Лабораторна діагностика окремих компонентів метаболічного синдрому (частина 3)

Вісфатин – поліпептид з молекулярною масою 52 кДа, який складається з 491 амінокислотного залишку. У 2005 р. Fukuhara et al. [70] відкрив вісфатін – новий адипоцитокін, який експресується переважно в вісцеральній жировій тканині. Даний гормон володіє інсуліноміметичною дією зв'язуючись з рецепторами інсуліну в місцях, що відрізняються від сайтів зв’язування інсуліну і, як наслідок, покращує толерантність до глюкози та відіграє роль в патогенезі ожиріння, ІР та ЦД2 [71]. Проте у 2007р. група Fukuhara et al. зазначила, що описаний ними адипоцитокін був ідентифікований раніше іншими лабораторіями як PBEF (pre-B-cell colony enhancing factor) – цитокін, який експресується в лімфоцитах, та Nampt (нікотинамід фосфорибозилтрансфераза) – ключовий фермент біосинтезу нікотинамідаденіндинуклеотиду (НАД) в організмі ссавців [70].

Вісфатин зв'язується з рецептором інсуліну і стимулює фосфорилювання субстратів IRS-1 і IRS-2 з подальшою активацією PI3K, Akt/PKB, МАРК сигнальних шляхів.

Вперше потенційна роль вісфатину як інсуліноміметика, була продемонстрована Fukuhara et al. і ними ж проведена детальна характеристика даного адипоцитокіна. У мишей лінії C57BL/6J та KK-Aу (експериментальна модель ЦД2) у відповідь на введення рекомбінантного вісфатину спостерігався дозозалежний цукрознижувальний ефект. Хронічна експресія гормону за допомогою аденовірусного вектора у мишей C57BL/6J і KK-Aу призводила до значного зниження концентрації глюкози в плазмі. В дослідженні in vitro інсуліноміметичний ефект спостерігався при концентрації в 10 разів нижчій в порівнянні з інсуліном [71].

 У мишей з нокаутованим геном вісфатину -/- спостерігалась летальність під час ембріогенезу в зв’язку із порушенням біосинтезу НАД. У мишей з гетерозиготним генотипом (вісфатин +/-) спостерігається на 33% нижча концентрація адипоцитокіну в порівнянні з мишами дикого типу та помірне підвищення рівня глюкози у плазмі крові натще та в постпрандіальний період, а також значно вищий рівень глікемії під час тесту толерантності до глюкози в порівнянні з контрольною групою. В порівнянні з інсуліном вісфатин проявляє аналогічну афінність до інсулінового рецептора. Вивчаючи конкурентне зв’язування інсуліну та вісфатин/PBEF/Nampt з інсуліновим рецептором, вчені виявили, що адипоцитокін зв’язується з іншими від інсуліну сайтами рецептора і стимулює його відмінним від інсуліну шляхом [71].

Вісфатин бере участь в регуляції запальних процесів та виступає в ролі імуномодулятора. Nampt вперше була ідентифікована у людей в лімфоцитах периферичної крові і отримала назву PBEF (pre-B-cell colony enhancing factor) [72]. Ведення рекомбінантного вісфатину стимулює продукцію прозапальних – ІЛ-1b, TNF-a та ІЛ-6, і протизапальних цитокінів – ІЛ-10, ІЛ-1RA моноцитами, а також підвищує експресію поверхневих костимуляційних молекул CD54, CD40 і CD80, необхідних для активації Т-лімфоцитів [73].

Berndt et al. на популяції зі 189 чоловік показали, що концентрація вісфатину у плазмі крові та експресія його мРНК у вісцеральній жировій тканині позитивно корелює з ІМТ і процентним вмістом жиру в тілі [74].

Dogru et al. рандомізували 22 пацієнти з ЦД 2 типу без попереднього лікування, 18 пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози і 40 чоловік сформували контрольну групу.

У даному досліджені не спостерігалось кореляції між концентрацією вісфатину та ІМТ, АТ, адипонектином, С-реактивним протеїном, інсуліном, глюкозою, ліпідами та HOMA-IR. Проте в групі з ЦД2 відзначався значно вищий рівень гормону у порівняні з контрольною групою. В пацієнтів з ПТГ та ЦД2 суттєвих відмінностей в концентрації вісфатина не спостерігалось [75].

ФНП-a, прозапальний цитокін з молекулярною масою 17 кДа, синтезується моноцитами/макрофагами, нейтрофілами, Т-лімфоцитами, а також клітинами ендотелію та жирової тканини. У печінці ФНП-a продукується клітинами Купфера і в значно меншій кількості гепатоцитами [76, 77]. Його дія опосередковується двома типами рецепторів: TNFR1 (р55) та TNFR2 (р75). На моделі генетично детермінованого ожиріння (ob/ob) вчені продемонстрували протекторний ефект від виключення генів рецепторів ФНП-a (р55 -/- р75 -/-) на розвиток ІР порівняно з тваринами з функціонуючими рецепторами (р55 +/+ р75 +/+). У подальшому при селективному виключенні окремих генів виявилось, що ключова роль належить гену TNFR1 [78].

Hotamisligil et. al. вперше продемонстрував взаємозв'язок між експресією ФНП-a та інсулінорезистентністю у жінок з ожирінням та НАСГ. Вчені виявили, що жирова тканина у хворих з ожирінням є важливим джерелом прозапальних цитокінів, зокрема ФНП-a, який індукує запалення та ІР [79].

На моделях експериментального ожиріння індукованого висококалорійною дієтою (5286 ккал/кг-1) та дієтою з підвищеним вмістом жирів (50% жирів від загального калоражу) у мишей з ФНП-a +/+ та нокаутованим геном ФНП-a (ФНП-a -/-) спостерігалась надмірна маса тіла у порівнянні з контролем, проте вірогідної різниці між двома експериментальними групами не відмічалось. Проте, незважаючи на аналогічну динаміку набирання маси тіла, у мишей з виключеним геном ФНП-a спостерігалась підвищена чутливість периферичних тканин до інсуліну [80].

Одну з ключових ролей у розвитку ФНП-a індукованої ІР відіграє активація JNK1 (c-Junamino-terminalkinase). Hirosumi et al. вперше продемонстрували на експериментальних моделях, індукованого дієтою, та генетично детермінованого (ob/ob) ожиріння підвищення активності JNK1 в печінці, м’язовій та жировій тканинах.

Блокада гена JNK1 призводила до зменшення ожиріння, зниження рівня глікемії, резистину та ІР, підвищення сироваткового рівня адипонектину на обох експериментальних моделях ожиріння.

Обробка культури гепатоцитів ФНП-a призводила до розвитку в них ІР, яка нівелювалась після введення інгібітора JNK1. JNK1 індукує ІР шляхом підвищеного фосфорилювання залишку серину в 307 положенні в субстраті інсулінового рецептора – IRS1, тим самим блокуючи його біологічну активність [81].

Іншим посередником в ФНП-a, індукованій ІР є IKK-b [82], яка є структурною субодиницею IkB кінази (ІКК), ферменту, який каталізує фосфорилювання інгібіторних протеїнів kB. Ядерний фактор kB (NF-kB) в неактивному стані, локалізований в цитоплазмі, перебуває в комплексі з інгібіторними протеїнами kB (IkB), переважно IkBa. При фосфорилювані IkBa фактор транскрипції NF-kB вивільняється із зв'язку з IkB, мігрує в ядро клітини і стимулює транскрипцію багатьох прозапальних генів, що кодують синтез адипокінів та цитокінів (ІЛ-6, ФНП-a) [83] та порушує трансдукцію інсулінового сигналу шляхом фосфорилювання залишків серину в IRS-1 [84]. На трансгенних мишачих моделях безперервна експресія IKK-b на низькому рівні в гепатоцитах призводила до активації NF-kB з подальшим розвитком помірно вираженої ІР [85]. У хворих на ЦД типу 2 блокування високими дозами аспірину (7г) IKK-b призводило до покращення чутливості до інсуліну периферичними тканинами [86].

Ожиріння характеризуються підвищеною експресією в жировій тканині цитокінів сімейства ІЛ-1, серед яких частина володіє вираженою прозапальною активністю – ІЛ-1a, ІЛ-1b та ІЛ-18, а інші є протизапальними медіаторами – антагоніст рецептора IЛ-1 (IL-1Ra) та ІЛ-37 [87]. На експериментальних моделях генетично-детермінованого та індукованого дієтою з високим вмістом жирів ожиріння продемонстровано підвищення активності ІЛ-1b у піддослідних тварин. На думку Moschen et al., за умови патологічного ожиріння, саме жирова тканина є основним джерелом ІЛ-1b, оскільки його експресія значно вища в підшкірній/вісцеральній жировій тканині в порівнянні з печінкою [88].

