ЦЕНТРАЛЬНА ЗІРКА ДОЗРІВАННЯ ЯЙЦЕКЛІТИНИ: ВІДСУТНЯ ЦЕНТРІОЛЬ

До вашої уваги – ще один матеріал від авторів науково-популярного порталу «Моя наука» у нашій новій рубриці «Дивовижний світ науки». Портал створений для того, щоб з'являлося більше зрозумілих та якісних текстів українською мовою про наукові досягнення та відкриття, про українських дослідників. Тому й автори цієї рубрики – українські науковці у галузі біології та медицини.

Уявіть собі зиготу — клітину, яка утворюється при заплідненні, при злитті яйцеклітини та сперматозоїда. Із зиготи буде сформовано повністю весь зародок та частину плаценти у результаті великої кількості поділів клітин. Новий ембріон буде містити у собі велику кількість різноманітних тканин, які виконують найрізноманітніші функції, клітини яких не схожі одна на іншу: від нейронів до клітин шкіри та жирових клітин. І всі вони формуються від злиття яйцеклітини та сперматозоїда у зиготу. При чому переважну більшість маси зиготи формує саме жіноча статева клітина. Звідти можна було би припустити, що яйцеклітина неспеціалізована, що сама вона ніяка та не має жодних цікавих рис та характеристик — адже з неї після запліднення будуть сформовані всі можливі варіанти інших клітин. Але це припущення хибне: яйцеклітина має власну спеціалізацію і свої дуже цікаві особливості. Про деякі з них ми поговоримо сьогодні.

Яйцеклітина велика (набагато більша за сперматозоїд у своїх розмірах) та нерухома статева клітина. Але цікавим в ній є й те, що вона закладається ще в ембріональному періоді у ссавців. Тут слід додати, що не лише у ссавців є яйцеклітини та сперматозоїди — всі тварини, рослини та деякі гриби їх мають, у інших же організмів бувають однакові статеві клітини (ізогамія), й тоді їх не розділяють на яйцеклітини та сперматозоїди. Але у різних організмів відбувається різний процес дозрівання яйцеклітин. Так от, у ссавців оогенез — розвиток яйцеклітини (від лат. ovo — яйце) починається ще до народження дівчинки, перші стадії клітин-попередників яйцеклітини після народження і до підліткового періоду перебувають у стані спокою, а із статевим дозріванням починають по одній виходити зі стану спокою.

Але остаточне дозрівання яйцеклітини людини відбувається вже після запліднення. І, відповідно, якщо запліднення не відбулося, то така яйцеклітина не дозріває до фінальної стадії¹.

Що це за стадії? У першу чергу, мова йде про зменшення кількості генетичної інформації, так званий мейоз. Справа в тому, що генетична інформація людини у будь-якій клітині представлена в подвійному наборі хромосом — 23 пари, разом 46 хромосом. Для того, щоб це число не подвоювалося з кожним наступним заплідненням, гамети — статеві клітини — повинні нести половину хромосом. Інакше дитина буде нести вдвічі більше хромосом за батьків, тобто 92, онуки — 184 тощо. Тому статеві клітини — це єдині клітини в організмі, які несуть половину генетичного матеріалу, тобто 23 хромосоми. І досягають вони цього завдяки мейозу, при цьому мейоз яйцеклітини та сперматозоїда відрізняється певними рисами.

Мейотичні поділи обидвох гамет, як чоловічої, так і жіночої, дають половинний набір хромосом, проте розміри клітини та час проходження поділів різні: з одного попередника утворюються однакові за розміром сперматозоїди і вони здатні утворюватися впродовж життя, тоді як мейоз яйцеклітин формує лише одну велику клітину з клітини-попередниці, й кількість цих клітин обмежена, а дозрівання відбувається раз на менструальний цикл.

Роздивимося детальніше мейоз яйцеклітини. Починається він так само, як і поділ інших клітин організму, наприклад, клітин шкіри — з подвоєння кількості хромосом (Рис. 1A). Це, на перший погляд, виглядає доволі парадоксально, — тільки що писали про те, що результатом мейозу є половинний набір хромосом — 23, — а тут пишемо, що підготовча стадія мейозу містить подвоєння їх кількості до 92. Але це просто означає, що потім поділів повинно бути не один — як у решті клітин при стандартному поділі, мітозі, (Рис. 1B) — а два, які дадуть чотири клітини з 23 хромосомами (Рис. 1C).

Причому у випадку мейозу жіночих статевих клітин, лише одна з них буде великою за розміром, бо поділ буде відбуватися таким чином, щоб вся маса цих клітин, весь вміст — цитоплазма — перейшла до одної дочірньої (Рис 2). Тоді як мейоз чоловічих статевих клітин дає чотири однакові за розміром сперматозоїда із 23 хромосомами в кожному².

Отже, мейоз має 2 поділи. І тут у процесі дозрівання яйцеклітини можна говорити про фази: підготовка та початок мейозу відбувається до народження дівчини (Рис. 1 від A до B ліва частина), закінчується перший поділ мейозу при дії лютеінізуючого гормону після настання статевого дозрівання, тоді ж починається другий мейотичний поділ (Рис. 1 від B права частина, до C ліва частина), але при овуляції яйцеклітини не завершують його, натомість мейоз у людини повністю завершується після запліднення яйцеклітини.

Але як це відбувається? Уявіть собі жіночу статеву клітину — вона куляста і доволі велика, у ній десь всередині містяться хромосоми, які є невеликими по відношенню до її загального об’єму. Їх треба розділити в два послідовних мейотичних поділи на 4 частини. При цьому основну масу цитоплазми потрібно залишити в одній з дочірніх, яка потім і стане власне яйцеклітиною, а іншим дочірнім клітинам, так званим полярним тільцям, роздати лише генетичний матеріал при поділах (Рис. 2 та 3)³. Такий розподіл дозволяє створити одну дуже велику клітину, а функції полярних тілець полягають лише у тому, щоб вивести додатковий генетичний матеріал і звести кількість хромосом яйцеклітини до 23.

Мейоз сперматозоїда у цьому питанні протікає легше, з топологічної точки зору — кожен раз слід поділити порівну на дві: як генетичний матеріал, так і цитоплазму, і це можна робити по центру клітини.

З яйцеклітиною так не вийде: кожен з поділів відбувається біля краю клітини, щоб одна з дочірніх клітин від’єднала лише частину цитоплазми разом з половиною хромосом і стала полярним тільцем (Рис. 3).

От ми й підійшли до центральної зірки поділу — центріолі.

Під час поділу — будь-якого поділу, як мітотичного, так і мейотичного — апарат клітини, який розтягує хромосоми навпіл до полюсів, де будуть формуватися дочірні клітини, називається веретеном поділу⁴. Таку назву він отримав тому, що за формою нагадує веретено — овальна форма з загостренням на протилежних кінцях, і тому, що містить в собі ниткоподібні формування — мікротрубочки. Згадані загострення на кінцях веретена поділу і є центросомами, основу яких складають центріолі. Від них тягнуться мікротрубочки у всі боки, до хромосом і до цитоскелету — основи каркасу клітини.

Під час поділу мікротрубочки тягнуть, як на буксирі, хромосоми до полюсів з центріолями, а сама структура веретена поділу щільно тримається за цитоскелет.

Таким чином, власне, і досягається розділення хромосом, у результаті якого половина хромосом скупчується навколо центросоми з одного боку, а інша половина — навколо протилежної центросоми.

Центріоль є базою для формування мікротрубочок, з неї вони ростуть у різні напрямки. Вони формують основу для цитоскелету клітини і є, так би мовити, «пупом» клітини. Їхня кількість доволі гарно контролюється, і в клітинах, що діляться, їх зазвичай дві — одна одразу після попереднього поділу, вона подвоюється і формує веретено поділу для наступного мітозу⁵. Також впорядкованість та налагодженість мікротрубочок необхідна для злиття генетичного матеріалу яйцеклітини та сперматозоїда після запліднення і формування нормальної зиготи.

Тому в процесі дозрівання яйцеклітин дуже цікавим і несподіваним є те, що центріолі деградують і відсутні під час мейозу. Натомість формування веретена поділу під час оогенезу відбувається без їхньої участі у не до кінця з’ясований спосіб — це так зване ацентросомне формування веретена поділу⁶.

Ця деградація може відбуватися різними шляхами. Так мухи Drosophila відділяють три центріолі у три полярні тільця під час мейозу, а центріоль яйцеклітини після завершення мейозу деградує. Проте оогенез у комах відбувається трохи по іншому від оогенезу ссавців (в тому числі й людини), а під час запліднення та завершення другого поділу мейозу у людини процес протікає вже без центріолей яйцеклітини. Стало відомо, що за відсутності центріолей основний центр збирання мікротрубочок веретена поділу – саме хроматин — білковий матеріал та ДНК хромосом⁷.

Взагалі, деградація центріолей є фундаментальною для яйцеклітин великого різноманіття організмів, від комах до людини, і згідно з основною теорією, вона запобігає самозаплідненню, або партеногенезу — формуванню зиготи шляхом злиття яйцеклітини і власного полярного тільця.

Порушення деградації центріолей під час оогенезу може призводити до порушень розподілення хромосом після запліднення. У нормі ж після запліднення центріолі у зародку формуються наново. При цьому велику частину матеріалу, з якого формується зародкова центріоль, приносить батьківський сперматозоїд.

На відміну від яйцеклітин, центріолі сперматозоїдів самців руйнуються не до кінця. При цьому основу рухового апарату хвоста сперматозоїда — базального тільця його джгутика – формує саме центріоль. Вона має трохи інший та додатковий білковий склад від центріолі, що входить до центросоми веретена поділу, проте саме сперматозоїд приносить основний сигнал для формування центріолі веретена поділу зиготи.

