На шляху реформ та іновацій

З 26 по 28 вересня цього року в Києві проходив Пленум Асоціації акушерів-гінекологів України та науково-практична конференція з міжнародною участю «Безпечне материнство: на шляху реформ та інновацій». Ці наукові події були організовані Міністерством охорони здоров’я України, Національною академією медичних наук України, Національним проектом «Нове життя — нова якість охорони материнства та дитинства», Асоціацією акушерів-гінекологів України.

  На цей захід до України були запрошені фахівці з Великобританії, Нідерландів та Росії. У конференції взяли участь провідні акушери-гінекологи України — віце-президент НАМН України, президент ААГУ, академік В. М. Запорожан; чл.-кор. НАМН України, віце-президент ААГУ, професор В. К. Чайка; чл.-кор. НАМН України, головний спеціаліст з акушерства та гінекології МОЗ України, професор В. В. Камінський; чл.-кор. НАМН України, віце-президент ААГУ, професор Л. Б. Маркін; чл.-кор. НАМН України, перший проректор НМАПО імені П. Л. Шупика Ю. П. Вдовиченко; представники Росії — завідувач кафедри акушерства та гінекології з курсом перинатології РУДН, дійсний член НАМН України, академік Міжнародної академії наук Вищої школи, д. м. н., професор В. Є. Радзинський; д. м. н., професор кафедри акушерства і гінекології та кафедри онкології Санкт-Петербурзької державної педіатричної медичної академії Н. І. Тапільська; д. м. н., професор кафедри акушерства і гінекології РУДН, О. А. Пустотіна; професор кафедри дерматовенерології НДМУ О. О. Хрянін, а також представники управлінь охорони здоров’я та провідні спеціалісти з акушерства та анестезіології, практичні лікарі, представники профільних кафедр медичних університетів, академій та інститутів МОЗ та НАМН України.

  Пленум Асоціації акушерів-гінекологів України відкривав керівник Національного проекту «Нове життя» — В. М. Сірман. З приводу проекту «Нове життя» він повідомив, що це не тільки нова якість створення перинатальних центрів і оснащення їх найсучаснішою лікувально-діагностичною апаратурою, але й нова якість підготовки медичних кадрів і новий рівень професійного спілкування та партнерства між Україною та Європейським співтовариством.

  Він зазначив, що майже по всій території держави вимальовується тенденція до збільшення народжуваності, а в декількох регіонах вже стабільно фіксується позитивний приріст населення декілька років поспіль. Тобто сьогодні ми можемо відмічати перші позитивні кроки в реалізації Національного проекту «Нове життя — нова якість охорони материнства та дитинства», серед яких відкриття і функціонування 6 регіональних перинатальних центрів.

  В. М. Сірман додав, що до кінця року заплановане відкриття ще 9 центрів.

  Президент Європейської ради та колегії з акушерства та гінекології професор Тахір Махмуд і голова постійно діючого Комітету Європейської ради та колегії з акушерства та гінекології з акредитації лікувальних закладів, експерт з ультразвукової діагностики в акушерстві і перинатології професор Юрій Владімірофф на пленумі ААГУ високо оцінили позитивну динаміку та рівень надання медичної допомоги у Київському перинатальному центрі, який вони відвідали напередодні.

  «Я надзвичайно вражений прогресом у роботі Київського перинатального центру. Наразі основним завданням є підвищення якості надання послуг матерям і немовлятам. Лікарі центру взяли на себе велику відповідальність, розпочавши цю складну, але дуже важливу роботу. Зараз найважливіше — продовжувати рухатись у вірному напрямі, аби напрацювання київських медиків переймали в інших перинатальних центрах, і не лише України», — зазначив Тагір Мамуд.

  Він також зауважив, що Європейська рада та колегія з акушерства та гінекології об’єднує 35 національних асоціацій акушерів-гінекологів, а також представників вузькопрофільних європейських професійних медичних товариств, які готові співпрацювати з українськими колегами та обмінюватись досвідом у рамках спільного навчання.

  Тема безперервного професійного розвитку була продовжена в рамках науково-практичної конференції «Безпечне материнство: на шляху реформ та інновацій» почесним президентом ААГУ, чл.-кор. НАМН України Б. М. Венцківським, який відзначив вагомий внесок Асоціації акушерів-гінекологів України в удосконалення знань та практичних вмінь українських лікарів.

  Зупинимось детальніше на деяких наукових доповідях, які були представлені на конференції.

  Пріоритетному напрямку розвитку акушерської науки — концепції безпечного материнства була присвячена доповідь чл.-кор. НАМН України професора В. К. Чайки. Він зазначив, що збільшується кількість проблем, пов’язаних зі здоров’ям жінок, материнською смертністю та безплідністю, зі зниженням здорового дітонародження та відхиленням у фізичному та психічному розвитку дітей. Реалізація концепції безпечного материнства буде сприяти вирішенню питань охорони здоров’я жінок та дітей, адже вона передбачає розроблення державної, галузевих і регіональних програм охорони материнства та дитинства, а також підготовку проектів нормативно-правових актів.

  Для планування програм з покращення репродуктивного здоров’я і координації зусиль, спрямованих на захист материнства, необхідно першочергово вирішити проблему материнських втрат.

  Чл.-кор. НАМН України, професор В. В. Камінський зазначив, що показники материнської та малюкової смертності відображають соціально-економічний рівень держави, і рекомендував заходи, які необхідно втілити на даному етапі розвитку акушерсько-гінекологічної служби для зниження материнської смертності в Україні.

  Тагір Махмуд, професор з Великобританії, який напередодні на Пленумі ААГУ висвітлював питання стандартизації надання медичної допомоги, підготував доповідь, яка стосувалась розробки і використання на практиці національних протоколів та керівництв.

  У зв’язку з тим, що наша національна асоціація акушерів-гінекологів стала дійсним членом Європейської ради колегії акушерів-гінекологів, ми вже зараз стоїмо перед питаннями співпраці з іноземними фахівцями для спільної розробки як стандартів, так і керівних положень, які використовують всі країни. Презентація Тагіра Махмуда дозволила українським лікарям ознайомитись з суттю процесу розробки цих рекомендацій і їх застосуванням у рамках окремої країни.

   Провідний акушер-гінеколог Росії, доктор медичних наук, професор В. Є. Радзинський доповідав про парадокси репродуктивної медицини. Він підкреслив, що слід вести мову не про безпечне материнство, а про безпечне акушерство.

  Він навів цікавий факт: незважаючи на усі заходи, які застосовували для зниження материнської смертності у 2005 році в Росії, її показник не знижувався, — і це явище спостерігалось у всіх стаціонарах, де кількість пологів не перевищувала 600 на рік. Віктор Євсейович пояснив, що за таких умов лікар не встигає набути досвіду.

  Професор В. Є. Радзінський ще раз наголосив на необхідності мінімізувати кількість медикаментів, які призначають вагітній. Щодо освіти лікарів, доповідач вважає доцільним зміщення акценту з проведення лекцій в бік інтерактивного навчання. Головний позаштатний спеціаліст-експерт Федеральної служби з нагляду в сфері охорони здоров’я і соціального розвитку зі спеціальності «Акушерство і гінекологія» РФ повідомив: «Сьогодні в світі гине 2 потяги, 4 боїнги-737, 7 багатоповерхових будинків жінок. Якби це все відбувалось на якійсь ділянці земної кулі, то це б викликало взаємодію усіх можливих організацій, проте, оскільки ці випадки трапляються всередині родини, вони стають непідйомними для світової спільноти, яка не може виділити необхідні кошти для зниження рівня материнської смертності».

  З особливою увагою аудиторія сприйняла доповідь професора Ю. Владіміроффа «Ультразвукове дослідження в акушерській практиці: від навчання до забезпечення якості». Ю Владімірофф запевняє, що не можна бути компетентним акушером, не володіючи навичками сонографії. На представлених аудиторії слайдах він продемонстрував ті маніпуляції та базові процедури, які рекомендуються Європейською радою і колегією для вивчення і оволодіння усіма акушерами-гінекологами загальної практики.

  Протягом конференції кожен з лікарів міг обрати секційні засідання за темою, яка його цікавить найбільше: безпечне материнство та акушерство, допоміжні репродуктивні технології, превентивна онкогінекологія, передпухлинні стани жіночої репродуктивної системи, сучасні принципи діагностики та лікування патології шийки матки, репродуктивне здоров’я та ендокринна гінекологія, актуальні питання гінекології, інноваційні технології в акушерстві та гінекології, гінекологія та ендоскопія.

  З доповіддю «Вплив недиференційованої сполученої тканини на виникнення акушерської патології» виступила О. В. Грищенко. Вона подала результати серії робіт, які проводились на кафедрі перинатології акушерства і гінекології ХМАПО. Ці дослідження були присвячені різним напрямкам вивчення зміни властивостей сполучної тканини у жінок при різних акушерських патологіях і реалізації репродуктивної програми.

  Доповідь професора О. В. Голяновського мала профілактично-прогностичну спрямованість щодо питання акушерських кровотеч. Показники зниження материнської смертності від акушерських кровотеч, на жаль, не мають тенденції до зменшення, тому доповідач поділився своїм 5-річним досвідом у цьому питанні. Він підкреслив, що важливо спочатку спрогнозувати акушерські кровотечі, а потім їх профілактикувати — як акушерську крововтрату, так і масивну кровотечу. При прогнозуванні він порадив використовувати таблицю «4-Т» і таблицю відношення шансів. Комплексна профілактика вже після прогнозування, за словами доповідача, включає профілактику на етапі жіночої консультації, в акушерському стаціонарі, у відділенні патології вагітних, безпосередньо в родзалі.

  О. В. Голяновський підкреслив, що розродження вагітних із групи вкрай високого прогнозованого ризику розвитку акушерських кровотеч необхідно проводити в акушерських стаціонарах III рівня, а також що необхідне своєчасне обстеження (залучення профільних фахівців, з додатковими методами діагностики) та госпіталізація в терміни відповідно до акушерської або екстрагенітальної патології.

  Чл-кор. НАМН України, головний спеціаліст з акушерства та гінекології МОЗ України, професор В. І. Медведь у своїй доповіді зупинився на декількох уроках, які слід було б отримати з сучасної практики. Він зазначив, що, наприклад, у більшості випадків материнських смертей від екстрагенітальної патології, вагітності не були протипоказаними. За його словами, якби пацієнтки були свідомими і дисциплінованими, можна було б врятувати більше жінок.

  Багато слухачів зібрав сателітний симпозіум «Архаїзми та модерн у венерології», який провів професор О. О. Хрянін. Він продемонстрував вміння не лише доступно та науково подавати матеріал, а й утримувати увагу аудиторії. Науковець підкреслив, що в медицині основними ліками є сам лікар, а лікувати потрібно не результати аналізів, а конкретного хворого. О. О. Хрянін зазначив, що не всі імуномодулятори ефективні, що більшість з них перебуває під грифом terra incognita. Цікавим був аналіз питань, які ставлять на форумах лікарям.

  На цій науковій події були висвітлені не лише медичні запитання, а й юридичні аспекти професійної діяльності лікарів в умовах законодавчих обмежень.

  Конференція зібрала велику кількість спеціалістів, які активно ставили запитання доповідачам, брали участь в обговореннях та дискусіях. На жаль, ми не маємо змоги описати усі цікаві доповіді, проте будемо намагатись публікувати їх у наступних номерах нашого журналу.

Детальний фоторепортаж дивіться у мережі Фейсбук

за коротким посиланням http://goo.gl/vbvDk

Ювенільні сальпінгоофорити – відголосок майбутнього

Запальні захворювання органів малого тазу (ЗЗОМТ) становлять групу захворювань верхнього відділу статевого тракту та є однією з найактуальніших медичних проблем, що суттєво впливають на здоров’я мільйонів дівчат-підлітків та жінок дітородного віку.

  За даними МОЗ України, запальні захворювання жіночої статевої системи складають 60–65% усіх гінекологічних захворювань, а серед ЗЗОМТ запалення маткових труб та яєчників складають 79,6%. Виникаючи переважно в молодому віці, сальпінгоофорити часто перебігають у стертій, атиповій формі, внаслідок чого розвивається хронічний запальний процес придатків матки. В свою чергу проблема хронізації запального процесу в придатках матки залишається актуальною в сучасній гінекології через підвищення частоти інфекційних ускладнень, зміну мікробіологічного статусу гінекологічних хворих та пригнічення імунітету. Урбанізація суспільства, погіршення екологічного стану, а також наслідки безконтрольного застосування ліків, у першу чергу антибіотиків, негативно впливають на здоров’я людини.

  В основі розвитку і формування запальних захворювань лежать взаємопов’язані процеси, які починаються з гострого запалення, а закінчуються деструктивними змінами. Бактеріологічна інвазія — це основний пусковий механізм запального процесу статевих органів. Розвиток запалення визначається мікробним фактором.