Цитокіни – члени сімейства ІЛ-1 беруть участь в метаболізмі глюкози та в розвитку ІР [89]. Надмірне виділення ІЛ-1b жировою тканиною у мишей з генетично детермінованим ожирінням та ІР контролює чутливість гепатоцитів до інсуліну [90]. ІЛ-1b на транскрипційному рівні зменшує експресію субстрату інсулінового рецептора IRS-1 через ERK-залежні та незалежні механізми, тим самим провокуючи розвиток ІР [91]. Введення мишам з дієт-індукованим ожирінням нейтралізуючих анти- ІЛ-1b антитіл XOMA 052 призводило до підвищення чутливості периферичних тканин до інсуліну і покращення b-клітинної функції [92]. Лікування хворих на ЦД2 рекомбінантним людським IL-1Ra покращує глікемічний контроль [93].

Резистин був ідентифікований в 2001 році, як гормон жирової тканини експресія якого пригнічується після введення агоністів PPAR-g [94]. В організмі тварин адипоцитокін переважно синтезується преадипоцитами та складається з 114 амінокислотних залишків. У той час як в мишей експресія резистину відбувається виключно в білій жировій тканині, в людини резистин в основному секретується циркулюючими моноцитами [95] і тільки на 64% гомологічний резистину мишей [96].

У експериментальних тварин з генетично-детермінованим ожирінням і діабетом (моделі ob/ob і db/db) спостерігається підвищення концентрації резистину в сироватці. Введення резистину мишам призводить до розвитку ПТГ, а у мишей з дієт-індукованим ожирінням на фоні інєкцій моноклональних антитіл до резистину відзначалось зменшення ІР та зниження гіперглікемії [97–99]. Інфузія резистину в умовах нормоглікемії і гіперінсулінемії індукує печінкову, але не периферичну резистентність до інсуліну у щурів і, таким чином, відповідальна за підвищення швидкості утворення глюкози печінкою [97]. У мишей з нокаутованим геном резистину спостерігається покращення гомеостазу глюкози, що обумовлено підвищенням активності AMPK і зниженням експресії генів основних ферментів глюконеогенезу в печінці [100]. Крім того, резистин індукує експресію SOCS-3, транскрипційного фактора, який є негативний регулятором передачі інсулінового сигналу [101].

Всі ці дані свідчать про те, що збільшення секреції резистину у тварин призводить до ожиріння і ІР, що може бути сполучною ланкою між ожирінням і ЦД. Роль резистину в організмі людини є менш визначеною. За даними епідеміологічних досліджень, не вдалось виявити кореляційних взаємозвязків між вмістом резистину в крові і розвитком ожиріння та ІР [102, 103].

ІЛ-6 – прозапальний цитокін, синтезується активованими моноцитами, менше фібробластами, ендотелієм при запаленні, гіпоксії, дії бактеріальних ендотоксинів [104]. До30% циркулюючого ІЛ-6 синтезується адипоцитами [105], при чому в вісцеральній жировій тканині в порівнянні із підшкірною – у 2–3 рази вище [106].

Відомо, що ожиріння, МС, ЦД2 супроводжуються запаленням жирової тканини. При даних патологічних станах секреція ІЛ-6 підвищується і його концентрація в крові зростає, досягаючи значень 100 пг/мл [107, 108] в порівнянні з референтним значенням в 1–2 пг/мл у здорових добровольців. Ступінь підвищення рівня ІЛ-6 незалежно асоційований з вираженістю ІР [109] та є індикатором збільшення маси жирової тканини в організмі [110].

На культурі адипоцитів продемонстровано, що тривала експозиція з ІЛ-6 веде до пригнічення експресії генів IRS-1 та GLUT-4, що проявляється зменшенням інсулін-залежного засвоєння глюкози [111]. Крім того, за даних умов ІЛ-6 зменшує експресію гену адипонектину та активує експресію ряду цитокінів, у тому числі ФНП-a [111, 112].

У гепатоцитах ІЛ-6 сприяє вивільненню глюкози, стимулює глікогеноліз за рахунок активації глікогенфосфорилази і гальмування інсулін-залежного синтезу глікогену [113]. Молекулярний механізм інгібуючого впливу ІЛ-6 на дію інсуліну в печінці полягає в синтезі SOSC-3, який, зв'язуючись із IRS-1, блокує передачу інсулінового сигналу від його рецептора [114].

У мишей генетичним нокаутом гену ІЛ-6 -/- спостерігається ожиріння, збільшення на 50–60% кількості жирової тканини, гіперглікемія, та порушується засвоєння глюкози, що свідчить про розвиток ІР на системному рівні. Також такі експериментальні тварини не здатні до тривалих фізичних навантажень, а засвоєння кисню під час тренування у них нижче, ніж у контролі [115].

Суперечливі результати отримані також при вивченні дії ІЛ-6 на чутливість тканин до інсуліну на системному рівні. При введенні ІЛ-6 людині або гризунам знайдено як поліпшення, так і відсутність ефекту або ж погіршення дії інсуліну на рівні цілого організму [113, 116, 117]. Однією з причин протилежних результатів дії ІЛ-6 на інсуліновий сигнальний шлях можуть бути особливості ефектів цитокіну в м'язовій тканині. Якщо в печінкових і жирових клітинах ІЛ-6 сприяє розвитку ІР, то в м'язових він, навпаки, посилює ефекти інсуліну [118]. Причини дуалістичних ефектів ІЛ-6 на дію інсуліну в різних тканинах організму до кінця не з’ясовані. Проте, на думку Шварца, певне значення може мати часова характеристика: підвищується секреція ІЛ-6 транзиторно, як при фізичній активності, або перманентно, як при хронічній системній запальній відповіді, що типово для ожиріння, МС, ЦД2. Короткочасне підвищення концентрації ІЛ-6 в крові і тканинах служить сигналом енергетичного дефіциту і посилює дію інсуліну в м'язових клітинах і пригнічує його в тканинах, що постачають енергетичні субстанції: печінці та жировій тканині. Мабуть, в цьому полягають причини різних, часом протилежних, ефектів ІЛ-6 на обмінні процеси, особливо на дію інсуліну в тканинах [119].

XXV ЕВРОПЕЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ПЕРИНАТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЕ ч.2

15–18 июня 2016 г., Маастрихт (часть 2)

 Как и ожидалось, сессионное заседание посвященное фетальной хирургии, собрало полную аудиторию. И хотя оно было не столь продолжительным, как на конгрессах Фонда медицины плода, на нем были рассмотрены наиболее актуальные проблемы.

Hecher (Германия) представил 20-летний опыт (Гамбург, 1995–2015 гг.) проведения свыше 1300 лазерных коагуляций аномальных артерио-венозных анастомозов плаценты при фето-фетальном трансфузионном синдроме (ФФТС), в результате чего выживаемость плодов в среднем составила 81% (обоих – 70%, одного – 91%). Ретроспективный анализ сравнения исходов беременностей в зависимости от применяемого подхода показало, что после «Соломонова» метода (сплошная коагуляция анастомозов по экватору плаценты) значительно реже (4%) развивается синдром анемии-полицитемии и повторный ФФТС, нежели после стандартной техники – селективной коагуляции анастомозов (21%). Выживание без последующих неврологических нарушений оказалось почти одинаковым – 67% после «Соломоновой» методики и 68% – после стандартной. Нарушения неврологического развития чаще отмечались после «соломоновой» техники (11% vs 9%), так же, как и нарушение моторики (8% vs 8%). В то же время, когнитивных нарушений меньше было при использовании «Соломоновой» методики – 2% vs 6% после стандартной.

По мнению K. Hecher, повышению выживаемости плодов с ФФТС будет способствовать повышение уровня оперативной техники хирургами, совершенствование инструментария, стандартизация процедуры и централизация ее проведения. При этом повышение выживаемости обоих плодов не должно сопровождаться ростом их инвалидизации.

