ПРЕДИКТОРИ ПЕРЕДЧАСНИХ ПОЛОГІВ. Довжина шийки матки і рівень релаксину

Вимірювання довжини шийки матки (ШМ) на середині терміну вагітності стало звичним інструментом скринінгу можливості передчасних пологів. Канадським королівським університетом в Онтаріо було розроблено дослідження для оцінки значення довжини шийки матки і рівня релаксину у сироватці для прогнозування спонтанних передчасних пологів у термін <35 і <37 тижнів гестації серед загальної акушерської популяції

Зроблено висновок, що рівні релаксину у сироватці у терміні 24 і 28 тижнів не асоціюються з передчасними пологами. Хоча довжина ШМ пов’язана із можливістю настання передчасних пологів, її позитивна прогностична цінність невелика. Враховуючи відсутність доведених методів лікування для жінок, що знаходяться у групі ризику, вимірювання довжини ШМ, за деякими ознаками, не є корисним інструментом скринінгу можливості передчасних пологів у загальній акушерській популяції.

Вступ

Передбачення передчасних пологів завжди було скомпрометоване відсутністю надійного діагностичного тесту і перевірених втручань для продовження вагітності, що було би потрібним для проведення скринінгу (Sackett D. L. et al., 1991 [1]). Незважаючи на ці обмеження, через значний особистісний, суспільний і економічний вплив наслідків передчасних пологів, були запропоновані скринінгові тести для їх прогнозування, такі як вимірювання довжини шийки матки (Iams J. D. et al., 1996 [2]). На нашу думку, деякі практикуючі лікарі помилково використовують вимірювання довжини шийки матки у якості діагностичного інструменту, що призводить до втручань без доведеної ефективності, таких як серкляж шийки матки (Belej-Rak T. et al., 2003 [3]). Ми виконали дослідження, у якому оцінюється довжина шийки матки та рівень релаксину у сироватці, як тести для скринінгу можливості передчасних пологів у загальній акушерській популяції.

Методи

У період з вересня 1999 по лютий 2002 року, жінкам з одноплідною вагітністю, які планували пологи в медичних закладах, що були дослідницькими центрами, було запропоновано взяти участь в цьому проспективному дослідженні.

До критеріїв виключення належали наявність серкляжу шийки матки, передлежання плаценти або значні аномалії плода, використання донорських ооцитів, багатоплідна вагітність або недостатня попередня анатомічна оцінка плода. Термін вагітності визначався із використанням УЗ-вимірювання розміру плода або за датою останньої менструації. Якщо дата останньої менструації була невідома, або розбіжності терміну вагітності становили більше 10 днів, порівняно з терміном, встановленим за допомогою планового УЗД на 18–20 тижні гестації, застосовувалось УЗ-вимірювання розміру плода.

Термін вагітності на момент оцінки складав 24⁺¹ і 28⁺¹ тижнів. Пробу крові для визначення рівня сироваткового релаксину забирали з вени безпосередньо перед трансвагінальним ультразвуковим вимірюванням довжини шийки матки. Зразки сироватки від кожного пацієнта зберігали при -70°С для визначення вмісту релаксину груповим методом протягом одного аналізу. Довжина шийки матки вимірювалась із використанням методу, раніше описаного Iams et al. Мануальне обстеження шийки матки не виконувалось. Після випорожнення сечового міхура, внутрішньопорожнинний датчик 7 МГц 120° GE Logiq 700 (General Electric, Waukesha, WI) був поміщений навпроти ШМ. Шийка оглядалась вздовж її сагітальної осі так, щоб трикутна ехощільна ділянка на зовнішньому вічку, ендоцервікальний канал, а також V-подібна виїмка внутрішнього вічка були добре видимими. Щоб забезпечити відсутність надмірного тиску на шийку матки, зонд відводився до тих пір, доки знімок ставав нечітким, і вводився повторно, доки чіткість знімку не була відновлена. Довжину ШМ вимірювали від виїмки зовнішнього вічка до виїмки внутрішнього вічка. Процес повторювався три рази. УЗД проводились сертифікованими фахівцями з ультразвукової ехографії, які перед набором пацієнтів пройшли навчання за технікою, описаною вище. Всі зображення переглядались одним дослідником, якому були невідомі анамнез пацієнта і результати аналізу на вміст релаксину в сироватці. Фіксувались найменші значення довжини ШМ із застосуванням анатомічних орієнтирів. Варіабельність результатів між дослідниками і спостереженнями не була розрахована.