  Етіологічна структура ЗЗОМТ різноманітна. Основними її збудниками є різні види стафілококів (золотистий, епідермальний, піогенний та інші), стрептококи (насамперед групи В), кишкова паличка, вульгарний протей, ентерококи, клебсієла, анаеробні бактерії (бактероїди, пептококи, пептострептококи), гарднерели, дріжджоподібні гриби роду Candida, актиноміцети та інші мікроорганізми. Згідно із сучасними даними, запальні захворювання жіночих статевих органів викликають асоціації мікроорганізмів. Проникнення мікроорганізмів у верхні статеві шляхи відбувається за допомогою сперматозоїдів, трихомонад, пасивного транспорту мікроорганізмів, гематогенно та лімфогенно.

  Відомо, що нормальна мікрофлора статевих шляхів за певних умов набуває патогенних властивостей, а її представники стають збудниками ряду захворювань бактеріальної етіології. Сучасний рівень мікробіології дозволив розширити уявлення про стан мікробіоценозу статевих шляхів жінки і довести, що пригнічення нормальної мікрофлори піхви призводить до виникнення бактеріального вагінозу, урогенітального кандидозу, неспецифічних вагінітів.

  Нормальну мікрофлору розглядають як сукупність мікробіоценозів, які займають численні екологічні ніші на шкірі та слизових оболонках. Вагінальний вміст здорової дівчинки-підлітка складається з практично чистої культури грампозитивної безспорової палички, яка належить до виду L.acidofilus, чи поєднання даного виду з іншими представниками родини лактобацил, насамперед із видом L.fermentum. При цьому pH вагінального вмісту становить 3,8–4,5. Нижній відділ статевого тракту здорових дівчат, крім Lactobacill, заселений іншими мікроорганізмами. Загальна кількість бактерій мікроценозу вагіни складає 10⁵–10⁸ КОЕ. Епітелій слизової вагіни містить мікроорганізми, які утворюють захисний бар’єр для патогенної мікрофлори. Крім лактобактерій, які підтримують кисле середовище, виявляються коринебактерії і дифтероїди. А основу мікробного пейзажу становлять облігатно-анаеробні і факультативно-анаеробні бактерії. Серед анаеробних коків домінують альфа-гемолітичні і негемолітичні стрептококи, серед бета-стрептококів — стрептококи групи В, ентерококи. Вони характеризуються високою стійкістю до несприятливих впливів зовнішнього середовища. Співвідношення аеробних і анаеробних мікроорганізмів коливається від 1:2 до 1:10. Концентрація аеробів становить 100 млн колонізуючих клітин на 1 мл генітальних виділень, концентрація анаеробів — 1 млрд колонізуючих клітин на 1 млн виділень. Аероби: Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter i Proteus. У мікрофлорі вагіни здорових жінок можуть бути Gardnerella Vaginalis (8–71%), Mycoplasma hominis (15–50%), Mobiluncus. Таким чином, у статевому тракті здорових дівчаток є всі види збудників, які можуть викликати запальні захворювання. Переважання лактобактерій (грампозитивних паличок) свідчить про нормальний стан вагінальної флори, а поява грампозитивних та інших бактерій — про мікробний дисбаланс.

  Згідно з результатами останніх досліджень, ЗЗОМТ характеризуються полімікробною етіологією. Практично всі мікроорганізми, присутні в піхві (за винятком лакто- і біфідобактерій), можуть брати участь у запальному процесі. Однак провідна роль належить найбільш вірулентним мікроорганізмам. Основну роль у розвитку ЗЗОМТ відіграють мікроорганізми, які вражають циліндричний епітелій. Етіологічні фактори, що асоціюються з розвитком ЗЗОМТ, практично співпадають з тими, які провокують інфекційні захворювання, що передаються статевим шляхом: юний вік, соціально-економічні аспекти, часта зміна статевих партнерів тощо.

  Інфекції, які передаються статевим шляхом (ІПСШ), належать до найбільш соціально значущих захворювань з позиції широкого розповсюдження і тяжких наслідків як для організму хворої, так і для суспільства в цілому. Ускладнення, які виникають, можуть призвести до порушення репродуктивного здоров’я, тяжких вроджених захворювань у дітей, ураження внутрішніх органів у хворих. Протягом останніх 3–5 років реєструється значний ріст ІПСШ, особливо серед підлітків, досягаючи найбільших цифр у віковій категорії 20–29 років. У дітей через недосконалі захисні сили ризик поєднаної сечостатевої інфекції особливо високий, а це в свою чергу зумовлює цілий комплекс проблем зі здоров’ям у майбутньому.

Нормальний розвиток і функціонування репродуктивної системи дівчат-підлітків відбувається за умов тісної взаємодії з імунною та ендокринною системами

Практично всі ІПСШ, на які хворіють дорослі, можуть передаватися і підліткам. Якщо у дітей основний шлях зараження внутрішньоутробний та перинатальний, то у підлітків на перший план виходить статевий шлях інфікування при добровільних статевих контактах. Значно рідше трапляється так зване побутове зараження від інших осіб, випадкове самозараження, а також непряма передача інфекції.

  Захворюваність підлітків характеризують наступні особливості:

• висока частота поєднаних інфекцій;
• багатовогнищевість уражень;
• наявність екстрагенітальних вогнищ;
• частий безсимптомний або малосимптомний перебіг;
• висока частота ускладнень (ЗЗОМТ у дівчат-підлітків).

  Ускладнення в вигляді ЗЗОМТ у дівчат-підлітків спостерігаються навіть частіше, ніж у жінок інших вікових груп.

  За літературними даними, виникнення ЗЗОМТ у дівчат-підлітків тільки у 15% випадків співпадає з початком статевого життя. В інших інфікування відбувається гематогенним або лімфогенним шляхом з інших вогнищ запалення, що призводить до розвитку хронічного запального процесу органів малого таза.

  Деякі автори підкреслюють, що запальні процеси внутрішніх статевих органів мають тенденцію до переходу в хронічну форму або виникнення в подальшому первинного безпліддя, розладів менструальної функції, апоплексії яєчника тощо.

  Дані закордонних авторів (Simms I., Eastick K., 2007) також вказують на поліетіологічну природу ЗЗОМТ, які є одними з основних захворювань, які призводять до патології репродуктивної системи. Вважається, що Chlamidia trachomatis — домінуючий патоген при розвитку ЗЗОМТ, однак серологічні дослідження доводять важливу роль і Mycoplasma genitalium. Частота виявлення Mycoplasma genitalium становить 50–90% частоти виявлення Chlamidia trachomatis.

  Поліетіологічний характер запальних захворювань геніталій і наявність порушень мікробіоценозу піхви нерідко призводять до тривалого перебігу запального процесу, труднощів у діагностиці та лікуванні, а також зумовлюють розвиток значного числа рецидивів.

  Це викликає взаємопов’язане порушення продукції ендорфінів, гонадотропінів, статевих стероїдів, що збільшує і пролонгує патологічні процеси, в тому числі і запальні. А фізіологічна недостатня чутливість статевих залоз до дії гонадотропінів, фізіологічна недосконалість механізмів зворотного зв’язку у дівчат-підлітків із запальними захворюваннями геніталій сприяє збільшенню порушення стероїдогенезу в яєчниках.

  Вираженість клінічної картини ЗЗОМТ, що виникає внаслідок висхідного поширення інфекції на внутрішні статеві органи, здебільшого залежить від їх етіології і може варіювати від малосимптомного перебігу до дуже яскравих клінічних проявів запального процесу. У цілому ЗЗОМТ притаманні такі симптоми: біль унизу живота, болючість під час статевого акту та бімануального вагінального дослідження, міжменструальні або патологічні виділення з піхви, а також підвищення температури тіла.

  На сьогодні відомо, що нормальний розвиток і функціонування репродуктивної системи дівчат-підлітків відбувається за умов тісної взаємодії з імунною та ендокринною системами. Дія гормонів на клітинному рівні реалізується через включення численних пептидних чинників, серед яких особлива роль надається лімфогемопоетичним цитокінам, що продукуються імунокомпетентними клітинами.

  Нерідко розвиток запальних захворювань внутрішніх геніталій відбувається на фоні порушеного балансу мікрофлори піхви, цервікального каналу, внаслідок дисбалансу захисних сил організму і патогенного потенціалу бактерій. Розвиток і результат захворювань мікробної етіології залежить від персистентних властивостей мікроорганізмів, направлених на інактивацію факторів резистентності організму людини (лізоциму, комплементу, sIg-A,IL-1).

  Важливу захисну роль відіграє і менструація, в процесі якої відбувається відторгнення функціонального шару ендометрія. Це в ряді випадків перешкоджає тривалому перебуванню патогенних мікроорганізмів в порожнині матки і попереджає створення умов для їх тривалої персистенції.

  При запальних захворюваннях придатків матки складні патогенетичні ланцюги викликають різні загальні і місцеві клінічні прояви. Кардинальною патогенетичною ознакою запальної реакції є розлад кровообігу. Зміни гемоциркуляції виражені на рівні мікроциркуляторного та венозного русла, що досліджується за допомогою доплерометрії. Основним симптомом при ЗЗОМТ є больові відчуття, навіть за відсутності мікробного фактора і ознак активного запалення у придатках. Біль виникає внаслідок дистрофічних змін рецепторного апарата придатків та вторинного гангліоневриту в умовах хронічної ішемії.

  Літературні дані свідчать про те, що прояви хронічного сальпінгоофориту різноманітні, деякі симптоми пов’язані не зі змінами в додатках матки, а з неврозом, який нерідко спостерігається при тривалому перебігу і частих рецидивах даного захворювання. Основною скаргою залишається больовий синдром. Відмічають два варіанти загострення хронічного сальпінгоофориту. При першому варіанті зростає патологічна секреція, ексудативний процес в додатках матки, відмічається болючість їх при пальпації, підвищується кількість лейкоцитів, прискорюється швидкість зсідання еритроцитів, що вказує на залежність цих ознак від інфекційно-токсичного фактора. При другому варіанті переважають скарги на посилення болю, погіршання самопочуття, зниження працездатності, зміну настрою. Об’єктивні показники загострення інфекційного процесу відсутні, нерідко спостерігаються невротичні реакції, ендокринні та судинні порушення.

  У результаті аналізу особливостей механізмів розвитку запальних захворювань геніталій розроблені основні підходи в лікуванні ЗЗОМТ, зумовлених асоціаціями мікроорганізмів:

• Рання діагностика захворювання.
• Виявлення та санація всіх вогнищ інфікування.
• Етіологічно-зумовлену антибактеріальну терапію слід проводити з урахуванням:

     а) біологічних характеристик виділених мікроорганізмів, їх мікробного числа, чутливості до антибіотиків і хіміопрепаратів;

     б) особливостей синергічної та антагоністичної взаємодії виявлених збудників;

     в) проблем медикаментозного навантаження при одночасному призначенні декількох антибактеріальних препаратів.

• Проведення корекції імунологічних порушень в організмі, нормалізації показників локального імунного захисту.
• Відновлення мікробіоценозу піхви.
• Обстеження, одночасне лікування (за необхідності) статевих партнерів, членів родини.
• Клінічний, мікробіологічний контроль ефективності проведеного лікування впродовж 3-х місяців.

  Лікування ЗЗОМТ потребує значних зусиль та матеріальних витрат, а підходи, які використовують у клінічній практиці, нерідко мають низку суттєвих недоліків: передусім це низька ефективність та високий відсоток рецидивів та ускладнень.

  У зв’язку з цим вважаємо актуальним пошук оптимальних підходів до терапії ЗЗОМТ та профілактики неактивних наслідків запалення. Можливим шляхом розв’язання проблеми може бути використання засобів, що забезпечують лікувальні ефекти безпосередньо у вогнищі запалення. Особливого інтересу заслуговує вагінальний або ректальний шлях введення препаратів, що дасть змогу зменшити дози медикаментозних засобів, знизити частоту розвитку системних побічних реакцій та алергізацію організму.

  Включення до комплексу ранньої реабілітаційної терапії після стихання гострих клінічних проявів хронічного сальпінгоофориту ферментного препарату сприяє покращанню кровообігу, а відповідно, і тканинного дихання в запальних тканинах, виражений протизапальний ефект якого потенційно сприяє покращанню репарації та відновленню репродуктивного здоров’я.

  Відповідно до Європейського керівництва з лікування ЗЗОМТ (2007), під час вибору схеми лікування слід ураховувати наступні аспекти:

• пацієнти з легким та середнім ступенем тяжкості захворювання лікуються амбулаторно із застосуванням пероральної терапії (рівень доказовості А);
• внутрішньовенну терапію (у разі ускладнених, тяжких форм) необхідно продовжувати протягом доби після покращання клінічного стану, а потім переходити на пероральне лікування (рівень доказовості С).

