КОНТРАВЕРСИИ В ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ГЕНИТАЛЬНОГО ПРОЛАПСА

Акцент на использовании сетчатых имплантатов

Патогенез генитального пролапса достаточно сложный и мультифакториальный. В его основе часто лежат травматические повреждения мышц тазового дна и врожденная слабость соединительной ткани. Важную роль также отводят нарушениям иннервации и васкуляризации мышечно-соединительнотканных структур, дефициту эстрогенов у женщин старших возрастных групп [Trabuco E.C. et al., 2017]. Среди вариантов опущения и выпадения внутренних женских половых органов принято выделять: передний компартмент (уретроцеле, цистоцеле), апикальный пролапс и задний компартмент (ректоцеле). Чаще всего наблюдается сочетание цистоцеле и ректоцеле. В грыжевой мешок, как правило, входит матка. Иногда встречается энтероцеле. Наличие пролапса гениталий является показанием к оперативному лечению.

ДВІЙНЯ З ТРІЙНІ

Вагітна пацієнтка віком 35 років поступила в гінекологічне відділення пологового будинку Рівненської міської ради в 20 тиж. вагітності після використання ДРТ із скаргами на появу водянистих виділень з піхви, де після огляду встановлено діагноз: «І вагітність 20 тиж. Трихоріальна триамніотична трійня. Використання ДРТ. Мимовільний викидень в ходу».

В анамнезі: апендектомія в дитячому віці.

Акушерсько-гінекологічний анамнез: неплідність 12 років, лапароскопічна тубектомія в 2012 р. Дана вагітність з десятої спроби ЕКЗ.

Спостереження за вагітною у жіночій консультації з 12 тижнів вагітності згідно чинних Наказів МОЗ України №417 та №205. УЗД в 12 тиж. та 16–17 тиж. – без особливостей. Аспірин кардіо 100 мг на ніч з 12 тиж.

Результат УЗД плодів за 22.05.2017 р. у гінекологічному відділенні: вагітність 20–21 тиж. Трихоріальна триамніотична трійня. Злиття навколоплідних вод з амніотичної порожнини І плоду.

За згодою пацієнтки вибрана очікувальна тактика з антибіотикотерапією, із спостереженням за лабораторними показниками та загальним станом, спостереженням за плодами.

24.05.2017 р. відбувся викидень І плоду, пуповина відсічена, лігована, без ознак кровотечі. У подальшому за згодою вагітної та її чоловіка прийнято рішення надати вагітності природнього перебігу, без зберігаючої терапії, антибіотикотерапія продовжена.

Протягом п'яти діб пацієнтка почуває себе задовільно, без скарг, рухи плодів відчуває.

Після вагінального огляду (шийка матки вкорочена до 2,0 см, цервікальний канал вільно пропускає 1 п/п) консиліумом лікарів вирішено накласти П-подібний шов на шийку матки. УЗД – без особливостей (дихоріальна диамніотична двійня).

29.05.2017 р. виконаний серкляж, операція без ускладнень. Вагітна отримує вагінальну форму прогестерону 200 мг на ніч. Діагноз: І вагітність 21–22 тиж. Трихоріальна триамніотична трійня. Неповний викидень І плоду (24.05.2017р.). Використання ДРТ. Загрозливий пізній мимовільний викидень. ІЦН. Серкляж (29.05.2017р.).

Продовжено стаціонарне лікування, спостереження.

У 24–25 тиж. вагітності приєднується діагноз «Гестаційний цукровий діабет» на основі двогодинного глюкозо-толерантного тесту (глюкоза натще 6,0 ммоль/л; через 120 хв. – 8,0 ммоль/л). Проводиться контроль глюкози крові натще, через 1 год. після їжі та через 2 години 1 раз на тиждень (показники глюкози на фоні дієтотерапії та помірних фізичних навантажень: натще 6,3 ммоль/л; через 1 год. – 11,2 ммоль/л; через 2 год. – 7,8 ммоль/л; наступні: натще 6,0 ммоль/л; через 1 год. – 10,7 ммоль/л; через 2 год. – 6,9 ммоль/л). При відсутності ефекту від дієтотерапії спільно з ендокринологом призначається Метформін 500 мг на ніч. Діагноз: гестаційний цукровий діабет А2.

На фоні прийому Метформіну показники глюкози 1 раз на тиждень в межах референтних значень.

У 26 тиж. вагітності скарги на рясні виділення з піхви, дискомфорт – проведено тест ActimProm – негативний, бакпосів на b-гемолітичний стрептокок групи А – виділено 10⁵ b-гемолітичний Streptococcus agalactiae (грВ), мікрофлора кокова. Призначено вагінальні суппозиторії орнідозол №8. Для профілактики передчасних пологів отримує у 28 тиж. вагітності атосибан в/в крапельно за схемою.

УЗД в 28 тиж. вагітності – без особливостей.

З 30 тиж. вагітності спостереження у жіночій консультації згідно Наказу МОЗ України №205.

У 34 тиж. + 4 дні вагітності вагітна звернулась у пологовий будинок із скаргами на відходження навколоплодових вод, за рішенням консиліуму лікарів (багатоплодова вагітність, ЕКЗ, ПРПО, носій b-гемолітичного стрептококу грВ) і бажанням вагітної та її родини вирішено провести розродження шляхом ургентного кесарського розтину (згітно Наказу МОЗ України №205, №977).

Діагноз пологів: Пологи І, передчасні, оперативні у 34–35 тиж. Трихоріальна триамніотична трійня. Неповний викидень І плоду (24.05.2017р.) ІЦН. Серкляж (28.05.2017 р.). Гестаційний цукровий діабет А2. Використання ДРТ. ПРПО І плоду із двійні. Кесарський розтин за Старком.

Народились: хлопчик масою 2410 г, довжиною 46 см, за шкалою Апгар 8–9 балів; дівчинка масою 2170 г, довжиною 45см, за шкалою Апгар 7–8 балів. Огляд плаценти (див. мал.). Післяопераційний період проходив без особливостей. Мама разом із дітьми знаходилась у  палаті спільного перебування. На 9-ту добу мама із дітьми виписана додому в задовільному стані.

Від упорядника

...Не можу втриматись, аби не навести цитату зі слів пані професорки Ірини Судоми перед врученням премії: «У нашій практиці ми постійно зустрічаємося з тим, що ми (репродуктологи) не можемо достукатись до акушерів-гінекологів, що, може, слід не так агресивно вести ці вагітності?.. І навіть, на жаль, в таких... поважних установах оцей штамп «перинатальна смертність» закриває все бачення...  Тобто, люди ніколи не думають про те, як допомогти, а думають про те, які будуть показники, якщо щось відбудеться після 22-х тижнів...»

ВЕДЕННЯ КІСТИ ЯЄЧНИКІВ У ЖІНОК В ПОСТМЕНОПАУЗІ (ЧАСТИНА 2)

Шановні колеги! До вашої уваги – друга частина науково-практичного керівництва з ведення кіст яєчників у жінок в період постменопаузи. Дане керівництво розроблене Королівським коледжем акушерів та гінекологів та опубліковане у липні 2016 року. Керівництво має на меті з'ясувати, у яких випадках новоутворення яєчників можна лікувати в рамках загальної гінекологічної служби і коли доцільно спрямувати жінку до онкогінеколога. Керівництво також повинне допомогти у виборі або хірургічного лікування, або вичікувальної тактики. Це допоможе уникнути непотрібних хірургічних втручань або інвазивного чи вартісного тестування у переважної більшості пацієнтів з простими доброякісними кістами

4. Первинна оцінка та оцінка ризику злоякісних новоутворень.

4.1 Використання ІРЗ

Індекс різику злоякісності (ІРЗ) I є найбільш широко використовуваною, доступною і ефективною системою сортування жінок з підозрою на рак яєчників. (A)

Хоча для передбачення ймовірності розвитку раку яєчників і планування подальшого ведення рекомендується оцінка за ІРЗ І з порогом 200 (чутливість 78%, специфічність 87%), деякі центри використовують однаково прийнятне порогове значення 250, з нижчою чутливістю (70%), але вищою специфічністю (90%). (A)

КТ черевної порожнини і органів тазу повинна бути виконана всім жінкам у постменопаузі з оваріальними кістами, які мають показник ІРЗ І ³200, з подальшою передачею їх до ведення мультидисциплінарною командою з онкогінекології. (B)

«Індекс ризику злоякісності» при веденні жінок з кістами яєчників у постменопаузі слід використовувати, як ефективний спосіб сортування цих жінок на таких, що мають низький чи високий ризик злоякісних новоутворень, і які, отже, можуть одержувати лікування у відділенні загальної гінекології або у відділенні онкології чи центрі лікування раку [117, 118]. (РД 1)

Оригінальний ІРЗ I вперше був описаний Jacobs et al. у 1990 р. [28]. З тих пір було зроблено його модифікації до ІРЗ II [117], ІРЗ III [118] та ІРЗ IV [119], проте вони не показали клінічних переваг. Оригінальний ІРЗ І залишається найбільш використовуваною, широкодоступною і ефективною системою підрахунку балів. (РД 2++)

4.1.1 Розрахунок ІРЗ I

ІРЗ I поєднує в собі три дохірургічні ознаки. Він складається з рівня CA125 в сироватці (МО/мл); менопаузального статусу (М); і оцінки за даними ультразвукового дослідження (У) таким чином: ІРЗ = У х М х CA125.

• До результату УЗД додається 1 бал за кожну з наступних характеристик: багатокамерна кіста, солідні ділянки, метастази, асцит і двосторонні ураження. У=0 (для кількості балів за даними УЗД 0), У=1 (для кількості балів за даними УЗД 1), У=3 (для кількості балів за даними УЗД 2–5).
• Менопаузальний статус оцінюється як 1 = пременопауза і 3 = постменопауза. Це керівництво розраховане на лікування жінок у постменопаузі, тому всі вони будуть мати однаковий бал менопаузального статусу – 3.
• Рівень CA125 у сироватці вимірюється в МО/мл і може змінюватися в межах від нуля до сотень або навіть тисяч одиниць.

