезная или уртикарная). Также характерны лихорадка, артралгии, артриты, а также поражение внутренних органов. Развивается после введения препаратов, содержащих компоненты сыворотки (человеческой или лошадиной).

Многоформная эритема характеризуется мишеневидными элементами, располагающимися преимущественно на конечностях (фото 2, 3). Слизистые оболочки также могут поражаться, но не серьезно. Общее состояние пациентов обычно не нарушено. Как правило, высыпания полностью проходят, но нередко рецидивируют. Рецидивирующее течение часто ассоциировано с герпетической инфекцией. Лечение и профилактика ацикловиром дают положительный клинический эффект.

Синдром Стивенса-Джонсона (ССД) характеризуется распространенным поражением кожи с большими и атипичными мишеневидными элементами, повреждением слизистых оболочек не менее чем 2-х органов, отслойкой 10% эпидермиса, нарушением общего состояния (лихорадка, артралгии, миалгии). ССД может быть вызван как лекарственными препаратами, так и инфекциями (например Mycoplasma pneumoniae).

Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или синдром Лайела — это тяжелое поражение кожи, основными критериями диагностики которого являются: генерализованная буллезная эритема с отслойкой эпидермиса 30% и более кожного покрова; резкая болезненность поврежденных и неповрежденных участков кожи, положительные симптомы Никольского и «смоченного белья», поражение слизистых оболочек, тяжелое общее состояние. В крови эозинофилия, как правило, отсутствует, более характерен нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Основной причиной смерти пациентов с ТЭН является присоединение вторичной инфекции и развитие сепсиса. Большинство случаев ТЭН обусловлено лекарственными препаратами. У пациентов с ВИЧ-инфекцией риск развития ТЭН в 1000 раз выше, чем в общей популяции.

При отслойке эпидермиса на 10–30% поверхности тела говорят о промежуточной форме ССД/TЭН.

Многоформная эритема, ССД и ТЭН в настоящее время рассматриваются как единый патологический процесс.

Эритродермия — универсальное генерализованное воспалительное поражение кожи, развивающееся при целом ряде кожных болезней, лекарственных воздействиях, злокачественных заболеваниях и иммунодефицитах. Характеризуется обширным покраснением, шелушением и инфильтрацией всего кожного покрова (небольшие очаги могут оставаться непораженными). Часто может сопровождаться увеличением лимфатических узлов, гепатоспленомегалией, лихорадкой, лейкоцитозом, эозинофилией и анемией.

Острая генерализованная пустулезная экзантема (AGEP — аcute generalized exanthematous pustulosis). Данная медикаментозная реакция характеризуется острым началом с лихорадкой, генерализованной скарлатиноподобной эритемой и множественными мелкими стерильными нефолликулярными пустулами. В крови: гиперлейкоцитоз с нейтрофилезом и эозинофилией. В большинстве случаев AGEP вызвана лекарственными веществами (прежде всего антибиотиками) и развивается в течение нескольких первых дней от начала приема. Реже причинами AGEP могут быть вирусные инфекции, воздействие ртути или ультрафиолетовых лучей. AGEP разрешается спонтанно и быстро: лихорадка и сыпь проходят в течение 7–10 дней, при угасании сыпи может отмечаться шелушение.

DRESS-синдром (DRESS — drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами), известный также как синдром медикаментозной гиперчувствительности (DIHS — drug-induced hypersensitivity syndrome). Характеризуется триадой признаков: лихорадка, сыпь, поражение внутренних органов. Наиболее часто связан с приемом антиконвульсантов. Развивается через несколько недель от начала приема препарата (в среднем через 1–8 недель, иногда через 3 месяца). Это потенциально опасная для жизни медикаментозная реакция. Сыпь — распространенная, папулезная, яркая, сливная. Элементы сыпи могут трансформироваться в везикулы, пузыри или пурпуру, может развиться токсический эпидермальный некролиз. Возможно поражение слизистых оболочек. Характерен отек лица, особенно периорбитальной области и губ. Часто наблюдается шейная лимфаденопатия. Из системных проявлений наиболее характерен гепатит, реже развиваются нефрит, миокардит и пневмонит. Может отмечаться лейкоцитоз с эозинофилией.