  Єдиної думки щодо оптимальної тривалості лікування не існує, однак, за даними більшості клінічних досліджень, терапія має тривати 10–14 днів. Важливу роль під час вибору терапії відіграє переносимість лікування пацієнтками та питання комплаєнсу, тобто чіткого дотримання рекомендованого режиму терапії (відсутність пропуску чи затримки прийому або скорочення тривалості терапії з різних причин, що спостерігається в рутинній практиці). Переносимість має вплив на дотримання рекомендованого режиму, у свою чергу комплаєнтність схеми терапії дозволяє отримати кращі результати лікування.

  Доказові критерії запальних захворювань внутрішніх статевих органів (ЗЗВСО), на жаль, з’являються тільки в розгорнутих стадіях захворювання, коли є загроза завдати значної шкоди репродуктивному здоров’ю дівчинки-підлітка — майбутньої жінки. Ефективність терапії тим вища, чим раніше її розпочати. Ранні стадії захворювання мають неспецифічну та слабко виражену симптоматику. Тому вважається доцільним при вирішенні питання про початок антибіотикотерапїї використовувати низький діагностичний поріг запальних захворювань органів малого тазу (ЗЗОМТ), тобто призначати терапію при наявності мінімальних та додаткових критеріїв запалення і відсутності інших причин, що можуть викликати схожу симптоматику. Ця тактика дозволяє звести до мінімуму ризик розвитку висхідної інфекції та ускладнень ЗЗВСО.

  Широко відома точка зору науковців минулих років про недоцільність використання антибіотиків при хронічних запальних процесах наразі похитнулася. Навпаки, висока частота обсіменіння статевих органів дівчат-підлітків та молодих жінок, що страждають на хронічні ЗЗВСО; наявність супутніх запальних та дисбіотичних процесів піхви та цервікального каналу; виявлена сучасними методами дослідження висока частота збудників ЗЗВСО, здатних до персистенції (хламідії, мікоплазми, анаероби), — чинники, що вказують на необхідність використання при цій патології антибактеріальних препаратів. Антибактеріальні препарати рекомендовані завжди при інфекційно-токсичному клініко-патогенетичному варіанті запального процесу. Різноманітність мікроорганізмів, які можуть бути збудниками ЗЗВСО, дуже повільний ріст анаеробів у культурі, необхідність застосування складних мікробіологічних методик для ідентифікації мікробів, неадекватні методи отримання матеріалу для дослідження призводять до того, що до початку антимікробної терапії часто не вдається встановити точний бактеріологічний діагноз. Таким чином, початок антимікробної терапії ЗЗВСО практично завжди має емпіричний характер.

  Відтак лікарі часто призначають одразу багато різних ліків (поліпрагмазія), що викликає додаткові труднощі: підвищення кількості ускладнень, незручність для пацієнтів, неможливість передбачити фармакологічний ефект, необхідність призначення додаткових засобів для профілактики та лікування ускладнень. Отже, необхідність розробки схеми терапії запальних захворювань статевих органів із застосуванням нових антибактеріальних препаратів, які мають адекватний спектр дії та дають можливість використання монотерапії, є актуальним завданням.

  Проведені в останні роки дослідження у пацієнток із ЗЗОМТ одностайно свідчать про необхідність застосування для емпіричної антибактеріальної терапії препаратів, які є активними стосовно потенційних збудників: грампозитивних та грамнегативних аеробних та анаеробних бактерій, включаючи сексуально трансмісивні. Крім того, потрібно брати до уваги, що для амбулаторної практики найбільш зручними є таблетовані форми ліків, які утворюють достатньо ефективні терапевтичні концентрації в крові та уражених тканинах.

  Таким чином, незважаючи на досягнуті успіхи в діагностиці та розробці різних методів терапії запальних захворювань сечостатевої системи у дівчат, ця проблема залишається актуальною.

  Своєчасне лікування запальних захворювань органів малого таза вважають третинною профілактикою із метою зменшення несприятливих репродуктивних наслідків, пов’язаних з цими захворюваннями. Однак навіть у дослідженнях, де більшості жінок лікувальну допомогу надавали швидко й усіх жінок лікували антибіотиками (внутрішньовенне введення), частота безплідності була високою. Тому важливо розвивати ефективні програми первинної та вторинної профілактики. Первинна профілактика полягає передусім у зменшенні ризику зараження хворобами, що передаються статевим шляхом, вторинна профілактика — у запобіганні цервіциту через поширення інфекції до верхніх відділів генітального тракту, що закінчується запальними захворюваннями органів малого таза. Підхід до первинної профілактики — утримування від випадкових статевих зв’язків або використання бар’єрних методів контрацепції. Підхід до вторинної профілактики полягає в тому, щоб удосконалити процес виявлення безсимптомних інфекцій і гарантувати швидке лікування симптоматичних інфекцій нижніх відділів генітального тракту.

Своєчасне лікування запальних захворювань органів малого таза вважають третинною профілактикою

  Сучасні заходи первинної та вторинної профілактики є ефективними щодо зменшення частоти запальних захворювань органів малого таза. У штаті Вашингтон у США рандомізоване клінічне дослідження, проведене в закладі медичного забезпечення, засвідчило, що активне обстеження на С.trachomatis молодих жінок та дівчат-підлітків без симптомів хвороби, крім забезпечення звичайної медичної допомоги, знизило рівень захворюваності на ЗЗОМТ на 60% протягом одного року. Це було перше експериментальне дослідження з оцінки ефективності вторинної профілактики запальних захворювань органів малого таза, яке продемонструвало важливість виявлення, діагностики й лікування інфекцій нижніх відділів генітального тракту.

Література

1. Андрієць О.А. Репродуктивне здоров’я дівчат Буковини / О.А. Андрієць, О.І. Боднарюк: матеріали симпозіуму [«Хірургічні аспекти дисбактеріозу кишечника в дітей], (Чернівці, 22-24 жовтня 2008 р.). – Чернівці: БДМУ, 2008. – С. 75-76.
2. Вдовиченко Ю.П. Современные аспекты лечения воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией / Ю.П. Вдовиченко, С.И. Соболева, Е.В. Форостяная // Репродуктивное здоровье женщины.– 2005.– №1(21).– С. 99-100.
3. Workowski K.A., Berman S. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. MMWR Recom Rep 2010; 59 (RR-12): 1–110.
4. Ross J.D.C., Cronje S., Paszkowski T. et al. Moxifloxacin versus ofloxacin plus metronidazole in uncomplicated pelvic inflammatory disease: results of a multicentre, double blind, randomised trial. Sex Transm Infect 2006; 82: 446–51.
5. Кузнецова И.В. Сочетанная инфекция мочевыводящей и половой систем у девочек / И.В. Кузнецова, Е.В. Гусева // Акушерство и гинекология. – 2008. – №4. – С.32-36.
6. Мальцев С.В. Антибактериальная терапия пиелонефрита у детей / С.В. Мальцев, А.И. Сафина, Е.В. Юдина // Педиатрия. – 2008. – Т.87. №4. – С.130-133.
7. Пирогова В.І. Етіологічна структура інфекційного чинника при гострих запальних захворюваннях придатків матки / В.І. Пирогова, О.В. Прикупенко, О. А. Гарбузов // Український медичний альманах. – 2008. – Том 11, №1. – С. 107-109.
8. Потапов В.А. Дистрептаза – новое решение проблемы патогенетической коррекции воспалительного ответа и нарушений кровообращения в органах малого таза у женщин с обострением хронического сальпингоофорита / В. А Потапов // Репродуктивное здоровье женщины. – 2008. – №4(38). – С.48-52.
9. Росс Д. Воспалительные заболевания органов малого таза / Д. Росс // Здоровье женщины. – 2007.– №3(31).– С.101-102.
10. Современные методы местной терапии хронического цистита у детей / А.В. Филипов, О.Л. Чугунова, Е.В. Мелехина [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2008. – Т.53, №3. – С.83-86.
11. Ушкалова Е.А. Применение азитромицина для профилактики и лечения воспалительных заболеваний органов малого таза и урогенитального хламидиоза / Е.А. Ушкалова // Здоровье женщины. – 2006. – №2. – С.168-172.
12. Шкробанець І.Д. Гінекологічна та екстрагенітальна патологія як індикатор репродуктивного здоров’я у дівчат Буковини // І. Д. Шкробанець, О. А. Андрієць // Здоровье женщины. – 2008. – №3. – С.138 – 140.
13. Ярошевская Т.В. Использование макролидов при инфекциях мочевой системы у детей, ассоциированных с атипичными возбудителями / Т. В. Ярошевская, Т. Г. Каратаевская, Е. В. Медведская // Современная педиатрия. – 2008. – №3(20). – С.67-68.
14. Harrison H.F., Peterson J.K., Snook M.E. et al. Quantity and potential biological activity of caffeic acid in sweet potato [Ipomoea batatas (L.) Lam.] storage root periderm. J Agric Food Chem 2003 May 7; 51(10): 2943-8.
15. Hyp J.M., Hook E.W. III, Goldie S.J. A refined estimate of the lifetime cost of pelvic inflammatory disease. Sex Transm Dis 2003; 30: 369-378.

Сучасні погляди на етіологію завмерлої вагітності

  До числа найбільш пріоритетних напрямків сучасного акушерства належать питання охорони здоров’я матері і дитини. Однією з актуальних проблем є вирішення питань, пов’язаних із втратами вагітності. Незважаючи на численні дослідження з проблеми невиношування вагітності, частота цієї патології залишається високою, становить 15–25% бажаних вагітностей і на сьогоднішній день не має тенденції до зниження. Частота завмерлої вагітності серед випадків самовільних викиднів на ранніх термінах також збільшилась останніми роками з 10–20 до 45–88,6% [15].

  Тривала внутрішньоматкова затримка плідного яйця негативно впливає на подальшу репродуктивну функцію, загрожує не тільки здоров’ю, але й життю жінки, за рахунок можливих гемостазіологічних ускладнень. Втрата бажаної вагітності, незалежно від її термінів, має не тільки медичне, але й важливе соціальне значення.

  Завмерла вагітність (ЗВ) — комплекс патологічних симптомів, який включає внутрішньоутробну загибель плода (ембріона), патологічну інертність міометрія і порушення системи гемостазу.

  За результатами УЗД виділяють два типи завмерлої вагітності: анембріонію і загибель ембріона (плода). Ехографічно розрізняють анембріонію І і ІІ типу. При І типі анембріонії зародок не візуалізується, розмір середнього діаметра плідного яйця не перевищує 2,0–2,5 см, розміри матки відповідають 5–7-му тижню вагітності. У цьому випадку вирішальне діагностичне значення має відставання розмірів матки і плідного яйця від терміну вагітності, припинення їх росту при динамічному спостереженні. При ІІ типі анембріонії, незважаючи на відсутність ембріона чи візуалізацію його залишку (звичайно у вигляді хребтового згину), плідне яйце росте з нормальною швидкістю. До 10–11 тижня вагітності діаметр плідного яйця досягає 4,5–5,5 см. При ІІ типі анембріонії чітко не виявляється закладка ворсинчастого хоріона, який в нормі визначається уже з 8-го тижня вагітності [15]. Незважаючи на поліморфну УЗ-картину ЗВ, деякі автори [13,23] вважають, що більшість вагітностей, які традиційно класифікують як анембріонію, є результатом ранньої загибелі ембріона, яка виникає після 14-го дня овуляції, коли починає формуватися вторинний жовточний мішок. Це підтверджує те, що так названа «анембріонічна вагітність» реально не існує. Анембріонія — це вагітність, при якій ембріон скоріше зник внаслідок резорбції, аніж ніколи не розвивався.

  Внутрішньоутробна затримка загиблого плода чи ембріона є основною причиною виникнення синдрому мертвого плода. Це патологічний стан, який характеризується пригніченням скоротливої діяльності матки і гемостазіологічними порушеннями в організмі матері [4,12,22].

  Патогенез нездатності матки до вигнання плідного яйця при ЗВ різноманітний і не завжди підлягає поясненню [4,22].

  Виділяють три основні причини затримки плідного яйця при ЗВ [4,22]:

• глибока інвазія ворсин хоріону, яка забезпечує більш щільне прикріплення чи навіть істинне прирощення плаценти;
• неповноцінність реакцій імуноклітинного відторгнення загиблого плідного яйця;
• порушення скоротливої здатності міометрія.

  При ЗВ пасивний стан матки зумовлений глибокими змінами її нервово-м’язового апарату. Пригнічення скоротливої діяльності матки пов’язано з впливом на міометрій продуктів аутолізу загиблого ембріона (плода). Прогестерон, який продовжує синтезувати трофобласт при ЗВ, перешкоджає відторгненню плідного яйця і викидню [4,17]. Внутрішньоутробна загибель плода негативно впливає на рівень естрадіолу в крові матері в результаті пошкодження фетального вогнища утворення цього естрогену, що, в свою чергу, може викликати патологічну інертність матки [4,17]. Зміна співвідношення естрогени-прогестерон викликає патологічну інертність матки внаслідок порушення стимуляції окситоцином і простагландинами [10,21].