Так відбувається руйнування центріолей яйцеклітини, що становить великий теоретичний інтерес, проте потрібність компонентів центріолі сперматозоїдів має несподіваний та доволі цікавий практичний вихід у клініці. Адже під час штучного зовнішнього запліднення у пробірці сперматозоїди, які вколюють піпеткою до яйцеклітини, не проходять ті стадії, які вони зазвичай проходять при нормальному заплідненні, де протікає так звана акросомна реакція та вивільнення вмісту головки сперматозоїда у яйцеклітину, тоді як хвіст залишається ззовні. Натомість під час штучного запліднення клініцисти відрізають кінчик хвоста сперматозоїда для того, аби він не рухався, і вколюють його майже повністю, включаючи й основну частину хвоста, до яйцеклітини. Якби не відбувалося такої деградації центріолі яйцеклітини і включення компонентів батьківської центріолі вже в природі, то зовнішнє запліднення довелося б робити більш складними методами з руйнуванням основи джгутика, де міститься центріоль сперматозоїда. А так процес ін’єкції сперматозоїда відносно простий та не потребує сильних хімічних модифікацій сперматозоїда.

Але досі є невирішеною низка питань. Чи пошкодження формування основи джгутика сперматозоїда призводять до пошкоджених центріолей зиготи і відповідно можливих дефектів при мітотичних поділах зиготи — бластуляції? Чи при формуванні веретена поділу зиготи ці пошкодження можуть бути вилучені і покращені за допомогою білків, які знаходяться в цитоплазмі яйцеклітини? Хоча відомо, що для формування нової центріолі зародка потрібні певні компоненти центріолі сперматозоїда та додаткові компоненти з цитоплазми яйцеклітини, які діють разом і формують нормальну центросому для бластуляції та формування багатоклітинного зародка.

Але правильне формування веретена поділу та правильне розподілення хромосом під час формування гамет та після запліднення є дуже важливим для уникнення анеуплоїдій — неправильного набору кількості хромосом, що в більшості випадків залежно від хромосоми призводять до спонтанних абортів, або до трисомій, як то синдрому Дауна (трисомія по 21 хромосомі).

Також формування веретена поділу ооцита може проходити декількома різними механізмами, і залежить від організму. Так у людини й у миші ці шляхи відрізняються, тому при вивченні та доклінічних дослідженнях поламок формування веретена поділу варто використовувати такий модельний об’єкт, який має схожий до людського спосіб формування веретена поділу для дослідження людських патологій — те, що стало відомо лише у нещодавні роки⁸. Тому дослідження механізмів формування веретена поділу без центріолі в яйцеклітині потребує ще багато уваги від вчених у наступні роки.

Повний перелік літератури знаходиться у редакції.

1. D. Clift and M. Schuh, “Restarting life: fertilization and the transition from meiosis to mitosis.” Nat. Rev. Mol. Cell Biol., vol. 14, no. 9, pp. 549–62, 2013.
2. G. Manandhar, H. Schatten, and P. Sutovsky, “Centrosome reduction during gametogenesis and its significance.,” Biol. Reprod., vol. 72, no. 1, pp. 2–13, Jan. 2005.
3. G. Coticchio and D. F. Albertini, Oogenesis. London: Springer London, 2013.
4. S. L. Prosser and L. Pelletier, “Mitotic spindle assembly in animal cells: a fine balancing act” Nat. Rev. Mol. Cell Biol., vol. 18, no. 3, pp. 187–201, Feb. 2017.
5. J. Loncarek and M. Bettencourt-Dias, “Building the right centriole for each cell type.” J. Cell Biol., pp. 1–13, Dec. 2017.
6. P. T. Conduit, A. Wainman, and J. W. Raff, “Centrosome function and assembly in animal cells.” Nat. Rev. Mol. Cell Biol., vol. 16, no. 10, pp. 611–624, 2015.
7. D. Inoue, J. Wittbrodt, and O. J. Gruss, “Loss and Rebirth of the Animal Microtubule Organizing Center : How Maternal Expression of Centrosomal Proteins Cooperates with the Sperm Centriole in Zygotic Centrosome Reformation,” vol. 1700135, pp. 1–9, 2018.
8. S. Namgoong and N. Kim, “Meiotic spindle formation in mammalian oocytes: implications for human infertility †” vol. 98, no. May, pp. 153–161, 2018

ДОСЛІДЖЕННЯ ПОЗАКЛІТИННОГО ДНК ПРИ ОДНОПЛОДОВИХ IVF ЗАПЛІДНЕННЯХ

Cell-free Fetal DNA Testing in Singleton IVF Conceptions 

Вашій увазі пропонується огляд результатів дослідження, проведеного у Мельбурні (Австралія), з метою визначення, чи різняться результати виявлення частоти невдалих спроб і позитивної прогностичної оцінки досліджень позаклітинного плодового ДНК при природних і IVF заплідненнях

Дослідження cffDNA, що аналізує циркуляцію cffDNA у материнській крові, у загальній популяції вагітних має високу точність виявлення трисомії 21 (себто синдрому Down’а). Бракує сфокусованих та переконливих доказів щодо характеристик виконання досліджень cffDNA після IVF запліднень.

Чи різняться плодові частки, частота невдалих проб і позитивна прогностична цінність (PPV, positive predictive value) досліджень позаклітинного плодового ДНК (cffDNA, cell-free fetal DNA) при одноплодових IVF заплідненнях та після природних запліднень?

Власно, це ті дослідження, які мають більш поширену серед загалу лікарів та пацієнток назву NIPT – Non-Invasive Prenatal Test, себто неінвазивна пренатальна проба; хоча по своїй суті пробою вони не являються, а є варіантом просіювання [screening], що все одно потребують інвазивного підтвердження.

Timothy J. Lee та співавт. у своєму дослідженні за участю 5625 пацієнток виявили, що плодових часток значно менше; частота невдалих проб вища та позитивна прогностична цінність (PPV) досліджень позаклітинного плодового ДНК (cffDNA) є нижчою для одноплодових вагітностей після IVF запліднень порівняно з такими після природних запліднень. Представляємо вашій увазі детальну інформацію про дослідження.

Дизайн дослідження, учасники, методи

Дослідження здійснювалось у клініці положничо-гінекологічного ультразвуку в Melbourne (Мельбурні), Австралія. Це було ретроспективне когортне дослідження одноплодових вагітностей після природних та IVF запліднень між квітнем 2013 р. та листопадом 2016 р. На загал було досліджено 4633 вагітності після природного запліднення та 992 після IVF запліднення.

Учасницям здійснювали просівні дослідження щодо трисомій 21, 18 та 13, а також анеуплоїдій статевих хромосом (SCA, sex chromosome aneuploidies), виконуючи аналіз cffDNA після 10 тижнів вагітності. Для визначення значущості провісників логарифмічно трансформованих плодових фракцій та хибних проб використано мультиваріантний аналіз. Порівняння характеристик проби між досліджуваними групами здійснювалось з прийняттям рівня значущости у 5%.

Головні результати та роль шансу

Середня плодова частка була нижчою (10,3% [interquartile range (IQR), 7,7–13,5] проти 11,9% [IQR, 9,1–15,0]; P=0,005), частота хибних проб була вищою (5,2% проти 2,2%; P <0,001), позитивна прогностична цінність (PPV) щодо трисомій 18, 13 та SCA була гіршою для IVF вагітностей порівняно з природними заплідненнями. Багатовимірний лінійний регресивний аналіз показав, що IVF запліднення, збільшений індекс маси тіла (себто ожиріння), менший вік вагітности та південно- та східно-азійські етнічні групи є незалежними провісниками менших плодових фракцій. Множинний логістично-регресивний аналіз виявив, що IVF запліднення та збільшений індекс маси тіла незалежно пов’язані з хибними пробами. PPV щодо трисомії 21 після IVF запліднення був високим (100,0%), але нижчим для інших трисомій, порівняно з не-IVF популяцією.

Випадки, виключені з розрахунку PPV

Подробиці IVF були невизначеними для 210 випадків – ця інформація була недоступною для дослідників. Неможливість дослідити каріотип у кількох випадках високого ризику SCA внаслідок відмови батьків та випадки викиднів чи переривань вагітностей спричинили виключення цих випадків високого ризику з розрахунків PPV. Недоступними виявились наслідки вагітностей у випадках низького ризику, вони не могли бути використаними для розрахунків негативної прогностичної цінності.

Висновки

Більшість (97,6%) проб cffDNA при вагітностях після IVF були виконані з отриманням результатів після однієї чи двох спроб, але частота хибних тестів виявилась вищою, плодові частки меншими, а PPV для трисомій 18, 13 та SCA була меншою для вагітностей після IVF порівняно з такими для вагітностей після природного запліднення. Ці обмеження мають бути взятими до уваги для проведення консультації перед тестом NIPT у вагітних жінок із IVF заплідненням. Позитивні результати для інших станів, ніж трисомія 21, мають бути інтерпретовані з обережністю і потребою ретельного ультразвукового дослідження та спеціального фахового роз’яснення.

Від упорядника розділу й тлумача Олексія Соловйова:

Користуючись нагодою цих тез, хочу наголосити читачам на кількох речах, пов’язаних із дослідженнями позаклітинної плодової ДНК у крові вагітної жінки, які називають неінвазивними пренатальними пробами (NIPT), а саме:

• і перед дослідженням, і після нього обов’язковим є ретельне пояснення вагітним жінкам мети, змісту й можливостей NIPT’a;
• пацієнтки та їх чоловіки мають після консультації лікаря усвідомити, що такі дослідження не є діагностичними, а лише різновидом просіювання (screening) щодо деяких аномалій і НЕ ЗАМІНЯЮТЬ діагностичних інвазивних досліджень, пов’язаних із внутрішньоматковими втручаннями;
• у розвинених країнах дослідження позаклітинного ДНК є таким поширеним, оскільки коштує ВДЕСЯТЕРО ДЕШЕВШЕ інвазивної діагностики; в Україні навпаки – NIPT обходиться родині щонайменше ВЧЕТВЕРО ДОРОЖЧЕ повноцінного діагностичного втручання (біопсія, амніоцентез чи кордоцентез) з повноцінним дослідженням хромосомного набору (каріотипу) плода!

* Якщо маєте цікаві й корисні перинатальні тези для оприлюднення у цьому розділі, просимо надсилати їх на адресу Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам необхідно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

Джерело: Human Reproduction, Volume 33, Issue 4, 1 April 2018, Pages 572–578  https://goo.gl/hMm4WS

Автори: Timothy J. Lee; Daniel L. Rolnik; Melody A. Menezes; Andrew C. McLennan; Fabricio da Silva Costa.