Рівні релаксину сироватки вимірювалися за допомогою ІФА. Зразки релаксину аналізувались тричі у серії, після набору всіх пацієнтів. Стандартна крива у діапазоні від 12 до 750 пг/мл була побудована з використанням рекомбінантного людського релаксину. Чутливість аналізу становила 5 пг/мл. Щоб не впливати на тактику ведення, пацієнтів та їхніх лікарів не повідомили про результати вимірювання довжини ШМ або аналізу на релаксин. Розрахунок розміру вибірки визначено для 998 жінок, щоб продемонструвати 10% змін позитивної прогностичної цінності довжини шийки матки за допомогою двох маркерів скринінгу (довжина шийки матки та рівень релаксину) проти тільки шийки, припускаючи 80% потужності дослідження і значення Р 0,05.

Довжина шийки матки описувалась як середнє значення зі стандартними відхиленнями. Завдяки своїй різко-позитивній асиметрії, концентрація релаксину описувалась як медіанне значення з інтерквартильними відхиленнями. Статистична значимість змін від 24 по 28 тиждень оцінювалась за критерієм знакових рангових сум Вілкоксона.

Відмінності між групами оцінювали за допомогою тесту Вілкоксона–Манна–Уїтні. Потужність лінійних асоціацій оцінювали за допомогою кореляції Спірмена. Первинними кінцевими точками даного дослідження були спонтанні передчасні пологи у терміні <35 та <37 тижнів гестації. Відносна оцінка ризику з точним критерієм Фішера використовувалась для порівняння ризиків між дихотомічними групами. Діагностичний потенціал вимірювання довжини шийки матки і рівнів релаксину оцінювали за допомогою робочих характеристичних кривих (РХК). Було прийнято рішення, що буде оцінюватись діагностична точність скринінгових тестів, що базуються на довжині шийки матки <30 мм, <25 мм, <20 мм, і рівнях релаксину, вищих 90-го процентилю. Логістична регресія використовувалася для переоцінки багатовимірних зв’язків передчасних пологів з довжиною шийки матки і рівнями релаксину після врахування значних демографічних або акушерських анамнестичних показників. Протокол дослідження був схвалений Радою етики Королівського дослідницького університету медичних наук.

Результати

Загалом, 1004 жінки погодилися взяти участь у дослідженні. З них 1003 жінки пройшли обстеження в 24 тижні вагітності та 971 жінка пройшла обстеження у 28 тижнів вагітності. Рух учасників дослідження показано на рисунку 1. Двадцять жінок не народжували у центрах дослідження і тому вибули з подальшого спостереження. Одна жінка, якій оцінювали довжину шийки матки та рівні релаксину на 24 тижні, пройшла серкляж у терміні 25 тижнів, коли у неї через клінічні особливості розвинулась неспроможність шийки матки. З 984 жінок з відомим гестаційним віком при народженні, 66 (6,7%) народили у терміні менше 37 тижнів.

У тридцяти чотирьох випадках мав місце спонтанний початок пологів, крім того, 12 випадків пологів було спричинено передчасним розривом плодових оболонок. Двадцять жінок були виключені з аналізу через планові передчасні пологи з наступних причин: гіпертонічні розлади (11), цукровий діабет (2), затримка внутрішньоутробного росту (2), емболія легеневої артерії (1), резус-сенсибілізація (1), холестаз (1), олігогідрамніон (1) і мертвонародження (1). Двадцять три розродження (2,3%) відбулись у терміні менше 35 тижнів; 12 було спричинено спонтанним початком родової діяльності і чотири – передчасним розривом плодових оболонок.