Завмерла вагітність — поліетіологічне захворювання, і залежить від багатьох факторів. Одні з них безпосередньо призводять до закладки аномального ембріона, інші створюють несприятливі умови для його подальшого розвитку.

  В І триместрі основне значення в перериванні вагітності мають генетичний, ендокринний, інфекційний та імунологічний фактори.

  Під генетичними факторами розуміють хромосомні аномалії ембріона чи плода, які виникають у результаті злиття двох батьківських клітин з точковими мутаціями в хромосомному наборі, які виникають через порушення процесу мейозу. Згідно з даними літератури [15], більше 50% випадків самовільного переривання вагітності зумовлено хромосомними аномаліями.

  Таким чином, ранні втрати вагітності можна вважати своєрідним інструментом природнього відбору [10,19], який направлений на усунення хромосомних мутацій.

  Хромосомні аберації у зародків можуть виникати під дією різноманітних факторів екзогенного та ендогенного походження. Дія хімічних (у тому числі паління, лікарські препарати), фізичних, біологічних (вірусні інфекції) агентів, порушення метаболізму (при аутоімунному тиреоїдиті, цукровому діабеті, порушенні функції генів дезактивації токсичних метаболітів), вік матері є основними факторами, які провокують утворення неповноцінних і незбалансованих гамет і зигот у людини [2,10,19].

  Доведено, що присутність у генотипі алеля АІІ гена GP ІІІа сприяє перериванню вагітності на самих ранніх термінах з переважним формуванням анембріонії, що виключає можливості успішних спроб пролонгування такої вагітності. Гомозиготний генотип, навпаки, збільшує шанси на зберігання вагітності [15].

  Збільшують частоту гетероплоїдії гормональна стимуляція, температурний режим при культивуванні ембріонів [10,11]. Використання додаткових репродуктивних технологій для настання вагітності саме по собі не впливає на формування генетичних дефектів у ембріона, а основний фактор, який має вплив на каріотип ембріона, — це вік батьків старше 35 років [9].

  Загальна частота хромосомних аберацій при невиношуванні вагітності складає приблизно 60%, а в І триместрі вагітності — 80–90%. Кількісні аномалії складають 95% всіх аберацій і розподіляються наступним чином: трисомії — 50–55%, моносомії Х — 15–20%, триплоїдії — 15–20%, тетраплоїдії — 5% [15].

  Велике значення серед етіологічних факторів ЗВ мають ендокринні порушення. Імплантація являє собою взаємодію бластоцисти й ендометрія. Саме на цьому етапі відбувається переривання вагітності, яка ще клінічно не проявилася. Чутливість ендометрія до імплантації забезпечується наявністю молекул адгезії — інтегринів. Доведено, що найбільше значення для процесу імплантації має інтегриновий гетеродимер аvβ3, який з’являється на 20-й день менструального циклу і відкриває «вікно імплантації». Знижена кількість рецепторів аvβ3 погіршує процес імплантації бластоцисти, що призводить до ЗВ [15].

  Серед ендокринних факторів в етіології ЗВ першочергового значення набувають недостатність лютеїнової фази (НЛФ) і гіперандрогенемія. На розвиток НЛФ впливають: зниження рівня гонадотропін-рилізинг-гормону, фолікулостимулюючого гормону, невідповідний рівень лютеїнізуючого гормону, неадекватний стероїдогенез чи порушення рецепторного апарату ендометрія [4,19]. Зниження рівня гормонів при вагітності може бути зумовлено тим, що неповноцінне плідне яйце не стимулює організм матері до належної продукції гормонів [4]. Зниження продукції естрадіолу веде до зменшення продукції прогестерону. Прогестерон є одним з основних гормонів, який викликає децидуальні перетворення ендометрія і готує його до імплантації, сприяє росту і розвитку міометрія, його васкуляризації, підтримує міометрій у стані спокою шляхом нейтралізації дії окситоцину, зниження синтезу простагландинів, інгібує через Т-лімфоцити реакцію відторгнення плода. Прогестерон впливає на продукцію прогестероніндукованого блокуючого фактора (РІВF), який, діючи на природні кілери (NK), скеровує імунну відповідь матері на ембріон у бік менш активних NK — великих гранулярних лімфоцитів [4,19].

  Інформативність b-ХГЧ у прогностичному плані не доведена. Згідно з літературними даними [15], про загрозу переривання можна дізнатися за рівнем естрогенових гормонів (зниження естрадіолу), прогестерону, трофобластичного b-глобуліну (з точністю до 75–84% ) і ХГ (з точністю до 70%). Однократне визначення b-ХГЧ для діагностики ЗВ неінформативно.

  У жінок із ЗВ в анамнезі спостерігається високий рівень екскреції яєчникових і надниркових андрогенів. Гіперандрогенемія, яка існує до вагітності, — прогностично несприятливий фактор успішного гестаційного процесу. Однак під час вагітності необхідності у лікуванні гіперандрогенемії немає, а визначення 17-КС і ДГЕАС неінформативно. Характерною особливістю хворих з гіперандрогенемією є переривання вагітності за типом ЗВ у І триместрі. Напевно, затримка загиблого ембріона в порожнині матки пов’язана з гальмівним впливом тестостерону на скоротливу діяльність матки [4].

  Для ЗВ характерно підвищення вмісту сироваткового пролактину. Це можна пояснити секрецією гормону трофобластом, який продовжує функціонувати при ЗВ, а також відсутністю використання гормонів загиблим ембріоном. Зниження рівня естрогенів пов’язано з пошкодженням фетального вогнища утворення цього гормону [10, 17].

  На основі результатів клініко-морфологічних та імуногістохімічних порівнянь зіскобів із порожнини матки виділяють три патогенетичні типи ендокринних порушень при ЗВ [8]:

1) Ретардація (сповільнення розвитку) залоз ендометрія. Цей тип ЗВ зумовлений первинним чи вторинним синдромом полікістозних яєчників чи підвищеною функцією наднирників, оскільки головними ознаками є гіпоестрогенемія чи гіперандрогенемія. Під впливом дефіциту естрогену і зниженням кількості рецепторів до естрогену і прогестерону затримується формування основного масиву залоз спонгіозного шару. Не перешкоджаючи заплідненню й імплантації бластоцисти, ці зміни залоз призводять до зниження концентрації глікоделіну, який є сильним імуносупресором [1, 8] і створює в нормі оптимальне мікрооточення для ембріона, що розвивається; дефіцит глікоделіну є головним патогенетичним механізмом виникнення ЗВ.

2) Незавершена децидуалізація строми ендометрія. Даний тип ендокринних порушень реалізується в секреторній фазі циклу при вираженому дефіциті прогестерону. В результаті відбувається затримка ініціальної стадії децидуалізації — на етапі предецидуальних клітин, які зберігають фенотип м’язових клітин. Дефіцит прогестерону є головним, але не єдиним механізмом незавершеної децидуалізації ендометрія [8, 19]. Однак призначення прогестерону чи його аналогів у постовуляторній фазі циклу і в перші тижні вагітності стимулює її подальший оптимальний розвиток.

3) Підтверджена недостатність рецепторів до прогестерону. З практичної точки зору виокремлення недостатності рецепторів до прогестерону серед інших причин ЗВ дуже важливо, оскільки для цих пацієнток рекомендується не замісна терапія прогестероном, а фізіотерапевтична дія на ендометрій матки для стимуляції її рецепторного апарату [19].

Однією з основних причин так званих «нез’ясованих» втрат вагітності є різноманітні імунологічні порушення.

Виділяють 5 категорій імунологічних порушень, які призводять до патології репродуктивної функції жінок [10].

Категорія 1 пов’язана з HLA-сумісністю подружжя, яка викликає зниження вироблення «блокуючих» антитіл, відсутність росту, ділення плацентарних клітин і їх загибель.

  А. П. Милованов і співавтори [7] довели, що важливим патогенетичним механізмом ЗВ, зумовленої двома, трьома і більше сумісними алелями HLA-комплексу подружжя, є вибіркова активація великих гранулярних лімфоцитів і макрофагів, які за допомогою викиду гранул, які містять протеолітичні ферменти [7,18], атакують власні децидуальні клітини з наступною їх загибеллю за типом апоптозу, виключаючи тим самим значну частину децидуального ендометрія із репродуктивного процесу.

  При сумісності алелів HLA-комплексу різко виражена патологія ворсин. Вони мають тонкий епітелій, який складається тільки з синцитіотрофобласта, при явній редукції його камбіального елемента — ворсинчатого цитотрофобласта. Одна із гіпотез, яка пояснює патологію ворсин, основана на тому, що схожість алелів приводить до зниження блокуючих антитіл у відповідь на алогенний продукт зачаття, який несе антигени батька [7]. У таких умовах материнські фактори атакують плаценту, яка розвивається, приводячи до множинних мікродефектів синцитіотрофобласта. Інші автори вважають, що причиною атрофії синцитіотрофобласта, слабкої васкуляризації і відставання у розвитку ворсин є оксидативний стрес у результаті надлишку метаболітів кисню і дії природніх кілерів матері, які присутні у великій кількості в омиваючій ворсини материнській крові [5,7].

Категорія 2 характеризується виробленням аутоантитіл, які відповідають за адгезію до молекул фосфоліпідів клітинних мембран. При цьому розвивається антифосфоліпідний синдром (АФС), частота якого при звичному невиношуванні коливається від 27 до 42%. Під АФС розуміють симптомокомплекс клінічних ознак і лабораторних даних: наявність антифосфоліпідних антитіл (АФА) у поєднанні з артеріальними і венозними тромбозами, синдромом втрати плода, імунною тромбоцитопенією і неврологічними порушеннями. Патогенез АФС полягає у виробленні в організмі матері і циркуляції у крові антитіл (Іg А, G, М) до фосфоліпідів клітинних мембран тромбоцитів, в результаті чого виникає дисбаланс в протизгортуючій системі крові. Дослідження антигенів системи HLA довели, що у хворих з АФС частіше, ніж у популяції, зустрічаються HLA DR4, DR7, DRw53, що свідчить про можливу генетичну схильність до захворювання. Доказана роль АФА в патогенезі ЗВ, затримки розвитку плода, антенатальної загибелі в ІІ і ІІІ триместрах. У всіх випадках розвивається хронічна форма ДВЗ-синдрому. Відбувається загибель плода внаслідок гострого порушення кровообігу в судинах плаценти [15].

  Обговорюється роль прямої пошкоджуючої дії АФА в І триместрі вагітності на тканину трофобласта з наступним перериванням вагітності. АФА інгібують синтез судинного кофактора тромбомодуліна, яким багаті ворсини хоріона, що несприятливо впливає на формування плаценти [15]. АФА впливають на процес імплантації і ранні стадії ембріогенезу, а також посилюють антитромботичні механізми і вносять дисбаланс між процесами фібриноутворення і фібринолізу. Дослідження останніх років показали, що на поверхні трофобласта проходить утворення аннексину V — фосфоліпідзв’язуючого білка, який має властивості природнього антикоагулянта. Аннексин V експресується на зовнішній мембрані клітин і покриває зовнішні фосфоліпіди, захищаючи їх від взаємодії з протромбіном. Вважають, що підвищене тромбоутворення і втрата вагітності пов’язані з тим, що АФА руйнують «килим» аннексину V, тим самим посилюючи вплив згортаючої системи крові [15].

  Останніми роками до спадкових тромбофілічних станів зараховують гіпергомоцистеїнемію. Гомоцистеїн — продукт метаболізму метіоніну, після чого він перетворюється на цистеїн. Гомоцистеїн має токсичний вплив на клітини. Висока концентрація його в крові викликає пошкодження внутрішньої поверхні судинної стінки, що веде до підвищеного тромбоутворення. Крім того, гомоцистеїн у високих концентраціях має склерозуючу, тромбоутворюючу й атерогенну дію на кровоносні судини. Тому гіпергомоцистеїнемія в ранні терміни вагітності може виступати фактором ризику гіперкоагуляції і приводити до ЗВ. Гіпергомоцистеїнемія може супроводжуватись розвитком вторинних аутоімунних порушень і на сьогодні розглядається як одна з можливих причин АФС.

Категорія 3 визначається аутоімунною відповіддю до нуклеарних компонентів плода, на долю якої припадає 22% звичного невиношування імунного ґенезу.

Категорія 4 характеризується наявністю антиспермальних антитіл, які утворюються як в жіночому, так і в чоловічому організмі.