Переклад українською: Олексій Соловйов

КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНІ ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ ЗАМІСНОЇ ТИРЕОЇДНОЇ ТЕРАПІЇ У ПАЦІЄНТІВ ПОХИЛОГО ВІКУ

Клінічний та субклінічний гіпотиреоз є одним з найбільш розповсюджених станів у практиці лікаря-ендокринолога після цукрового діабету ІІ типу. За різними даними [1–3], частота клінічного гіпотиреозу серед населення сягає 2%. Але субклінічний (латентний) гіпотиреоз є більш розповсюдженим й діагностується у 5–10 разів частіше за клінічний. Його виявляють у 7–10% жінок та 2–3% чоловіків. Кожен рік до 5% випадків латентного (субклінічного) гіпотиреозу переходить в клінічний. Згідно з даними дослідження [4, 5], частота вперше діагностованого клінічного гіпотиреозу серед жінок склала 4,1 на 1000 населення в рік, а серед чоловіків – 0,6 на 1000 в рік.

Якщо провести епідеміологічний аналіз розповсюдженості гіпотиреозу серед хворих похилого віку, то у віковій групі населення за 60 років гіпотиреоз виявляється у 6–12%. Не дивлячись на досить тривалу історію (ще у 1873 році Gull W. W. вперше дав клінічний опис мікседеми, а через сто років, у 1973 г., D. Everd дав сучасну концепцію гіпотиреозу), однією з найбільш складних груп пацієнтів залишаються хворі геріатричної практики. Перш за все, це пов’язано з великою кількістю та важкістю супутньої патології, необхідністю медикаментозної корекції цих станів, а також загальним психосоматичним статусом хворого.

У хворих похилого віку найбільш часто діагностують первинний гіпотиреоз, який частіше за все пов’язують з наступними факторами:

• тиреоїдектомією чи субтотальною резекцією щитоподібної залози;
• застосуванням тиреостатичної терапії в анамнезі;
• лікуванням тиреотоксикозу радіоактивним йодом;
• променевою терапією ділянки шиї при захворюванням, що не пов’язані з щитоподібною залозою;
• застосуванням медикаментозних засобів (аміодарон, йодид калію та інше);
• атрофічною формою аутоімунного тиреоїдиту;
• станом йодного дефіциту;
• палінням (активне чи пасивне паління, особливо при наявності підвищенного титру антитіл викликає більш швидкий розвиток гіпотиреозу за рахунок вмісту у тютюновому диму тіоцианідів, що мають зобогений ефект та інше);
• факторами, що важко піддаються класифікації (наприклад, гіпотиреоз може бути діагностований у осіб з гіпонатріемією неясного генезу, підвищенним вмістом креатинінфосфокінази, лактатдегідрогенази, макроцитозом чи анемією та інше).

У осіб похилого віку клінічне значення гіпотиреозу визначається наступними факторами:

• повільний розвиток симптоматики, що є непомітним як для самого хворого, так і для оточуючих;
• багатогранність проявів гіпотиреозу, яке пролонгує час діагностичного пошуку і, як наслідок, більш пізній початок медикаментозної корекції, а також розвиток ускладнень;
• різноманітність симптоматики з втягуванням в процесс практично всіх органів та систем организму [6,8,9].

Не дивлячись на відносно виразну симптоматику, діагностика гіпотиреозу, особливо у хворих похилого віку, має певні труднощі. Це обумовлено переважанням у даної категорії хворих симптомів з боку якоїсь певної системи.

За різними даними [8], у перший рік від початку розвитку патології правильний діагноз був поставлений у 34% пацієнтів, а у 9% хворих до початку адекватної терапії проходило більше 10 років, що було обумовлено неправильним трактуванням самим пацієнтом своєї хвороби. У зв’язку з цим при клінічній верифікації гіпотиреозу, особливо у хворих похилого віку, найбільш інформативним методом є лабораторне дослідження. Маркером зниженої секреторної функції щитоподібної залози є підвищення рівня тиротропіну, як правило, значення тиротропіну (ТТГ) і тироксину (Т4) знаходяться у логарифмічній залежності (так, навіть при мінімальному зниженні Т4 відмічається багаторазове збільшення ТТГ). При вторинному гіпотиреозі знижуються рівні як ТТГ, так і Т4, у ряді випадків для диференційної діагностики між первинним та вторинним гіпотиреозом проводиться тест з тироліберином.

При клінічному обстеженні хворих важливе значення має ультразвукове дослідження щитоподібної залози. Важливими змінами для діагностики гіпотиреозу та вибору лікувальної тактики є наступне:

• аплазія чи гіпоплазія щитоподібної залози;
• ехографічні ознаки аутоімунного тиреоїдиту;
• дифузні чи вузлові зміни та інше.

Численні дослідження довели, що оптимальним методом лікування гіпотиреозу є застосування L-тироксину в індивідуально підібранних адекватних дозах. Згідно з рекомендаціями американської тиреодологічної асоціації [7, 11], навіть «межеві» значення ТТГ від 2,01 до 5,00 мМЕ/л (при наявності антитиреоїдних антитіл) є показанням для застосування препаратів L-тироксину, хоча рівень ТТГ, що перевищує 5,00 мМЕ/л, без сумніву, є прямим показанням для даного виду терапії.

Для адекватного моніторування тиреоїдного статусу хворих для кожного не тільки ендокринолога, але й сімейного лікаря, зважаючи на реформування системи охорони здоров’я, потрібно ретельно аналізувати кожен показник лабораторних даних. ТТГ – глюкопротеїд, що продукується передньою долею гіпофізу та є основним регулятором функції щитоподібної залози. Контролюється тиротропін-рилізінг гормоном гіпоталамуса та тиреоїдними гормонами Т3.

Тиротропний гормон впливає на велику кількість метаболічних процесів у щитоподібній залозі (активує АТФ-азний цикл), що призводить до збільшення синтезу трийодтироніну, тироксину. Основна клінічна мета визначення ТТГ – оцінка функціонального стану щитоподібної залози.

У пацієнтів з нормальною гіпофізарною функцією ТТГ визначаються для виключення гіпо- та гіпертиреозу, моніторингу замісної терапії первинного гіпотиреозу чи пригнічення функції щитоподібної залози при лікуванні тиреотоксикозу, ТТГ-контролю тироксин-супресії при вузловому зобі, раку щитоподібної залози, а також при введенні тиротропін-рилізінг-гормону. Референтні межі для дорослих: 21–54 роки — 0,4–4,2 IU/ml; 55–87 років — 0,5–8,9 IU/ml. Взяття матеріалу проводять у першій половині дня (бажано до 11 годин ранку). Пацієнт знаходиться у стані покою. Перед дослідженням слід виключити жирну їжу, алкоголь, паління та фізичні навантаження. Інтерференцію з підвищенням рівня можуть провокувати аміодарон, бензеразид, галоперидол, літій, аналгін, метоклопрамід, морфін, фенотіазини, ТТГ. Інтерференцію зі зниженням рівня можуть провокувати бромкриптин, карбамазепін, кортикостероїди, допамін, гепарин (внутрішньовенне введення), леводопа, фентоламін, соматостатин, трийодтиронін, йодиди, наявність аутоантитіл до ТТГ.

Вільна фракція Т3 забезпечує весь спектр метаболічної активності. Вільний Т3 є продуктом метаболічного перетворення Т4 поза щитоподібною залозою.

Процес дейодування Т4 з утворенням Т3 відбувається більш інтенсивно у передній долі гіпофізу, ніж у периферичних тканинах. Тому визначення рівня вільного Т3 у сироватці має більше значення в оцінці стану регуляції секреції ТТГ за принципом зворотнього зв’язку. Забір матеріалу проводять у першій половині дня (бажано до 11 годин ранку). Пацієнт знаходиться у стані покою. За 3 дні до дослідження потрібно виключити прийом йодовмісних препаратів. За добу до дослідження слід виключити жирну їжу, фізичне навантаження та стреси. Інтерференцію з підвищенням рівня може провокувати дексирортироксин. Інтерференцію зі зниженням рівня можуть провокувати фенітоїн, пропранолол, вальпроєва кислота, гепарин. Знижує чи підвищує у залежності від дози аміодарон.

Рівень активності щитоподібної залози корелює з концентрацією вільного тироксину, що не пов’язаний з білками крові. Складає 0,03–0,05% загального Т4.

Незалежність рівня вільного Т4 від вмісту тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ) дозволяє застосовувати його у якості надійного діагностичного параметру при всіх станах, які супроводжуються змінами концентрації ТЗГ. Взяття матеріалу проводять у першій половині дня (бажано до 11 годин ранку). Пацієнт знаходиться у стані покою. Перед дослідженням слід виключити жирну їжу, алкоголь, паління та фізичні навантаження. Інтерференцію з підвищенням рівня можуть провокувати аміодарон, пропранолол, фуросумід, амфетаміни, гепарин, даназол, іопаноєва кислота. Інтерференцію зі зниженням рівня можуть провокувати фенобарбітал, глюкокортикоїди, дофамін, сульфаніламіди, антиконвульсанти, метадон, ріфампіцин.

Доведено багатьма дослідженнями [4, 6], що замісна гормональна терапія L-тироксином попереджає перехід субклінічного гіпотиреозу в клінічний. Терапія гіпотиреозу у пацієнтів похилого віку має певні труднощі:

• організм у похилому віці чутливіший до впливу тиреоїдних гормонів;
• з віком частіше та швидше проявляються ознаки передозування тиреоїдними гормонами, що супроводжується в тому числі й порушеннями з боку діяльності серцево-судинної системи;
• наявність супутніх патологій, що потребують постійного чи курсового прийому препаратів та інше.

Таким чином, хворі старшої вікової групи потребують менших доз, ніж молоді, приблизно на 20–40%, що в середньому складає 0,9 мкг/кг ваги тіла. Але у осіб з ожирінням розрахунок необхідної терапевтичної дози необхідно проводити на 1 кг «ідеальної» маси. Початкова доза левотироксину у хворих похилого віку не повинна перевищувати 25 мкг на добу, це обумовлено мінімізацією ризику розвитку серцево-судинних ускладнень. У той же час, повна доза замісної гормональної терапії може скласти всього 50 мкг/добу. Як правило, початкова доза призначається на 4–6 тижнів (у ряді випадків тривалість збільшують до 2–4 місяців), в подальшому відбувається динамічне дослідження рівня ТТГ. Якщо рівень ТТГ не досягає нормальних значень, доза препарату збільшується. Контроль значення ТТГ проводиться кожні 3 місяці після початку терапії, а після досягнення еутиреозу – кожні 6 місяців.