Интересные результаты долгосрочного катамнестического наблюдения за выжившими близнецами с хроническим и острым ФФТС, синдромом анемии/полицитемии, селективной ЗРП после применения амниоредукции, лазерной коагуляции, селективного фетоцида и естественного течения – представил E. Lopriore (Италия). Хотя показатели выживаемости и заболеваемости плодов с ФФТС после лазерной коагуляции были в 2,5–3 раза лучше, чем после амниоредукции, актуальной остается проблема дальнейшего снижения заболеваемости среди выживших: 4–11% реципиентов имеет обструкцию выходного тракта правого желудка, до 10% доноров имели почечную недостаточность,

2–3% близнецов имели деформации и ампутации конечностей вследствие амниотических тяжей, 0,5% реципиентов имели ишемию конечностей, от 6 до 21% близнецов имели кистозную перивентрикулярную лейкомаляцию, а 2–8% – внутрижелудочковые кровоизлияния, от 2 до 12% имели ДЦП. В заключение докладчиком было отмечено, что абсолютно все близнецы после фетальных операций нуждаются в мониторном наблюдении, не менее чем двухлетнем летнем катамнестическом наблюдении (оптимально – и в школьном возрасте) при тесном сотрудничестве акушеров, фетальных хирургов и неонатологов.

Deprest (Бельгия) сообщил, что у плодов с изолированной левосторонней диафрагмальной грыжей (и показателем отношения О/Е LHR контралатерального правого легкого (>25%) после применения в 26–28 нед. временной фетоскопической баллонной окклюзии трахеи, достигается наилучшая выживаемость при извлечении баллона накануне родоразрешения в оптимальном сроке 34–35 нед. гестации. Однако, на практике оказалось, что в четверти наблюдений извлечение баллона и родоразрешение пришлось произвести на 2–4 недели ранее ожидаемого срока. Тем не менее, применение FETO уже существенно повысило выживаемость плодов как с левой, так и с правой правосторонней грыжей.

Meuli (Швейцария) представил собственный 5,5-летний опыт открытой хирургии у первых 37 плодов со spina-bifida. Полученные результаты оказались сопоставимы (а по отдельным показателям превосходили) с результатами проекта МОМS (США).

Большой интерес вызвал пленарный доклад E. Gratacos (Испания) «Фетальное программирование – влияние задержки роста плода на постнатальную жизнь», в котором опять-таки с позиций эпигенетики были рассмотрены механизмы возникновения ранних и отсроченных нарушений развития, патологических состояний и болезней на различных этапах жизни. Изменения функционирования генов при одинаковой сохраненной последовательности ДНК (вследствие таких процессов как метилирование, альтернатавный сплайсинг, модификация гистонов, конформация хроматина) приводят к ЗРП и сопровождаются реорганизацией мозга, сердечно-сосудистым ремоделированием и метаболическим перепрограммированием.

Установлено, что у плодов с ЗРП уменьшено количество кортико-стриато-таламических волокон и уплощены извилины по-сравнению с контрольной группой нормальных плодов, что может объяснять у таких детей в дальнейшем снижение конгнитивных способностей; дислексию, отставание в развитии, неадекватное поведение и другие нарушения. Как отметил докладчик, исследование Barker (1986), показавшее ассоциацию между снижением высокой младенческой смертности в 1901–1910 годах и ростом смертности от сердечно-сосудистых болезней в 1968–1978 гг. на одних и тех территориях в Саусхэмптоне (Великобритания), подтолкнуло к углубленному изучению состояния кардиоваскулярной системы у детей, пренатально имевших задержку роста. Установлено, что у плодов с ЗРП на молекулярном и ультраструктурном уровне происходит кардиоваскулярное ремоделирование: укорочение длины саркомеров, гиперэкспрессия протеинов и изоформы, что приводит к изменению формы сердца, снижению продольных сокращений и ударного объема, увеличению частоты сердечных сокращений, утолщению стенок коронарных артерий и впоследствии, – к артериальной гипертензии и артериосклерозу, а также к причинам смерти во взрослом возрасте.

В свою очередь, вследствие метаболического программирования у плодов с ЗРП в постнатальной жизни развивается инсулинорезистентность, ожирение и диабет с вытекающими из этого последствиями. По мнению E. Gratacos, пренатальная идентификация ЗРП станет ключевой составляющей 4-х «Р» будущей системы здравоохранения, а использование «окна возможности» в перинатальном периоде и детском возрасте, позволит предотвратить развитие указанной патологии в дальнейшей жизни (примечание автора: 4-Р – Personalised, Prospective, Predictive, Preventive).

Команда Барселонского университета разрабатывает калькуляторы, которые систематизируют имеющуюся информацию о плоде и рекомендуют определенные решения на базе унифицированного протокола ведения плодов с задержкой роста (http://medicinafetalbarcelona.org/calc/).

В своей следующей презентации E. Gratacos представил критерии диагностики и алгоритм пренатальной тактики ведения плодов с ЗРП.

Задержку роста плода сегодня разделяют на раннюю и позднюю. Ранняя форма – та, что возникает до 32 недель беременности – имеет следующие признаки: выраженная плацентарная дисфункция (нарушение кровотока в маточных артериях), ранние признаки централизации кровообращения, высокий риск преэклампсии, значительная заболеваемость и смертность. Эти плоды имеют высокую толерантность к гипоксии, но уловить момент, при котором возникает реальная угроза жизни, очень трудно. Ни резистентность кровотока в средней мозговой артерии (СМА), ни церебрально- плацентарный индекс (соотношение сопротивления в СМА и в артерии пуповины) не срабатывают при ЗРП до 32 нед.

Родоразрешение таких плодов проводится на основе совокупных данных биофизического профиля, краткосрочной вариабельности ритма (SТV), допплерографии кровообращения в венозном протоке.

Чаще встречается поздняя задержка роста (после 32 недели), ее характеристики: невыраженная плацентарная дисфункция, поздние признаки централизации кровообращения, низкий риск преэклампсии, невысокая смертность, но в отдаленном прогнозе такие дети чаще имеют метаболический синдром и болеют сердечно-сосудистыми болезнями. Они имеют низкую толерантность к гипоксии, поэтому важно вовремя диагностировать внутриутробное страдание, что является показанием к преждевременному родоразрешению.

Предложенная им тактика условно разделена на 3 последовательных задачи: первая – идентифицировать плод, малый для своего гестационного возраста (критерии: ожидаемая масса плода менее 10‰); вторая – дифференцировать плод, малый для своего гестационного возраста и с ЗРП (критерии: аномальные значения CPR (церебро-плацентарного индекса) или кровотока в маточных артериях или же ожидаемая масса плода менее 3‰); третья – определить способ и срок родоразрешения беременных с такими плодами. Плоды, малые для своего гестационного возраста без признаков гипоксии, целесообразно родоразрешать в 38–40 нед. Сроки родоразрешения плодов с задержкой роста зависят от тяжести нарушения артериального и венозного кровотока по данным допплерометрии: при нарушении кровотока І ст. – родоразрешение в течение недели, ІІ ст. – в ближайшие 2–3 дня, ІІІ ст. – в течение суток, IV ст. – немедленно.

Еще одно интересное сообщение о прогнозе исходов беременности при ранней ЗРП с учетом оценки кровотока в венозном протоке представил C. Lees (Великобритания). Его презентация основывалась на результатах многолетнего мультицентрового рандомизированного исследования TRUFFLE, проведенного в 5 Европейских странах, по оценке Допплеровских критериев выбора оптимального срока родоразрешения плодов с ранней ЗРП в сроке 26–32 нед. гестации с учетом последовательного реагирования различных сосудов на развивающуюся гипоксию (гипоксемию и ацидоз). Исследование включало также двухлетнее изучение неврологического развития этих детей после рождения. Как показали результаты TRUFFLE, оценка пульсационного индекса и отсутствие волны а в венозном протоке в принятии решения о необходимости досрочного родоразрешения показала более высокие показатели чувствительности и специфичности по сравнению с оценкой STV<4 с помощью компьютерной КТГ. Такой подход позволил повысить выживаемость глубоко недоношенных плодов с ранней тяжелой ЗРП при нормальном дальнейшем неврологическом развитии, только у 1% этих детей имелся церебральный паралич. Если решение о необходимости родоразрешения основывались только на оценке STV, плохие перинатальные исходы были в 3 раза чаще.

В то же время, после 30 нед. гестации при решении вопроса о родоразрешении следует основываться не на показателях кровотока в венозном протоке и STV, а на характере кровотока в артерии пуповины.

