«Угрожающий выкидыш», «Профилактика самопроизвольного прерывания беременности», «Прогестагены»… Врач акушер-гинеколог – рядовой практик либо исследователь, собирающий материал для диссертации, – может часто набирать эти или подобные ключевые слова в поисковой строке браузера либо специализированной базы данных научных исследований. Мы стремимся получить новейшую информацию, данные о результатах последних исследований, почву для размышлений и принятия насущных клинических решений.

Однако доступная нам информация зачастую оказывается разноплановой, а порой и откровенно противоречивой. Нужно признать, что ряд заявлений, мнений и рекомендаций относительно клинического применения препаратов прогестагенов вплоть до конца 2014 года не были полностью согласованными между собой. Вместе с тем, вопросы клинического применения прогестинов столь обширны и важны, что в 1996 году группой европейских экспертов был основан Европейский клуб прогестинов (ЕКП). С тех пор состоялся 21 симпозиум ЕКП, его членами опубликовано 134 статьи в международных журналах, активно проводится научная работа в разных форматах. Так, в 2015 году группой экспертов Европейского клуба прогестинов были разработаны Рекомендации по профилактике и лечению гестагенами угрожающего или привычного невынашивания беременности. В основу Рекомендаций легли последние клинические исследования, а целью создания этого документа было обобщение всех доступных, но разрозненных доказательств в общие и высокодостоверные рекомендации по профилактике или лечению невынашивания беременности.

Как известно, прогестерон является доминирующим гормоном во время беременности. Он важен не только на этапе зачатия и имплантации, но и на протяжении всего процесса вынашивания ребенка вплоть до наступления родов. Во время первого триместра беременности прогестерон продуцируется в основном желтым телом, а затем функцию по продукции и секреции прогестерона начинает перенимать на себя плацента – именно поэтому для срока между 8 и 12 неделями беременности характерен так называемый лютеоплацентарный сдвиг. Во время этого сдвига значения эндогенного прогестерона могут перестать расти или даже происходит снижение его уровня – именно с этим связывают возникающие в этот период клинические симптомы угрозы прерывания беременности или рецидивирующие (привычные) выкидыши. Выражаясь биологическим языком, это период времени, для которого характерна уязвимость в отношении секреции прогестерона, особенно при нарушениях во время лютеиново-плацентарного сдвига.

Дефицит прогестерона может быть обусловлен либо снижением функции желтого тела, либо задержкой и/или дефицитом секреции плацентой.

В целом, в течение первого триместра, самопроизвольный выкидыш может произойти у 10–20% беременных – проблема более чем актуальна! Пониженный уровень прогестерона наблюдается у женщин, подверженных стрессу, а также у женщин с различными факторами риска (недостаточность желтого тела; при беременности, наступившей в результате ВРТ; с привычным выкидышем в анамнезе).

Стоит подчеркнуть, что в рекомендациях Европейского клуба прогестинов по профилактике и лечению гестагенами угрожающего или привычного невынашивания беременности отдельно рассматриваются два типа выкидышей: угрожающий и рецидивирующий (привычный) выкидыш.

Диагноз угрозы прерывания беременности устанавливается пациенткам со сроком гестации менее 20 недель, у которых наблюдалось вагинальное кровотечение (как незначительное, так и тяжелое) без расширения канала шейки матки или укорочения шейки матки. Диагноз рецидивирующего (привычного) выкидыша основывается на акушерско-гинекологическом анамнезе с двумя или более спонтанными выкидышами подряд (Королевский колледж акушеров и гинекологов) или определяется как три или более последовательные спонтанные потери беременности.

В принятии взвешенного решения относительно каждой клинической ситуации всегда следует полагаться на данные доказательной медицины и рекомендации медицинских сообществ экспертов.

Эксперты Европейского клуба прогестинов для определения оптимального терапевтического подхода для беременных с угрозой прерывания беременности проанализировали данные исследований последних лет.

В частности, в Кокрановском обзоре, проведенном Wahabi в 2008 и обновленном в 2011, была рассмотрена эффективность прогестагенов для лечения угрозы выкидыша. Первый мета-анализ Wahabi от 2008-го года включал два исследования (84 участника) с вагинальным прогестероном. И окончательным выводом этого анализа было отсутствие доказательств эффективности применения вагинального прогестерона по сравнению с плацебо в контексте снижения риска невынашивания беременности (т. е. в 2008 году доказательств в поддержку рутинного применения вагинального прогестерона для лечения угрожающего выкидыша не было обнаружено).