Певні труднощі мають пацієнти зі сполученими патологіями: гіпотиреозом та стенокардією. Цікаві дані були отримані L. Braverman [7]. Так, при замісній терапії L-тироксином пацієнтів зі стенокардією напруження в анамнезі у 17% пацієнтів вівдмічено погіршення перебігу кардіальної патології, у 38% відмічено зникнення клінічних проявів – кардіалгії, у 45% не відмічено змін у стані. Беручи до уваги вищевикладене, доцільно при лікуванні пацієнтів зі сполученням стенокардії (без залежності від класу і типу) і гіпотиреозу дотримуватися наступного [12–16]:

• починати терапію необхідно з мінімальних доз тиреоїдних препаратів, а титрування дози повинне бути повільним й поступовим, з постійним контролем як тиреоїдного гормонального статусу, так і кардіальних показників (оцінюються динамічні зміни рівней артеріального тиску та частоти серцевих скорочень, ЕКГ та інше);
• вибір препарату для лікування гіпотиреозу повинен бути безпечним, не повинен мати кардіотоксичні ефекти [17];
• необхідна сумісність з іншими препаратами, що особливо важливо у відношенні до пацієнтів геріатричної практики;
• при розвитку інфаркту міокарду необхідна відміна препарату, у подальшому доза тиреоїдних засобів повинна бути меншою, а контроль гормонального статусу більш частим;
• оптимальними для лікування є препарати левотироксину, це обумовлено достатньо тривалим періодом полужиття і дозволяє підтримувати стабільну концентрацію тиреоїдних гормонів протягом всієї доби, при одноразовому прийомі.

У осіб похилого віку необхідно щонайменше раз у квартал визначати рівень Т4 вільного, Т3 вільного, ТТГ та проводити дуже поступову корекцію (у разі необхідності) замісної терапії препаратами левотироксину, що навіть може нагадувати «титрування дози» [18].

 Повний перелік літератури знаходиться у редакції.

ИТОГИ ПРОФИ-ЛАБА "СХІДНОЄВРОПЕЙСЬКІ ЗУСТРІЧІ ПРОФЕСІОНАЛІВ: МАТЕРИНСЬКО-ПЛОДОВА МЕДИЦИНА"

Итоги работы 4-го Профи-лаба «СХІДНОЄВРОПЕЙСЬКІ Зустрічі професіоналів: материнсько-плодова медицина» подвели в своих блиц-интервью спикеры и участники форума. «Уровень научной мысли великолепен!», – сказал один из участников

Luc De Catte

Профессор материнско-плодовой медицины, заведующий отделением диагностики и медицины плода Университетского госпиталя г. Левен, Бельгия

«Это мой пятый приезд в Украину за последние годы. Украинские врачи стараются получить как можно больше знаний, задают очень важные вопросы, и я надеюсь, что они привнесут в свою практику полученную здесь информацию».

Zarko Alfirevic

Профессор материнско-плодовой медицины, директор акушерского отделения Университетского госпиталя г. Ливерпуль, Великобритания, ведущий консультант базы Cochrane

«Эта конференция была абсолютно фантастическим опытом для меня – я поражен, насколько все открыты и любознательны. Это специалисты с громадным клиническим опытом. Как по мне, самая интересная часть – это дискуссия, те вопросы, которые задавал я и которые задавали мне…

Эта конференция должна переходить на иной уровень, вдохновляя людей обсуждать данные, полученные в Украине, и сравнивать их с общемировой практикой. И я на самом деле с большим удовольствием вернулся бы в Украину, чтобы принять участие в обсуждении опыта ваших фантастических клиницистов».

Kurt Hecher

Профессор акушерства и плодовой медицины, директор Университетского центра акушерства и пренатальной медицины г. Гамбург, Германия

«Я считаю, что у этой конференции большое будущее. Оставайтесь такими же любознательными в поиске новых разработок и того, что необходимо сделать для развития… Уверен, что вы могли бы и должны принимать участие в проведении новых исследований для разработки новых скрининговых инструментов. Думаю, ваше участие было бы отличной возможностью как для вас, так и для нас».

Linas Rovas

Д. мед. н., профессор, глава департамента «Мать и дитя» Университета непрерывного образования, Клайпеда, Литва

«Я впервые в Украине и очень удивлен тем, что увидел, – все прекрасно, спикеры очень хорошего уровня, интересные темы, организация отличная. Особенно хорошо, что у вас есть возможность делать Skype-включения.

Очень понравился ворк-шоп по нейросонографии (прекурс Михаэля Брусилова. – прим. ред.), который проходил перед началом конференции. Небольшая аудитория, есть возможность дойти до сосудов. Я буду рекомендовать своим коллегам приезжать на мероприятия в Украину».

Godswill Promise

Интерн из Нигерии

«Мне было очень интересно, информация была полезна для меня как иностранного студента. Часто из-за языкового барьера сложно воспринимать информацию. Но здесь был перевод, поэтому все было понятно.

Я многое почерпнул для себя, хотя информация была достаточно узкоспециализированная. Мне бы хотелось, чтобы это мероприятие продолжалось! Ведь это одна из немногих возможностей для интернов вроде меня получить знания в Украине».

Елена Сусидко

Врач акушер-гинеколог, главный врач медицинского центра д-ра Николаева

«Я вообще считаю, что это лучшая платформа в Украине, на которой встречаются профессионалы. Здорово, что приглашают таких лекторов – лекторов высшего пилотажа.

Понравилась, конечно, атмосфера – нет напыщенности и неловкости в общении. Нет разделения на «обычных» врачей и лекторов – можно просто подойти к профессору и уточнить какие-то моменты. Конечно, звезда Профи-Лаба – Kypros Nikolaides. Он всегда делится своими знаниями, мировыми трендами, и мы можем получить эту информацию одними из первых в мире. Это здорово!»

Michael Brusilov

Ведущий специалист отделения пренатальной УЗД медицинского центра Ichilov (Тель-Авив, Израиль)

«Я приезжаю второй раз на такие мероприятия, организация просто на высшем уровне. Набор спикеров потрясающий – я с удовольствием сидел на лекциях и слушал для себя может быть что-то новое, может что-то старое и забытое, но очень полезное...

Я занимаюсь пренатальной диагностикой около 20 лет, и увидел очень интересную особенность: плоды ничем не отличаются. Ни у евреев, ни у христиан, ни у мусульман. Все плоды хорошие. Бывают немного больные, бывают здоровые, но они не бывают плохими.

Если бы это все перенеслось во внешний мир и люди бы относились так, как бы мне хотелось, так, как я отношусь к плодам, я уверен, все было бы по-другому. Огромное спасибо Киеву – замечательный город! Молодым докторам – дерзайте, все впереди! Только работать!»

 Виктория Буйнова

врач акушер-гинеколог, врач УЗД, врач-генетик МЦ «Добробут»

«Я, наверное, разделю мнение моих коллег – это, пожалуй, лучший Профи-Лаб за всю его историю. По сравнению с предыдущим годом чувствовалось, что Kypros Nikolaides говорил с нами на равных, что он больше узнал об Украине и наших специалистах».

ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГЕНЕТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ

Пренатальная диагностика является развивающейся, высокотехнологичной и достаточно сложной частью комплексной программы антенатальной охраны плода и матери, поскольку она находится на стыке таких прогрессивных клинических дисциплин как клиническая генетика, акушерство, цитогенетика, молекулярная и ультразвуковая диагностика. Прикладная сложность пренатальной диагностики обусловлена, с одной стороны, материальной и временной ограниченностью ее методов, а с другой стороны, неоднозначностью прогнозирования клинического исхода конкретного генетического заболевания по данным результатов пренатальных генетических тестов. В новейших рекомендациях по пренатальной диагностике различных стран [2, 17] сложности прогнозирования постнатального клинического течения заболевания по результатам генетического тестирования уделяется особое внимание.

Цель пренатального генетического тестирования – выявить проблемы со здоровьем плода и предоставить пациентке и ее врачу акушеру-гинекологу объективную и достоверную информацию, чтобы принять обоснованное решение о ведении беременности. Пренатальная диагностика не проводится исключительно для выявления показаний к прерыванию беременности. Тестирование предоставляет уникальную информацию для врача и пациента в плане управления акушерскими рисками, определения способов и сроков родоразрешения, возможности использования фетальной хирургии, раннего направления новорожденных к профильным специалистам, определение возможностей паллиативной помощи в случае, если прогноз для жизни плода несовместим с длительным выживанием [2, 17]. Пренатальное генетическое тестирование не может идентифицировать все аномалии или проблемы у плода, поэтому оно должно быть сосредоточено на рисках, репродуктивных целях и предпочтениях конкретного пациента [2].

В соответствии с данными мировой литературы, генетические синдромы диагностируются приблизительно у 5% новорожденных [19]. Считают, что из 1000 детей, рожденных живыми, 30–50 детей имеют определенные наследственные или врожденные заболевания. Из этого количества 5–14 человек страдают генными, 4–7 — хромосомными болезнями, 7–10 имеют заболевания с наследственной предрасположенностью, 19–22 — врожденные пороки развития (ВПР) [19]. Также, около 30% случаев перинатальной и неонатальной смерти обусловлено генетически детерминированной патологией [19] и часть из этих потерь является управляемой [19].

Пренатальная диагностика генетических синдромов, как комплекс диагностических мероприятий, направленных на выявление генетических расстройств у плода, включает в себя два компонента: первый – пренатальный генетический скрининг, который проводится в популяции низкого генетического риска и цель которого – выявить повышенный риск предрасположенности исследуемого плода к наиболее часто встречающейся генетической патологии, включает ультразвуковое исследование и исследование биохимических маркеров в сыворотке материнской крови.