Пятнисто-папулезная (кореподобная) сыпь — наиболее частый вариант лекарственной сыпи. Сыпь обычно симметричная, со сливающимися эритематозными пятнами и папулами, не затрагивает ладони и подошвы. Развивается в течение 2 недель после начала терапии. Не требует отмены причинно-значимого препарата.

Реакции, подобные сывороточной болезни, имеют клинические симптомы сывороточной болезни, однако не являются реакциями ІІІ типа. Почки поражаются редко. Причиной реакций, подобных сывороточной болезни, чаще всего является лечение антибиотиками, особенно цефаклором.

Акнеподобная сыпь характеризуется папулами или пустулами фолликулярного типа. Отмечается преимущественно на верхней половине туловища. В отличие от вульгарных угрей отсутствуют комедоны (фото 4).

Акральная эритема (эритродизестезия). Это относительно частая реакция на химиотерапию, характеризующаяся симметричным поражением ладоней и подошв с отеком, эритемой и болезненностью. Предполагается, что это — следствие прямого токсического воздействия на кожу. Акральная эритема обычно проходит спустя 2–4 недели после прекращения химиотерапии.

Фиксированная лекарственная эритема. Рецидивирующие высыпания на ограниченном участке коже, появляющиеся всякий раз при употреблении причинно-значимого препарата, представляющие собой округлые синюшные отечные папулы. Сыпь появляется через 30 минут — 8 часов после приема препарата. При угасании сыпи длительно сохраняются гиперпигментированные пятна. Наиболее частая локализация — руки, ноги и гениталии, реже — вокруг рта и глаз.

Лихеноидная лекарственная сыпь подобна плоскому лишаю и может быть сильно зудящей. Могут отмечаться экзематозные или псориазоформные папулы.

Дерматомиозитоподобная сыпь. Кожные проявления напоминают симптомы дерматомиозита (например папулы Готтрона), но отсутствует поражение мышц, общие симптомы и антиядерные антитела в крови. После отмены препарата симптомы регрессируют.

Лекарственная волчанка имеет симптомы, подобные СКВ.

При применении карбамазепина, согласно литературным данным, возможно развитие пятнисто-папулезной сыпи, фиксированной лекарственной эритемы, эритродермии, синдрома медикаментозной гиперчувствительности (или DRESS-синдрома), ССД, ТЭН, линейного IgA-дерматоза, псориазоподобной сыпи.

 

У пациента имели место симптомы потенциально опасной для жизни аллергической реакции: сливная сыпь и лихорадка. Учитывая наличие в клинике сливной пятнисто-папулезной сыпи, отека лица, лихорадки, гепатита, возникших на 7-й неделе лечения карбамазепином, был поставлен диагноз «Синдром медикаментозной гиперчувствительности». Карбамазепин был немедленно отменен, назначен преднизолон перорально в дозе 0,5 мг/кг. Карбамазепин заменен на топирамат.

Через неделю сыпь полностью регрессировала, через 2 недели у пациента нормализовались уровни печеночных трансаминаз. Через 3 недели начато снижение дозы преднизолона вплоть до полной его отмены. За время лечения и после отмены преднизолона проявлений лекарственной аллергии не наблюдалось.

 

Заключение

В данной ситуации недооценка совокупности клинических симптомов, а также недостаточная осведомленность врачей о вариантах течения аллергических поражений кожи, в том числе лекарственно-индуцированных, привели к неправильному диагнозу (крапивница), в результате чего ребенок целую неделю получал неадекватное лечение (супрастин, сорбенты), а главное, причинно-значимый препарат не был вовремя отменен.

Надеемся, что представленный в данной статье разбор клинического случая лекарственной сыпи был интересен нашим читателям и окажется полезным в их повседневной практике.

 

Источники

  1. Детская дерматология. Справочник / Под ред. П. Кроучука, А. Дж. Манчини / Пер. с англ. — М.: Практическая медицина, 2010. — С. 551-570.
  2. Blume J. E. Drug Eruptions. Режим доступа: http://emedicine.medscape.com/article/1049474.