З систематичного огляду діагностичних досліджень [120] було зроблено висновок про те, що ІРЗ І був найефективнішим для жінок з підозрою на злоякісні новоутворення яєчників. Об'єднані показники чутливості і специфічності у прогнозуванні злоякісних пухлин яєчників склали 78% (95% ДІ 71–85%) і 87% (95% ДІ 83–91%) відповідно для ІРЗ І з пороговим значенням 200. (РД 1++)

Хоча для ІРЗ рекомендоване порогове значення дорівнює 200, можливе його підвищення за деяких доброякісних станів, а злоякісні пухлини на ранніх стадіях такого підвищення можуть не викликати. Жінки з низьким ризиком розвитку злоякісних новоутворень повинні бути розподілені до групи консервативного лікування і групи проведення втручання у тій чи іншій формі.

Коли новоутворення яєчника вважається злоякісним на основі клінічної оцінки, а кількість балів ІРЗ І перевищує порогове значення 200 або дорівнює йому, у рамках надання вторинної допомоги показане отримання зображень поперечного розрізу тіла (КТ черевної порожнини і тазових органів), щоб допомогти оцінити поширеність захворювання і виключити альтернативні діагнози, з подальшою передачею хворої до мультидисциплінарної команди онкогінекологів. Щоб прийняти рішення про подальше належне ведення жінки, у тому числі місце виконання передбачуваної операції, потрібна клінічна інтуїція [121]. (РД 1+)

Слід, однак, мати на увазі, що жоден з доступних в даний час тестів не є досконалим, здатним забезпечити 100% специфічність і чутливість. Крім того, складно співвіднести конкретну кількість балів ІРЗ І з абсолютним ризиком злоякісних новоутворень. Однак, жінок можна проконсультувати, що значення ІРЗ менше 25, від 25 до 250 і більше 250 відповідає ризику раку менше 3%, близько 20% і близько 75% відповідно, на підставі перевірки анамнестичних даних [122]. (РД 2+)

Керівництво NICE з діагностики і лікування раку яєчників [1] рекомендує розрахунок ІРЗ І для жінок з підозрою на злоякісні новоутворення яєчників, він використовується для організації ведення хворої. Група з розробки керівництв NICE [68] висловила думку, що для ІРЗ І слід використовувати порогове значення 250, тому що «це забезпечило б доступ хворих до спеціалізованих центрів, не перевантажуючи їх пацієнтами з доброякісними захворюваннями (з урахуванням додаткових витрат, пов'язаних з цим)». При використанні порогового значення 250 може бути досягнуто 70% чутливості і 90% специфічності. Таким чином, переважна більшість жінок з раком яєчників і лише невелике число жінок з доброякісними захворюваннями потрапить до онкогінекологів у онкологічних центрах. Оскільки більшість кіст можуть бути доброякісними, більшість операцій виконуватимуть гінекологи відділень на локальному рівні.

У пізнішому керівництві SIGN [2] з ведення хворих із епітеліальним раком яєчників схвалюється використання описаного спочатку порогового значення 200 для здійснення подальшого ведення. Об'єднана чутливість і специфічність при прогнозуванні виникнення злоякісних новоутворень яєчників склала 78% і 87% відповідно для ІРЗ І з оцінкою 200. Було висловлено думку про те, що використане порогове значення впливає на рівень специфічності ІРЗ I; нижчі порогові значення (тобто 200) можуть означати, що деякі жінки, які не мали раку яєчників, будуть невиправдано спрямовані на консультацію фахівця і на лікування у відділення онкогінекології.

Незважаючи на те, що більшість кіст яєчників у жінок в постменопаузі будуть доброякісними, вище порогове значення (тобто 250) може означати, що деякі жінки з раком яєчників не будуть ні ідентифіковані, ані спрямовані на спеціалізоване лікування під наглядом онкогінеколога, можливо, ставлячи під загрозу їх майбутнє. (РД 1++)

У світлі існуючих переконливих доказів і даних літератури слід рекомендувати порогове значення ІРЗ І 200, щоб ініціювати виконання КТ і спрямувати жінку на огляд мультидисциплінарної команди фахівців з онкогінекології для подальшої оцінки. Хоча порогове значення ІРЗ 200 використовувалось при підготовці даного керівництва і для формування шляхів руху пацієнта і його ведення, RCOG визнає той факт, що деякі центри будуть використовувати інше порогове значення (250) у своїх локальних протоколах з організаційної точки зору і відповідно до національних керівних принципів, визнаючи переваги і недоліки кожного з порогових значень.

4.2 Інші доступні системи бальної оцінки і умови їх використання.

Описані й інші системи бальної оцінки. Використання алгоритму OVA1^® і ризику злоякісності (ROMA) вимагає проведення спеціальних аналізів, які можуть зробити недоцільним його рутинне застосування. Класифікація IOTA, заснована на проведенні специфічного ультразвукового дослідження, має порівнянну з ІРЗ І чутливість і специфічність, і є альтернативною для фахівців, які мають досвід застосування цієї техніки. (A)

4.2.1 Прості правила ультразвукового дослідження групи IOTA і модель логістичної регресії LR2

На основі даних групи IOTA були отримані прості правила ультразвукового дослідження, щоб допомогти класифікувати новоутворення як доброякісні (Д-правила) або злоякісні (З-правила). З використанням цих морфологічних правил повідомлена чутливість склала 95%, а специфічність 91%, з позитивним співвідношенням правдоподібності 10,37 і негативним співвідношенням правдоподібності 0,06. Жінок з новоутвореннями яєчників і з будь-якими даними УЗД, які відповідають критеріям З-правила, слід спрямувати до служби онкогінекології. Якщо кіста яєчника не класифікується за цими правилами достатньою мірою, є доцільним подальше дослідження фахівцем з гінекологічного УЗД. Сортування жінок з використанням моделі IOTA логістичної регресії LR2 (моделі прогнозування з шістьма змінними) було запропоноване як альтернатива протоколам на основі ІРЗ, з наголосом на тому, що протокол IOTA дозволяє уникнути серйозної операції для більшого числа жінок з доброякісними кістами, разом з тим посилаючи більше жінок зі злоякісним кістами до онкогінекологів. Дані про використання LR2 все ще перебувають у процесі вивчення, і цей метод поки що не може бути рекомендованим для рутинного клінічного використання [74, 123–129]. (РД 1+)

4.2.2 ROMA

ROMA – це кількісний аналіз з використанням даних концентрації CA125, НЕ4 і клімактеричного статусу для розрахунку ризику розвитку раку яєчників. Числова оцінка отримується на основі розрахунку алгоритмічного рівняння, з пороговим значенням 2,27, яке відповідає високому ризику розвитку злоякісних новоутворень. Значення ROMA повинні інтерпретуватися в поєднанні з незалежною клінічною та радіологічною оцінками і вважатися скринінговим або автономним діагностичним тестом. Розрахунок ROMA вимагає використання спеціальних тестів для визначення CA125 і HE4. Загалом він має чутливість 89% і специфічність 75%. Хоча ROMA є перспективним методом для диференціації епітеліального раку від доброякісних кіст яєчників, показник HE4 в звичайній клінічній практиці не застосовується, а дані HE4 на момент написання даного керівництва були малоістотними, щоб рекомендувати його рутинне використання замість або на додаток до вимірювання СА125 в сироватці крові. Таким чином, застосування ROMA в рутинній клінічній практиці вимагає подальшої оцінки [69, 130–133]. (РД 1+)

4.2.3 OVA1^®

OVA1^® (Vermillion, Inc., Остін, штат Техас) є кількісним аналізом вимірювання рівня п'яти білків сироватки (CA125, транстиретин [преальбумін], аполіпопротеїн A1, бета-2-мікроглобулін і трансферин) і об'єднання їх в бальну шкалу. Застосування методу вимагає використання спеціальних аналізів і спеціального програмного забезпечення (OvaCalc^®) для введення результатів вручну. Використовуючи спеціальний алгоритм, обчислюється значення балів (діапазон 0,0–10,0), Значення вище 4,4 і свідчать про високий ризик злоякісної пухлини у жінок в постменопаузі. Хоча OVA1^® має високу чутливість, він показує нижчу специфічність і прогностичну цінність, порівняно з ІРЗ [134–137]. (РД 1+)

5. Ведення жінок з кістами яєчників у постменопаузі

5.1 Варіанти ведення і критерії прийнятності

Клініцист повинен зробити спробу диференціювати кісти, які, швидше за все, є доброякісними, від злоякісних на основі клінічної оцінки та ІРЗ. Щодо найбільш належних варіантів ведення можуть бути зроблені відповідні рішення. Кісти з низькою ймовірністю малігнізації часто можна лікувати консервативно. У окремих випадках, коли значення ІРЗ менше 200, можливе лапароскопічне втручання на придатках матки після обговорення тактики лікування з пацієнтом. І навпаки, кісти, які скоріш за все будуть злоякісними, краще візуалізувати за допомогою КТ і спрямувати жінку до онкогінеколога.

5.1.1 Чи всі жінки у постменопаузі з кістами яєчників вимагають хірургічної оцінки новоутворень і чи є місце для консервативного лікування?

Безсимптомні, прості, односторонні, однокамерні кісти яєчників менше 5 см в діаметрі мають низький ризик малігнізації. За нормального рівня сироваткового СА125 ці кісти можуть лікуватися консервативно, з повторною оцінкою через 4–6 місяців. Доцільно повторити спостереження через 1 рік і зняти жінку з обліку, якщо кісти залишаються незмінними або зменшуються в розмірах, рівень CA125 відповідає нормі, при цьому враховуючи побажання жінки і рівень хірургічної підготовки. (D)

Якщо жінка є симптоматичною, необхідно додатково виконати хірургічну оцінку кіст (див. Розділ 5.1.2). Жінки з підозрілими або персистуючими складними новоутвореннями придатків потребують хірургічної оцінки (див. Розділ 5.1.2).