Второй компонент – пренатальное генетическое тестирование, которое проводится при высоком индивидуальном риске пренатального генетического скрининга или при наличии семейного анамнеза определенного генетического заболевания и представляет собой диагностику конкретных генетических синдромов по тестированию образцов тканей плодового происхождения, полученных в результате инвазивных диагностических процедур. В зависимости от искомой нозологии, традиционное цитогенетическое исследование плодовой ткани дополняется флуоресцентной гибридизацией in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH), хромосомным микроматричным анализом (Chromosomal microarray analysis, СМА) или ДНК-тестированием [7]. Изначально пренатальное генетическое тестирование было разработано для трисомии 21 (синдром Дауна, наиболее часто встречающаяся в популяции анеуплоидия, популяционная частота в Украине составляет 1:1074 [19]), однако в настоящее время оно способно обнаруживать широкий спектр генетических нарушений.

В некоторых случаях, когда пренатальное тестирование невозможно, диагностика генетической патологии у плода может основываться на ультразвуковом синдромологическом анализе с эхокардиографией или магнитно-резонансной томографией, что позволяет диагностировать генетический синдром по совокупности структурных аномалий. Диагностика полигенных и мультифакториальных заболеваний с помощью генетического тестирования в настоящее время невозможна, хотя ряд пороков развития также может быть установлен пренатально с помощью ультрасонографии [2].

Особенности пренатальной диагностики в украинских реалиях своеобразны, поскольку, с одной стороны, отсутствует полноценный общепопуляционный пренатальный скрининг и только в отдельных медицинских учреждениях он проводится сертифицированными FMF специалистами (The Fetal Medicine Foundation – организацией, сертифицирующей проведение первичного скрининга хромосомной патологии во всем мире и предоставляющей программное обеспечение для расчета индивидуального риска наиболее часто встречающихся анеуплоидий). При этом у нас в стране доступно проведение неинвазивного пренатального теста (НИПТ). А с другой стороны, благодаря энтузиазму врачей-генетиков и цитогенетиков в ведущих украинских клиниках существует полноценная возможность проведения большинства методик пренатального генетического тестирования.

При этом, вопросы пренатальной диагностики генетических синдромов входят в компетенцию консультативной помощи врача акушера-гинеколога, который проводит первичное консультирование, назначает и оценивает результаты скрининга, определяет необходимость расширенной консультации врача-генетика. Поэтому, представленный обзор предназначен для информирования практикующих врачей акушеров-гинекологов о современных возможностях пренатального тестирования генетических синдромов.

Представленный материал носит ознакомительный характер с комплексом входящих в пренатальную диагностику методик, показаний и рекомендаций по их использованию на основании выборочного обзора последних мировых рекомендаций, гайдлайнов и статей, посвященных проблеме пренатальной диагностики генетических аномалий.

Пренатальное генетическое тестирование рекомендуется проводить с учетом индивидуальных потребностей пациентки и ее семьи. Назначение такого исследования, а также оценка его результатов не должны носить директивный характер [2,17].

Все беременные женщины должны быть проинформированы врачами о наличии и возможностях пренатального скрининга и диагностики генетической патологии у плода как можно раньше во время беременности, чтобы иметь время обсудить имеющиеся варианты и сделать осознанный выбор, пациентки вправе принять обоснованное решение не продолжать дальнейшие исследования. Также часть женщин могут сознательно отказываться от ультразвукового скрининга во время беременности, но они должны быть информированы о других важных преимуществах рутинного сканирования, включающих локализацию плаценты, подтверждение гестационного срока и многоплодия.

Информация о пренатальном тестировании должна подаваться четким, простым и понятным языком, с подтверждением того, что информация понята, а также преподноситься в формате, который легко понять беременным женщинам различного культурно-лингвистического происхождения и женщинам с особыми потребностями (физическими, сенсорными или ментальными).

По мнению The American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016 [2], о возможностях пренатального тестирования генетических синдромов у плода следует информировать пациентов, имеющих следующие риски.

• Поздний репродуктивный возраст матери. Хотя риск развития анеуплоидии возрастает с увеличением возраста матери, только возраст не является эффективным маркером анеуплоидии. Напротив, структурные хромосомные аномалии, включая микроделеции и дупликации, не увеличиваются по частоте с возрастом матери [11].
• Поздний репродуктивный возраст отца ассоциируется с повышенным риском рождения ребенка с одним из моногенных заболеваний, как ахондроплазия, синдром Аперта или синдром Кроузона. Хотя по этому вопросу консенсус пока не достигнут, большинство исследований предложили определить возраст отца 40–50 лет как репродуктивно поздний. Генетический риск связан в основном с увеличением частоты мутаций генов, которые возникают во время сперматогенеза. В настоящее время нет скрининговых или диагностических тестов заболеваний, связанных с поздним репродуктивным возрастом отца.

Ведение беременности в данном случае ограничивается стандартным скринингом и диагностикой, включающей ультразвуковое исследование для оценки анатомии плода [2].

• Родители – носители хромосомной аберрации – женщины или мужчины, которые несут сбалансированную хромосомную аберрацию (транслокацию или инверсию). Пациенты имеют нормальный фенотип, но подвержены риску продуцирования гамет с несбалансированными хромосомами, которые приводят к генетическим аномалиям у потомства. Это может произойти из-за потери или дублирования небольшого количества генетического материала, нарушения структуры или изменения функции гена.

Для большинства этих пациентов риск рождения ребенка с несбалансированной аномалией меньше, чем теоретический риск ее реализации, поскольку определенная часть патологических беременностей абортируются в ранние сроки. Однако, носители хромосомных аберраций, которые диагностируются после рождения ребенка с генетической аномалией, имеют риск 5–30% для потомства с несбалансированными хромосомами в будущем, тогда как те, которые идентифицированы по другим причинам (например, во время бесплодия), имеют риск 0–5%. Исключениями являются некоторые перицентарные инверсии, такие как хромосома 9, которые рассматриваются как обычные варианты в общей популяции и не имеют клинических проявлений [10].

• У родителя – анеуплоидия или мозаичная форма анеуплоидии. Женщины с трисомией 21, хотя и субфертильные, имеют повышенный риск наличия потомства с трисомией. Женщины с 47, XXX и мужчины с 47, XYY обычно являются фертильными, и хотя данные о потомстве у этой категории пациентов ограничены, у них, как известно, нет повышенного риска наличия потомства с трисомией. Имеются данные о мужчинах с синдромом Клайнфелтера (47, XXY), в чьем потомстве, полученном в результате in vitro оплодотворения с интрацитоплазматической инъекцией спермы, отсутствовал повышенный риск анеуплоидии [14].
• Наличие в семье случаев ВПР. Большинство врожденных дефектов, таких как дефекты нервной трубки и врожденные пороки сердца, изолированы и являются результатом взаимодействия нескольких генов с факторами окружающей среды. Поскольку генетический компонент присутствует, есть риск повториться. Хотя риск рецидивов изолированных ВПР, которые не связаны с генетическими синдромами, варьируется в зависимости от аномалии и от пола больного ребенка, он обычно составляет 2–3%, но может быть выше в зависимости от числа повторных случаев подобных аномалий у родственников [12].
• Наличие у родителя носительства генетического заболевания. Родители, которые страдают или являются носителями генетических заболеваний, таких как серповидно-клеточная анемия, болезнь Тея-Сакса или кистозный фиброз, имеют повышенный риск рождения ребенка с соответствующей патологией. Родители, которые страдают заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, например, нейрофиброматозом, имеют 50% риск реализации его у потомства. Однако, аутосомально-доминантные расстройства, наблюдаемые у предыдущего ребенка, но без семейной истории, вероятно, возникли как новая мутация. В таких случаях риск повторения невысокий.

     Чтобы гарантировать родителям информативность тестирования на повторение конкретного заболевания во время беременности, необходим установленный молекулярным тестированием диагноз у больного ребенка [2].

• Наличие предыдущего плода или ребенка с аутосомной трисомией или половой хромосомной анеуплоидией. Риск рецидива после одной беременности с подобным нарушением в 1,6–8,2 раза превышает материнский возрастной риск аутосомных трисомий, в зависимости от типа трисомии и независимо от того, закончилась ли беременность самопроизвольным абортом, каков был возраст матери при рождении аномального плода и каков материнский возраст в настоящий момент. Риск рецидива меньше, но также повышен при 47, XXX и 47, XXY. Риск повторения не увеличивается при 45, X или 47, XYY [2].
• ВПР у плода, выявленные при УЗИ. Их диагностика увеличивает вероятность анеуплоидий, микроделеций и других генетических синдромов [8, 7, 18]. Риски зависят от количества и характера выявленных структурных аномалий. Комплексы определенных множественных ВПР являются конкретными генетическими синдромами. Связь анеуплоидии с маркерными ультразвуковыми находками варьируется в зависимости от выявленных изменений, но, как правило, она низкая при большинстве мелких эхо-маркеров [15].

Для проведения генетического тестирования необходимо произвести забор плодового материала с помощью методов доимплантационнной диагностики и методов инвазивной пренатальной диагностики.

 Предимплантационная диагностика позволяет идентифицировать хромосомный набор и/или использовать методы молекулярной диагностики до пересадки эмбриона в полость матки. Генетическое тестирование проводят на полярных тельцах из ооцита и зиготы, одного бластомера из эмбриона, полученного in vivo, на стадии расщепления, или группы клеток из трофодермы на стадии бластоцисты. При данной методике для генетического тестирования используют только одну или несколько клеток эмбриона, и, во избежание ошибок, обычно рекомендуют подтверждать результаты с помощью биопсии ворсин хориона или амниоцентеза. [2]

Из методов инвазивной ПД преимущественно используются биопсия ворсин хориона и амниоцентез. Кордоцентез и биопсия тканей плода в настоящее время редко используются для диагностики генетических синдромов. Методики проведения инвазивных пренатальных вмешательств достаточно просты, выполняются в асептических условиях под постоянным ультразвуковым контролем и требуют постоянного использования мануального навыка оператором [1, 3, 6]. Общие показатели потерь плода после инвазивных процедур варьируются от 0,5 до 1,0% [3].

Главным преимуществом биопсии ворсин хориона (БВХ) является возможность его использования в первом триместре беременности, однако не ранее 10 недель, поскольку столь раннее вмешательство ассоциировано с повышенным риском редукционных пороков конечностей у плода [3]. Вторым веским критерием приоритета БВХ является сокращение сроков получения лабораторного ответа — 5–7 дней против 7–14 дней при культивировании амниоцитов [2].