Категорія 5 пов’язана з патологічною активацією лімфоцитів і феноменом СD56, а також з виробленням антитіл до гормонів і нейротрансмітерів. Ця категорія імунологічних порушень має найгірший прогноз для репродуктивної функції [10]. Процес активації природних кілерів з феноменом СD56 регулюється гормонами вагітності, а також місцевими реакціями в процесі інвазії трофобласта [10]. Для нормального перебігу вагітності рівень СD56 не повинен перебільшувати 12%; при рівні 18% і більше народження життєздатної дитини неможливо [10]. Цей тип клітин визначається як в крові, так і в ендометрії. Прозапальні цитокіни, які синтезуються цими лімфоцитами, порушують процес імплантації і призводять до некрозу децидуальної тканини і пошкодження жовточного мішка. Також більш ніж на 10% підвищується активність СD19+ СD5+ В-лімфоцитів, однією з функцій яких є продукція аутоантитіл до гормонів, які мають важливе значення для нормального перебігу вагітності (b-ХГЧ, естрадіол, прогестерон, соматотропний і тиреотропний гормони). При патологічній активації СD19+ СD5+ В-лімфоцитів розвиваються НЛФ, неадекватна реакція на стимуляцію овуляції, синдром резистентних яєчників, передчасне старіння яєчників.

  Також серед імунологічних причин має значення лейкоцитарна сенсибілізація. Існує дві точки зору на здатність лімфоцитотоксичних антитіл впливати на перебіг вагітності. Прибічники думки про негативну роль лімфоцитотоксичних антитіл проти антигенів чоловіка вважають, що поява їх в крові жінки різко знижує можливість пролонгування вагітності, а зменшення їх концентрації після терапії лімфоцитами чоловіка збільшує вірогідність позитивного результату вагітності. Інші дослідники вважають, що ці антитіла у фертильних жінок виявляють частіше, ніж у жінок із ЗВ. Вони є відповіддю материнського організму на вагітність і навіть сприятливо впливають на її результат [15].

  Нормальний перебіг вагітності — результат переважання в ендометрії Th-2-лімфоцитів, завдяки яким виробляються антитіла, які блокують розпізнавання антитілами матері антигенів трофобласта, що сприяє нормальному процесу імплантації. У пацієнток із ЗВ виникає дисбаланс між Th-1 і Th-2, в бік Th-1. Дисбаланс в бік Th-1 викликає підвищену продукцію прозапальних цитокінів, виражений запальний процес, навіть при персистенції інфекційного агента. Це веде до порушення взаємодії клітин, в результаті чого імплантація може стати неповноцінною, а глибина інвазії недостатньою чи надмірною. Персистенція інфекційного агента в ендометрії може бути початком активації імунопатологічних процесів (дисбаланс між Th-1 і Th-2), що призводить до розвитку хронічного ендометриту як результату аутоімунного процесу [19].

  Велике місце в етіології завмерлої вагітності займає персистуюча вірусно-бактеріальна інфекція. В основі патогенезу ЗВ лежить хронічний ендометрит [15]. При первинному інфікуванні на ранніх термінах гестації можливі пошкодження ембріона, несумісні з життям, які призводять до самовільного викидня. У більшості жінок із ЗВ і хронічним ендометритом виявляють переважання в ендометрії двох-трьох і більше видів облігатних анаеробних мікроорганізмів і вірусів. При гострій і хронічній вірусній інфекції в організмі активується місцевий і загальний імунітет. Підвищений синтез пошкоджуючих цитокінів, знищення синтезу ростових факторів сприяє аномальній інвазії і пошкодженню трофобласта на ранніх термінах вагітності.

  Ембріональні клітини з їх високим рівнем метаболізму та енергетики є ідеальним середовищем для проліферації бактерій і вірусів. Персистуюча вірусно-бактеріальна інфекція в ендометрії порушує процес формування плаценти, і вагітність уже в ранні терміни протікає на фоні хоріоніту [13]. Персистуюча внутрішньоматкова урогенітальна інфекція є сильним фактором, який запускає каскад активації цитокінів: ФНО-a, ІЛ-2, ІФН-g, ІЛ-12, ІЛ-15 і природних цитотоксичних клітин (NК), які в умовах запалення діють перш за все на рівні ендотелію [6,13]. Як наслідок, порушуються процеси диференціювання та інвазії трофобласта, в судинах децидуальної тканини утворюються мікротромби, що призводять до загибелі ембріона. При ЗВ виявляють запальну реакцію у межах материнської частини decidua parietalis i decidua basalis [4].

  Асоціація облігатно-анаеробних мікроорганізмів — характерна особливість мікроценозів ендометрія. Для невиношування вагітності характерна наявність не моноінфекції, а поєднаної урогенітальної інфекції, яка часто перебігає в субклінічній формі, що перешкоджає її виявленню. Рідше зустрічається моноінфекція, частіше — мікст-інфекція. При анембріонії виявлено поєднання вірусу з міко- і уреаплазмами (42,8%), гонококами (33,3%), хламідіями (23,8%).

  У пацієнток із ЗВ хронічний ендометрит зумовлений персистенцією вірусів (вірус простого герпесу, цитомегаловірус, аденовірусна інфекція, краснуха, паротит, грип). Вірусна інфекція призводить до порушення систем імунітету і гемостазу, індукуючи процеси відторгнення плідного яйця [10,19]. Основною ланкою патогенезу коксакі-вірусної інфекції вважають тканинну гіпоксію, показаний зв’язок ентеровірусів з розвитком аутоімунних захворювань з гемостазіологічними змінами: циркулюючі імунні комплекси, які присутні у кровотоці довгий час, викликають зміни в судинах, в тому числі в плаценті [4,19].

  Персистуючи тривалий час, вірусна і бактеріальна інфекції можуть призводити до зміни антигенної структури інфікованих клітин як за рахунок власне інфікованих антигенів, які входять в структуру поверхневих мембран, так і за рахунок утворення нових клітинних антигенів, детермінованих клітинним геномом. При цьому розвивається імунна відповідь на гетерогенізовані аутоантитіла, яка викликає появу аутоантитіл [10, 16] і розвиток хронічного ДВЗ-синдрому [10,19]. Таким чином, при тривалій безсимптомній персистенції вірусно-бактеріальної інфекції у пацієнток з ЗВ відбувається активація на локальному рівні системи гемостазу та імунітету, які безпосередньо беруть участь у процесах загибелі і відторгнення плідного яйця [3,10,19].

  Виявлено, що ризик втрати вагітності після першого викидня становить 13–17%, тоді як після двох мимовільних переривань ризик втрати вагітності зростає більше ніж у 2 рази, до 36–38% [15].

Діагностика причин завмерлої вагітності відкриває реальні можливості для прогнозування наслідків наступних вагітностей і проведення прегравідарної підготовки у пацієнток з проблемною репродукцією.

Перелік літератури знаходиться
у редакції

Эффект прогестерона в обеспечении центральных механизмов гестационной адаптации

 3-5 мая этого года в г. Судак во время проведения ежегодной научно-практической конференции, посвященной актуальным вопросам акушерства и гинекологии, был проведен сателлитный симпозиум, на котором обсуждались наиболее острые проблемы современной перинатологии, в том числе профилактика репродуктивных и перинатальных потерь. Среди таких актуальных проблем были: вопросы стратегии и тактики при тяжелой экстрагенитальной патологии (ЭГП); современные взгляды на проблему преждевременных родов (ПР), в том числе и при экстрагенитальной патологии; предикторы преждевременных родов, а также обсуждался вопрос об анксиолитическом эффекте прогестерона в обеспечении центральных механизмов гестационной адаптации.

Профессор кафедры акушерства и гинекологии Одесского медицинского университета С. Р. Галич.

Как известно, в основе гестационной адаптации организма беременной и ее развивающегося ребенка лежит эндогенный прогестерон – гормон, обеспечивающий полноценную имплантацию и последующую плацентацию за счет известных своих эффектов (гестагенного, иммуномодулирующего, токолитического, анксиолитического).

  С одной стороны доказано, что характерные для ранних сроков беременности изменения привычного поведения пациенток, заключающиеся в повышенной сонливости, некоторой замедленности реакций, генетически детерминированы и обусловлены различной выраженностью анксиолитического действия эндогенного прогестерона и его метаболитов. С другой стороны, существуют убедительные данные о наличии у прогестерона нейропротекторного действия. В частности, установлено наличие рецепторов к прогестерону в ЦНС у мужчин и женщин, доказано его влияние на нейрональную дифференцировку в период беременности, показана его способность защищать и восстанавливать гематоэнцефалический барьер.Естественный метаболит прогестерона — 5a-прегнанолон воздействует на ГАМК-зависимые структуры головного мозга и оказывает нейропротекторное, анксиолитическое и седативное действие. Серия плацебо-контролируемых исследований подтвердила способность прогестерона уменьшать чувство депрессии, тревоги, нервного напряжения и раздражительности.

  Нами были проведены исследования по изучению адаптации ЦНС матери в процессе развития физиологической беременности, установлены особенности дезадаптации при некоторых осложнениях беременности (преэклампсия, угроза прерывания беременности). В исследование вошли 670 беременных (40 пациенток с физиологически протекающей беременностью, 630 беременных – с различными осложнениями гестационного процесса: 360 – с угрозой прерывания беременности, 190 – с преэклампсией, 80 – с плацентарной дисфункцией). У 60 женщин обследование проведено до беременности и в динамике беременности (7-12; 13-21; 22-28; 29-32; 33-36; 37-39 нед.).

  Исследование тревожности осуществляли при помощи изучения реактивной и личностной тревожности. Исследование личностной тревожности позволяло оценить базовую характеристику личности, а реактивной (ситуативной) тревожности (РТ) – реакцию ЦНС матери на конкретную ситуацию (физиологическое развитие или осложненное течение беременности). Получены достоверные различия в показателе личностной тревожности в прегравидарный период, сохраняющиеся в динамике беременности у пациенток с физиологической беременностью (адаптация) и у женщин с гестационными осложнениями (дезадаптация). Это позволило предположить наличие некоторой личностной предрасположенности к осложненному течению беременности.

Динамика РТ позволила выявить особенности гестационной адаптации (физиологическая беременность). Они заключались в повышении показателя РТ в начале беременности (7-12 нед.) с последующим достоверным снижением этого показателя с 13-21 нед. беременности. Дезадаптация ЦНС (преэклампсия, угроза прерывания беременности) заключалась в сохранении повышенной РТ в первом и во втором триместрах беременности (13-21 нед.) с последующим снижением ее в III триместре (22-28 нед.). Кроме того, в норме отмечалось повышение депрессивности и снижение стрессоустойчивости в 7-12 и в 29-32 нед. Дезадаптация ЦНС при осложненном течении беременности проявлялась некоторым запаздыванием адаптивных реакций психоэмоционального состояния пациенток, происходящих не во II, а в III триместре беременности.

  С целью изучения анксиолитического эффекта микронизированной формы экзогенного прогестерона (Утрожестан) обследовано 220 пациенток. Из них 200 беременным, имевшим показания к гормонотерапии угрозы прерывания беременности (основная группа), назначался микронизированный прогестерон (перорально – 100 пациенток, интравагинально – 100 пациенток). Еще 20 беременных с физиологической гестационной адаптацией составили контрольную группу. Изучался показатель РТ. С учетом известных закономерностей адаптации показателя РТ в различные сроки беременности, определялись его адекватные и неадекватные показатели. Ожидаемым эффектом было увеличение удельного веса беременных, имевших адекватную гестационную адаптацию показателя РТ (анксиолитический эффект) после проведения гормонотерапии угрозы прерывания беременности. Пероральный прием микронизированного прогестерона обусловил увеличение количества беременных с адекватной гестационному сроку РТ с 20 до 60%, интравагинальный путь введения – с 20 до 80%.

В настоящее время известно влияние прогестерона на эмбриогенез мозга (нейрогенез), что позволяет говорить о нейропротекторном эффекте эндогенного прогестерона. С этих позиций чрезвычайный интерес вызывает возможная роль прогестерона в обеспечении устойчивости ЦНС внутриутробного пациента к гипоксии, как во время беременности, так и в процессе родов. Логично предположить, что известные эффекты прогестерона, заключающиеся в его способности сохранять беременность, ассоциированы также с нейропротекторным действием гормона в отношении мозга внутриутробного пациента. В частности, известно, что прогестерон уменьшает церебральный отек (вазогенный и цитотоксический), нормализует ауторегуляцию воды в мозговой ткани, блокирует воспалительный каскад и синтез провоспалительных цитокинов в ответ на нейротравму, уменьшает свободнорадикальное и липидное окисление и выраженность апоптоза.

  Установлено, что достаточный уровень прогестерона обеспечивает не только расслабленное состояние миометрия, но и успокаивающее воздействие его метаболитов на ядерные рецепторы клеток нейроцитов (рис. 3).