Следующее исследование TRUFFLE 2 направлено на поиск и изучение полученных критериев к родоразрешению плодов с поздней ЗРП (32–37 нед. гестации).

Также вызвал живой интерес еще один доклад из Великобритании – проф. А. David о современных возможностях и перспективах генного моделирования с целью лечения ЗРП. Беременным, имеющим плоды с ранней тяжелой ЗРП, предлагается проводить катетеризацию маточных артерий с последующим введением в кровоток аденовируса с инсталированным геном VEGF, стимулирующим локальный ангиогенез, вазодилятацию и вазопротекцию, что способствует улучшению кровотока в плаценте и позитивно влияет на рост плода. Экспериментальные исследования, проведенные на овцах, показали увеличение плацентарного кровотока на 42% и возможность спонтанного естественного родоразрешения доношенными плодами ягнят, компенсировавшими дефицит отставания в росте. После получения лицензии на векторный аденовирус (серотип 5), содержащий D-изоформу сосудистого фактора роста и разрешения комитета по биоэтике в 4-х Европейских странах, начато первое исследование эффективности генотерапии ЗРП на беременных женщинах, результаты которого планируется представить уже во ІІ квартале 2017 года.

Презентация P. Huppi (Швейцария) была посвящена морфофункциональным нарушениям развития мозга у незрелых новорожденных и плодов с задержкой роста. Докладчик отметила, что нейрокогнитивные нарушения отмечены у 27% популяции Евросоюза, 5% детей имеют синдром дефицита внимания – гиперактивность, особое место занимает аутизм и шизофрения; депрессия у взрослых имеет корни, уходящие в раннее детство. Как уже известно, указанные проблемы значительно чаще встречаются среди детей, имевших пренатальную задержку роста. Как отметила P. Huppi, ежегодно рождается 13,7 миллионов новорожденных с задержкой роста; в Швейцарии и Франции их доля составляет 5–10%, т. е. соответственно 8 и 80 тыс. ежегодно. Мультимодальность современных методов МРТ, позволяющих изучить макро- и микроструктуру, функции и метаболизм мозга, позволили установить, что у незрелых новорожденных, родившихся с ЗРП, к концу первого года жизни отмечается уменьшение объема серого вещества и увеличение объема белого вещества мозга по сравнению с детьми в контрольной группе, родившимися в срок.

Установлено, что в результате оксидативного стресса, хронической гипоксии и гипогликемии у плодов с ЗРП нарушаются процессы миграции нейронов в коре, уменьшается число межнейронных кортико-кортикальных и таламо-кортикальных взаимосвязей, уменьшается число синапсов, повреждаются аксоны; в белом веществе снижается содержание миелина, нарушается созревание дендроцитов, наблюдаются воспалительные процессы нейроглии и астроглиоз. Все перечисленное приводит к вышеупомянутым нарушениям и как минимум, к снижению когнитивных способностей.

Как отметила докладчик, с целью нейропротекторного эффекта беременным, имеющим ЗРП, следует назначать мелатонин и лактоферрин.

Зал, выделенный под сессионное заседание, посвященное преэклампсии, не смог вместить всех желающих. Участники толпились в проемах дверей и сидели на полу в проходах.

Наибольший интерес вызвал первый доклад в этой сессии B. Thilaganathan (Великобритания), посвященный интегральным моделям патогенеза ранней и поздней преэклампсии, в котором докладчик раскрыл двойственность ее природы: ранняя преэклампсия возникает вследствие нарушения процессов плацентации, сопровождается ЗРП и чаще завершается преждевременными родами, а поздняя преэклампсия развивается вследствие сердечно-сосудистой дисфункции матери, при этом беременность обычно заканчивается в срок крупным плодом или плодом с весом, соответствующим своему гестационному возрасту. Докладчик отметил, что при беременности, в сжатые сроки происходит ремоделирование сердца, сопоставимое и даже превышающее таковое при отдельных интенсивных видах спорта, таких как футбол, регби, плаванье и др. Масса левого желудочка при беременности увеличивается на 40% (в то время как у атлетов – на 25%), не у всех женщин наступает адекватная физиологическая адаптация, у части из них наблюдается нарушение миокардиальной релаксации и диастолической функции с характерной симптоматикой.

Еще один представитель Британии C. Redman выступил с докладом о патологических состояниях и болезнях, опосредованных плацентой, в котором подробно изложил причины и факторы риска преэклампсии – материнские: преэклампсия при предыдущей беременности и среди близких родственниц, антифосполипидный синдром, артериальная гипертензия, избыточная масса тела, болезни сердца, выраженная анемия, диабет, пиелонефрит, первая беременность, недоедание/плохое питание, недостаточное образование и низкий уровень антенатальной помощи, регулярное употребление алкоголя, возраст старше 35 лет, интергенетический интервал >10 лет, ЭКО, принадлежность к африканской расе, фетоплацентарные: многоплодие, водянка плода, материнский зеркальный синдром, трисомия 13, пузырный занос; плодово-материнские: иммунный ответ матери, спровоцированный плодовым HLA-C генотипом.

Также очень детально (на клеточном и иммуно-биохимическом уровнях) была представлена последовательность морфо-функциональных нарушений в этиопатогенезе преэклампсии, которые в обобщенном виде можно свести к следующим:

• первичные нарушения плаценты – ишемия и оксидативно-воспалительный стресс синцитиотрофобласта, ведущий к апоптозу, аутофагии, некрозу и пр.;
• вторичные – материнский синдром сосудистого воспаления вследствие эндотелиальной дисфункции, представленный развитием типичной клинической симптоматики у матери и плода;
• третичные – отдаленные (послеродовые) нарушения состояния здоровья матери.

Логическим продолжением этой темы стала презентация J. Cornette (Нидерланды), посвященная кратко- и долгосрочному послеродовому катамнезу состояния сердечно-сосудистой системы у женщин, перенесших преэклампсию и эклампсию. Автором отмечено, что уже в ближайшие 3 года после родов у этих женщин повышается риск инфаркта миокарда – в 13 раз, инсульта – в 14 раз, серьезных сердечно-сосудистых осложнений – в 12,6 раз, смерти – в 6,4 раза, смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии – в 2,3 раза. Что касается отсроченных осложнений, то риск фатального появления сердечно-сосудистой патологии возрастает в 2,89 раза, а церебро-васкулярной – в 1,75 раз. К дополнительным самостоятельным факторам риска, повышающим вероятность сердечно-сосудистых нарушений, относятся ожирение (­2,26), курение (­2,86), гипертензия (­2,96), диабет (­4,26), семейная гиперхолестеролемия (­8,54). Ранняя преэклампсия повышает риск сердечно-сосудистой патологии от 4,4 до 13,5 раз (в среднем 7,71).

К подтвержденным факторам риска развития повторной преэклампсии и HELLP-синдрома, представленным в докладе М. Spaanderman (Нидерланды), относятся наследственная тромбофилия, гипергомоцистеинэмия, метаболический синдром и латентная гипертензия.

В завершении этого секционного заседания выступила L. Poon (Великобритания), которая анонсировала проект ASPRE (аспирин для предотвращения преэклампсии), проводимый фондом медицины плода. Суть заключается в том, что беременные высокого риска (>1:100) по результатам скрининга в 11–13 нед.беременности (по алгоритму, разработанному и предложенному FMF), с 12 до 37 нед. будут получать аспирин в дозе 150 мг в сутки (исходя из того, что 30% женщин резистентны к дозировке аспирина 81 мг; 10% – к дозировке 121 мг и 5%  – к дозе 160 мг). Из 33680 беременных, прошедших пренатальный скрининг, десятая часть оказалась скрининг-позитивными (n=3.368), 50% из которых дали согласие на участие в проекте, при этом половина участниц получают аспирин, а вторая половина – плацебо. Результаты этого проекта будут представлены уже в декабре 2016 г.

В последнее время отмечается увеличение числа беременных с гестационным сахарным диабетом и, соответственно, связанных с ним осложнений у матерей и плодов. У женщин с гестационным диабетом повышается риск кардиоваскулярных заболеваний, диабета 2-го типа в будущем (на 50% в течение 20 лет после родов), и метаболического синдрома.

Метаболический синдром (ожирение, дислипидемия, повышенное артериальное давление, дисгликемия, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия) также является причиной кардиоваскулярных расстройств и развития сахарного диабета 2-го типа.