Ведущим осложнением БВХ является вагинальное кровотечение, которое может наблюдаться у 32% пациентов при использовании трансвагинального доступа, но при использовании трансабдоминального доступа частота этого осложнения значительно ниже [1,3]. Такие осложнения как излитие околоплодных вод или инфицирование плодного яйца, составляют менее 0,5% [1,3].

Амниоцентез традиционно выполняется с 15 до 20 недель беременности трансабдоминальным доступом, однако возможно его проведение в более позднем или более раннем сроке.

Многие крупные многоцентровые исследования подтвердили безопасность генетического амниоцентеза, а также его цитогенетическую диагностическую точность [5, 6]. Наиболее частым его осложнением является спонтанное прерывание беременности, частота которого, по данным недавнего метаанализа, составляет 0,11% (1 из 900) [1]. Такие осложнения как кровянистые выделения и подтекание амниотической жидкости, составляют 1–2% случаев [13]. Если амниоцентез выполняется с 10 до 13 недель беременности, вероятность потери беременности возрастает до 2,5%, повышается вероятность спонтанного излития околоплодных вод и косолапости у плода до 1,3%, а из-за недостаточной митотической активности амниоцитов, частота неудач лабораторных тестов увеличивается [13]. Существенным преимуществом амниоцентеза перед БВХ является отсутствие в исследуемой культуре клеток так называемого плацентарного мозаицизма, поэтому руководствами по проведению пренатальной диагностики разных стран рекомендовано дополнять БВХ при получении аномального кариотипа культивированием амниоцитов или кордовой крови, при этом преимущество отдается амниоцентезу [2, 6].

Актуальным является риск трансмиссии инфекций во время проведения инвазивных процедур. Имеются небольшие исследования, посвященные вертикальной трансмисии вируса гепатита В и С, из которых следует, что при высокой вирусной нагрузке существует 21-кратное повышение риска вертикальной трансмисии при амниоцентезе в случае гепатита В, и повышенный ее риск в случае носительства HBs-антигена [2]. В случае гепатита С данные еще более ограничены, но на малых выборках риск трансмиссии оказался низким [2]. До применения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy, cART) у ВИЧ-инфицированных беременных при выполнении инвазивных диагностических процедур риск вертикальной трансмисии был повышенный [16]. Однако, у женщин, принимающих сART и имеющих низкую или отсутствующую вирусную нагрузку, риск трансмиссии не увеличивается [16].

В целом, данных о степенях риска трансмисии инфекций в настоящее время недостаточно, и применение методов инвазивной пренатальной диагностики в случае наличия хронического носительства инфекций является сложной консультативной проблемой, когда следует обсудить преимущества и недостатки инвазивных и неинвазивных тестов и вариантов скрининга [2].

В случае многоплодной беременности при проведении генетического скрининга и расчетов рисков анеуплоидий важно правильное определение и понимание зиготности [9, 15].

Предтестовое консультирование в этом случае должно включать обсуждение вариантов дальнейшего акушерского ведения беременности, если только один из плодов имеет анеуплоидию. Необходимо рассмотреть все возможные варианты ведения такой беременности: продолжение беременности, прекращение беременности или выборочный фетоцид пострадавшего плода [2]. По данным небольших исследований, риск прерывания многоплодной беременности вследствие проведения амниоцентеза составляет 2%, а при БВХ – 1% [6, 9].

Генетическое тестирование не менее актуально в случае необъяснимой антенатальной гибели плода и мертворождения. В данном случае из инвазивных процедур лучше всего использовать амниоцентез, а из лабораторных тестов – СМА, поскольку он не требует использование только живых клеток, как кариотипирование, и возможно получить данные о микроделециях [4].

Возможности лабораторного тестирования плодового материала представлены в табл. 1 (American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice bulletin No. 162, 2016: 120).

Выводы и рекомендации

Современные рекомендации по проведению генетического тестирования у беременных женщин различных стран базируются на общих принципах доказательной медицины и в качестве практических рекомендаций используют доказательные данные различного уровня. Рекомендации уровня доказательств А – доказательства, основанные на достаточном количестве последовательных научных исследований.

Рекомендации уровня доказательств В – рекомендации и выводы основаны на ограниченном или несогласованном научном обосновании.

Рекомендации уровня доказательств С – рекомендации, основанные на консенсусах и экспертных заключениях. Актуальны следующие рекомендации:

1. Всем беременным женщинам должна предлагаться пренатальная оценка риска анеуплоидии путем скрининга или диагностического обследования, независимо от возраста матери или других факторов риска. (С)
2. Возможности генетического тестирования должны обсуждаться как можно раньше во время беременности, в идеале при первом посещении врача акушера-гинеколога, и проводиться как можно раньше, чтобы определиться с тактикой ведения беременности в первом триместре.(С)
3. Пренатальное генетическое тестирование не может идентифицировать все заболевания у плода, поэтому показанием к его проведению является высокий индивидуальный риск определенной генетической патологии. При определении показаний к его проведению необходимо учитывать репродуктивные планы и предпочтения конкретного пациента. (С)
4. Частота потерь беременности в результате инвазивных диагностических процедур в настоящее время достаточно низкая и составляет 0,1–0,3% в руках опытных специалистов. (В)
5. Ранний амниоцентез (до 14 недель беременности) не рекомендуется. (А)
6. Риск вертикальной трансмиссии ВИЧ при амниоцентезе не увеличивается у женщин, получающих комплексную антиретровирусную терапию при отсутствии у них вирусной нагрузки. (В)
7. Традиционное кариотипирование рекомендуется дополнять СМА, что позволяет дополнительно выявить 1,7% клинически значимых хромосомных микроаномалий при отсутствии ВПР у плода и 6% – при наличии ВПР. (А)
8. Если выявленная структурная аномалия у плода является маркером конкретной анеуплоидии (например, атрезия двенадцатиперстной кишки или атриовентрикулярный септальный дефект, характерные для трисомии 21), кариотипирование (с или без FISH) может быть проведено без CMA. (А)
9. Диагностика хромосомной патологии по результату FISH достоверна только в случаях, если этот результат подтвержден традиционным метафазным хромосомным анализом или СМА, или клиническими данными (например, наличием ультразвуковых маркеров хромосомной патологии или положительным результатом скрининга для трисомии 18 и 21). (В)

Для оптимизации консультативной помощи и определения тактики ведения на рис. 1 представлен алгоритм проведения пренатальной диагностики генетических синдромов.

Полный перечень литературы находится в редакции.

ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ НЕПЛІДНОСТІ ТА РАК (ЧАСТИНА 2)

Клінічні настанови Американського Товариства репродуктивної медицини (частина 2)

Із розвитком фармакології репродуктивної медицини з’явилися нові препарати, які дають змогу подолати проблему неплідності багатьом подружнім парам. Однак застосування таких препаратів закономірно викликає і в лікаря, і в пацієнтів питання: чи можливо, що застосування цих ліків спричинить негативні негайні та віддалені ефекти для здоров’я жінки?

Скорочений виклад Зореслави Городенчук*

Пограничні пухлини яєчників

На пограничні пухлини яєчників, також відомі як пухлини з низьким злоякісним потенціалом, припадає приблизно 15% всіх новотворів яєчників [61]. На відміну від інвазивного раку, пограничні пухлини яєчників відзначаються повільним ростом, з більшою ймовірністю будуть діагностовані у жінок репродуктивного віку і мають сприятливий прогноз з п'ятирічним виживанням більш ніж 95% жінок після встановлення діагнозу [1]. Тому, на відміну від інвазивного РЯ, дослідження засвідчили зв'язок між препаратами для лікування неплідності і пограничними пухлинами яєчників [1, 18, 33, 38, 43, 52, 62, 63].

В одному з найбільших досліджень, де розглядали частоту виникнення пограничних пухлин яєчників у пацієнтів після застосування ДРТ, оцінювали когорту неплідних пацієнток, виявлених в реєстрі лікарні, і порівнювали пацієнток ДРТ з неплідними пацієнтами, які не зверталися до ДРТ [1]. Із 7544 пацієнток, які застосували ДРТ, 17 жінок були з діагнозом пограничних пухлин яєчників, в порівнянні з 14 випадками, встановленими в групі 14 095 жінок, що не мали ДРТ. Кількість пограничних пухлин яєчників у жінок, які перенесли ДРТ, була вищою, з показником ВР 2,46 (95% ДІ 1,20–5,04), який відповідає 11 додатковим випадкам пограничних пухлин на 10000 жінок.

На відміну від інвазивного раку яєчників, пологи у анамнезі, гістеректомія, стерилізація або ендометріоз не впливали на частоту виникнення пограничних пухлин.

В іншому дослідженні порівнювали захворюваність на пограничні пухлини яєчників в когорті >19 000 жінок, які зверталися до ДРТ, з 6 000 субфертильних жінок, які не зверталися за ДРТ, і з загальною популяцією, з середнім періодом спостереження 14,7 років [43]. Захворюваність на пограничні пухлини яєчників була вищою в групі ДРТ порівняно з загальною популяцією (СШ 1,76, 95% ДІ 1,16–2,56), а також з групою субфертильних пацієнток (ВР 4,23, 95% ДІ 1,25–14,33), тоді як частота інвазивного раку яєчників не зросла (ВР 1,51, 95% ДІ 0,65–3,54) порівняно з групою субфертильних жінок.

Водночас з цим, деякі дослідження не засвідчили підвищеного ризику пограничних пухлин яєчників при використанні препаратів для лікування неплідності [64–66].

Найбільшим дослідженням, що стосувалось цього питання, було ретроспективне дослідження випадок-контроль когорти із 96 545 данських жінок з неплідністю, за якими спостерігали протягом, в середньому, 11 років, і у якому виявили 142 жінки з пограничними пухлинами яєчників [66]. Загалом, застосування препаратів для лікування неплідності не підвищує ризик появи пограничних пухлин яєчників (ВР 1,0, 95% ДІ 0,67–1,51). Однак хоча жодної такої асоціації не виявили при застосуванні КЦ, гонадотропінів, агоністів ХГл або ГнРГ, використання прогестерону було пов'язане з підвищеним ризиком розвитку пограничних пухлин (ВР 1,82, 95% ДІ 1,03–3,24).