  Перечисленные эффекты прогестерона позволяют некоторым исследователям изучать возможность, оценивать эффективность и безопасность применения экзогенного прогестерона у взрослых с острой черепно-мозговой травмой (ЧМТ). Так, опубликованы исследования (Великобритания) эффективности прогестерона у пациентов с закрытой ЧМТ (более 1200 пациентов в возрасте от 17 до 70 лет). Данные трех рандомизированных контролируемых исследований у 315 пациентов с ЧМТ продемонстрировали уменьшение общего относительного риска смертности при использовании прогестерона. Также выявлен меньший относительный риск смерти или тяжелой степени инвалидности у пациентов, получавших прогестерон. Показано, что анксиолитическое действие экзогенно введенного аналога прогестерона подобно физиологическому, что отличает его от многих синтетических прогестинов, вызывающих нарушения со стороны эмоциональной сферы (Magos A.L. et al., 1986).

  Собственные исследования адаптации новорожденных детей от матерей, имевших дезадаптацию ЦНС во время беременности (преэклампсия), продемонстрировали минимальное количество случаев гипоксически-ишемической энцефалопатии среди новорожденных пациентов от матерей, получавших прогестерон (10%), в сравнении с неполучавшими гормонотерапию (45%), что позволяет говорить о нейропротекторном эффекте прогестерона на внутриутробного ребенка.

  Таким образом, сочетание анксиолитического эффекта микронизированного прогестерона, обеспечивающего гестационную адаптацию ЦНС матери с его нейропротекторным действием на ЦНС внутриутробного ребенка, позволяет сделать вывод о возможности учета указанных эффектов при проведении гестационной фармакотерапии. С этих позиций гормонотерапия микронизированным прогестероном, имеющим структуру, идентичную эндогенному прогестерону (Утрожестан), представляется патогенетически обоснованной как в ранние, так и в поздние сроки беременности.

  Применение прогестерона (Утрожестана) во время беременности создает условия для снижения лекарственной нагрузки, так как позволяет уменьшить дозы наиболее часто назначаемых беременным препаратов: седативных,спазмолитических, токолитических, диуретиков. Необходимо также сделать акцент на эффективности вагинального применения  Утрожестана при кровянистых выделениях (400 мг в сутки,по 200 мг утром и вечером). Болевой синдром у таких пациенток купируется, как правило, через 3–4 дня после начала приема препарата, кровянистые выделения уменьшаются через 2–3 дня и прекращаются через 5–6 дней терапии, так как вагинальное введение прогестерона позволяет быстро достигать органа-мишени – матки, даже при кровомазании.  

  Прогестерон – естественный гормон беременности, а Утрожестан – это прогестерон со всеми эффектами, необходимыми для физиологического сохранения беременности. Синтетические же гестагены не обладают анксиолитическим и нейропротекторными эффектами, являющимися неотъемлемой составляющей естественного процесса беременности.

Ультразвуковая пренатальная диагностика аномалий мочевыделительной системы у плода (часть II)

С клинической точки зрения в пренатальном периоде целесообразно выделять пиелоэктазию (ПЭК) и гидронефроз. По нашим данным (Н. П. Веропотвелян и соавторы, 1994), частота пиелоэктазий, обнаруживаемых пренатально, составляет 21,7 на 1000 плодов. В качестве диагностического критерия ПЭК используются численные значения передне-заднего размера почечных лоханок при поперечном сканировании во II триместре беременности — свыше
5 мм, а в III триместре — свыше 7 мм. При расширении передне-заднего размера лоханки свыше 10 мм устанавливается диагноз гидронефроза. Частота гидронефроза составляет в среднем 2,5–2,8:1000 плодов.

  В 74,6% случаев пиелоэктазии встречаются у плодов мужского пола. Выявлено также, что у женщин с ПЭК плода в анамнезе риск появления этой патологии при следующей беременности возрастает в 6,1 раза. Таким образом, можно говорить о «предрасположенности» к ПЭК, которая может возникать под действием генетических факторов или влиянием окружающей среды. Анализ частоты выявления ПЭК позволяет говорить о наследовании малых аномалий мочевых путей по аутосомно-доминантному признаку.

  Для исключения дилатации почечной лоханки плода необходимо получать как поперечное, так и продольное сечение почек с оценкой их локализации, симметричности, формы, размеров, эхогенности паренхимы и состояния чашечно-лоханочного комплекса. О выраженности дилатации судят по степени увеличения передне-заднего размера лоханки, определяемом в поперечном сечении. Важно также исключить наличие мегауретера и оценить состояние мочевого пузыря и количество околоплодных вод.

  Несмотря на существование большого количества классификаций, призванных определить степень тяжести поражения, применение их в практической медицине ограничено из-за отсутствия четких прогностических критериев и соответствующей пренатальной тактики. Однако нами (Н. П. Веропотвелян и соавторы, 1994) достаточно давно разработана и предложена классификация степени тяжести гидронефроза, которая реально применяется в СНГ:

• степень 0 — передне-задний размер лоханки <5 мм;
• степень I:

     а) передне-задний размер лоханки 5–7 мм (прегидронефроз),

     б) 8–12 мм (гидронефроз);

• степень II — передне-задний размер лоханки 13–15 мм, чашечки не затронуты;
• степень III — передне-задний размер лоханки >15 мм, чашечки дилатированы;
• степень IV — атрофия паренхимы.

  По данным R. Wilson и соавторов, несмотря на то что пиелоэктазии в  3 раза чаще встречаются у плодов мужского пола, большинство из них носит «транзиторный» характер, в то время как у плодов женского пола вероятность сохранения патологических изменений в постнатальном периоде значительно выше. Выявлено также, что ПЭК сохраняются чаще при наличии одностороннего, чем двустороннего поражения, — 47% против 26%, при этом возрастает и вероятность применения хирургического лечения в постнатальном периоде.

  Некоторые авторы рекомендуют проведение тщательного обследования новорожденных в случаях антенатальной регистрации передне-заднего размера лоханки >5 мм в любом гестационном сроке, другие исследователи считают, что при выявлении ПЭК >10 мм в любом сроке беременности нет необходимости в проведении комплексного обследования ребенка в постнатальном периоде.

  В. Langer и соавторы делают вывод, что регистрация пиелоэктазии >5 мм до 28 недель сама по себе не имеет никакого прогностического значения без проведения динамического ультразвукового исследования, а любое расширение >10 мм, выявленное во II триместре беременности, нельзя считать патологическим без динамического контроля в III триместре.

  Пиелоэктазию относят к «мягким» ультразвуковым признакам хромосомных аномалий (ХА). Суммируя результаты ряда исследований, R. Snijders и К. Nicolaides пришли к выводу, что общая частота встречаемости ХА у плодов с ПЭК составила 8%. При изолированном поражении этот показатель не превышал 2%, при наличии сочетанных ультразвуковых изменений был
во много раз выше — 33%.

  Частота ХА при пиелоэктазии возрастает при наличии других эхографических изменений. В работе R. Snijders и К. Nicolaides была доказана зависимость частоты ХА от количества эхографических маркеров. В этом исследовании при наличии изолированной ПЭК вероятность выявления синдрома Дауна повышалась в 1,5 раза, при выявлении одной сочетанной аномалии — в 15 раз, двух — в 46 раз, трех и более — в 56 раз. Авторы считают, что пренатальное кариотипирование обосновано только в случаях сочетания ПЭК с другими эхографическими признаками патологии. Помимо синдрома Дауна, пиелоэктазия может встречаться у плодов с другими ХА. По данным литературы, у плодов с пренатально установленным диагнозом ХА, помимо трисомии 21, диагностируются синдромы Патау (37%), Эдвардса (18%), Тернера (8%), триплоидия (4%). Таким образом, учитывая наличие определенной связи между пиелоэктазией и ХА, вопрос о пренатальном кариотипировании следует решать в каждом случае индивидуально с учетом других факторов риска и эхографических изменений в других органах и системах.

Прогноз

Умеренно выраженная, изолированная пиелоэктазия имеет благоприятный прогноз. По данным педиатров, частота умеренно выраженной пиелоэктазии у детей от 2 месяцев до 13 лет составляет 4,8%. Чем раньше возникает ПЭК у плода, сохраняющаяся в течение всей беременности, тем хуже прогноз. Доказано также, что чем больше выражено расширение чашечно-лоханочной системы пренатально, тем больше страдает функция почки в постнатальном периоде. В любом случае пренатальное выявление расширения почечной лоханки требует обязательного динамического наблюдения, так как прогрессирование патологических изменений в III триместре беременности может привести к «отмиранию» почки и отсутствию ее функции в неонатальном периоде. Пренатальное исчезновение расширения почечной лоханки также не всегда является благоприятным признаком, так как уменьшение или исчезновение выраженного гидронефроза (35–50 мм) в начале III триместра может свидетельствовать о пренатальном сморщивании почки.

Тактика ведения

По данным М. В. Медведева, при обнаружении расширения передне-заднего размера почечной лоханки плода >10 мм во II триместре и >12 мм в III триместре беременности необходимо рекомендовать обследование ребенка в неонатальном периоде, так как в этой группе отмечается достоверно высокая частота сохранения патологических изменений и необходимости хирургического лечения.

  Пренатальные диагностические критерии обструктивных уропатий верхних мочевых путей позволяют дифференциально определить транзиторные пиелоэктазии и достаточно рано отделить группу плодов с патологической дилатацией верхних мочевых путей, что дает возможность разработать наиболее рациональную тактику ведения. Пренатальная диагностика обструктивных уропатий верхних мочевых путей у плода позволяет не проводить прерывания беременности, а определить оптимальный объем специализированных мероприятий для новорожденного, которые включают консервативное лечение и хирургическую коррекцию.

  Аномалии развития почек: положения, количества, величины, структуры, формы, взаимоотношения (схема 1).

Аномалии величины почек: аплазия, гипоплазия, гипоплазия с дисплазией.

Агенезия почек плода (Поттер 0)

Почечная агенезия обусловлена или нарушением этапов эмбриогенеза при переходе от пронефроса к метанефросу, или недоразвитием мочеточникового зачатка. Она может быть двусторонней и односторонней.

  Односторонняя агенезия означает отсутствие одной почки, обычно слева, и чаще носит семейный характер. Частота: 1 случай на 1000 новорожденных, но диагностируется пренатально не всегда. Это объясняется тем, что при одностороннем нарушении сохраняется нормальное количество околоплодных вод и визуализируется эхотень мочевого пузыря. Кроме того, изображение надпочечника или даже почечного ложа может быть ошибочно принято за изображение почки.

  Косвенным признаком, указывающим на одностороннюю агенезию, может служить компенсаторное увеличение контралатеральной почки. При доплерометрии почечная артерия со стороны поражения не визуализируется. Из сочетанных аномалий чаще всего сопутствуют другие аномалии мочеполовой системы (агенезия надпочечников, у девочек — аномалии влагалища, у мальчиков — придатков яичка и семявыводящего протока), пороки желудочно-кишечного тракта (чаще других встречается неперфорированный анус), нарушения развития поясничного отдела позвоночника, а  также синдромальная патология (например, VATER-ассоциация: Vertebral anomalies — нарушение строения позвонков, Anal atresia — атрезия ануса, Tracheo Esophageal fistula — трахеопищеводный свищ, Radial and/or Renal anomalies — аномалии лучевых структур и/или почек).

  Прогноз  при односторонней почечной агенезии благоприятный, однако риск развития почечной патологии, инфекций мочевыводящей системы и развития хронической почечной недостаточности и других урологических проблем выше, чем в популяции.

  Двусторонняя агенезия почек (ДАП) означает полное отсутствие почек, мочеточников и относится к наиболее выраженным аномалиям МВС. Частота: в среднем 1 случай на 3000–5000 родов. У мальчиков в два раза чаще, чем у девочек. ДАП либо представлена спорадическими случаями, либо входит в состав синдромов с различным типом наследования (VATER, Fraser). Тератогенные факторы — сахарный диабет, краснуха, кокаин, щелочи.

На эхограммах характерна триада признаков:

• маловодие (может обнаруживаться после 16–18 недель);
• отсутствие эхотени мочевого пузыря;
• отсутствие изображения почек.

  Однако пренатальная ультразвуковая диагностика ДАП может быть сильно затруднена в связи со сходной эхографической картиной с другими выраженными двусторонними изменениями почек (аплазия, гипоплазия, дисплазия). По данным A. Reuss и соавторов и J. Scott и М. Renwick, точность пренатальной диагностики ДАП составляет 69–73%. Важным дополнительным критерием двусторонней агенезии почек является отсутствие изображения почечных артерий в режиме цветового доплеровского картирования (ЦДК). Точность диагностики ДАП при использовании только В-режима составляет 80%, в режиме ЦДК — 100%. Однако ЦДК не всегда может помочь в установлении окончательного диагноза ДАП, так как почечные артерии могут иметь резко суженый просвет и не визуализироваться при диспластичных и гипоплазированных почках.