Дети, рожденные у женщин с диабетом, в два раза чаще страдают ожирением и инсулинорезистентностью, имеют более высокий атерогеный индекс, увеличенный индекс массы тела в подростковом периоде, у них в 4–5 раз чаще встречается метаболический синдром.

Как показал в своем докладе J. Stupin (Германия), такой сценарий детерминирован перинатальным программированием ожирения, в основе чего лежат эпигенетические механизмы, реализуемые с изменением образа жизни (курение, употребление наркотиков, алкоголя, переедание, избыток кофеина, гиподинамия, воздействие радиации и токсических продуктов) в условиях субкультуры современной цивилизации. Согласно теории G. Dorner (1976), нефизиологические концентрации гормонов, индуцируемые изменения в период внутриутробного и неонатального развития могут выступать как эндогенные функциональные тератогены, нарушающие программу формирования нормальной системы нейроэндокринной регуляции, что ведет к развитию нарушений и болезней на протяжении всей последующей жизни. Предотвратить это можно благодаря преконцепционному обучению, нормализации веса и физической активности, универсальному скринингу, адекватной терапии и широкому продвижению грудного вскармливания (например, как показало исследование Нarder (2005), только благодаря грудному вскармливанию каждый месяц на 4% снижается отдаленный риск ожирения у ребенка).

Сetin (Италия) продемонстрировал особенности функции плаценты и роста плода у беременных с ожирением: в связи с увеличением концентрации жирных кислот происходит провоспалительная активация цитокинов, увеличение толщины и массы плаценты, снижение отношения массы плода к массе плаценты, что более выражено при беременности плодом женского пола (7,2 против 7,9; р<0,001). Маркерами воспалительного процесса (вилита и децидуальной васкулопатии) вследствие оксидативного стресса в плацентарной ткани, оказалось достоверное повышение в 3-м триместре общей антиоксидантной способности и С-реактивного белка в слюне беременных с ожирением и особенно с ожирением и гестационным диабетом, по-сравнению с беременными, имеющими нормальный вес.

Как следствие реакции на воспаление, в плаценте при индукции его липополисахаридами или инфекцией у беременных растет экспрессия матричной РНК гепсидина (25-аминокислотного регуляторного белка в обмене железа и механизмах эритропоэза), обладающего антимикробным действием, который выступал прямым медиатором в патогенезе хронической анемии, непосредственно снижая абсорбцию железа в тонком кишечнике и блокируя выход его из макрофагов. В результате у беременных с ожирением снижался уровень гемоглобина, развивалась хроническая гипоксия плода, влияющая на катаболические процессы липолиза, поступающих к плоду в избытке триглицеридов, липопротеина и пр., что ведет к развитию макросомии со всеми возможными перинатальными рисками и последующими, в т. ч. отсроченными осложнениями.

Как сообщил в своем докладе G. Visser (Нидерланды), у беременных с гестационным диабетом и нормальной плацентацией, как правило, рождаются дети с большой массой тела, в то время, как при недостаточной плацентации (неадекватной, обедненной, скудной, непитательной и прочих синонимах англ. «рооr»), из-за гипергликемии рождаются не низковесные дети, вследствие ЗРП, а новорожденные с нормальной массой тела, что является обманчивым и на первый взгляд может скрывать реальные проблемы, обусловленные диабетом матери. Снижению массы тела плода способствуют также увеличение периконцепциального HbA1c, увеличение возраста матери и поздняя беременность, курение, а также ретино- и нефропатия матери. Макросомии плода способствуют увеличению ИМТ и высокий рост матери, паритет и увеличение HbA1c в 3-м триместре. В последние десятилетия во многих странах мира продолжает увеличиваться процент детей с большой массой тела, в особенности от матерей с ожирением и гестационным диабетом.

Именно поэтому скринингующие исследования I-го триместра для определения риска гестационного диабета являются весьма актуальными. Ранняя диагностика и вмешательства позволяют значительно улучшить результаты для матери и ребенка. Результаты такого исследования, проведенного командой Фонда медицины плода под руководством профессора К. Nicolaides’a, представила A. Syngelaki (Великобритания). Она отметила, что помимо учета анамнестических и клинических факторов риска, ТТГ и оценки РАРР-А и PLGF, большей чувствительностью обладает определение (снижение показателей в МоМ) адипонектина и SHBG (глобулин, связывающий половые гормоны), что повышает раннюю детекцию гестационного диабета с 52% до 58%. Пониженный уровень SHBG наблюдается также при СПКЯ, гирсутизме, а повышенный – при гипертиреозе печени и циррозе.

Группа ученых фонда медицины плода также провела рандомизированное двойное слепое плацебо контролированное исследование по применению метформина (начиная от 500 мг до 1500 мг) у женщин с ожирением при беременности, начиная от 12–16 до 26 нед. гестации. Результаты показали, что применение метоформина не способствует снижению макросомии, гестационного диабета, процента кесарева сечения, перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных. Однако, он позволяет снизить ИМТ беременных (на 0,3SD) и число случаев преэклампсии.

Окончание материала в следующем номере.

Емболія амніотичною рідиною

Емболія амніотичною рідиною (ЕАР) (О88.1. в міжнародній класифікації хвороб Х перегляду) – критичний стан, пов'язаний з вагітністю та пологами, який  виникає у разі проникнення елементів навколоплодових вод у кровоплин матері та супроводжується  розвитком гострої серцево-легеневої недостатності або зупинкою кровообігу

 На сьогодні будь-який випадок кардіо-пульмонального шоку, або як його називають, материнського колапсу у вагітної або породіллі розглядається з точки зору ЕАР та потребує диференційної діагностики.

В США та Великобританії діагноз ЕАР встановлюють в разі виникнення гострої гіпотензії або зупинки серця, гострої гіпоксії, коагулопатії або профузної кровотечі під час пологів або кесаревого розтину, ділятації та евакуації вмісту матки або в межах 30 хв. після розродження, або при загибелі жінки – у разі постмортального виявлення фетальних клітин або волосся плода у легенях матері.

Вперше фатальне ускладнення вагітності та пологів було описане 1926 року Ricardo Meyer, а вже 1941 року Steiner et Laushbaugh виявили скупчення фібрину в легенях жінки, що раптово померла в пологах, та патогенетично пов'язали це явище з розвитком колапсу [1]. Вони назвали це синдромом негайного пологового шоку.

Офіційна статистика щодо частоти цього ускладнення коливається в межах 1 випадок на 8–30 тисяч пологів. Fong A. et al. (2015) зазначають, що частота ЕАР мало відрізняється у різних країнах, при цьому істинна поширеність патології невідома через різні критерії діагнозу. За одними даними, расові та етнічні відмінності в частоті амніотичної емболії відсутні, дослідження, проведені у строкатій за цим критерієм Каліфорнії, виявили зростання ризику патології у темношкірих жінок [2].

Так само суперечливими є дані щодо віку. Національний реєстр випадків ЕАР США наголошує на однаковій частоті цього ускладнення в різному віці. A. Fong et al. (2014) виявили зростання ризику фатальної патології після 39 років, а P. Stein et al. (2009) – після 30 років.

Материнська смертність при ЕАР сягає 80%, щоправда у розвинених країнах світу спостерігають її зниження протягом останніх 20 років. Це можна пояснити збільшенням можливостей надання екстреної допомоги, більш ранньою констатацією діагнозу та реєстрацією нефатальних випадків. З метою дослідження частоти ЕАР та її наслідків Clarke S. в США 1995 року та Tuffnelle D. в Сполученому королівстві 2000 року було створено Національні реєстри цієї патології.

За даними Національного реєстру США, 61% роділь, у яких в пологах розвинулось це ускладнення, помирають, половина із них помирає протягом першої години від його початку. 85% тих пацієнток, що вижили, мають неврологічні розлади. За цим же джерелом, ЕАР є причиною 10% всіх материнських смертей в США. В цілому світі цей показник складає 5–10% [5]. U. Gilbert et al. (1999) доповіли про популяційне дослідження, що його проводили протягом 2 років в Каліфорнії, США, яке охопило понад 1 млн пологів. У 53 роділь розвинулась клінічна картина ЕАР, 14 із них померло (26%), решта 39 пережили тяжку коагулопатію. У Сполученому Королівстві Національний реєстр випадків ЕАР станом на 2015 рік засвідчує 37% материнської смертності, а також тяжкі неврологічні розлади, які розвиваються у 7% жінок, що пережили це ускладнення [6].