У найбільшому систематичному огляді, де оцінювали ризик розвитку пограничних пухлин яєчників після застосування препаратів для лікування неплідності, проаналізували три дослідження випадок-контроль і три когортні дослідження [53]. Результати трьох досліджень, які були включені до огляду, засвідчили про 2–3-разове збільшення ризику виникнення пограничних пухлин яєчників при застосуванні препаратів для лікування неплідності [62–64]. Однак, автори не змогли виконати справжній мета-аналіз, який би дав загальний відносний ризик, через надзвичайну гетерогенність досліджень [53]. Проте, коли оцінювали індивідуальне застосування препаратів, не виявили жодного підвищення ризику пограничних пухлин яєчників у групах, де застосовували лише КЦ, КЦ і гонадотропіни або лише гонадотропіни [53].

Інтерпретація та узагальнення результатів існуючих обсерваційних досліджень, присвячених визначенню взаємозв'язку між застосуванням препаратів для лікування неплідності і розвитком пограничних пухлин яєчників, залишаються проблемою, з огляду на рідкісність таких пухлин і значні методологічні проблеми, які роблять результати дослідження схильними до недостовірності та упередженості.

Висновки

• Виходячи з наявних даних, можемо бути достатньо впевненими, що не існує жодного збільшення ризику розвитку інвазивного раку яєчників після застосування препаратів для лікування неплідності у неплідних жінок. (Клас B)
• На підставі вивчення наявних даних існують досить переконливі докази того, що ризик інвазивного раку яєчників не відрізняється при застосуванні одних препаратів для лікування неплідності порівняно з іншими. (Клас B)
• Хоча деякі дослідження засвідчили невелике збільшення ризику пограничних пухлин яєчників після лікування неплідності, недостатньо доказів того, що застосування деяких препаратів для лікування неплідності збільшує ризик розвитку таких пухлин. (Клас C)
• Важливо відзначити, що таке підвищення ризику є незначним, а пограничні пухлини відзначаються повільним ростом і зазвичай мають сприятливий прогноз. (Клас B)
• Існує недостатньо доказів, щоб не рекомендувати використання препаратів лікування неплідності для уникнення розвитку пограничних пухлин яєчників. (Клас C)

Рак молочної залози

Причини виникнення раку молочної залози невідомі, ймовірно, вони є багатофакторними і складними. Узагальнююча теорія розвитку раку молочної залози свідчить про збільшення його ризику під впливом ендогенних естрогенів (раннє менархе, пізня менопауза) [67].

Однак, таке збільшення тривалості овуляторних подій протягом життя також пов'язане зі збільшенням впливу прогестерону. Дані щодо асоціації прогестерону і розвитку раку молочної залози суперечливі. У той час як прогестерон чинить захисний вплив на ендометрій, він, як видається, є мітогенним для тканин молочної залози [68, 69].

Однак кількість пологів в анамнезі – станів з високим рівнем прогестерону – асоціюється з нижчим ризиком раку молочної залози [70]. Застосування препаратів для лікування неплідності може призвести до збільшення рівнів естрогенів і прогестерону, а отже гіпотетично пов'язане зі зростанням ризику раку молочної залози, особливо при тривалому використанні.

Проте, слід пам'ятати, що застосування препаратів для лікування неплідності підвищує рівні гормонів протягом коротких періодів часу, тому тривалий гормональний вплив має включати численні цикли прийому цих препаратів.

Незважаючи на біологічну правдоподібність, результати їх застосування суперечливі; деякі дослідження засвідчують про можливе підвищення або зниження ризику, в той час як інші не виявляють жодного ефекту. Крім того, під час оцінки взаємозв'язку між раком грудей і застосуванням терапії неплідності присутні деякі спотворюючі чинники. Пологи в анамнезі, пізніший вік при народженні першої дитини, пізній вік настання менопаузи, а також неплідність сама по собі вважаються факторами ризику раку молочної залози [29]. Ці характеристики можуть також призвести до помилки виявлення в дослідженнях з оцінки цих питань.

Як і з іншими видами раку, тривалість спостереження в більшості досліджень може не захопити вік, в якому зазвичай відбувається виявлення захворювання. У результаті одержані дані складно інтерпретувати.

Необхідно пам'ятати про відмінності між препаратами для лікування неплідності при вивченні їх асоціацій з раком. Кломіфену цитрат є структурним і функціональним аналогом тамоксифену [71], а тамоксифен при неперервному прийомі знижує ризик раку молочної залози [72].

Крім того, КЦ in vitro викликає апоптоз в лініях клітин раку молочної залози [73]. Проте, дія цього агента в лабораторних умовах не вирішує клінічні проблеми застосування повторних циклів КЦ для індукції овуляції. Механізм гіпотетичного підвищення або зниження ризику раку молочної залози при застосуванні гонадотропінів невідомий, крім очевидного збільшення рівнів естрадіолу і прогестерону в циклах їх призначення.

У багатьох дослідженнях оцінювали взаємозв'язок між прийомом препаратів для лікування неплідності і розвитком раку молочної залози [22–24, 27, 29, 30, 32, 35, 37, 39, 41, 44, 45, 47, 58, 60, 74–91], також було виконано сім систематичних оглядів або мета-аналізів [48, 51, 87, 88, 92–94].

Більшість досліджень і всі систематичні огляди/мета-аналізи не засвідчили жодного значущого підвищення або зниження ризику раку молочної залози у жінок після лікування неплідності, коли їх порівнювали з неплідними жінками, які не отримували лікування, або із загальною популяцією (22–24, 27, 29, 30, 32, 35, 37, 41, 44, 45, 47, 48, 51, 58, 60, 74–84, 86–89, 91–94).

У великому когортному дослідженні оцінювали захворюваність на рак молочної залози в інфертильній популяції і виявили, що її рівень був незначним у жінок після застосування ДРТ в порівнянні з тими, кому ДРТ не застосовували (ВР 1,10, 95% ДІ 0,88–1,36) [89].

Результати ще одного великого когортного дослідження з 30-річним подальшим спостереження показали, що застосування КЦ або гонадотропінів будь-коли не було пов'язане з підвищеним ризиком раку молочної залози в порівнянні з відсутністю застосування (ВР 1,05, 95% ДІ 0,90-1,22 і ВР 1,14, 95% ДІ 0,89–1,44, відповідно) [76]. Результати ще одного когортного дослідження з тривалістю подальшого спостереження >30 років показали, що індукція овуляції із застосуванням КЦ (СШ 1,21, 95% ДІ 0,91–1,58), гонадотропінів (СШ 0,4, 95% ДІ 0,11–1,6), або КЦ і гонадотропінів (СШ 0,93, 95% ДІ 0,48–1,63) не була пов'язана з підвищеним ризиком раку молочної залози в порівнянні з очікуваними показниками в загальній популяції [29].

У той час, як більшість досліджень не засвідчили названої асоціації, аналіз окремих груп в деяких дослідженнях подає суперечливі дані щодо ризику раку молочної залози в зв'язку з низькою або високою кумулятивною дозою КЦ [29, 60, 91, 95], гормональними причинами неплідності [29, 91) і віком першої спроби лікування неплідності [83, 89, 96]. Одна з проблем полягає в тому, що тривалість спостереження в більшості досліджень є відносно короткою, і в деяких дослідженнях підвищений ризик розвитку раку молочної залози спостерігається при термінах подальшого спостереження >10 років [75, 85, 92], проте у двох дослідженнях з >30 років спостереження не було відзначено жодного такого зв'язку [29, 76].

Висновки

• Існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку молочної залози. (Клас B)

Рак ендометрію

Тип 1 раку ендометрію є найбільш поширеною формою раку тіла матки і асоціюється з монотерапією естрогенами. Прогестерон має щодо ендометрію протекторний ефект. Тому можливо припустити, що препарати для лікування неплдності можуть або збільшувати частоту виникнення раку ендометрію внаслідок підвищення рівня естрогенів, або ж знижувати цю частоту внаслідок протекторної дії прогестерону, яка спостерігається після овуляції. Як і з дослідженнями з метою визначення впливу препаратів для лікування неплідності на ризик інших видів раку, дослідження, що стосуються ризику раку ендометрію, також обмежені методологічними труднощами. У більшість когортних досліджень входить невелике число випадків, застосовується короткотривале або неповне подальше спостереження і неадекватні методів контролю потенційних спотворюючих факторів, таких як ановуляція, гормональна терапія, ожиріння і пов'язана з ним гіперінсулінемія, а також наявність гістеректомії у анамнезі. Крім того, багато досліджень не відображають існуючі практичні моделі з оцінки показника неплідності у популяціях, які отримували лікування задовго до того, як ДРТ стали поширеним методом лікування неплідності.

Кілька досліджень засвідчили зростання частоти раку ендометрію у жінок з неплідністю, особливо у пацієнтів з овуляторною дисфункцією, дефіцитом прогестерону і/або ожирінням [29, 32, 37, 97, 98]. При оцінці взаємозв'язку між призначенням препаратів для лікування неплідності та наступим розвитком раку ендометрію, до цього керівництва були включені дев'ять досліджень і три систематичні огляди [22, 24, 29, 32, 37, 48, 55, 97–101]. Результати більшості досліджень показали, що широке застосування препаратів для лікування неплідності, зокрема, КЦ і гонадотропінів, а також застосування ДРТ не були пов'язані зі значущим підвищенням ризику раку ендометрію [22, 24, 29, 32, 37, 97, 99, 100].

У великому ретроспективному дослідженні 12 193 жінок досліджували на наявність неплідності, далі за ними спостерігали в середньому 26 років та не виявили значущого підвищення ризику розвитку раку ендометрію при застосуванні КЦ (ВР 1,39, 95% ДІ 0,96–2,01), гонадотропінів (ВР 1,34, 95% ДІ 0,76–2,37), або КЦ і гонадотропінів разом (ВР 1,77, 95% ДІ 0,98–3,19) у порівнянні з жінками без такого лікування [100].

У іншому дослідженні брали участь 2 431 жінки з діагнозом неплідності, і результати спостереження, яке проводилось протягом більше 20 років, показали, що захворюваність на рак ендометрію після лікування із застосуванням КЦ (СШ 1,07, 95% ДІ 0,39–2,33) або людського менопаузального гонадотропіну (лМГ) (СШ 2,16, 95 % ДІ 0,43–6,32) не збільшилась у порівнянні з популяцією в цілому, тоді як застосування комбінації КЦ і лМГ асоціювалось з підвищенням ризику (СШ 5,0, 95% ДІ 2,15–9,85) [29].