ДАП часто сопутствует задержка внутриутробного развития плода (ЗВРП) и фенотип Поттер, который относится к последствиям маловодия и включает:

• гипоплазию легких;
• специфические черты лица (эпикант, приплюснутый нос, срезанный подбородок, крыловидные кожные складки, низко расположенные уши);
• деформации верхних и нижних конечностей (искривление костей, косолапость, врожденные вывихи бедра).

Сочетанные пороки при ДАП присутствуют практически всегда. ДАП описана более чем при 140 синдромах с множественными пороками развития.

Прогноз при двусторонней агенезии почек летальный (гипоплазия легких, отсутствие деятельности МВС с прогрессирующей уремией, сочетанные пороки и ЗВРП). Поэтому при обнаружении ДАП целесообразно рекомендовать прерывание беременности на любом сроке. Предварительно необходимо провести кариотипирование для исключения ХА. Обязательным должно являться патологоанатомическое исследование для исключения синдромальной патологии.

Аномалии структуры, в основе — различные виды кистозных изменений почечной ткани, которые являются следствием нарушения эмбриогенеза, представлены  на схеме 2).

Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек (Поттер I)

При аутосомно-рецессивной поликистозной болезни почек (АРПБП) инфантильного типа отмечается вторичная дилатация и гиперплазия нормально сформированных собирательных канальцев почек вследствие несвоевременного и неправильного со-
единения секреторного и экскреторного аппаратов почки. Почки поражаются симметрично, мелкими кистами размерами 1–2 мм. Кисты через расширенные канальцы чаще сообщаются с лоханкой («открытые» кисты), способны выделять мочу и обеспечивать функцию почек. Если кисты «закрытые», то плод (или ребенок в первые дни жизни) погибает. Частота: 1 случай на 4000 родов, у плодов женского пола встречаются чаще.

  Риск повторения заболевания у одного из детей составляет 25%. Ген, ответственный за АРПБП, располагается в коротком плече 6-й хромосомы. Поэтому целесообразно проведение пренатального кариотипирования и определение кариотипа родителей. Другие формы поликистозных почек могут иметь схожую эхографическую картину, но не сопровождаются специфичным генным нарушением. В случаях смерти плода или новорожденного необходимо проведение полного патологоанатомического исследования.

  Основные пренатальные эхографические критерии АРПБП во второй половине беременности: значительно и симметрично увеличенные гиперэхогенные почки, отсутствие эхотени мочевого пузыря и маловодие, кисты из-за малого их размера не визуализируются, степень васкуляризации паренхимы может быть не изменена, что является относительно благоприятным прогностическим признаком. Иногда увеличенные почки занимают большую часть поперечного сечения живота плода. Некоторые исследователи приводят данные, что типичная эхографическая картина может не появляться до III триместра беременности.

  Прогноз при аутосомно-рецессив-ной поликистозной болезни почек в случаях раннего проявления заболевания неблагоприятный. При последующих беременностях рекомендуется проведение аспирации ворсин хориона в 11–12 недель для исключения мутаций локуса 6р21.

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (Поттер III)

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) наследуется по аутосомно-доминантному типу. Кистозному перерождению подвергаются и нефрон, и собирательные канальцы. Приблизительно 1 человек из 1000 является носителем гена АДПБП в общей популяции.

  Эхографические признаки АДПБП в пренатальном периоде появляются редко (множественные кисты в паренхиме почки начинают выявляться после 7-летнего возраста). Поэтому большинство случаев заболевания пренатально не диагностируется. В некоторых случаях к концу II и в III триместре беременности определяется двусторонняя умеренно выраженная нефромегалия и кисты различных размеров. Паренхима почек может быть гиперэхогенной; количество околоплодных вод обычно нормальное или слегка уменьшенное; мочевой пузырь, как правило, визуализируется. Среди сочетанных аномалий при АДПБП могут быть аномалии клапанов сердца, внутримозговых сосудов, печени.

  Дифференциальная диагностика при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек проводится с мультикистозной дисплазией и другими видами почечных дисплазий, с новообразованиями почек, с синдромами гиперроста, а также с проявлениями врожденного нефротического синдрома и внутриутробного инфицирования. Для АДПБП характерно наличие семейного «почечного» анамнеза: кисты почек у родственников, пиелонефриты, проявления хронической почечной недостаточности.

  При определении прогноза при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек ключевым фактором является количество околоплодных вод. При нормальном количестве околоплодных вод прогноз для жизни относительно благоприятный. Однако впоследствии могут развиться гипертензия и хроническая почечная недостаточность разной степени тяжести. При маловодии прогноз неблагоприятный.

  Риск повтора плодовой формы при следующей беременности составляет 50%, особенно при наличии почечной патологии у матери или отягощенной наследственности по материнской линии. Поэтому при выявлении признаков АДПБП у плода необходимо тщательное ультразвуковое исследование почек родителей, изучение семейного анамнеза и решение вопроса о зондовой генетической пренатальной диагностике.

Мультикистозная дисплазия почек (Поттер II)

Мультикистозная дисплазия почек (МДП) относится к группе нарушений раннего этапа эмбрионального развития почек. Причиной кистозного перерождения почечной ткани является отсутствие закладки экскреторного при сохранении секреторного аппарата почки, и как следствие — ранние обструкции мочевыводящих путей. Чаще поражается одна почка. МДП возникает обычно спорадически, реже может входить в состав синдромов МВПР.

  Частота: 1 случай на 3000–5000 родов при одностороннем поражении и
1 случай на 10000 родов при двустороннем поражении. По данным D. Wellesley и D. Howe, односторонние поражения составляют 76% всех случаев МДП, двусторонние — 24%. Соотношение встречаемости заболевания у мальчиков и девочек составляет 2,4:1.

  Эхографическая картина мультикистозной дисплазии почек в пренатальном периоде появляется уже в начале II триместра беременности: одна почка без особенностей, на стороне поражения определяется выраженная нефромегалия за счет множественных крупных тонкостенных кист, которые не соединяются между собой (степень увеличения зависит от размеров кист, размеры которых могут варьировать от 1 до 10 см). Паренхима почек между кистами гиперэхогенная, почка имеет неровные контуры. Количество околоплодных вод и мочевой пузырь при одностороннем поражении не изменены и резко уменьшены при двустороннем поражении. При доплерометрии почечных сосудов на стороне поражения почечная артерия может быть резко суженной, с турбулентным характером кровотока, отсутствием диастолического компонента и редукцией систолического пика или не определяться вообще.

  Точность пренатальной ультразвуковой диагностики МДП составляет 95%. Среди сочетанных пороков наиболее часто отмечаются пороки МВС, в 25% случаев имеется различная патология второй почки. МДП может входить в состав множественных пороков, среди которых преобладают аномалии сердца, позвоночника, конечностей, лица и пуповины. МДП может сочетаться с хромосомными аномалиями и входить в состав более 50 синдромов с различным типом наследования. Односторонние и изолированные случаи МДП редко сопровождаются ХА, а двусторонние — втрое чаще сочетаются с экстраренальной патологией и нарушениями кариотипа.

  Дифференциальная диагностика при МДП проводится с другими типами кистозных заболеваний почек (аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь, аутосомно-доминантная поликистозная болезнь), с другими видами почечных дисплазий, с проявлениями обструктивных уропатий, с обструктивными пороками желудочно-кишечного тракта, а также с новообразованиями почек, проявлениями врожденного нефротического синдрома и внутриутробного инфицирования, то есть состояний, при которых могут визуализироваться гиперэхогенные почки, содержащие кисты.

  Прогноз при мультикистозной дисплазии почек зависит главным образом от формы поражения: одно- или двустороннее, а также наличия синдромальной патологии и сочетанных пороков.

  При односторонней форме заболевания прогноз для жизни благоприятный. Однако ребенку может потребоваться хирургическое лечение, и остается повышенный риск развития хронической почечной недостаточности, увеличивающийся с возрастом.

  При двусторонней форме заболевания с выраженными пренатальными проявлениями прогноз неблагоприятный. Двусторонняя МДП сопровождается повышенным риском ХА и сочетанных аномалий.

  Мультилокулярная киста — многокамерная киста почки, заключенная в капсулу, с собирательной системой не сообщается. Локализуется в одном из полюсов почек. На эхограммах: одна почка не изменена, вторая увеличена в размере, контур неровный за счет выбухания в области полюса из-за объемного образования, содержащего множественные не соединяющиеся между собой мелкие кисты, разделенные гиперэхогенными перегородками. Чашечно-лоханочная система и оставшаяся паренхима не изменены.

  Медуллярная киста — врожденное перерождение дистальных отделов мальпигиевых пирамид (кистозное поражение канальцевого аппарата). Процесс двусторонний, но в него может вовлекаться только часть почки. На эхограммах: размер почек в норме, контур ровный, корковый слой паренхимы без особенностей, мозговой слой — пирамидки гиперэхогенные, с наличием в них мелких кист, невидимых на эхограммах, создающих большое количество отражающих поверхностей, в связи с чем пренатальная идентификация медуллярных кист затруднена.

Одиночные кисты почек плода

Солитарные кисты — инфантильные кисты почек, как правило, бывают представлены округлой или овальной формы анэхогенными образованиями с четким ровным контуром различной локализации, чаще однокамерными, чашечно-лоханочная система не изменена.

  Их стенка состоит из однослойного эпителия, а содержимым является чистая серозная жидкость. Эти кисты не имеют сообщения с почечной лоханкой. Размеры почек находятся в пределах нормативных значений.

  Частота простых кист почек у детей первого года жизни составляет в среднем 16:10000. Соотношение встречаемости кист у мальчиков и девочек, так же как и между правой и левой почками, приблизительно одинаковое. Чаще всего кисты обнаруживаются в верхнем полюсе почки. Этиология инфантильных кист почек остается не установленной.

  В пренатальном периоде инфантильные кисты почек обычно выявляются после 20–22 недели беременности в виде односторонних однокамерных округлой формы анэхогенных образований. Размеры кист варьируют от  3 до 70 мм, составляя в среднем 10 мм.

  Прогноз при одиночных простых кистах почек благоприятный. Хотя результатов длительного наблюдения за детьми с инфантильными кистами почек опубликовано не много, но вывод этих работ однозначный — размеры кист не увеличиваются и они не вызывают нарушений функции почек.

Продолжение статьи читайте

в следующем номере.

Жидкостная цитология и иммуноцитохимическое исследование p16ink4a в скрининге рака шейки матки

Рак шейки матки — злокачественная опухоль, этиологическим фактором которой являются вирусы папилломы человека (ВПЧ) серотипов № 16, 18, 33, 35 и других [6]. При взаимодействии вируса с эпителиальной клеткой происходит слияние их геномов, что приводит к выработке вирусных белков Е6 и Е7 [14, 16]. Е7 связывается с белковым продуктом гена ретинобластомы (pRb), ингибируя его, что приводит к усилению пролиферации, а Е6 взаимодействует с белком р53, также инактивируя его, что тормозит апоптоз эпителиальной клетки [4].

  Ежегодно в мире инвазивным раком шейки матки заболевают около полумиллиона женщин, а 240 тысяч женщин умирают от данного заболевания. Согласно Всемирной базе данных по онкологической заболеваемости — GLOBOCAN [5], частота вновь выявляемых случаев рака шейки матки составляет в Российской Федерации 16,2 на 100 тысяч населения в год, в то же время смертность от данной опухоли составляет 10,1 на 100 тысяч населения в год.

  Как уже было сказано выше, белок Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 серотипов при своем взаимодействии с продуктом гена ретинобластомы приводит к активации пролиферации. Кроме того, данное событие приводит к увеличению экспрессии гена р16(INK4a), что является биомаркером инициации канцерогенеза в эпителии шейки матки [4, 7, 8, 12]. Было достоверно показано, что экспрессия р16 связана с низкой, умеренной и тяжелой дисплазией (с внутриэпителиальными плоскоклеточными поражениями шейки матки как высокого, так и низкого Grade, LSIL и HSIL соответственно классификации ВОЗ), причем экспрессия р16 не встречалась в плоском эпителии без признаков дисплазии [3, 8, 13]. В то же время, хотя отмечалась четкая корреляция обнаружения ДНК вируса папилломы человека с дисплазиями, имелось также большое количество ВПЧ-позитивных случаев (с эписомальной локализацией ВПЧ), в которых при последующем гистологическом исследовании отсутствовал предрак и рак [8, 13].

  Целью исследования было сравнить ПЦР-анализ ВПЧ-инфекции высокого онкогенного риска и иммуноцитохимическое исследование онкомаркера p16ink4a, оценить эффективность жидкостной цитологии относительно традиционной.