Клініцисти повинні обговорити з жінками із низьким ризиком розвитку злоякісної пухлини (ІРЗ І менше 200) плюси і мінуси хірургічного лікування у порівнянні з консервативним. У численних дослідженнях [45, 76, 84, 138–149] вивчався ризик злоякісних новоутворень кіст яєчників, порівнюючи їх морфологію за даними УЗД або гістології після подальшої операції, або дані ретельного консервативного спостереження за цими жінками. Ризик злоякісності простих кіст, менше 5 см, односторонніх, однокамерних, неехогенних, без будь-яких солідних складових або папілярних утворень, в цих дослідженнях становить менше 1%. Крім того, у одному з досліджень [45] було повідомлено про спонтанну елімінацію більше 50% цих простих кіст протягом 3-х місяців.

Серед когорти 15735 жінок в постменопаузі з групи втручання клінічного дослідження скринінгу раку PLCO [5] протягом 4 років трансвагінального ультразвукового скринінгу прості кісти були помічені в 14% жінок вперше при виконанні візуалізації їх яєчників. Частота випадків нових простих кіст за 1 рік склала 8%. Серед жінок з однією простою кістою яєчника, діагностованою під час першого скринінгу через 1 рік, у 54% збереглася одна проста кіста, а у 32% кісти взагалі не діагностувалися. Наявність простих кіст не збільшує ризик розвитку інвазивного раку яєчників у подальшому. Більшість кіст виявилися стабільними або під час наступного щорічного дослідження вже не діагностувались. (РД 2++)

Таким чином, розумним є лікувати ці прості кісти консервативно: з подальшою оцінкою рівня сироваткового CA125 і повторним УЗД. Ідеальну частоту повторення візуалізаційних досліджень ще належить визначити. Раціонально обумовлений плановий інтервал становить 4–6 місяців. Звичайно, він залежить від ознак і симптомів жінки, її придатності до хірургічного лікування і даних клінічної оцінки. Доцільно повторити ці спостереження через 1 рік і зняти жінку з обліку, якщо кісти залишаються незмінними або зменшуються у розмірах, а рівень CA125 відповідає нормі [111, 150, 151]. (РД 2)

Деякі жінки, які потребують хірургічного втручання, наражаються на істотний ризик периопераційної захворюваності та смертності. У таких випадках повторне проведення візуалізаційних досліджень часто є безпечнішим від негайного виконання оперативного втручання, хоча частоту повторення цих досліджень не було визначено.

5.1.2 Варіанти хірургічного лікування

Жінкам, які не відповідають критеріям консервативного лікування, повинне бути запропоноване хірургічне лікування в найбільш зручному місці і умовах, найбільш належним хірургом, як це визначено за ІРЗ. Початковими варіантами хірургічного лікування, які пройшли оцінку, була аспірація вмісту кісти під контролем методу візуалізації, лапароскопія та лапаротомія.

5.1.2.1 Роль аспірації кіст яєчників у жінок в постменопаузі

Для лікування кіст яєчників у жінок в постменопаузі їх аспірація не рекомендується, окрім випадків контролю симптомів у жінок зі злоякісною пухлиною на пізній стадії, яким неможливо виконати радикальну операцію або провести додаткове втручання. (B)

Аспірація кіст яєчників у жінок в постменопаузі не рекомендується. По-перше, діагностичне цитологічне дослідження рідинного вмісту кіст яєчників рідини є непридатним для розрізнення доброякісних і злоякісних пухлин, його чутливість в більшості досліджень становить близько 25% [152, 157]. (РД 1+)

Крім того, навіть аспірація доброякісної кісти часто є вже не терапевтичною процедурою. Приблизно 25% кіст у жінок в постменопаузі рецидивуютьпротягом 1 року після процедури [158]. (РД 2+)

І нарешті, аспірація вмісту малігнізованої кісти може призвести до витоку і обсіменіння раковими клітинами черевної порожнини, що негативно вплине на стадію і прогноз раку. Були зафіксовані випадки, коли після аспірації злоякісні клітини потрапляли через прокол від голки до інших органів. Крім того, існують переконливі докази того, що витік вмісту малігнізованої кісти чинить негативний вплив на показники загальної та безрецидивної виживаємості хворих на рак І стадії у порівнянні з пацієнтами, в яких пухлини були видалені інтактними [159–163]. (РД 2++)

Таким чином, аспірація не має жодного значення для лікування безсимптомних кіст яєчників у жінок в постменопаузі. Виняток існує для жінок з симптомами, які з медичної точки зору є непридатними для того, щоб пройти операцію або подальші втручання. Цим жінкам виконання аспірації забезпечить полегшення їх симптомів, щоправда тимчасове [164, 165]. (РД 2+)

5.1.2.2 Лапароскопічне лікування кіст яєчників у жінок в постменопаузі

Жінки зі значенням ІРЗ I менше 200 (тобто з низьким ризиком розвитку злоякісних новоутворень) придатні для лапароскопічного лікування. (B)

Лапароскопічне лікування кіст яєчників у жінок в постменопаузі повинне проводитися хірургом з відповідним досвідом. Лапароскопічне лікування кіст яєчників у жінок в постменопаузі повинне включати в себе двосторонню сальпінго-оофоректомію, а не цистектомію. (C)

Жінки, яким виконується лапароскопічна двостороння сальпінго-оофоректомія, повинні бути передопераційно проконсультовані, що за виявлення ознак злоякісної пухлини буде необхідна повноетапна лапаротомія. Там, де це можливо, хірургічні препарати повинні видалятися без внутрішньоочеревинного витоку в лапароскопічному контейнері для препаратів через умбілікальний порт. Це призводить до зменшення рівня післяопераційних болей і скорочення часу операції, порівняно з використанням латеральних портів такого самого розміру. Трансвагінальна екстракція препарату також є прийнятною, якщо хірург має відповідний досвід. (B)

Методи лапароскопічного лікування доброякісних новоутворень придатків добре відомі. Проте, при лікуванні кіст яєчників у жінок в постменопаузі слід пам'ятати, що основною причиною виконання операцій є видалення або оцінка підозрілих новоутворень яєчників. За присутності малігнізації яєчників при відповідному лікуванні жінкам у постменопаузі потрібно виконати лапаротомію і загальну абдомінальну гістеректомію, білатеральну сальпінго-оофоректомію і процедуру стадіювання.

Таким чином, лапароскопічний доступ повинен застосовуватись у жінок, яким непридатне консервативне лікування, але з відносно низьким ризиком розвитку злоякісних новоутворень. Хірург з відповідним досвідом може лапароскопічно оперувати жінок, які відповідають пороговому значенню ІРЗ І менше 200 [1, 2, 68].

У жінок в постменопаузі належним методом лапароскопічного видалення кісти яєчника, яку не можна лікувати консервативно, є сальпінго-оофоректомія з видаленням інтактного яєчника у лапароскопічному контейнері без розриву кісти в черевній порожнині, навіть коли ризик малігнізації є низьким.

Ймовірно, у більшості випадків сальпінго-оофоректомія буде білатеральною, проте це визначається бажаннями жінки. Рішення про видалення обох яєчників слід виносити після обговорення з жінкою. При виконанні цистектомії існує ризик розриву кісти. Як описано вище, розрив кісти в черевній порожнині може впливати на показник безрецидивної виживаності для невеликого відсотка випадків раку яєчників [1, 2, 68]. (РД 1-)

Якщо докази злоякісності кісти виявляються під час операції, або при фінальному дослідженні гістології, жінки повинні бути попереджені про необхідність лапаротомії для стадіювання захворювання. Видалення тканин в лапароскопічному контейнері при доступі через умбілікальний порт досліджувалось у рандомізованому і великому проспективному дослідженні [166]. За можливості слід практикувати видалення доброякісних новоутворень яєчників з використанням умбілікального порту, тому що це призводить до зниження післяопераційного болю і зменшення часу операції. Уникати використання розширених допоміжних портів є корисним для зниження рівня післяопераційного болю, а також захворюваності на післяопераційні грижі і числа випадків ушкодження епігастральних судин. Це також призводить до поліпшення косметичних наслідків операції [166–168].

Не дивлячись на низьку його поширеність у Великобританії, було виявлено, що застосування трансвагінального доступу для видалення препарату після лапароскопічної резекції новоутворень придатків пропонує деякі переваги з точки зору зменшення рівня післяопераційного болю, порівняно з умбілікальним доступом [169, 170]. У досвідчених руках трансвагінальне вилучення препарату після оперативної лапароскопії є безпечною, виправданою і застосовною технікою. Щоб оцінити реальні переваги такої процедури екстракції через природні отвори, необхідні подальші дослідження. (РД 2++)

5.1.2.3 Коли слід виконувати лапаротомію?

Всі кісти яєчників з підозрою на малігнізацію у жінок в постменопаузі, які показують значення ІРЗ І більше або дорівнює 200, відповідні результати КТ, клінічної оцінки або лапароскопії викликають потребу у повній процедурі лапаротомії і стадіювання захворювання. (D)

Якщо злоякісність пухлини виявляється під час лапароскопії або при подальшому гістологічному дослідженні, рекомендується спрямувати жінку до онкологічного центру для подальшого лікування.

Жінкам, що мають високий ризик розвитку злоякісних новоутворень, розрахований з використанням ІРЗ (³200), швидше за все, буде потрібні виконання лапаротомії і процедури стадіювання, як основного хірургічного втручання. На додаток до розрахункового ризику розвитку злоякісної пухлини, інші чинники, такі як наявність будь-яких медичних станів, пов'язаних з ризиком операції, впливатимуть на рішення, чи здатна жінка перенести операцію, тип оперативного втручання і місце, де вона буде відбуватися [1, 2]. (РД 4)

Якщо рак яєчників виявлено під час лапароскопічної хірургії або при гістологічному дослідженні, в подальшому, швидше за все, потрібна процедура визначення стадії захворювання. Друга операція повинна проводитись якомога швидше. Важливо розглянути наявність граничних пухлин яєчників під час гістологічного дослідження при проведенні будь-якої операції з приводу таких пухлин. Коли такий гістологічний діагноз поставлений або підозрюється, рекомендується спрямувати жінку до центру онкогінекології.