Однак, у подальшому багатофакторному аналізі не було відзначено значного збільшення ризику в будь-якому з цих порівнянь. Результати одного дослідження випадок-контроль показали підвищений ризик розвитку раку ендометрію після застосування препаратів для лікування неплідності, коли загальна жіноча популяція, підібрана за віком, порівнювалась з популяцією центру проведення дослідження, хоча при цьому була відсутня інформація щодо типу застосованих препаратів (ВР 3,26, 95% ДІ 1,07–9,95) [101]. У цьому дослідженні ризик розвитку раку ендометрію був вищим під час останнього застосування лікарських препаратів менш, ніж за 25 років до проведення опитування, і вік першого їх використання становив <30 років.

Результати одного систематичного огляду засвідчують про підвищений ризик раку ендометрію з використанням препаратів для лікування неплідності тільки тоді, коли проводилось порівняння із загальною популяцією (ВР 2,04, 95% ДІ 1,22–3,43), але не у випадку, коли досліджувану групу порівнювали з когортою неплідних жінок, які не отримували лікування (ВР 0,45, 95% ДІ 0,18–1,14) [55].

Висновки

• Існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику раку ендометрію. (Клас B)

Інші злоякісні новотвори

Рак щитоподібної залози

Рак щитоподібної залози частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків, особливо впродовж репродуктивного періоду. Інші фактори, пов'язані зі збільшенням ризику розвитку раку щитоподібної залози, включають велику кількість пологів і використання екзогенних гормонів, таких як оральні контрацептиви і препарати замісної гормональної терапії [102]. До аналізу були включені шість досліджень [37, 102–106].

Більшість досліджень, які оцінювали зв'язок між застосування препаратів для лікування неплідності і раком щитоподібної залози, не засвідчили про такий зв’язок. Три найбільші дослідження мали суперечливі результати. Результати двох досліджень показали несуттєве зростання захворюваності на рак щитоподібної залози після використання КЦ коли-небудь: ВР одного дослідження становив 1,42 (95% ДІ 0,5 3,7), дози і тривалість терапії не змінювались, а на результати дальшого спостереження використання гонадотропінів не мали впливу [ВР 1,1, 95% ДІ 0,2–4,9] [103]; ВР іншого дослідження на основі спостереженням за 55 пацієнтами становило 1,57 (95% ДІ 0,89–2,75) [104]. Результати іншого дослідження засвідчили значуще збільшення захворюваності на рак щитоподібної залози з використанням коли-небудь КЦ (2,29 ВР, 95% ДІ 1,08–4,82), ризик зростав після 1–5 циклів КЦ і терміні використання >5 років, відсутність підвищеного ризику при циклах з гонадотропінами і підвищений ризик при циклах з прогестероном, проте ці результати були засновані на дослідженні лише трьох пацієнтів [102].

Злоякісна меланома

Захворюваність на меланому зросла протягом останніх 50 років, особливо у жінок, і асоціюється з малою кількістю пологів, пізнім віком перших пологів і використанням оральних контрацептивів [107]. У кількох дослідженнях і систематичних оглядах оцінювали ризику розвитку злоякісної меланоми після застосування препаратів для лікування неплідності [30, 37, 103, 104, 107–112]. Всі вони, крім одного, не показали значного загального збільшення ризик розвитку меланоми. Примітно, що в субаналізі результати одного дослідження показали, що жінки, які перенесли ДРТ і народили, мали вищий ризик інвазивної меланоми, ніж жінки, які після ДРТ залишились бездітними (ВР 3,61, 95% ДІ 1,79–7,26), хоча загалом асоціації з застосуванням ДРТ не було [113]. В іншому дослідженні хоча й не було встановлено загальних асоціацій, використання гонадотропінів і ГнРГ серед жінок, які народили, значною мірою було пов'язане із захворюванням на інвазивну меланому [107]. Застосування КЦ було пов'язане з підвищеним ризиком розвитку меланоми в двох дослідженнях [23, 104], однак, не було зафіксовано значущого зв'язку, відзначеного в інших дослідженнях [103, 107, 109, 111, 112].

Рак товстої кишки

До цього керівництва включені результати трьох досліджень, у яких вивчали застосування препаратів для лікування неплідності і захворюваність на рак товстої кишки [103, 104, 114]. В одному дослідженні оцінювали ризик розвитку раку товстої кишки у 8 422 жінок після застосування препаратів для лікування неплідності, і не виявили жодного зв'язку захворюваності на рак і КЦ (0,83 ВР, 95% ДІ 0,4–1,9) [103].

У другому дослідженні з медіаною спостереження 21 рік оцінювали частоту розвитку колоректального раку у 19 158 жінок, які отримали стимуляцію яєчників в програмах ДРТ у порівнянні з 5 950 жінками, які перенесли втручання з приводу лікування зниженої плідності, відмінні від ДРТ (операції на фалопієвих трубах [зі стимуляцією або без неї], внутрішньоматкові інсемінації, застосування КЦ, або які вийшли з черги на застосування ДРТ) і загальною популяцією, ідентифікованою в національному канцер-реєстрі [114].

Не було відмічено жодного збільшення захворюваності на колоректальний рак у групі ДРТ у порівнянні з контрольною групою (СШ 1,00, 95% ДІ 0,80–1,23); однак, захворюваність на колоректальний рак в групі без ДРТ була нижчою [СШ 0,58, 95% ДІ 0,36–0,88].

Неходжкінська лімфома

В одному дослідженні оцінювали ризик розвитку неходжкінської лімфоми після застосування препаратів для лікування неплідності. Результати засвідчили підвищений ризик при застосуванні індукції овуляції (ВР 2,86, 95% ДІ 1,14–7,20), але не з використанням КЦ поодинці [23].

Рак шийки матки

У кількох дослідженнях оцінювали ризик розвитку раку шийки матки після застосування препаратів для лікування неплідності і не виявили підвищеного ризику в порівнянні із загальною популяцією, а також пацієнтами з неплідністю [24, 27, 35–37, 47, 51, 55, 59, 81, 103, 115].

У двох дослідженнях відзначали значне зниження захворюваності на рак шийки матки після ДРТ [47, 81]. В одному дослідженні було відзначене значне зниження захворюваності на рак шийки матки після застосування КЦ (ВР 0,4, 95% ДІ 0,2–0,8) [115].

Загальні висновки

• Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку щитоподібної залози. (Клас B)
• Загалом, немає достатніх доказів того, що застосування препаратів для лікування неплідності асоціюється з підвищеним ризиком меланоми. (Клас C)
• Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку товстої кишки. (Клас B)
• На підставі одного лише дослідження, немає достатніх підстав стверджувати, що застосування препаратів для лікування неплідності асоціюється з підвищеним ризиком розвитку лімфоми. (Клас C)
• Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку шийки матки. (Клас B)

Резюме

• Дані, що оцінюють асоціацію між застосуванням препаратів для лікування неплідності і розвитком раку є обмеженими і беруться головним чином з обсерваційних досліджень (Рівня 2-2 або нижче).
• Методологічні аспекти включають в себе невеликі розміри вибірки, гетерогенні схеми лікування, недостовірну інформацію про тривалість та лікувальні дози, ретроспективний аналіз і короткі терміни спостереження після лікування.
• Загалом, існують досить переконливі докази того, що жінки з неплідністю мають підвищений ризик розвитку раку молочної залози, яєчників і ендометрію. (Клас B)
• На підставі вивчення наявних даних ми можемо досить впевнено заявити, що немає жодного підвищеного ризику розвитку інвазивного раку яєчників після застосування препаратів для лікування неплідності у субфертильних жінок. (Клас B)
• На підставі вивчення наявних даних існують досить переконливі докази того, що ризик інвазивного раку яєчників не відрізняється при застосуванні одних препаратів для лікування неплідності порівняно з іншими. (Клас B)
• У той час коли деякі дослідження показали невелике збільшення абсолютного ризику розвитку пограничних пухлин яєчників після лікування неплідності, існують недостатньо узгоджені докази, що застосування деяких таких препаратів підвищує ризик пограничних пухлин яєчників. (Клас C)
• Важливо відзначити, що будь-яке абсолютне збільшення ризику є незначним, пограничні пухлини відзначаються повільним ростом і зазвичай мають сприятливий прогноз. (Клас B)
• Існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику захворювання на рак молочної залози. (Клас B)
• Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику раку ендометрію. (Клас B)
• Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику раку щитоподібної залози. (Клас B)
• Загалом, немає достатніх доказів того, що застосування препаратів для лікування неплідності асоціюється з підвищеним ризиком меланоми. (Клас C)
• Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку товстої кишки. (Клас B)
• На підставі одного дослідження немає достатніх доказів того, що застосування препаратів для лікування неплідності асоціюється з підвищеним ризиком розвитку лімфоми. (Клас C)
• Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику раку шийки матки. (Клас B)

Рекомендації

• З огляду на наявні літературні дані пацієнтки повинні бути поінформовані, що неплідні жінки мають підвищений ризик інвазивного раку яєчників, ендометрію і раку молочної залози; однак, використання препаратів для лікування неплідності, схоже, не підвищує цей ризик.
• Деякі дослідження засвідчили невелике підвищення ризику пограничних пухлин яєчників після лікування неплідності. Також є недостатньо узгоджені докази того, що застосування деяких препаратів для лікування неплідності підвищує ризик пограничних пухлин яєчників.
• Важливо зауважити, що пограничні пухлини яєчників відзначаються повільним ростом і загалом мають сприятливий прогноз, а будь-яке підвищення абсолютного ризику, пов'язане із застосуванням препаратів для лікування неплідності, є малим. Таким чином, існує недостатньо доказів, щоб не рекомендувати використання препаратів для лікування неплідності для уникнення пограничних пухлин яєчників.

* Fertility drugs and cancer: a guideline. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic address: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам необхідно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2016 Aug 26. pii: S0015-0282(16)62743-7. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.08.035.

Перелік літератури знаходиться у редакції.