Материалы и методы

Всего было исследовано 2754 случая. В данную группу пациентов вошли женщины со средним возрастом 41±2,1 года (от 21 до 62). Была разработана адаптированная транспортная среда для клеточных суспензий. Основу представляла транспортная среда Cytospin Collection Fluid, которая разводилась 1:3 фосфатным буфером, и рН доводился до 7,0. В чистом виде Cytospin Collection Fluid приводит к разрушению клеточных элементов. В адаптированном виде транспортная среда стабильна в течение 6 месяцев при температуре 4–8 °С. Когда в нее вносится клеточный материал, то полученная клеточная суспензия стабильна в течение 10 дней при температуре 4–8 °С, при превышении данного срока иммуноцитохимическое исследование может быть ложноотрицательным. Достаточным объемом адаптированной транспортной среды для проведения исследования является 3 мл, налитых в баночку для сбора мокроты Greiner.

  Забор материала осуществлялся цервикальной щеточкой Rovers Cervex-Brush Combi. Данная щеточка позволяет адекватно получить материал из эндоцервикса, экзоцервикса и зоны перехода. После получения материала щеточка интенсивно ополаскивается в баночке с транспортной средой и герметично закрывается.

  Полученная клеточная суспензия центрифугируется на цитоцентрифуге Cytospin 4 при среднем ускорении, 800 оборотах в минуту в течение 4-х минут. Для приготовления одного цитопрепарата используется 200 мкл клеточной суспензии, которая вносится при помощи микропипетки Biohit до 1000 мкл в собранную пробирку Cytophanеl (состоящую из цитоклипа, cytophanel, белого фильтра Cytospin и предметного стекла толщиной 1 мм со шлифованным полем для записи). Полученный цитопрепарат высушивается и окрашивается по стандартной методике сокращенного Папаниколау.

  Окрашенный препарат подвергается микроскопическому исследованию. Врач-цитолог оценивает цитологическую картину. Если в препарате отсутствует подозрение на дисплазию, то на данном этапе исследование заканчивается, составляется заключение. Если врач выявляет дисплазию или клетки, подозрительные на дисплазию, то выполняется второй этап исследования — иммуноцитохимическое исследование на p16ink4a. Цитологический препарат приготавливается аналогичным образом, после высушивания препарат фиксируется в 95% этиловом спирте в течение 10 минут. После этого осуществляется демаскировка антигенов в цитратном буфере рН6 при температуре 95⁰С в водяной бане в течение 10 минут и остужается при комнатной температуре в течение 20 минут в том же растворе. Далее препарат промывается в трис-буфере в течение 10 минут и обрабатывается раствором для игибирования эндогенной пероксидазы в течение 5 минут. После последующей промывки в трис-буфере осуществляется инкубация первых антител p16ink4a (фирма Santa Cruz, разведение 1:200) в течение 30 минут при температуре 25 °С в условиях водяной бани. Выявление реакции осуществляется при помощи системы визуализации LabVision One в течение 30 минут, в качестве хромогена используется диаминобензидин. Окрашенный препарат оценивается врачом-цитологом. Реакция считалась позитивной, если хотя бы одна диспластическая клетка позитивна на р16ink4a. Оценивается ядерная реакция, ядерная реакция совместно с цитоплазматической. Не учитывается реакция в нормальном метаплазированном эпителии, цервикальном эпителии, атрофически измененном эпителии. Дисплазия считается истинной, если выявляется позитивная реакция на р16ink4a в диспластически измененных клетках.

  Результаты жидкостной цитологии сопоставлялись с результатами традиционной. Статистический анализ проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ Statistica 6.0. Непараметрические данные анализировались с использованием теста c2. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.

Результаты исследования

По результатам жидкостной цитологии, из 2754 исследуемых случаев 2235 — не имели дисплазии, в эту группу вошли цитограммы с неизмененным эпителием, воспаления, кандидоза, атрофического кольпита и другие. 278 случаев были с CIN I, 84 пациента — с CIN II, 50 — с CIN III (рис. 1), 7 — с подозрением на плоскоклеточный рак. Иммуноцитохимическое исследование р16 выполнялось в 2754 случаях (100%). Данные ПЦР-исследования ВПЧ высокого онкогенного риска были доступны в 565 случаях (табл. 2).

  Как видно из таблицы 2, ВПЧ выявлялся в 73% случаев без дисплазии, в 78% случаев — с CIN I, у 89% пациентов — c CIN II, в 100% случаев — c CIN III и плоскоклеточным раком. Таким образом, процент инфицированных ВПЧ в группах c CIN I и CIN II отличается статистически недостоверно (р=0,4835), CIN II и CIN III (p=0,4392).

  При анализе экспрессии p16ink4a оказалось, что данный белок не выявлялся в случаях без дисплазии (все пациенты исследовались на наличие р16), у 45% больных с CIN I, у 80% пациентов c CIN II, в 98% случаев CIN III (рис. 2) и в 100% плоскоклеточного рака (табл. 2). Таким образом, процент p16-позитивных наблюдений в группах без дисплазии и CIN I отличается статистически достоверно (р<0,0001), также количество р16-позитивных случаев отличалось статистически достоверно в группах CIN I и CIN II (р<0,001), CIN II и CIN III (p<0,001). В то же время процент p16-позитивных наблюдений в группах CIN III и плоскоклеточного рака отличался статистически недостоверно (р=0,3574).

  В рандомизированном мультицентровом исследовании Ronco с соавторами было показано, что мазки, полученные традиционным способом, в 10 раз чаще оказываются неинформативными в сравнении с мазками, полученными методом жидкостной цитологии (10% и 1% соответственно) [15].

  В 2002 году жидкостная цитология была рекомендована для использования в скрининге рака шейки матки Американским противораковым обществом (ACS). Жидкостная цитология была также рекомендована для использования Американским обществом кольпоскопии и цервикальной патологии (2006 Consensus Guidelines for the Management of Women with Cervical Cytological Abnormalities) и одобрена для применения FDA. Иммуноцитохимическое исследование цитологических препаратов с использованием метода жидкостной цитологии входит в «Перечень медицинских технологий, разрешенных к применению в медицинской практике по состоянию на 30.01.2009 г.» (регистрационное удостоверение Федеральной службы России по надзору в сфере здравоохранения ФС №2008/082).

  Кроме очевидного преимущества самой технологии жидкостной цитологии над традиционной, данное различие связано еще и с тем, что в своём исследовании мы применяли стандартизованный забор материала двумя щеточками Cervex-brush и Cytobrush, в то время как процедура забора материала для традиционной цитологии произвольная. Считается, что использование приспособленных инструментов и средств для забора материала недопустимо, так как это приводит к снижению эффективности скрининга, вплоть до нулевых результатов.

  Как видно из результатов исследования, процент инфицированных ВПЧ возрастал статистически недостоверно в зависимости от увеличения степени CIN. Так, количество инфицированных пациенток с легкой дисплазией превышает число случаев ВПЧ-позитивных без дисплазии всего на 5% (p=0,8631, табл. 1). При сопоставлении последующих групп (CIN I с CIN II и CIN II с CIN III) эта разница оказывается чуть выше (11%), но также является статистически недостоверной (p=0,4835 и р=0,4392 соответственно). Если же мы посмотрим на уровень экспрессии p16 в исследуемых группах без дисплазии c CIN I, CIN I с CIN II, CIN II с CIN III, то процент отличия составляет 16%, 48%, 26% соответственно. Таким образом, наиболее яркое различие в уровне р16 обнаружено между группами CIN I и CIN II (р<0,001), разделяя LSIL и HSIL по классификации Бетезда-2010, что наиболее важно для онкогинекологии. Столь незначительное различие между позитивным статусом ВПЧ-инфекции между группами условно здоровых (по мировой статистике, инфицированность условно здоровых составляет 33%) и CINI может быть связано еще с тем, что ВПЧ-инфекция в нашей стране анализируется при помощи ПЦР-метода. FDA для выявления ВПЧ одобрены только Hybrid Capture^® 2 (hc2) и Cervista™ в качестве ко-теста к цитологии (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology 2012). ПЦР-тест ВПЧ-инфекции не разрешен из-за большого количества ложноположительных результатов. Кроме того, ПЦР-метод может давать и ложноотрицательные результаты, так в наших исследованиях были выявлены случаи CIN III гистологически верифицированные, в которых при ПЦР-исследовании ВПЧ-инфекция не выявлялась.

  Необходимо особо отметить, что в трех случаях CIN I с позитивной реакцией на p16ink4a при последующем гистологическом исследовании был выявлен рак in situ, а в двух случаях CIN II с позитивной реакцией на p16ink4a обнаружен инвазивный рак.

  Таким образом, мы считаем, что жидкостную цитологию в сочетании с иммуноцитохимическим исследованием p16ink4a необходимо внедрять в рутинную практику, так как они являются более эффективными методами в скрининге рака шейки матки в сравнении с традиционной цитологией и ПЦР-анализом ВПЧ высокого онкогенного риска.

  Диагностический метод жидкостной цитологии доступен в лаборатории «Синэво Украина» с 01.09.2012. Иммуноцитохимическое исследование p16 планируется производить уже в I квартале 2013 года.

Литература

1. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Огрызкова В.Л., Антонова И. Б. Принципы лечения пре- и микроинвазивного рака шейки матки // Практическая онкология. – 2002. – Том 3. – С. 173-178;17.
2. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки // Практическая онкология – 2002. – Том 3. – С. 145-155;18.
3. Bibbo M., Klump W.J., DeCecco J., Kovatish A.J. Procedure for immunocytochemical detection of p16INK4A antigen in thin-layer, liquid-based specimens.// Acta Cytol. – 2002. – V.46 – P. 25-29;15.
4. Cripe T.P., Haugen T.H., Turk J.P. et al. Transcriptional regulation of the human papillomavirus-16 E6-E7 promoter by a keratinocyte-dependent enhancer, and by viral E2 trans-activator and repressor gene products: implications for cervical carcinogenesis. // EMBO J. – 1987. – V. 6(12) – P.3745–3753;2.
5. GLOBOCANDatabase Jun. 2006. http://www.dep.iarc.fr/globocan/globocan.htm; 3
6. Jenison S.A., Yu X.P., Valentine J.M., Galloway D.A. Characterization of human antibody-reactive epitopes encoded by human papillomavirus types 16 and 18. // J Virol. 1991 – V.65(3) – P. 1208–1218;1.
7. Klaes R., Froedrich T., Spitkovsky D. et al. Overexpression of p16(INK4A) as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri.// Int J Cancer. 2001 – V.92(2) – P.276-84;4.
8. Meyer J.L., Hanlon D.W., Andersen B.T. et al. Evaluation of p16INK4a expression in ThinPrep cervical specimens with the CINtec p16INK4a assay: correlation with biopsy follow-up results.// Cancer. – 2007. – V. 111(2). – P. 83-92;20.
9. Murphy N., Heffron B., King B. et al. P16INK4A positivity in benign, premalignant and malignant cervical glandular lesions: a potential diagnostic problem.// Virchows Arch. – 2004. – V. 445 – P.610–615;12.
10. Nasser S.M., Cibas E.S., Crum C. et al. The significance of the Papanicolaou smear diagnosis of low-grade squamous intraepithelial lesion cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion.// Cancer. – 2003. – V.99. – P.272-276;16.
11. Negri G., Egarter-Vigl E., Kasal A. et al. p16INK4A is a useful marker for the diagnosis of adenocarcinoma of the cervix uteri and its precursors.// Am J Surg Pathol. – 2003. – V. 27 – P.187–193;13.
12. Nieh S., Chen S.F., Chu T.Y. et al. Expression of p16 INK4A in Papanicolaou smears containing atypical squamous cells of undetermined significance from the uterine cervix. // Gynecol Oncol. – 2003. – V.91(1) – P.201-8;5.
13. Nieh S., Chen S.F., Chu T.Y. et al. Is p16(INK4A) expression more useful than human papillomavirus test to determine the outcome of atypical squamous cells of undetermined significance-categorized Pap smear? A comparative analysis using abnormal cervical smears with follow-up biopsies.// Gynecol Oncol. 2005 – V.99(3) – P.578-84;6.
14. Rocco J.W., Sidransky D. p16(MTS-1/CDKN2/INK4a) in cancer progression.// Exp Cell Res. – 2001. – V.264 – P.42-55; 7.
15. Ronco G., Cuzick J., Pierotti P. et al. Accuracy of liquid based versus conventional cytology: overall results of new technologies for cervical cancer screening: randomised controlled trial. BMJ. – 2007. – V. 335(7609). – P. 28 – 38;19.
16. Sano T., Oyama T., Kashiwabara K., Fukuda T., Nakajima T. Immunohistochemical overexpression of p16 protein associated with intact retinoblastoma protein expression in cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia.// Pathol Int. – 1998. – V.48– P.580-5;8.
17. Ylitalo N., Josefsson A., Melbye M. et al. A Prospective Study Showing Long-Term Infection with Human Papillomavirus 16 before the Development of Cervical Carcinoma in situ. // Cancer Research. – 2000. – V. 60 – P. 6027-6032;14.