Передопераційний діагноз може бути важко встановити через відносно низьку чутливість радіологічних та сироваткових маркерів, особливо під час визначення І стадії епітеліального раку. Хоча до 20% граничних пухлин яєчників на УЗД виглядають як прості кісти, більшість з них матиме підозрілий ультрасонографічний статус [2, 162, 171]. (РД 2++)

Лапаротомія при стадіюванні в ідеалі повинна бути виконана через серединний розріз досвідченим хірургом, який працює в складі мультидисциплінарної команди в онкологічному центрі, і повинна включати в себе [2, 171]:

• лапаротомію з документуванням;
• цитологію асцитичної рідини або змивів;
• тотальну абдомінальну гістеректомію, двосторонню сальпінго-оофоректомію і оменектомію;
• біопсію з будь-яких підозрілих ділянок.

У деяких центрах рішення про об'єм операції можуть прийматися на основі дослідження заморожених зрізів відповідно до місцевого протоколу онкоцентру, а інші центри можуть змінити терміни проведення операції по відношенню до проведення хіміотерапії в запущених випадках, в зокрема, застосування неоад'ювантної хіміотерапії [2]. Лапаротомія і процедура стадювання можуть включати в себе двосторонню селективну лімфаденектомію тазових і парааортальних лімфовузлів. Докладніші деталі хірургічного лікування раку яєчників виходять за рамки даного керівництва. (РД 2+)

5.2 Місця лікування жінок у постменопаузі з кістами яєчників

Відповідне місце для лікування повинне відповідати структурі надання допомоги онкологічним хворим у Великобританії. (D)

Середня виживаність жінок зі злоякісними пухлинами яєчників значно поліпшується, коли їх лікують в рамках спеціалізованої онкогінекологічної служби. Тому рання діагностика і спрямування на лікування є важливими через зростання ризику малігнізації і зміну закладу, куди хвору слід спрямовувати. Таким чином, тоді як жінки з низьким ризиком малігнізації (ІРЗ І менше 200) можуть лікуватися у відділенні загальної гінекології або онкологічному відділенні, лікування тих з них, хто перебуває у групі вищого ризику (ІРЗ І більше або дорівнює 200 і підозрілі результати КТ) повинне обговорюватись багатопрофільною групою онкогінекологів [15, 172–174]. (РД 2+)

5.3 Хто повинен лікувати кісти яєчників у жінок в постменопаузі?

У той час як лікар-гінеколог загальної практики може лікувати жінок з низьким ризиком малігнізації (ІРЗ І менше 200) у відділенні загальної гінекології або онкологічному відділенні, жінки з вищим ризиком повинні лікуватись в онкологічному центрі досвідченим онкогінекологом, крім випадків, коли огляд міждисциплінарної команди не підтримує висновку про високу ймовірність малігнізації яєчників. (D)

Прогноз для жінок з раком яєчників поліпшується, коли під час операції видаляється вся пухлина. Оптимальна хірургічна циторедукція і відповідне стадіювання, більш ймовірно, будуть досягнені за участю досвідченого онкогінеколога в умовах онкологічного центру. Проте поширеність кіст яєчників серед популяції жінок у постменопаузі і покращення їх діагностики означає неможливість спрямування до онкологічних центрів всіх жінок з кістами яєчників, які вимагають хірургічного втручання.

Жінки повинні бути відібрані так, щоб на лікування до онкогінеколога в онкологічний центр потрапляли ті з них, у кого є підвищений ІРЗI, коли огляд міждисциплінарної команди підтримує думку про високий ризик малігнізації яєчників. Коли ІРЗ підвищений, але оцінка міждисциплінарної команди не свідчить про малігнізацію, операцію може виконати провідний лікар-клініцист онкологічного відділення. Жінки з низьким ризиком можуть лікуватися у гінеколога загальної практики, або їм пропонується консервативне лікування. Висока специфічність і чутливість ІРЗ I (див. Розділ 5.1) робить його ідеальним і простим засобом сортування жінок для цієї мети [15, 172–175]. (РД 2+)

6. Рекомендації щодо проведення майбутніх досліджень

• Визначити оптимальний поріг ІРЗ I, який повинен застосовуватися під час надання вторинної медичної допомоги для ведення жінок з підозрою на рак яєчників.
• Визначити мінімальний набір даних для жінок в постменопаузі з кістами яєчників.
• Нові пухлинні маркери повинні продовжувати оцінюватись, як діагностичні тести по мірі їх виявлення з використанням відповідних методологічних стандартів і з великою кількістю прямих порівнянь між альтернативними тестами.
• Може бути рекомендована додаткова зовнішня перевірка систем бальної оцінки в нових популяціях перед адаптацією до широкопоширених систем оцінки, з акцентуванням уваги на адекватних розмірах вибірки.
• Необхідні подальші дослідження з чітким визначенням «доброякісних» уражень, чіткі протоколи подальшого спостереження і документування вибуття з нього.
• Необхідна інформація про несприятливі наслідки різних способів хірургічного лікування. Залишаються невідомими ризики виконання діагностичної лапароскопії або лапаротомії, особливо у безсимптомних жінок, у яких в кінцевому підсумку виявляють доброякісні ураження.   

7. Теми для самоперевірки

• Частка жінок з сумою балів ІРЗ І 200 або вище, яких слід спрямувати до мультидисциплінарної команди онкогінекологів (100%).
• Частка жінок з ІРЗ І з сумою балів більше або дорівнює 200, яким після УЗД виконується КТ черевної порожнини і органів тазу, як попереднє дослідження для встановлення стадії раку, і яким згодом пропонується хірургічна операція (100%).
• Частка жінок, які після операції з приводу передбачуваної доброякісної кісти в умовах загального гінекологічного відділення (ІРЗ І менше 200) отримують діагноз злоякісного захворювання (тобто, рівень хибнонегативних висновків) (менше 25%).
• Частка жінок, які після операції з приводу передбачуваного високого ризику злоякісності кісти в умовах спеціалізованого онкогінекологічного відділення (ІРЗ І більше або дорівнює 200) отримують діагноз доброякісного захворювання (тобто, рівень хибнопозитивних висновків) (менше 15%).

Перелік літератури знаходиться у редакції. Підготував Володимир Голяновський.

ГІЛЬДА МАНГОЛЬД ТА ВІДКРИТТЯ ЕМБРІОНАЛЬНОЇ ІНДУКЦІЇ

Портал «Моя наука» my.science.ua

Жіночий день – це не тільки 8 березня. 11 лютого тепер регулярно відзначається Міжнародний день жінок та дівчат у науці. ООН та ЮНЕСКО таким чином вирішили привернути увагу до ролі жінок у наукових досліджень. Тому ми не можемо утриматися, щоб у рубриці про науку в журналі про жіноче здоров'я не згадати тих, кому присвячений цей день. В одному з минулих випусків ми вже згадували дослідницю, яка зробила визначний внесок у біологію розвитку – Надію Добровольську-Завадську. А зараз розповімо про іншу біологиню.

Жінкам було завжди важко потрапити до наукового світу. Наприклад, у Російській імперії дівчина не могла вступити до жодного університету аж до краху режиму в 1917 році. Лише з кінця XIX століття у деяких великих містах почали працювати освітні заклади для жінок – «вищі жіночі курси». Заради справедливості слід зазначити, що часто викладацький склад цих курсів був кращим за університетський, бо після кожного «закручування гайок» у консервативних університетах вільнодумні науковці вилітали з роботи та знаходили прихисток у менш суворих жіночих аудиторіях.

Втім, не лише в Росії було все погано. Європейські та американські чоловіки-науковці теж не поспішали допустити до своїх лабораторій жінок як рівноправних дослідниць. Зокрема, одна з найвидатніших сучасних американських дослідниць молекулярної біології Максін Сінгер не могла знайти собі місце у біохімічній лабораторії у 1952 році (це, на хвилиночку, коли Розалінд Франклін стояла на порозі розшифрування структури молекули ДНК, ставлячи досліди майже цілодобово у радіологічному боксі), а взяли її лише до найліберальнішого Єльського університету. Лише 2016 року жінка (геофізик Марша МакНатт) вперше стала президентом Національної академії наук США, а академіків-жінок усе ще менше третини, хоча серед вчених у різних галузях кількість жінок і чоловіків у середньому однакова. Суспільства змінюються, але досить повільно навіть у наш буремний час.

Що ж уже казати про героїню цієї статті, яка народилася 1898 року у невеликому німецькому містечку Гота. Гільда Прошолдт, яка назважди увійшла в історію під прізвищем чоловіка – Мангольд, з’явилася на світ у родині робітника миловарні. Робітник був талановитий, тому швидко просувався службовими сходами, а до того ж, сподобався доньці власника підприємства – Гертруді. Одружившись з нею, він успадкував завод і міг дати гарну освіту своїм трьом донькам. Сама Гертруда Прошолдт була відомою в місті не лише через свої статки, але й через політичну діяльність: вона виступала за надання жінкам громадянських прав та більшої свободи¹.

Ця омріяна свобода відбилась і на долі Гільди. Батьки оплатили її навчання спочатку в звичайній середній школі, а потім і в природничій гімназії Готи, куди дівчат у ті роки майже не допускали. Гімназію вона закінчила з найвищими балами. Проте далі Гільді потрібно було навчатися жити у тому світі, де їй довелося жити. Від жінки на початку XX століття вимагалося займатися хатнім господарством та знати суспільний етикет. Цьому навчали у жіночому інтернаті, куди Гільду відправили після випуску з гімназії. Але її вільнолюбство не витримало випробування вузькими рамками інтернату: за півроку дівчина втекла з нього та вступила до хімічного відділення природознавчого факультету Єнського університету. Однак хімія припала до душі Гільді не більше, ніж домогосподарство. Щось треба було змінювати, й студентка знову вчинила радикально. Гільда Прошолдт перевелася на зоологічний факультет Франкфуртського університету. Ось тут одного дня вона прийшла на лекцію приїзджого професора Ганса Шпемана.