Однако не стоит сбрасывать со счетов, что автор пришел к выводу об отсутствии доказательств в поддержку рутинного применения гестагенов для лечения угрожающего выкидыша на основании немногочисленных данных всего лишь двух исследований с методологией низкого качества, т. к. других исследований с вагинальным прогестероном найдено не было! Неудивительно, что в 2011 году тем же автором Wahabi была предпринята попытка обновить Кокрановский обзор, включив в него два дополнительных исследования с дидрогестероном с увеличением количества участниц. И на этот раз он обнаружил убедительные доказательства снижения частоты самопроизвольного выкидыша при использовании гестагенов по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.

Третий систематический обзор, проведенный Carp, включил наибольшее количество участников, и, соответственно, дал возможность сделать более надежные выводы, чем в двух предыдущих систематических обзорах. Результаты данного обзора свидетельствовали о статистически значимом снижении отношения шансов для выкидыша при применении дидрогестерона по сравнению со стандартным уходом. Итак, в отношении женщин с клиническим диагнозом «угрожающий выкидыш» экспертами было установлено, что прогестагены, а именно дидрогестерон, обладают большей эффективностью в снижении частоты спонтанного выкидыша, чем плацебо или отсутствие лечения (см. табл. 1).

Что касается женщин с рецидивирующим (привычным) невынашиванием в анамнезе, то группа тщательно изучила Кокрановский систематический обзор, проведенный авторами Haas&Ramsey, в котором были проанализированы различные аспекты использования прогестагенов для профилактики выкидыша до 20 недель беременности по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. В обзор были включены рандомизированные или частично рандомизированные исследования и различные составы лекарственных средств. Основные его результаты:

  1. Нет доказательств снижения частоты выкидыша при применении прогестагенов.
  2. Нет доказательств снижения частоты выкидыша в зависимости от пути введения (пероральный, вагинальный, внутримышечный) при совместной оценке исследований пациенток с угрозой выкидыша и рецидивирующим выкидышем.

Хотя не все так пессимистично, ведь данные суб-группового анализа четырех исследований, включавших женщин с рецидивирующим выкидышем (три или более выкидыша подряд), показали статистически значимое снижение частоты выкидыша по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Однако качество методологий, используемых в данных четырех исследованиях, было низким. Статистически значимых различий между гестагенной терапией и плацебо/группой контроля в частоте преждевременных родов, смертности новорожденных или генитальных аномалий /вирилизации не было обнаружено. Ни в одном из исследований не сообщалось о неблагоприятных материнских эффектах. Авторы рекомендовали продолжать изучение вопроса об эффективности прогестагенов у женщин с привычным невынашиванием в формате крупных рандомизированных исследований.

В 2014 году Kumar с соавторами опубликовал результаты двойного слепого рандомизированного с параллельными группами плацебо-контролируемого исследования с участием 522 пациенток, изучавшего влияние применения дидрогестерона на ранних сроках беременности на исход беременности, а также его корреляцию с уровнем цитокинов Th1 и Th2. Анализ результатов подтвердил более низкую частоту выкидышей при применении дидрогестерона по сравнению с плацебо. Кроме того, средний гестационный возраст при рождении также был выше в группе дидрогестерона. Таким образом, досконально изучив данные мета-анализов нескольких небольших исследований и крупного двойного слепого рандомизированного с параллельными группами плацебо-контролируемого исследования, эксперты пришли к выводу, что в отношении женщин с тремя или более выкидышами в анамнезе прогестагены, а именно дидрогестерон, обладают большей эффективностью в снижении частоты выкидыша, чем плацебо (см. табл. 1).

 Таким образом, эксперты Европейского клуба прогестинов предоставили полезный рабочий инструмент для практикующих гинекологов, акушеров и специалистов репродуктивной медицины – Рекомендации по профилактике и лечению гестагенами угрожающего или привычного невынашивания беременности. Это своего рода современная рабочая инструкция по профилактике и лечению в интересах сохранения беременности.

Это, в том числе, объясняет тот факт, что препарат Дуфастон® является на сегодняшний день брендом №1 в мире для терапии прогестероновой недостаточности (IMS Health Analytics Link, MAT Q4/2014), и не вызывает сомнений как у экспертов, так и практикующих врачей!