ЕАР в усьому світі є однією з провідних причин материнської смертності. В Україні щороку не менше 12–14% всіх пов'язаних з вагітністю та пологами смертей є спричиненими ЕАР [11). В Австралії, за даними N. McDonnal, 14% всіх випадків материнської смертності асоційовані саме з ЕАР [12].

Важливим аспектом є питання неонатальних наслідків ЕАР. Реєстр США повідомляє про 79% випадків виживання новонароджених, реєстр Сполученого Королівства – про 78%. В цілому по світу рівень виживання новонароджених від пологів, що ускладнився ЕАР, складає 70%. Неврологічний розвиток дітей залежить від часу, що минув від перших клінічних проявів захворювання до розродження. Реєстр США свідчить, що не менше 50% таких дітей мають неврологічні розлади, що впливають на їх розвиток, в Сполученому Королівстві – 29%.

Невідомим є питання ризику повторення ЕАР. Описані випадки неускладненого перебігу вагітності та пологів у жінок, що вижили.

1. Benson 1993 року так сформулював ставлення до ЕАР. «Розвиток цієї патології є настільки непередбачуваним, наскільки непередбачуваним є її прогноз».

Патогенез ЕАР не є остаточно вивченим. Найбільш поширена концепція розглядає весь каскад фатальних для життя жінки змін як наслідок потрапляння амніотичної рідини та разом з нею клітин плода до материнського кровоплину та розвиток анафілактичної реакцїі.Саме про анафілактичний характер реакції свідчить той факт, що 41% всіх жінок, що загинули внаслідок ЕАР, мали в анамнезі алергічні реакції [11]. Досі розглядають 2 альтернативні шляхи активації патологічної реакції – дегрануляція тучних клітин з викидом високих концентрацій гістаміну та трипсину, а також – запуск системи комплементу. Поодинокі спостереження, у яких одночасно з наданням невідкладної допомоги пацієнтці було визначено концентрації вказаних речовин в сироватці, не дають підстав ні визначити один із патогенетичних механізмів провідним, ні визнати їх паралельними.

Пусковий механізм – потрапляння амніотичної рідини до материнського кровоплину – може відбутись під час пологів (70%), кесарського розтину (19%) та після вагінальних пологів (11%) (Rudra et al., 2009). Описані казуїстичні випадки розвитку ЕАР під час ручного відділення плаценти, амніоцентезу, виконуваного з діагностичною метою, внаслідок абдомінальної травми та навіть при знятті циркулярного шва з шийки матки. Традиційно важають, що це сприяє розвитку ускладнення збільшення внутрішньоматкового тиску відносно системного артеріального тиску. Причинами можуть бути швидкі пологи, неконтрольована індукція пологів, великий плід та багатоплодовість, зниження системного артеріального тиску. Крім того, серед чинників ризику АЕР – врощення плаценти, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти (за даними реєстру США, виявлено у 13% всіх випадків ЕАР), ручне відділення плаценти, оперативні пологи, кесарський розтин. У випадку останнього клінічні прояви розвиваються через кілька хвилин після народження дитини. 

Вважається, що проникнення амніотичної рідини до материнського кровоплину можливе лише після розриву плодових оболонок, проте, за даними США та Сполученого Королівства, у 22% пацієнток із ЕАР плодові мембрани були цілими. 2\3 випадків розриву плодових оболонок були ятрогенними, 1/3 – спонтанними.

Безпосереднім чинником, що провокує транзиторний легеневий вазоспазм, є проникнення амніотичної рідини з елементами плодових клітин, запуск ними арахідонового каскаду. Внаслідок цього розвивається легенева гіпертензія, бронхоспазм, тяжка гіпоксія. Продромальними симптомами є озноб, тремор, відчуття неспокою, тобто дуже неспецифічні симптоми, особливо для післяпологового періоду. Остаточно невідомо, який саме компонент плодових клітин викликає вазоспазм, невідома також роль в цьому процесі материнських біологічно активних речовин.

Саме значення материнських цитокінів та їх спотвореного синтезу було предметом більшості присвячених темі публікацій 90-их років минулого сторіччя. Численні експерименти продемонстрували, що нормальні компоненти навколоплодових вод самостійно не можуть спричинити таку генералізовану реакцію. Clarke S. (1990) передбачив роль меконію, що міститься в амніотичній рідині, у розвитку раптового вазоспазму. Цей транзиторний вазоспазм неможливо зареєструвати, адже абсолютна більшість роділь не має тяжкої серцевої патології, що вимагала би постійного кардіопульмонального моніторингу в пологах.

Внаслідок масивного підвищення опору в малому колі кровообігу розвивається гостра правошлуночкова недостатність, що клінічно проявляється кашлем, ознобом, відчуттям страху. Ця стадія триває хвилини, що значно обмежує можливості діагностики. Наступна лівошлуночкова недостатність з набряком легень проявляється респіраторним дистресом та кардіоваскулярним колапсом. Міокардіальна дисфункція є результатом підвищеного навантаження, гіпоксемії та, можливо – токсичної дії на міокард компонентів амніотичної рідини. У пацієнток, що переживають стадію кардіопульмонального шоку, розвивається гострий ДВЗ-синдром з атонією матки. Причинами розвитку коагулопатії є велика кількість активованих чинників гемостазу ІІ, VII та Х, що містяться в амніотичній рідині, а також її здатність активувати ендогенних ІІ фактор та агрегацію тромбоцитів (Lockwood G. et al., 1991).

 Нервова система не може не зазнати впливу респіраторної та гемодинамічної катастрофи, тож навіть на тлі лікування коагулопатії розвиваються судоми та кома.

Серед діагностичних критеріїв ЕАР провідне значення мають клінічні, діагноз встановлюється на підставі виключення всіх інших станів, що супроводжуються серцево-легеневою недостатністю. Гіпотензія та дистрес плода – два симптоми, які супроводжують кожний випадок ЕАР.

Зміни електрокардіограми є неспецифічними – тахікардія, гіпертрофія правого шлуночка з підвищеним систолічним його навантаженням (косо зміщена депресія сегменту S-T та негативний зубець Т). Пульсоксиметрія зареєструє катастрофічне зниження сатурації в момент розвитку кардіопульмонального шоку. Виконане рентгенологічне дослідження виявить збільшення правих відділів серця, розширення проксимальної частини легеневої артерії та набряк легень.

Біохімічна коагулограма буде демонструвати тяжку коагулопатію – зменшення числа тромбоцитів, зниження концентрації фібриногену до афібриногенемії, подовження тромбопластинового часу, появу великої кількості продуктів деградації фібрину.

Історично вважають, що патогномонічним симптомом АЕР є виявлення лусок шкіри плода в крові з правого шлуночка або з легеневої артерії. Цей симптом необхідний для підтвердження діагнозу. У разі прижиттєвої діагностики для цього використовують зразок крові, отриманий шляхом катетеризації правого шлуночка. Для точного підтвердження необхідно, щоб таких лусок було багато в зразку, частина із них – оточена нейтрофілами, а також присутні інші елементи навколоплодових вод. 

 Варто відмітити Sialyl-тест, який становить собою моноклональне імунологічне виявлення антигену – специфічного для респіраторного та гастроінтестинального тракту плода муцину-TKH2. Його частка в меконіальних водах сягає 10%, проте доступний до визначення вміст присутній і в прозорій амніотичній рідині (Oi H. et al., 1993). Так само можливим є визначення в системному кровоплині сполуки цинк-корпопорфірин, що є постійним компонентом меконію. Незважаючи на те, що з часу розробки цих лабораторних маркерів ЕАР минуло вже понад 20 років, широкого поширення в практичному акушерстві вони не здобули.

Clark S. et al. 1995 року, ретельно вивчивши патогенез ЕАР, запропонували концепцію, згідно з якою процес є ближчим до анафілаксії, ніж власне до емболії, та відповідно назву – анафілактоїдний синдром вагітності. Саме в рамках цієї концепції підкреслено, що елементи плодової тканини не є універсальною знахідкою при аутопсії жінок, що мали клінічну картину ЕАР, їх виявляють у 70% випадків посмертного дослідження та в 50% – у разі прижиттєвого дослідження крові із легеневої артерії. Водночас при проведенні популяційних досліджень елементи клітин плодового походження було виявлено в крові породіль, що не мали згаданої клінічної картини. 2002 року Hankins et al. в експерименті на тваринах досліджували виявлення плодових елементів в легенях після ін'єкції амніотичної рідини. З 7 випадків введення меконіальних вод їх компоненти було виявлено у 7 зразках, для прозорих вод – лише у 2 із 8.