Ганс Шпеман на той час був уже видатним вченим. Він занурився у нову на той час галузь зоології – експериментальну ембріологію. Вчені роздивлялися прозорі яйця тварин і дивувалися: де ті механізми, що перетворюють просту кулясту клітину на складний ембріон? Щоб дізнатися, як працює механізм іграшки, дитина мусить її поламати. Ось і дослідники молодої науки намагалися щось «відкрутити» у яйця, що подрібнюється, щоб побачити ті таємничні коліщатка розвитку. Німецький біолог Вільгельм Ру відділяв одну клітину в двоклітинного зародка жаби та розвивалися тканини й органи лише в половини ембріона. А інший відомий ембріолог Ганс Дріш розділяв перші клітини зародка та отримував декілька ембріонів, але менших за розміром. Як же зрозуміти, що відбувається?

Шпеман приступив до роботи. Він власноруч розробив мікрохірургічні методики, щоб відділяти окремі бластомери від зародку. І досі приголомшує техніка відділення бластомерів за допомогою мініатюрного «ласо», зробленого з… волосини його маленької доньки! Дуже акуратно Шпеман розділив волосиною дві перші клітини після поділу зиготи саламандри – та домігся розвитку двох нормальних саламандр.

І ось вони зустрілися. Шпеман на той час завідував зоологічною лабораторією у Фрайбургу та заїхав до Франкфурту прочитати запрошену лекцію. Гільда негайно зрозуміла: це її тема, їй треба працювати тільки з цим професором. Вона підійшла до нього після лекції та вмовила взяти до себе в учениці. Наступні два семестри у 1921 році вона провела у лабораторії Шпемана. Тут вона працювала поруч з молодим аспірантом Отто Мангольдом, в якого й закохалася. Гільда та Отто одружилися того ж року.

А ось з наукою виходило не все так гладенько. Шпеман дав Гільді досить тривіальне, на перший погляд, завдання: повторити досліди швейцарського натураліста Абраама Трамбле з поліпом гідрою. Трамбле заявляв, що при вивертанні гідри навиворіт внутрішній шар клітин функціонально стає зовнішнім, і навпаки. Гільда промучилася з гідрами цілий рік, але в неї нічого не виходило.

Пізніша студентка Шпемана, знаменита генетик Саломея Глюкзон-Велш наводила в своїх спогадах це завдання як прояв недовіри та зневаги видатного ембріолога до жінок. Всі аспіранти Шпемана працювали на зародках амфібій, і лише Прошолдт-Мангольд дісталася клята гідра!

Так воно чи ні, але Гільда звернулася до керівника з проханням змінити тему її дисертації. Шпеман зробив декілька спроб вивернути гідру як панчоху власноруч і переконався у складності завдання. Тоді він сформулював іншу тему, яка й принесла йому через 14 років Нобелівську премію з фізіології або медицини.

Шпеман доручив Гільді дослідити механізми, які визначають долю клітин зародка. З попередніх власних експериментів він знав, що клітини так званої дорзальної губи зародка тритона, утворені в результаті дроблення, першими починають стадію гаструляції. Гільда мала взяти такі клітини та пересадити на бік іншого зродка. Спеціально відбиралися два види тритонів, одні темні, з пігментом, інші прозорі. Пересаджені темні клітини було добре видно на тлі прозорого зародка.

Мікрооперації були дуже складні. З обладнання були лише тонкі скляні голки та вже згадані волосяні «ласо». Ембріони закріплювали на воскових платівках. Щоб дістатися самого зародку, треба було зруйнувати захисну оболонку яйця. Більшість зародків гинули через зараження бактеріями, бо особливої антисептики, а тим більше антибіотиків, експериментальна біологія ще не знала. На життєздатність погано впливала й міжвидова трансплантація.

Тим не менш одна операція вдалася. Радісна Гільда презентувала своєму керівнику тритона, в якого розвинулося одразу 2 нервові трубки, що швидко утворювали дві голови з головним мозком попереду! Підтвердилося передбачення й Шпеман вставив коротку згадку про цього тритона в одну зі своїх наукових статей про трансплантацію клітин. Саме в цій згадці він уперше ввів термін «організатор розвитку». А далі, як і завжди в наукових дослідженнях, потрібно було довести явище численними експериментами. Гільда працювала два наступні сезони, оскільки тритони розмножуються в природі лише навесні, а спосіб гормональної стимуляції відкладки яєць та запліднення в ті роки ще був невідомий. Вона провела більше 250 операцій, лише 6 з яких були успішними. Ці 6 тритонів і стали результатом її докторської дисертації.

За матеріалами 1924 року вийшла стаття у найпрестижнішому журналі з ембріології тих часів – «Архіві Вільгельма Ру з механіки розвитку організмів». Стаття називалася «Щодо індукції ембріональних задатків шляхом імплантації організаторів з іншого виду».

На велике розчарування Гільди, Шпеман наполіг на включення у статтю себе, причому на першому місці, тоді як усі інші аспіранти публікували свої праці, за тодішньою традицією, одноосібно. Видатний вчений ніби відчував, що дисертація його аспірантки принесе йому всесвітнє визнання. І дійсно, у 1935 році за цю працю він отримав Нобелівську премію з фізіології або медицини «за відкриття ефекту організатора в ембріональному розвитку».

На жаль, Гільда Мангольд ані отримала премії, ані змогла бути присутньою на церемонії нагородження. 1924 року, одразу після захисту вони з чоловіком та маленьким сином переїхали до Берліна, де Отто отримав лабораторію в Інституті біології Карла-Вільгельма. У новому будинку стався нещасний випадок: заливаючи гас у систему опалення, Гільда випадково підпалила себе. Врятувати її не змогли. Талановита дослідниця померла у віці 26 років. Її син загинув на фронті Другої світової війни.

 Довгий час ім’я Гільди Мангольд залишалося майже забутим. Під час своєї Нобелівської лекції Ганс Шпеман двічі згадував про її внесок у дослідження. Але все ж беспрецедентий випадок – дисертаційне дослідження, яке принесло керівнику Нобелівську премію – стали все частіше згадувати у наш час, коли ролі жінок у науці спільнота приділяє все більше уваги. Та й не в преміях і нагородах справа. Наукові відкриття – це результат праці десятків і сотень людей, кожен з яких досліджує лише клаптик відомого нам світу. Тому призи, які достаються окремим видатним вченим, не мають затьмарювати постаті працелюбних експериментаторів, які завжди підтримують своїми руками та мізками постаменти наукових героїв.

Відкриття організаторів розвитку призвело до створення цілого наукового поля в ембріології, яке перетворилося на нову науку – біологію розвитку. Подальші відкриття ролі ДНК та експресії генів у визначенні шляху диференціації клітин зародка дозволяють нам сьогодні підійти до управління долею клітин і навіть цілих органів. Звісно, на цьому шляху ще потрібні глибокі дослідження, які визначать шляхи взаємодії вже відомих генів та епігенетичних факторів при міграціях і перетвореннях клітин зародка. Але всі ці успіхи були б принаймні відкладені ще на довший термін, якби не вдалі експерименти Гільди Мангольд.

Як згадував 60 років потому її студентський приятель Віктор Гамбургер, Гільда Мангольд була не тільки занурена у власні дослідження, вона була різнобічно освіченою та зацікавленою людиною. Вона читала філософські праці Гуссерля та Шелера, ходила з друзями на ботанічні екскурсії в гори Шварцвальда, цікавилася сучасним їй мистецтвом, поезією, каталася на лижах². Їй дісталося коротке та яскраве життя, про основні віхи якого ви могли прочитати у цій статті. А нам лишається поважати колег незалежно від статі та цінувати науковців, яких в Україні стає все менше та які, хочеться вірити, все ще потрібні нашому суспільству.

1. Основні факти біографії взяті зі статті  J Van Robays. Hilde Mangold-Proscholdt (1898–1924).
The Spemann-Mangold Organizer. Facts Views Vis Obgyn. 2016 Mar 28; 8(1): 63–68.PMCID: PMC5096429

2. Viktor Hamburger. Hilde Mangold, Co-Discoverer of the Organizer. Journal of the History of Biology Vol. 17, No. 1 (Spring, 1984), pp. 1-11

МОЖЛИВОСТІ ОПТИМІЗАЦІЇ ПРОГРАМ СКРИНІНГУ РАКУ ШИЙКИ МАТКИ ЗА ДОПОМОГОЮ ВИЗНАЧЕННЯ РІВНЯ МЕТИЛЮВАННЯ МАРКЕРНИХ ГЕНІВ

Вступ

Рак шийки матки (РШМ) є третім найбільш розповсюдженим онкологічним захворюванням серед жінок у світі та сьомим у загальній популяції. Щороку реєструється біля 530 000 нових випадків та біля 270 000 смертей від цього захворювання (Arbyn M. et al. 2011: 2675-2686; Ferlay J. et al. 2010: 2893-2917). Практично всі випадки РШМ виникають у результаті персистенції ВПЛ ВКР (Walboomers J.M. et al. 1999: 12-19). Однак, РШМ є рідкісним ускладненням широко розповсюдженої інфекції. Так, ризик інфікування ВПЛ ВКР протягом життя складає біля 80%, але у більшості випадків вірус нейтралізується імунною системою людини і не призводить до пошкоджень епітелію. У свою чергу, більша частина ВПЛ-інфекції, що не була знищена, викликає ураження, які є «продуктивними», тобто призводять до збільшення копій вірусу. Незважаючи на те, що подібні інфекції не демонструють жодних ознак клітинної трансформації, з морфологічної точки зору у них часто спостерігаються такі ж ознаки дисплазії, які характерні для передракових станів. Невелика частина ВПЛ-інфекції може перейти у «трансформуючу», яка характеризується зміненою експресією вірусних генів Е6 та Е7. Такий стан може призвести до раку, але на цей перехід у більшості випадків потрібно багато років. Таким чином, актуальним є впровадження у клінічну практику нових маркерів, що допоможуть визначити короткостроковий ризик малігнізації дисплазії, асоційованої з трансформуючою фазою ВПЛ-інфекції.