Довжина шийки матки у 28 тижнів вагітності (36,7±7,3 мм, діапазон 6–62 мм) була значно меншою, ніж у 24 тижнів (37,8±7,1 мм, діапазон 16–59 мм) (Р <0,001). Хоча жінки з довжиною ШМ <30 мм на 24 і 28 тижнях вагітності мали підвищений ризик пологів у <35 і <37 тижнів (всі Р=<0,05, за винятком довжини ШМ на 28 тижні вагітності, що підвищує ризик пологів у <37 тижнів вагітності, P=0,069), діагностична точність тестів на базі вимірювання довжини шийки матки була низькою. Значення довжини шийки матки тільки <20 мм асоціюються з позитивною прогностичною цінністю більше 20% передчасних пологів у терміні <37тижнів і <35 тижнів, відповідно. Результати вимірювання довжини ШМ <20 мм були одержані тільки у 0,5% і 1,4% досліджуваної популяції у 24 і 28 тижнів, відповідно. Робочі характеристичні криві, де використовувались значення довжини шийки матки на 24 і 28 тижнях вагітності для передбачення передчасних пологів у термін <35 і <37 тижнів вагітності, показують, що відсутність порогу значень довжини шийки одночасно забезпечує високу чутливість і специфічність дослідження (Рис. 2). Більше зменшення довжини шийки матки у терміні від 24 до 28 тижнів спостерігається у жінок, які народили в <37 тижнів, ніж у тих, хто народив у термін, хоча ця тенденція не досягла статистичної значущості (-2,7±5,9 проти -1,1±6,4 мм, P=0,12). П’ять жінок народили у терміні 32 тижні. Довжина ШМ для цих жінок у терміні вагітності 24 тижнів становила 16, 24, 44, 46 і 49 мм.

Медіанні (з інтерквартильними відхиленнями) сироваткові рівні релаксину в 24 тижні вагітності були більшими, ніж у 28 тижнів, (658 [діапазон 398–952] проти 600 [діапазон 386–895] пмоль/л, Р<0,001). Рівні релаксину не корелюють з довжиною ШМ у терміні 24 або 28 тижнів, (r=-0,04, P=0,22, r=-0,01, P=0,79), також не спостерігається кореляції між зміною рівнів релаксину і довжини ШМ у термін від 24 до 28 тижнів, (r= -0,01, P=0,73). Робочі характеристичні криві показали, що рівні релаксину в будь-якому терміні вагітності не є фактором передбачення передчасних пологів (Рис. 3). Жінки з рівнями релаксину вище 90-го процентилю у 24 і 28 тижнів не мали значно вищого ризику пологів в термін <37 тижнів (ВР 0,87 у 24 тижні, 95% ДІ 0,32–2,4 і ВР 1,4 у 28 тижнів, 95% ДІ 0,62–3,3).

Наявність передчасних пологів у анамнезі асоціювалась зі спонтанними пологами у термін менше 37 тижнів. У пацієнтів із передчасними пологами в анамнезі ризик спонтанного розродження до 37 тижнів був у 3,1 рази вищим. Після урахування передчасних пологів у анамнезі жодна інша змінна із наведених в табл. 1 незалежно не передбачала їх можливості. Зв’язок між довжиною ШМ на 24 і 28 тижнях і можливістю пологів до 37 тижнів не змінився після врахування наявності у анамнезі передчасних пологів. Сироваткові концентрації релаксину на 24 і 28 тижні були моделлю бінарного предиктора з розділенням на 90-й процентилі, та безперервного предиктора. Жодна модель не визначила значущого зв’язку між рівнем релаксину і спонтанними пологами у термін <37 тижнів до або після врахування передчасних пологів у анамнезі і/або довжини ШМ. Для народження в термін <35 тижнів логістична регресія не проводилась через низьку частоту випадків.

Обговорення

Передчасні пологи є однією з провідних причин перинатальної захворюваності і смертності, пов’язаною зі значними особистими і суспільними витратами. На сьогоднішній день рівень передчасних пологів в Канаді становить 7,5% (2002 р.) (Statistics Canada, 2004 [4]), а в Сполучених Штатах – 12,3% (2003) (National Center for Health Statistics. Hyattsville, ML, 2004 [5]). Серед заходів для скорочення числа передчасних пологів особлива увага приділялась виявленню факторів ризику, створенню скринінгових тестів для виявлення пацієнтів найбільшого ризику і розробці терапевтичних підходів з профілактики чи лікування. Скринінгові тести для прогнозування передчасних пологів обмежені відсутністю підтверджуючого діагностичного тесту, що спонукає лікарів до реалізації методів лікування для всіх жінок, які при скринінгу показали позитивні результати. Для запобігання передчасним пологам використовують активні терапевтичні дії, такі як тривалий ліжковий режим, токоліз і серкляж шийки матки.

