Дослідники з Університету штату Юта (США) ідентифікували молекулярні шляхи, відповідальні за формування розщеплення піднебіння та визначили нові способи лікування для внутрішньоутробного усунення цього дефекту у мишей. Висновки, опубліковані 5 вересня в журналі Development, пропонують новий погляд на розвиток розщеплення і потенційно можуть бути застосовними до розробки методів лікування, щоб запобігти цій поширеній вродженій ваді у людей

За матеріалами University of Utah Health. Healthcare.utah.edu/publicaffairs/news/2017/09/cleft.php»

Повна версія публікації дослідження:

Shihai Jia, Jing Zhou, Christopher Fanelli, Yinshen Wee, John Bonds, Pascal Schneider, Gabriele Mues, Rena N. D'Souza. Small-molecule Wnt agonists correct cleft palates in Pax9 mutant mice in utero. Development, 2017; dev.157750 DOI: 10.1242/dev.157750

Розщеплення піднебіння є однією із найпоширеніших вроджених вад, яка зустрічається з частотою 6 на кожну 2651 дитину, яка народились у США. Розщеплення утворюється, коли під час вагітності не відбувається з'єднання кісткової тканини, що покриває піднебіння. Діти з розщепленням піднебіння вимагають реконструктивної хірургії та комплексного лікування протягом усього життя.

Д'Суза (Rena N. D'Souza) та її команда спочатку почали досліджувати іншу тканину – тканину зубів. На моделі мишей вони планували з'ясувати роль двох наборів генів – PAX 9 та Wnt – у регуляції формування зубів. Неочікувано їхня робота показала необхідність взаємодії між цими двома генами у критичному вікні розвитку для росту та злиття пластинок піднебіння по серединній лінії.

Як і у людей, що народились з розщепленням піднебіння, у мишей з відсутністю гена PAX9 дві сторони піднебіння неспроможні до злиття. На молекулярному рівні команда Д'Суза знайшла іншу аномалію. У мишей з відсутністю цього гена збільшена експресія двох генів, Dkk1 і Dkk2, які блокують сигнальний шлях Wnt. Д'Суза з колегами намагались виправити цю зміну шляхом призначення фармакологічного лікування на основі Wnt для інгібування Dkk (WAY-262611) внутрішньовенно через хвостову вену матері під час критичного вікна вагітності, коли у плодів ініціюється і триває формування піднебіння.Лікування відновило процес злиття пластинок піднебіння у всіх плодів, які взяли участь у тестуванні. Препарат діє, блокуючи гени Dkk і відновлюючи шлях Wnt.

Дослідники не виявили жодних несприятливих наслідків для здоров'я після спостереження за матерями-мишами та їх дитинчатами, які перебували під впливом лікування протягом 18 місяців.

Поряд з дефектами розщеплення, у дитинчат мишей з дефіцитом PAX9 також розвинулись дефекти задніх кінцівок, а також паращитовидних залоз і тимуса. Лікування із застосуванням Wnt не чинило впливу на інші дефекти, і новонароджені мишенята з дефіцитом Pax9 померли незабаром після народження.

Д'Суза вважає, що передчасна смерть частіше пов'язана з аномальним рівнем кальцію, всупереч попереднім твердженням, що рання смерть була спричинена мальформацією піднебіння.

Д'Суза з колегами визнають необхідність подальших досліджень, щоб гарантувати відсутність негативного впливу терапії на базі Wnt на інші системи організму або виникнення довготривалих проблем зі здоров'ям.

«Такі новаторські висновки є перспективними для цієї галузі, адже д-р Д'Суза та її команда відкрили цікаві двері до потенційно фармакологічної терапії», – заявив Офір Клейн, доктор медицини, начальник відділу генетики Каліфорнійського університету.

Доктор Клейн, який не входить до числа авторів дослідження, вважає, що воно представляє нову стратегію лікування моногенних захворювань людей, яка може бути використана для нових підходів до усунення цих дефектів у людей.

Д'Суза вважає, що ці висновки дають дітям, народженим з розщепленням піднебіння щось, чого раніше не вистачало – надію!

«Зрозуміло, що ще слід провести роботу до того, як технологія лікування буде реалізована для людей, але цілком доцільно перенести це дослідження з терапевтичного застосування Wnt на людей», – сказала вона. У майбутньому необхідно буде з'ясувати, чи є безпечним та ефективним призначення препарату дітям з дефектами піднебіння внутрішньоутробно, чи безпосередньо після народження.