У даній статті ми оглянемо останні досягнення, що дозволяють глибше зрозуміти розвиток та прогресування трансформуючих ВПЛ-інфекцій. У центрі уваги залишаються генетичні та епігенетичні зміни клітин, що лежать в основі злоякісної трансформації, а також їх вплив на розвиток нових молекулярних інструментів для скринінгу раку шейки матки.

Розвиток паліломовірусної інфекції

Після інфікування ВПЛ рак шийки матки розвивається у декілька етапів: персистенція ВПЛ, ВПЛ-опосередкована трансформація епітеліальних клітин, розвиток передракових уражень (CIN1-3) і прогресія до інвазивної карциноми. Передракові стани можуть розвитись впродовж 3–5 років після первинного інфікування (Snijders P.J. et al. 2006: 152-164), але подальша прогресія у інвазивний рак може зайняти до 20–30 років (McCredie M.R. et al. 2008: 425-434; Vink M.A. et al. 2013: 1161-1169). Таким чином, є достатньо часу для виявлення передракового стану, що сприяло успіху цитологічного скринінгу для зниження захворюваності і смертності від раку шийки матки у країнах західного світу (Peto J. Et al. 2004: 249-256).

Розглянемо особливості розвитку продуктивних та трансформуючих інфекцій. Продуктивні інфекції розвиваються при потраплянні вірусу до базальної мембрани, після чого він проникає до базальних епітеліальних клітин. У інфікованих базальних клітинах вірусний геном реплікується разом з клітинною ДНК та існує у вигляді епісом. У цих клітинах експресія вірусних білків підтримується на низькому рівні, що дозволяє уникнути імунної відповіді. Після поділу одна з клітин підлягає диференціації та виходить з клітинного циклу. Процес диференціації призводить до активації експресії вірусних генів, у тому числі E6 та E7, які повертають клітину у S-фазу клітинного циклу і таким чином підтримують розмноження вірусного геному. у верхньому шарі епітелію проходить останній етап життєвого циклу вірусу, який полягає у зборці вірусних частинок, які виходять з диференційованих клітин, що злущуються (Chow L.T. et al. 2010: 422-449). Продуктивні інфекційні ураження шийки матки можуть призвести до клітинних змін низького та помірного ступеня і гістологічно проявляються у вигляді CIN1-2. Зміни, викликані продуктивною інфекцією, зазвичай спонтанно регресують протягом 1–2 років у результаті елімінації вірусу шляхом формування клітинної імунної відповіді на продукти генів Е2, Е6 та Е7. Існують різні механізми виходу вірусу з-під контролю імунної системи, такі як вірус-опосередковане пригнічення вродженого імунітету, пригнічення функції ефекторних Т-лімфоцитів, збільшення кількості регуляторних Т-клітин у мікрооточенні пухлини, та інші (Stern P.L. et al. 2012: F71-F82). Втрата імунного контролю має вирішальне значення для ВПЛ-опосередкованого канцерогенезу, однак ВПЛ є необхідним фактором не тільки для ініціації, але і для подальшої трансформації клітини (Hausen H. 2000: 690-698).

Морфологічно CIN3 та частина CIN2 є наслідком трансформуючої ВПЛ-інфекції, при якій відбувається рання гіперекспресія вірусних генів Е6 та Е7 у проліферуючих клітинах. Тим не менше, CIN2, пов’язані з продуктивною інфекцією, морфологічно не відрізняються від CIN2, що виникла у результаті трансформуючої інфекції. У контексті клітинного циклу Е6 та Е7 є вірусними онкогенами, безпосереднім результатом дерегуляції експресії яких при трансформуючій інфекції є порушення регуляції клітинного циклу та системи репарації ДНК. Клітинами, які є найбільш чутливими до трансформації ВПЛ, є клітини перехідної зони від плаского до циліндричного епітелію (SJC-перехід). Припускається, що саме ця популяція клітин є клітинним попередником більшості випадків раку шийки матки (Herfs M. et al. 2012: 10516-10521), у той час, як продуктивні інфекції розвиваються виключно з інфікованих базальних клітин плоского епітелію, що вистилає ектоцервікс або суміжну зону трансформації (Mcnairn A.J., Guasch G. 2011: 21-28).

Клітини SJC-переходу мають унікальний профіль експресії деяких генів, таких як Цитокератин 7, матриксна протеїназа 9, гуанін деаміназа та ген переднього градієнту 2, а білки, що ними кодуються, є маркерними для цих клітин (Herfs M. et al. 2012: 10516-10521). Експресія цих білків не індукується генами Е6 та Е7 у клітинах плаского епітелію у умовах in vitro та зменшується після видалення клітин SJC-переходу при конізації шийки матки.

Таким чином, SJC-специфічний профіль експресії у дисплазіях і раках шийки матки не є набутим у процесі трансформації, а відображає ембріональне походження клітин. Цікаво, що всі досліджені випадки раку шийки матки, більшість станів CIN2-3 та третина CIN1 мали профіль експресії SJC (Herfs M. et al. 2012: 10516-10521; Herfs M. et al. 2013: 1311-1318). Висока трансформаційна чутливість SJC-клітин у порівнянні з клітинами плаского епітелію ектоцервіксу та зони трансформації підтверджується також тим фактом, що ВПЛ-асоційовані передракові стани високого ступеню злоякісності зустрічаються у 20 раз частіше у шийці матки (що містить клітини SJC-переходу), ніж у інших ділянках статевої системи, де SJC-клітини відсутні, таких як піхва та вульва (Martel C. et al. 2012: 607-615).

Кінцевим результатом дерегуляції експресії Е6 та Е7 є хромосомна нестабільність (Korzeniewski N. et al. 2011: 113-122), яка, ймовірно, забезпечує потенційну можливість для накопичення змін у онкогенах і прогресію у злоякісне захворювання.

Первинні ефекти дерегуляції Е6 та Е7

До недавнього часу вважалось, що вплив онкогенів Е6 та Е7 на функцію відповідно р53 та RB1, є основними подіями, що призводять до злоякісної трансформації. Так, супресія RB1 продуктом гену Е7 призводить до підвищеної проліферації клітин, а Е6 активує убіквітин-опосередковану деградацію р53, що перешкоджає нормальному р53-залежному апоптозу, індукованому генотоксичним стресом (Moody C.A., Laimins L.A. 2010: 550-560; Klingelhutz A.J., Roman A. 2012: 77-98).

Сьогодні стало очевидним, що р53 і RB1 є не єдиними посередниками трансформаційної дії Е6 та Е7. Деякі з цих шляхів призводять до ремоделювання хроматину (McLaughlin-Drubin M.E., Munger K. 2013: 1231-1249). Е6 та Е7 можуть також модулювати метилювання ДНК, що впливає на експресію різних генів. Так, Е6 може підвищувати активність ДНК метилтрансферази DNMT1 шляхом супресії р53 (Au Yeung C.L. et al. 2010: 1599-1604), а Е7 здатен безпосередньо зв’язуватись та активувати DNMT1 (Burgers W.A. et al. 2007: 1650-1655).

У підтримку цих даних, отриманих у експериментах in vitro, було показано, що DNMT1 та DNMT3b активуються у ураженнях CIN3 та РШМ (Wilting S.M. et al. 2006: 220-230; Sawada M. et al. 2007: 211-217; Leonard S.M. et al. 2012: 1286-1293). Подальша модулююча дія Е7 на епігенетичне перепрограмування реалізується через індукцію лізин-деметилаз гістонів KDM6A та/або KDM6B. У результаті деметилювання гістонів активується експресія ряду генів, одним з яких є Р16 (або INK4a) (Laughlin-Drubin M.E. et al. 2011: 2130-2135). Гіперекспресія р16 є однією з основних ознак активності ВПЛ у клітині (Wentzensen N., Knebel D.M. 2007: 315-330) (Мал. 2).

Крім того, відомо, що Е6 та Е7 гени ВПЛ 16 типу прямо та опосередковано впливають на експресію різних типів мікроРНК. Так, Е6 пригнічує експресію miR-218, miR-23b, miR—34а (Martinez I. et al. 2008: 2575-2582; Wang X. et al. 2009: 637-647; Au Yeung C.L. et al. 2011: 2401-2410), а Е7 опосередковано стимулює експресію кластера miR-15а/16-1 та знижує експресію miR-203 (Melar-New M., Laimins L.A. 2010: 5212-5221).

Вторинні ефекти дерегуляції Е6 та Е7

Тривалий період часу, який потрібен для переходу з передракового стану у інвазивний рак, означає, що у реалізації трансформуючої дії Е6 та Е7 є додаткові генетичні події, що необхідні для злоякісної прогресії. Відомо, що одним з наслідків дерегуляції Е6 і Е7 є геномна нестабільність клітини (Moody C.A., Laimins L.A. 2010: 550-560; Korzeniewski N. et al. 2011: 113-122), яка сприяє подальшому накопиченню аберацій у генах клітини-хозяїна. Ці аберації можуть бути як генетичні, так і епігенетичні, деякі з яких призводять до інактивації генів онкосупресорів або активації онкогенів.