Найчастіше диференційний діагноз ЕАР проводять із тромбоемболією легеневої артерії (ТЕЛА). Відрізняє останню біль в грудній клітині, а також час виникнення – переважно у пізньому післяпологовому періоді. 

Кардіопульмональний шок також може бути проявом повітряної емболії. Крім болю в грудній клітині, цей стан має специфічну аускультативну ознаку – шум «водяного колеса» в проекції перикарду. Екламптичні судоми та наступна за ними кома є більш поширеним акушерським ускладненням, ніж ЕАР, їх відрізняють супутні гіпертензія, набряки та протеїнурія.

Судоми можуть бути також наслідком токсичної реакції на місцеві анестетики, від ЕАР їх відрізняє чіткий зв'язок із проведенням знеболення. Гостра лівошлуночкова недостатність може розвинутись у вагітної з вродженими або набутими вадами серця, ускладненими серцевою дисфункцією, диференційним критерієм тут виступають саме дані анамнезу. Ціаноз, тахікардія та набряк легень властиві аспірації шлункового вмісту, проте це ускладнення розвивається у пацієнтки в несвідомому стані або в загальному наркозі. Нарешті, кровотечі під час пологів та в післяпологовому періоді також варто диференціювати з ЕАР. Принциповими відмінностями тут є відсутність проявів кардіопульмонального шоку до початку кровотечі. Для виключення всіх інших причин кардіопульмонального шоку необхідно розглянути можливість септичного шоку, анафілаксї, розриву аневризми аорти, інфаркт міокарду.

 Таким чином, підставою для діагнозу ЕАР є клінічна картина та виключення всіх інших причин гострої серцево-дихальної недостатності.

Лікування ЕАР наразі носить синдромальний характер, медичну допомогу необхідно почати надавати якомога швидше, вона включає корекцію кардіопульмонального колапсу та коагуляційних розладів.

Ключовими точками успішного надання допомоги при ЕАР є вчасна діагностика, негайна реанімація та розродження. Для визначення глибини гемодинамічних порушень необхідно розпочати моніторинг пульсу та артеріального тиску.

Оптимальним є встановлення центрального венозного катетера, однак здійснювати це слід одночасно із виконанням всіх інших заходів допомоги.

Компоненти висококваліфікованої кардіо-пульмональної реанімації під час вагітності (за L. Pacheco et al., 2016)

• Зовнішній масаж серця/хв.
• Використовувати натискання на грудину з глибиною не менше 2 см.
• Переконатись у поверненні грудини у вихідне положення перед наступним натисканням.
• Мінімізувати перерви між натисканнями.
• Уникати втрати часу на вимірювання пульсу (не більше 5–10 с).
• Утриматись від натискання на грудину зразу після дефібриляції.
• Кожні 2 хв. змінювати виконавця реанімації, щоб попередити втому.
• Змістити матку вліво під час виконання реанімаційних заходів.

Питання розродження визначається гестаційним терміном, а саме – більше 23 тижнів. Це залежить не лише від терміну життєздатності плода, але і від необхідності усунення перетискання нижньої порожнистої вени для покращення гемоциркуляції плода.

Спосіб розродження залежить від акушерської ситуації; якщо оперативні вагінальні пологи неможливі, вдаються до кесарського розтину.

Оптимальним часовим проміжком для виконання такого втручання є 4 хвилини від початку кардіопульмонального шоку. У разі неефективності кардіо-пульмональної реанімації дитина має бути вилучена не пізніше 5 хв. від початку зупинки кровообігу. Для досягнення цього абдомінальне розродження має бути виконане на місці виникненні колапсу! Важливо розпочинати приготування для цього в момент виникнення ознак колапсу [14]. Критичною має бути наявність скальпеля у наборі для надання реанімаційної допомоги.

Оксигенотерапія покликана попередити гіпоксію внаслідок гіпоперфузії тканин, в першу чергу – головного мозку, тобто знизити ризик неврологічних ускладнень. З цією метою можна застосовувати маску, ендотрахеальну трубку, а також вентиляцію з позитивним тиском на видиху, вибір залежить від можливості якомога швидкого початку оксигенації.

Важливим компонентом надання допомоги при ЕАР є інфузійна терапія. Для запобігання посилення перевантаження лівих відділів серця інфузійну терапію можна проводити під контролем трансаортальної або трансезофагальної ехокардіографії, або застосовуючи катетеризацію легеневої артерії.

Для корекції рефрактерної гіпотензії препаратами першої лінії є добутамін та  норадреналін через їх позитивний ізотропний ефект та дію на адренозалежні механізми регуляції судинного тонусу.

ДВЗ-синдром розвивається в більшості випадків ЕАР, відмінності полягають у часі розвитку цього ускладнення – від негайного до відтермінованого на кілька годин. У разі масивної кровотечі іншого походження світові рекомендації радять відкласти переливання компонентів крові до отримання результатів лабораторних тестів. Натомість рекомендації SMFM (2016) у разі підозри на ЕАР зазначають доцільність раннього початку так званої «агресивного відновлення ОЦК», що полягає у переливанні еритроцитарної маси, свіжозамороженої плазми та тромбоцитарної маси у співвідношенні 1:1:1. Доцільність такого підходу, який ще має назву «гемостазіологічної реанімації», автори керівництва обґрунтовують блискавичністю розладів системи зсідання, властивих ЕАР, вони мають досить високий рівень доказовості С1.

В кількох описах клінічних випадків ЕАР описано застосування рекомбінантного активованого фактору VII. Незначна кількість таких спостережень не дозволяє говорити про ефективність, проте є дані про зростання ризику тромбозів та мультиорганної недостатності при застосуванні вказаного фактору у пацієнтів із коагулопатією.

Не слід забувати про порушення скоротливої активності матки, для попередження гіпотонічної післяпологової кровотечі в рамках лікування ЕАР застосовують утеротоніки.

Основними способами попередження ЕАР є дотримання показань до розтину плодових оболонок та техніки цієї маніпуляції, уникнення розрізу плаценти під час кесаревого розтину, а також чітке визначення необхідності та дозування посилення пологової діяльності окситоцином.

 На завершення наводимо заключні рекомендації клінічного керівництва «Емболія амніотичною рідиною» SMF (Товариства материнсько-плодової медицини) 2016 року.

1. Рекомендується (суворі рекомендації, 1С) передбачати ЕАР у всіх випадках кардіопульмонального колапсу у жінок в пологах або ранньому післяпологовому періоді.
2. Не рекомендується (1С) застосовувати специфічні діагностичні тести для підтвердження діагнозу ЕАР, орієнтуючись на клінічну картину.
3. Рекомендується (1С) негайний початок висококваліфікованої кардіо-пульмональної реанімації у пацієнток з клінічною картиною ЕАР.
4. Рекомендується (власний досвід) включення мультидисциплінарної команди за участю анестезіолога та спеціаліста з критичних станів, неонатолога у надання медичної допомоги пацієнткам з підозрою на ЕАР.
5. Рекомендується (рекомендації слабкої сили, 2С) негайне розродження пацієнтки з ЕАР, якщо гестаційний термін більше 23 тижнів.
6. Рекомендується (1С) проведення адекватної оксигенотерапії та, якщо виникають показання з боку гемодинаміки, застосування вазопресорів та засобів інотропної дії, уникання надмірного обсягу інфузії.
7. Рекомендується (1С) раннє дослідження порушень системи зсідання крові, а також ранній початок «агресивної» компенсації її розладів.

Перелік літератури знаходиться у редакції.

Дедуктивний метод або куди прямує пренатальна діагностика?