Тим не менше, всі ці методи лікування несуть ризики для матері та плоду, і жоден з них, як було показано, не зменшує частоти передчасних пологів (Sosa C. et al., 2004 [6]; Sanchez-Ramos L. et al., 2003 [7]; Drakeley, A. J. et al., 2003 [8]). Результати недавніх досліджень тривалої терапії прогестероном є досить обнадійливими, але їх потрібно уточнити для великих популяцій (da Fonseca E. B. et al., 2003 [9]). За відсутності діагностичного тесту або ефективного засобу профілактики передчасних пологів, при визначенні групи жінок, які потребують лікування, повинні використовуватись тільки найнадійніші скринінгові тести.

У 1996 р. Iams et al. вперше дослідили велику когорту, у якій застосовувалось трансвагінальне УЗД довжини ШМ як скринінговий інструмент для прогнозування передчасних пологів [2]. Вони також обрали для вивчення загальну (змішаного ризику) популяцію. За результатами дослідження було висунуто концепцію, що ступінь зрілості ШМ може коливатись у певних межах, не будучи абсолютним. Наші результати узгоджуються з результатами Iams et al., показуючи зростання небезпеки передчасних пологів у міру коротшання ШМ. Не очікується, що статистично значуща різниця середньої довжини шийки матки, визначена нами між 24 і 28 тижнями вагітності (1,1 мм) буде мати клінічне значення.

Як і наші, результати, опубліковані Iams et al., показали, що трансвагінальне вимірювання довжини шийки матки має низьку прогностичну цінність [2]. Обидва дослідження продемонстрували, що до групи жінок, які піддаються найбільшому ризику передчасних пологів, належать пацієнтки з довжиною шийки матки <20 мм у терміні вагітності 24  тижні. У нашому дослідженні позитивна прогностична цінність для цієї групи суб’єктів дослідження становила 20%, а відносний ризик передчасних пологів у терміні вагітності <35 тижнів склав 12,8. Хоча УЗД-оцінка довжини ШМ у загальній популяції асоціюється з прогностичною цінністю позитивного результату, меншою від ідеальної, вона здається кращим методом, ніж альтернативне мануальне дослідження (Matijevic R. et al, 2006 [10]).

Для популяції з укороченою ШМ, визначеною сонографічно, може бути призначене більш ретельне ведення з частішим моніторингом, щоб визначити потребу у подальшому втручанні (Kagan K. O. et al., 2006 [11]). Перш ніж розпочати терапію, лікарі повинні знати, що 80% жінок в цій групі ризику народять у термін.

Iams et al. висловили припущення, що сонографія для трансвагінального вимірювання довжини ШМ може бути використана для оцінки жінок з анамнестичними або поточними факторами ризику, такими як попередні передчасні пологи, щоб вибрати кандидатів для клінічних випробувань з оцінки ефективності серкляжу [2]. Ці клінічні випробування вже були проведені і узагальнені в мета-аналізі [3].

На жаль, застосування серкляжу з профілактичною метою у групі ризику, визначеній за вкороченням шийки матки за даними УЗД, не знижує частоти спонтанних передчасних пологів [3]. Це може залежати від інструментів, що використовуються для скринінгу, або від самого лікування.

To et al. змогли поліпшити прогнозування передчасних пологів шляхом об'єднання інформації про довжини ШМ з докладним акушерським анамнезом (To M. S., 2006 [12]). Майбутні дослідження, у яких буде оцінено використання інших, більш успішних методів терапії, зможуть допомогти прояснити справжнє значення трансвагінального УЗД довжини шийки матки, як скринінгового інструменту. Низькі показники продуктивності трансвагінального УЗД вимірювання довжини шийки матки серед загальної популяції потребують обережного використання клініцистами рутинного виконання скринінгу довжини шийки матки через ризик проведення непотрібних терапевтичних заходів для профілактики передчасних пологів.