Аберації клітини-хозяїна при розвитку РШМ включають делеції, зміну числа копій, мутації ДНК, а також зміну рівня метилювання генів, що кодують білки та мікроРНК (Agarwal S.M. et al. 2011: D975-D979). Найбільш розповсюдженими хромосомними абераціями при РШМ є збільшення генетичного матеріалу у довгому (частота 0,55) та зменшення – у короткому плечі 3-ї хромосоми (частота 0,36), а також втрата генетичного матеріалу у області довгого плеча 11-ї хромосоми (частота 0,33) (Thomas L.K. et al. 2014: 85-98). Мутації як при плоскоклітинному раку, так і при аденокарциномі шийки матки найбільш часто зустрічаються у гені PIK3CA (Wright A.A. et al. 2013: 3776-3783; Ojesina A.I. et al. 2013: 371-375). Але хромосомні та генні аберації вивчені лише для раку шийки матки і невідома їх частота при передракових станах.

Найбільш важливим з клінічної точки зору при ураженнях шийки матки є зміна рівня метилювання ДНК. Аберантні моделі метилювання були описані для різного числа генів-супресорів при CIN та РШМ (Wentzensen N. et al. 2009: 293-299).

Найчастіше, як при плоскоклітинному раку, так і при аденокарциномах, гіперметилюються гени молекул клітинної адгезії (CADM1), кадгерина 1 (CDH1), апоптоз-асоційованої протеїнкінази 1 (DAPK1), EBP41L3, FAM19A4, мієліну і лімфоцитів (MAL), парного домену 1 (Рах1), домену, що містить PR-14 (PRDM14) і теломерази зворотньої транскриптази (TERT). Експресія частини з цих генів пов’язана з інгібуванням канцерогенезу епітелію шийки матки, а отже їх гіперметилювання призводить до втрати їх функції, у той час, як біологічна значимість більшості подій метилювання при ураженнях шийки матки поки залишається нез’ясованою.

Окрім зміни профілю експресії кодуючих генів, при трансформації поступово змінеюється і профіль експресії мікроРНК. Так, було продемонстровано зниження активності miR-126, miR-143 та miR-145, а також активацію miR-15b, miR-16, miR-146а і miR-155 (Zheng Z.M., Wang X. 2011: 668-677; Kaczkowski B. et al. 2012: 216-231; Saavedra K.P. et al. 2012: 13). У декількох дослідженнях було продемонстровано, що зміна експресії деяких мікроРНК є доволі ранньою подією при ВПЛ-асоційованому канцерогенезі (Wilting S.M. et al. 2013: 106-116; Li Y. et al. 2011: 484-495; Cheung T.H. 2012: 2876-2884; Pereira P.M. et al. 2010: e11780). Водночас, для більшості мікроРНК підвищення їх експресії є вторинною подією (Wilting S.M. et al. 2013: 106-116), яка частково є наслідком збільшення копій генетичного матеріалу на хромосомі 5р, що кодує ендонуклеазу Drosha, яка є відповідальною за формування мікроРНК. Пригнічення мікроРНК часто відбувається шляхом метилювання їх регуляторних ділянок. Так, інгібування mir-124-1, mir-124-2, mir-124-3, mir-149, mir-203, mir-375, mir-641 і mir-128 у клітинах раку шийки матки було пов’язано саме з гіперметилюванням відповідних генів (Wilting S.M. et al. 2010: 167; Wilting S.M. et al. 2013: 220-228; Yao T. et al. 2013: 175; Botezatu A. et al. 2011: 121-128).

Кореляція молекулярного профілю з тривалістю існування CIN

За сучасними уявленнями, CIN3 та частина CIN2 є трансформуючими ураженнями шийки матки. Морфологічно, CIN3 є найбільш важким передраковим станом, однак насправді це гетерогенне захворювання (Yang H.P. et al. 2012: e29051; Wentzensen N. et al. 2013: 148-154; Castle P.E. et al. 2012: 241-246). Ця гетерогенність пов’язана з різною тривалістю захворювання, оскільки у більшості пацієнтів дана неоплазія може існувати протягом 20–30 років, що є необхідним для її прогресії у інвазивний рак (Vink M.A. et al. 2013: 1161-1169).

Крім того, за даними багатьох досліджень, при відсутності лікування, тільки частина CIN3 буде прогресувати у інвазивний рак (McCredie M.R. et al. 2008: 425-434; Ostor A.G. 1993: 186-192). Таким чином, короткостроковий ризик прогресії трансформуючої CIN у інвазивну карциному сильно варіює.

Рядом досліджень було виявлено різні генетичні та епігенетичні порушення, що зустрічалися при CIN3 з різною частотою (Thomas L.K. et al. 2014: 85-98; Wentzensen N. et al. 2009: 293-299; Szalmas A., Konya J. 2009: 144-152). Оскільки деякі з даних аберацій практично завжди присутні у інвазивних карциномах шийки матки, то очевидним є те, що дані молекулярні зміни характеризують найбільш важкі випадки трансформуюцих CIN, які існують протягом довгого періоду. Це підтверджується нещодавніми результатами, які демонструють, що більша тривалість ВПЛ-інфекції асоціюється з більшою кількістю хромосомних аберацій (Bierkens M. et al. 2011: E579-E585). У трансформуючих CIN з тривалим періодом попередньої ВПЛ-інфекції (>5 років) спостерігалась значно вища частота хромосомних аберацій (біля 16,5% ДНК-зондів на мікрочіпах CGH мали відхилення від норми), у порівнянні з жінками, у яких ВПЛ-інфекція була <5 років (частота відхилення 2,8%). Частота хромосомних аберацій при ураженнях CIN3 складає 28,8%, а при наявності довгострокової ВПЛ-інфекції у анамнезі, їх геномний профіль є дуже подібним на профіль інвазивних карцином. Також, було встановлено, що у ураженнях CIN3 з тривалою ВПЛ-інфекцією рівень метилювання генів CADM1, MAL і FAM19A4 був значно підвищений і досягав значень, які спостерігали при інвазивній карциномі (Bierkens M. et al. 2013: 1293-1299; De Strooper L.M. et al. 2014: 1251-1257). Ці дані підтверджують, що збільшення генетичних та епігенетичних змін відображає більшу тривалість захворювання.

Маркери для сортування ВПЛ-позитивних жінок

Завдяки високій чутливості виявлення CIN2, CIN3 і раку шийки матки (CIN2+), ВПЛ-тестування сьогодні стає основним методом цервікального скринінгу (Arbyn M. et al. 2012: F88-F99; Ronco G. et al. 2014: 524-532). Основним його недоліком є знижена на 2–4% у порівнянні з цитологічним методом чутливість у виявленні CIN2+ уражень, та виявлення транзиторних інфекцій, що призводить до гіпердіагностики та надмірного об’єму терапії.

Для компенсації цього недоліку були запропоновані різні алгоритми сортування пацієнтів, що дозволять обмежити терапевтичні заходи і пов’язані з ними фінансові витрати. Цитологічне дослідження з та без генотипування 16 та 18 типів ВПЛ на сьогодняшній день є загальноприйнятим інструментом сортування ВПЛ-позитивних жінок (Katki H.A. et al. 2013: S28-S35; Dijkstra M.G. et al. 2013: 55-63; Rijkaart D.C. et al. 2012: 975-981). Альтернативні алгоритми відбору ВПЛ-позитивних жінок для проведення кольпоскопії засновані на аналізі морфологічних та молекулярних маркерів.

Низкою досліджень було продемонстровано, що імуногістохімічне дослідженні р16 та Кі-67 на цитологічних зразках є непоганою стратегією сортування ВПЛ-позитивних пацієнток (Carozzi F. et al. 2013: 168-176; Petry K.U. et al. 2011: 505-509). До інших імуногістохімічних маркерів-кандидатів відносяться топоізомераза 2А та МСМ2, експресія яких корелює з важкістю заховорювання (Conesa-Zamora P. 2013: 1412-1424; Reuschenbach M., Knebel D.M. 2013: 1358-1370). Обмеженням даної стратегії є суб’єктивна оцінка результатів, яка як і при цитологічному дослідженні, залежить від якості зразка та кваліфікації цитолога. Тому на сьогодні переспективними є епігенетичні молекулярні маркери, оскільки метод виявлення порушення метилювання при РШМ є високочутливим, об’єктивним і може бути застосований як на гістологічних, так і на цитологічних зразках. Генетичні зміни, такі як мутації та зміна числа копій ДНК, є менш привабливими маркерами сортування. Мутації у протоонкогенах та генах-супресорах, зустрічаються лише у частині пухлин шийки матки (Wright A.A. et al. 2013: 3776-3783; Ojesina A.I. et al. 2013: 371-375), а зміна числа копій генетичного матеріалу хоча і виявляється частіше, але має обмежену чутливість через низький вміст клітин з абераціями у клінічних зразках.

На даний момент лише невелика кількість маркерів метилювання була протестована на предмет їх можливого застосування у якості сортування ВПЛ-позитивних жінок. Першою панеллю маркерів, що повністю пройшли клінічну валідацію, стала панель з трьох маркерів CADM1, MAL і mir124-2.

Валідація проводилась на зразках, отриманих самостійно у рамках проспективного рандомізованого клінічного дослідження з проведенням аналізу у жінок, що не були учасниками програми регулярного цервікального скринінгу (Verhoef V.M. et al. 2014: 315-322). У даному дослідженні порівнювали чутливість виявлення уражень CIN2+ за допомогою аналізу метилювання у ВПЛ-позитивних жінок на матеріалі, забраному самостійно (експериментальна група), та цитологічного дослідження додаткового матеріалу, отриманого лікарем.

За результатами дослідження, аналіз метилювання ДНК мав щонайменше таку ж чутливість, як і цитологічне дослідження.

Було продемонстровано, що підвищення рівня метилювання корелювало з важкістю та тривалістю CIN. Високі рівні метилювання були виявлені у всіх зразках з довготривалими важкими ураженнями, у той час як у зразках жінок з РШМ показники були найвищими (Bierkens M. et al. 2013: 1293-1299).

Продемонстровано, що 100% зразків з супутнім РШМ мали позитивний результат тримаркерної панелі CADM1-MAL-mir124-2 (Widschwendter A. et al. 2004: 3396-3400).