Всі ми добре знаємо, що таке ISUOG та FMF. Як і те, що вони народились в Англії. Звідти йде все «модне» в пренатальній діагностиці та медицині плода. Геніальний Кіпрос Ніколаідес у далекому 1992 році, коли я щойно вступила до медичого вишу, винайшов комірцевий простір та довів зв’язок комбінації розширеного комірцевого простору у певні терміни вагітності з синдромом Дауна у плода. І почалась нова ера спостерігання за плодом та вагітністю, тепер вже тисячі лікарів навчені, як і що робити. Але завжди є чому вчитись

Хтось думає, що там, за кордоном, все інакше... Так, оснащення, підготовка персоналу, особливо акушерок, алгоритми роботи – це все на дуже високому рівні. Але з гордістю можу констатувати, що українські експерти у пренатальній діагностиці – майстри своєї справи, які йдуть врівень зі світовими досягненнями. А ось скринінгова ланка у нас дуже кульгає…

Особисто я їхала вчитись до майстра техніки пренатального УЗД Фреда Ушакова. Це важко описати, треба дивитись та робити самому. Одне можу сказати – для тих стажерів, які отримали досвід FMF, а потім навчались за методиками UCLH, то є дуже продуктивна школа поєднаного досвіду від майстра скринінгів з одного боку, та від віртуоза пренатальної УЗ-діагностики – з іншого.

Ділитись досвідом – справа поважна. Спочатку я хотіла написати щось дуже розумне та складне на тему ранньої ехокардіографії, потім – підняти соціальну тему переривання вагітності ТУТ і ТАМ, але вирішила, що ці теми слід більш ретельно продумати (до речі, у Великій Британії вагітність за бажанням жінки можна переривати до 24 тижнів вагітності, але ЛИШЕ в сертифікованій лікарні при підтвердженні ДВОХ сертифікованих лікарів).

На цих сторінках я подібно до «акина», що бачила – те і вам переспівую. Так ось...

University College Lоndon Hospital – один з найбільших медичних центрів Північного Лондону, заснований у 1834 році, що розмістився на території понад 76 000 квадратних метрів. Integrated antenatal service (служба нагляду за вагітними) обслуговує понад 60 000 вагітних жінок на рік. Саме у складі цієї служби працює фетальний підрозділ (Fetal medicine unit, UCLH), який приймає вагітних групи ризику патологій плода з усього північного Лондону та передмість. Це злагоджена команда на чолі з Pranav Pandya та професорами Donald Peebles, Anna David, Lyn S. Chitty, з якими мені пощастило познайомитись. Fred Ushakov – speciality doctor з пренатальної діагностики, який крім експертного огляду вагітних групи ризику, займається навчанням стажерів та молодих лікарів, є провідним фахівцем з новітніх методик УЗД в першому триместрі, які застосовуються у UCLH.

Це, безперечно, команда висококваліфікованих фахівців, які діагностують та лікують ускладнення у ще ненароджених немовлят. Це регіональний та міжнародний центр фетальної медицини, який обстежує понад 7000 пацієнток на рік.

Програмне забезпечення Integrated antenatal service під назвою View Рoint об’єднує базу даних за 15 років (тільки уявіть, яка це кількість клінічних випадків). У практиці відділення проводиться аналіз усього, що тільки з’являлось у науковому пренатальному світі – тристулкова регургітація, кровоплин у венозній протоці, максилярні кути, носові кістки, верхні щелепи та інші маркери хромосомної патології плода, і не тільки. Дякуючи такій великій вибірці та аналізу результатів, на сьогодні алгоритм скринінгу у UCLH звівся до мінімуму: товщина комірцевого простору та подвійний тест з урахуванням анамнезу, ваги, етнічної приналежності, захворювань, віку та шкідливих звичок матері. Так, звичайно, лабораторний аналізатор, УЗ-фахівці та програма розрахунку комбінованого скринінгу сертифіковані ФМФ. Тобто, все інше не покращило діагностику синдрому Дауна, а часу на одне дослідження забирало багато.

Трохи статистики. За даними Eurocat, які умовно можна екстраполювати і на Україну, маємо ось такі показники (Табл. 1).

Тобто поширеність вроджених вад розвитку серця вдвічі більша за поширеність хромосомних аномалій, а поширеність критичних вад серця практично так ж сама, як і синдрому Дауна. При цьому частота діагностики вад серця залишається на низькому рівні. 

Вже не перший десяток років пренатальні діагности вивчають анатомію плодів на малих термінах та сперечаються, що важливіше – анатомічні маркери чи хромосомні. Більшість знахідок першого триместру вагітності – зникаючі потім феномени (найяскравішим з яких є комірцевий простір), які можуть мати клінічне значення.

Декілька років тому трапився переворот у скринінгах хромосомної патології – NIPT. І це не маркери, а вже хромосоми. На сьогодні NIPT – інформативний неінвазивний метод тестування найпоширенішої хромосомної патології плода по крові матері на основі ДНК-тесту, який завдяки своїй високій чутливості дає можливість знизити частоту проведення інвазивних втручань і пов'язаних з ними ускладнень на 95%. Справа лише в часі, коли «авто замінить коня». Але все це – то лише хромосоми. Виявлення структурних аномалій й досі, як правило, можливе лише за допомогою ультразвуку.

На базі Fetal medicine unit, UCLH проводиться аналіз даних вагітних високого ризику, який показав, що у даній групі необхідні:

• системне вивчення головного мозку з використанням 3Д-нейросонографії (Рис. 1);
• системне вивчення серця плода за протоколом дослідження камер серця та магістральних судин (Рис. 2);
• дослідження кінцівок, пальців, ранніх маркерів скелетних дисплазій (Рис. 3);
• динамічне спостереження «знахідок» першого триместру для подальшого прогнозування.

Групи ризику серед вагітних формуються за наступними критеріями:

• вагітні з ТКП плоду ³3,5 мм (Рис. 4);
• аномалії плоду, виявлені на скринінговому УЗД;
• вагітні з результатами комбінованого скринінгу більш, ніж 1/150;
• вагітні з вадами розвитку плоду в анамнезі;
• прийом психотропних речовин та вплив інших тератогенних факторів під час вагітності;
• патологічна вагітність в анамнезі (антенатальна загибель плоду, мертвонародження, антифосфоліпідний синдром та ін);
• вагітні, хворі на цукровий діабет;
• вади серця вагітної або її чоловіка;
• хромосомна або генетична патологія в родині;
• кровноспоріднені шлюби;
• багатоплодові вагітності;
• вагітності після ЕКЗ;
• інфікування вагітної та інші.

Колись помітили, що «прозорість» ультразвуку в ділянці шиї плоду у певні терміни вагітності може бути специфічним критерієм для прогнозування синдрому Дауна та вад серця. Розмотували за цю ниточку, нанизували інші діагностичні перлинки – маємо на сьогодні достовірні критерії прогнозування синдрому Дауна.

А от за більшості важких вроджених вад серця товщина комірцевого простору за результатами досліджень Fetal medicine unit, UCLH була нормальною. Тому наявність нормальної ТКП не є критерієм відсутності вади серця…

Пошук нових ниточок, поєднання різних ознак, аналіз та досвід – відома дедуктивна методика героя англійських детективів Артура Конан Дойля. Все, що для цього потрібно – бажання, сучасна «лупа» у вигляді ультразвукового сканера, аналітичні здібності… а ось допоміжні атрибути у вигляді трубки та помічника доктора Уотсона – то вже літературні винаходи. Тож шукаємо та знаходимо!

Фото люб’язно надані
Fred Ushakov.

Епілепсія під час вагітності

Шановні колеги! До вашої уваги – перше видання керівництва, випущеного Королівським коледжем акушерів і гінекологів (RCOG) і схваленого Асоціацією британських неврологів, Королівським коледжем лікарів загальної практики, Королівським коледжем акушерок і Королівським коледжем лікарів загальної практики. У керівництві наведено фактичні дані про результати вагітності для матері та плода у жінок з епілепсією (ЖЗE). У ньому містяться рекомендації з догляду за ЖЗЕ під час вагітності, в інтранатальному і післяпологовому періоді. Керівництво не охоплює методи діагностики епілепсії, детальну категоризацію судомних нападів або стратегію ведення хворих з епілепсією 

Ведення кісти яєчників у жінок в постменопаузі (частина 2)

Шановні колеги! До вашої уваги – друга частина науково-практичного керівництва з ведення кіст яєчників у жінок в період постменопаузи. Дане керівництво розроблене Королівським коледжем акушерів та гінекологів та опубліковане у липні 2016 року. Керівництво має на меті з'ясувати, у яких випадках новоутворення яєчників можна лікувати в рамках загальної гінекологічної служби і коли доцільно спрямувати жінку до онкогінеколога. Керівництво також повинне допомогти у виборі або хірургічного лікування, або вичікувальної тактики. Це допоможе уникнути непотрібних хірургічних втручань або інвазивного чи вартісного тестування у переважної більшості пацієнтів з простими доброякісними кістами