Релаксин, гормон яєчників, був вперше описаний близько 70 років тому як засіб, що викликав розходження і релаксацію лобкового симфізу вагітної морської свинки. Термін «релаксація» насправді означав руйнування внутрішньолонної зв'язки (Pommerenke W. T., 1934 [13]; Abramson D. et al., 1937 [14]). За 60 років після того, як релаксин було виявлено, його присутність могла бути виміряна лише за допомогою біологічних аналізів. Зовсім недавно для вимірювання рівня релаксину було розроблено імуноферментні і радіоімунні методи аналізу (Bell R. J. et al., 1987 [15]; Lucas C. et al., 1989 [16]). Циркулюючий релаксин є винятково продуктом «жовтого тіла» (Emmi A. M. et al., 1991 [17]). Релаксин може бути виявлений у сироватці у термін після першої пропущеної менструації [15]. Рівні релаксину в сироватці є найвищими у першому триместрі, досягаючи піку між 8-м і 12-м тижнями вагітності у діапазоні 1000–1200 пг/мл [8, 19] і поступово знижуються до початку третього триместру [15, 20]. Концентрації релаксину під час пологів залишаються стабільними, але після пологів знижуються до рівня нижче порогу чутливості аналізу приблизно протягом трьох днів [17].

Роль релаксину у перебігу вагітності людини не встановлена. На відміну від багатьох видів тварин, в організмі людини не спостерігається чіткого підвищення його рівнів перед пологами (Quagliarello J. et al., 1984 [21]). Добової мінливості секреції також не спостерігається (Weiss G., 1984 [22]). На відміну від людини, у багатьох гризунів та інших видів ссавців спостерігається різке збільшення рівня релаксину в сироватці приблизно за 24 год. до початку пологів, у результаті чого шийка матки вкорочується, розм'якшується і відкривається (Sherwood O. D., 1976 [23]). У вагітних щурів, яким пригнічували секрецію релаксину яєчниками, але вводили прогестерон, розпочиналась пологова діяльність, але розродження не відбувалось через ригідність шийки матки (Sherwood O. D., 1988 [24]). Циркулюючий релаксин не є необхідним для людської вагітності або пологів; у жінок, які завагітніли внаслідок донації яйцеклітин, циркулюючого релаксину не виявлено, проте і пологова діяльність, і розродження у них відбуваються спонтанно [17]. Хоча про антенатальне зростання рівнів релаксину в організмі людини ще не повідомлялось, припускається, що однією з його основних ролей є сприяння ремоделюванню сполучної тканини під час вагітності. У дослідженнях іn vitro людських фібробластів, які піддавались впливу релаксину, було показано зниження синтезу і збільшення руйнування колагену (Wiqvist I. et al., 1990 [25], Unemori E. N. et al., 1990 [26]). Для підвищення зрілості шийки матки людини був використаний екзогенний свинячий релаксин (MacLennan A. H. et al., 1986 [27], Evans M. I. et al., 1983 [28]).

На сьогоднішній день зі збільшенням рівня циркулюючого релаксину асоціюються два стани: багатоплідна вагітність і гіперстимуляція яєчників після індукції овуляції [19]. Була відзначена асоціація між ризиком ПП і концентраціями релаксину між 6 і 12 тижнями вагітності у жінок, яким проводилась стимуляція яєчників для індукції овуляції (Weiss G. et al., 1993 [29]). Цей ризик збільшується з рівнем сироваткового релаксину і посилюється у випадках більшого числа плодів. На відміну від наших висновків щодо одноплідної вагітності, Iams et al. виявили зв'язок між рівнем релаксину при вагітності 24 тижнів і ризиком ПП у терміні <37 тижнів, <35 тижнів, і <32 тижнів при двійнях (Iams J. D. et al., 2001 [30]). Відповідно до наших результатів встановлено, що рівні релаксину не корелюють з результатами трансвагінального вимірювання довжини шийки матки. Наші результати підтверджують, що оцінка рівнів релаксину не повинна використовуватися як інструмент скринінгу можливості передчасних пологів при одноплідній вагітності.

Висновок

Ми визначили, що сироваткові рівні релаксину при вагітності 24 і 28 тижнів не грають клінічної ролі у прогнозуванні передчасних пологів. Серед загальної популяції застосування УЗД довжини шийки матки для передбачення передчасних пологів асоціювалось з поганою прогностичною цінністю позитивного результату, хоча ймовірність передчасних пологів при вкороченні ШМ збільшується. Більшість жінок, що народжують передчасно, не мають передчасних пологів у анамнезі. Якщо буде доведено ефективність терапії прогестероном у зниженні частоти передчасних пологів у жінок групи ризику, дослідники повинні розглянути роль вимірювання довжини шийки матки у виявленні жінок серед загальної популяції, яким слід профілактично призначати прогестерон.