Такі результати призвели до появи першого комерційного тесту на основі визначення рівня метилювання для сортування ВПЛ-позитивних жінок – Precursor M test (PentaGen).

Іншою панеллю, яка продемонструвала аналогічні результати у виявленні РШМ та запущених трансформуючих інфекцій, став маркер FAM19A4 в поєднанні з тією ж мікроРНК miR124-2. Результати клінічного випробування даної панелі продемонстрували її 100% чутливість у виявлені плоскоклітинної та аденокарциноми шийки матки, 88,9% у виявленні CIN2 та 52.4 – CIN2 (De Strooper L.M. et al. 2016: 341-347). Результатом клінічної валідації цієї панелі став тест Qiasure від компанії Qiagen.

Таким чином, сьогодні у клінічній практиці доступні тести, які здатні виявляти всі інвазивні карциноми і довготривалі, важкі трансформуючі CIN з високим короткостроковим ризиком розвитку раку, відсіюючи ураження, що мають низький ризик прогресії (мал. 3).

Дана концепція передбачає, що ВПЛ-позитивні пацієнтки з позитивним тестом на метилювання повинні бути спрямовані на кольпоскопію через наявність раку, або пізніх стадій трансформуючого ураження з високим ризиком прогресії. Тоді як жінки з негативним результатом метилювання не потребують негайного виконання кольпоскопії через дуже низький ризик виникнення раку найближчим часом. Замість цього, жінкам даної групи може бути запропоновано повторне дослідження через 12–18 місяців. Особливо важливим такий підхід може бути для вагітних жінок, оскільки лікування уражень шийки матки буде показано тільки при позитивному результаті метилювання, тим самим знижуючи ризик дострокових пологів, що могли виникнути у результаті лікування (Bruinsma F.J. 2011: 1031-1041; Arbyn M. et al. 2008: 1284; Kyrgiou M. et al. 2006: 489-498). Таку тактику сортування ВПЛ-позитивних жінок пропонує виробник Precursor M Test.

Не так радикально програму скринінгу пропонує змінювати компанія Qiagen. Так, при первинному ВПЛ-скринінгу жінкам з позитивним ВПЛ-тестом пропонується подвійне тестування – цитологічне дослідження + метилювання, а при позитивному результаті первинного цитологічного скринінгу – ВПЛ-тест + метилювання. У обох випадках ми маємо 4 різні групи і 3 подальші тактики.

При позитивному результаті метилювання незалежно від результату іншого тесту рекомендується кольпоскопія. Така рекомендація базується на більшій чутливості маркерів метилювання до важких предракових станів та РШМ у порівнянні з ВПЛ- та ПАП-тестом. При негативному результаті обох тестів рекомендується спостереження, з повторним візитом через 12 місяців.

Окрему, доволі велику групу при сортуванні жінок з позитивним результатом першого скринінгового тесту, будуть становити жінки з негативним результатом метилювання при позитивному результаті ПАП-, або ВПЛ-тесту. Згідно діючих рекомендацій, такі жінки мають бути направленні на кольпоскопію з можливим виконанням біопсії.

Виробник тесту Qiasure не заперечує, але наголошує на низькому короткостроковому ризику розвитку раку і пропонує бути більш консервативними при прийнятті рішення: лікування vs спостереження (Мал. 4) (QIAsure clinical brochure, Qiagen, 2016).

Висновки

Різниця між продуктивними (СIN1-2) і трансформуючими (CIN2-3) ураженнями має важливі наслідки для клінічного спостереження жінок з цими змінами. Продуктивні та трансформуючі CIN2 не можуть бути розрізненні з морфологічної точки зору, що призводить до надмірного лікування вказаних патологій.

Визначення молекулярних маркерів, пов’язаних з переходом від вірусної інфекції до РШМ, може бути використано для молекулярної класифікації патології шийки матки у доповнення до існуючої морфологічної класифікації (CIN1-3). За допомогою молекулярних методів діагностики гістологічні зміни CIN1-2, які асоційовані з продукцією вірусу (продуктивні CIN) та мають низький ризик прогресії, можливо відрізнити від CIN2-3, що являють собою вірусну трансформацію (трансформуюча CIN). У свою чергу, трансформуючу CIN можливо розділити за епігенетичними змінами на ранню та пізню. Жінки з ранніми трансформуючими CIN, які характеризуються нормальним профілем метилювання маркерних генів, мають низький короткостроковий ризик розвитку раку і за ними слід встановити більш ретельне спостереження. Жінки з пізніми стадіями трансформуючих CIN, які проявляються гіперметилюванням маркерних генів, мають високий ризик короткострокової прогресії у рак і потребують негайного лікування. Відповідно, виявлення гіперметилювання ДНК може стати показом для лікування CIN2/CIN3 уражень і у перспективі замінити існуючі алгоритми сортування, засновані на цитологічному дослідженні і генотипуванні 16/18 типів ВПЛ, а сумісність дослідження метилювання з ВПЛ-тестуванням може дозволити виконувати повний молекулярно-генетичний скринінг цервікальних пошкоджень.

Перелік літератури знаходиться у редакції.

КОЛОНКА РЕДАКТОРА / НОМЕР ЛЕТО`18

О профессиональной области

Эхография в акушерстве и гинекологии считалась долгие годы младшей, неполноценной сестрой большой радиологии.

Находилась в тени клинического акушерства и серьезной гинекологии.

В полумраке кабинета УЗД.

Была лишь «дополнительным методом исследования», специальностью, которой не существует.

Сегодня, исходя из роста производства и продаж УЗ-сканеров со специальными опциями и числа тренинговых программ,  очевидно, что OBGYN ультразвук стал стремительно растущим мировым медицинским трендом.

Дизайн научных исследований акушерства и гинекологии связан с диагностическим ультразвуком, а крупнейшие радиологические конгрессы включают УЗ-сессии в топы научных программ.

Открываются сотни кабинетов.

Обучаться эхографии желают и врачи-интерны, и опытнейшие хирурги.

Роль эхографии в акушерско-гинекологической клинике сегодня невозможно переоценить.

О новом журнале

Акушерско-гинекологический ультразвук до недавнего времени не имел собственной информационной площадки в нашей стране. 

Сегодня при поддержке издательства EXTEMPORE мы имеем ежегодную нишевую профессиональную конференцию и запускаем новый электронный журнал

OB&GYN ULTRASOUND AND FETAL MEDICINE.

Запланированы выпуски 4 раза в год. В них вы прочтете материалы экспертов эхографии и опытных практиков.

Форматы публикаций: актуальные обзоры,  в т.ч. с ресурсов Up-to-Date и Pubmed, собственные серии и редкие случаи, а также переводы отдельных зарубежных публикаций и протоколов.

Мы приглашаем  украинских и зарубежных коллег делиться диагностическим  опытом – как успешным, так и ошибочным.

Авторам публикаций гарантирован гонорар.

Автор лучшего материала года получит  в подарок сертификат на участие в декабрьском Профи-Лабе «Ультразвук в акушерстве и гинекологии» 14-15 декабря 2018 г.

О тематических разделах журнала

*пренатальная эхография

*стандарты и контраверсии скринингов беременности

*антенатальные мониторинги беременности высокого риска

*медицинская генетика и фетальная синдромология

*медицина плода и фетальные вмешательства

*фетальная эхокардиография,  нейросонография

*акушерство

* ургентная гинекология

* эндокринная гинекология

*онкогинекология

*репродуктология

*детская и подростковая гинекология –

это неполный перечень разделов OBGYN,

в которых ультразвук играет важную диагностическую  роль.

Нередко – главную диагностическую скрипку.

В номере ЛЕТО 2018

читайте дидактические и научно-практические материалы:

*Николай Веропотвелян – о проблемах фетальной эхокардиографии в необычном формате вопросов-ответов, очень удобном для чтения, с запланированным продолжением публикации в последующих выпусках.

*Инеса Сафонова, Мария Медведева – о синдроме неиммунной водянки плода – аномалии, сложной для перинатального консультирования: рекомендациии-алгоритмы SOGS и собственный  диагностический опыт

*Нэлла Волик – о коварных «масках» овариальных кистозных тератом

*Наталья Цып и Ольга Бакай – об артериовенозной мальформации матки при трофобластической болезни: загадочная УЗ картина и непредсказуемая клиника

*Виктор Ошовский с соавт. – о синдроме нижней мочевой обструкции плода на фоне задних уретральных клапанов – патологии «управляемой» при условии адекватной и своевременной диагностики

*Сергей Садовников – о тазовом застойном синдроме и роли УЗ в его диагностике. Отлично иллюстрированная статья!

Также вниманию читателей:

*обширный, хотя и сжатый до тезисов, обзор, посвященный перинатальным инфекциям – врожденным и неонатальным, имеющим различный этиологический спектр и различный прогноз;

*перевод статьи об УЗ признаках эктопической беременности, которые предложено считать ее надежными диагностических критериями (автор переводов Е. Портянка);

*и эссе об истории, сегодняшнем дне и мировых трендах акушерско-гинекологического ультразвука - от автора этих строк и по совместительству главного редактора журнала.

О редакторе (личное)

Когда-то я всерьез мечтала о журналистике.

Ну как, мечтала.

Была уверена, что буду писать и, может, даже редактировать журнал или газету.

Путь был длинным.

Через мединститут и пару интернатур, годы акушерской практики, две диссертации, двадцатилетний диагностический опыт в центре третьего акушерско-гинекологического уровня, десятилетний опыт кафедрального преподавания, блог, лекционные форматы и сотню публикаций.

Я-то была уверена, что навсегда свернула с дороги.

Оказалось – лишь отклонилась от нее.

Оказалось, с нами происходит то, что должно происходить, просто иногда медленно и неправильно.

Удачной дороги всем.

Присоединяйтесь!

Подписывайтесь, читайте и пишите!

Искренне ваша, ИС