Старіння репродуктивної системи у жінок

Зі збільшенням тривалості життя жіночого населення особливого медико-соціального значення набувають питання старіння репродуктивної системи. Системні зміни, що розвиваються в організмі жінки в клімактерії внаслідок прогресуючого естрогенодефіциту, диктують необхідність пошуку ефективних методів їх профілактики.

Естрогени мають важливе значення у регуляції діяльності репродуктивної системи та підтримці загального гомеостазу організму. Жіночі статеві гормони через свої специфічні рецептори як забезпечують здатність до репродукції, так і здійснюють сприятливий вплив на стан нервової, серцево-судинної та сечостатевої систем, на тургор шкіри, ріст волосся, розподіл підшкірно-жирової клітковини, ліпідний спектр крові та процеси ремоделювання кісткової тканини (В. П. Сметник, 2006 [1]; В. Н. Сєров, Ю. Ю. Соколова, 2007 [2]).

Вік настання клімактеричних порушень спрогнозувати дуже важко, оскільки згасання функції яєчників – складний багатофакторний і тривалий процес. Під час клімактерію на тлі вікових змін в організмі домінують інволюційні процеси в репродуктивній системі.

Старіння репродуктивної системи жінки починається ще до її народження та триває до менопаузи внаслідок зниження запасу ооцитів та фолікулів. Прискорення інволюції репродуктивної системи починається з різкого зниження фертильності після 38 років, ще задовго до менопаузи, яка настає у віці 46–55 років. Фізіологічна менопауза наступає, коли кількість фолікулів у яєчнику досягає певної критичної величини від 100 до 1000 та припиняється процес їх дозрівання (З. М. Дубоссарська, Ю. О. Дубоссарська, 2010 [3]).

Збільшення тривалості життя зумовило також збільшення середнього віку настання менопаузи. У країнах з високим рівнем життя менопауза реєструється у віці 51–52 роки. Середній вік менопаузи в Україні за результатами досліджень В.В. Поворознюк, Н. В. Григор’євої (2007) становить 48,7 років (В. В. Поворознюк, Н. В. Григор’єва, 2005 [4]). У 1% жінок реєструється передчасна менопауза, у 1% менструації продовжуються до 60 років. Час настання природної менопаузи запрограмований генетично, проте чинники зовнішнього середовища можуть впливати на цей показник. Більш ранньому її настанню сприяють паління цигарок, стреси, хронічні захворювання, прийом гормональних контрацептивів.

 Поступова інволюція паренхіми яєчників супроводжується зниженням вироблення статевих гормонів (естрадіолу, прогестерону та андрогенів). У відповідь на зниження функції яєчників знімається інгібуючий вплив естрогенів на гіпоталамо-гіпофізарну систему за механізмом зворотного зв'язку. У результаті цих змін підвищується рівень гонадотропінів, причому вміст фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) зростає раніше і досягає більш високого рівня у порівнянні з лютеїнізуючим гормоном (ЛГ).

Згасання функції яєчників не призводить до абсолютного дефіциту естрогенів. У цей період життя жінки естрогени утворюються в периферичних тканинах з андрогенів, секретуються залозами або яєчниками. Чим інтенсивніше відбувається утворення естрогену в периферичних тканинах, тим менш виражені прояви клімактеричного синдрому. Основним естрогеном, що циркулює у крові жінок в менопаузі, стає біологічно малоактивний естроген – естрон, який утворюється у результаті екстрагонадної ароматизації. Андрогени, які продукуються в наднирниках, ароматизуються в естрогени поза ендокринними залозами, тобто поза яєчниками і наднирниками (В. П. Сметник, 2006 [1]; В. Н. Сєров, Ю. Ю. Соколова, 2007 [2]; З. М. Дубоссарська, Ю. О. Дубоссарська, 2010 [3].

У 2001 р. створено робочу групу з метою вивчення етапів старіння репродуктивної системи жінок (Stages of Reproductive Aging Workshop – STRAW). У ході дослідження розроблено систему критеріїв різних стадій функціонування репродуктивної системи жінок, починаючи з підліткового віку до менопаузи та постменопаузи. Запропоновано термінологію та визначено стадії старіння яєчників на основі показників менструального циклу і рівня гормонів (В. П. Сметник, 2012 [5]; Sioba´n D. Harlow  et al., 2012 [6]).

Система STRAW умовно розподіляє життя дорослої жінки на три основні періоди: репродуктивний, менопаузальний перехід і постменопаузу. Ці три періоди включають сім стадій, точкою відліку для яких є остання менструація (ОМ – стадія 0).

Репродуктивний період поділений на стадії -5, -4 та -3, які відповідають ранній стадії, стадії розквіту та пізній. Фаза менопаузального переходу включає стадію -2 (ранню) і стадію -1 (пізню). Фаза постменопаузи включає стадію +1 (ранню) і стадію +2 (пізню). Стадія -3 характеризується регулярними менструаціями і підвищеним рівнем ФСГ. Стадія -2 характеризується змінами у тривалості менструального циклу і підвищеним рівнем ФСГ. Стадія -1 характеризується появою затримок менструацій з тривалістю аменореї щонайменше 60 днів та подальшим зростанням рівня ФСГ.

На сьогодні система STRAW вважається золотим стандартом для характеристики старіння репродуктивної системи жінок. Протягом 10 років відзначено цінність запропонованих критеріїв. Однак суттєвим недоліком показників STRAW виявилась можливість їх застосування лише у здорових жінок. Під час симпозіуму, що відбувся 20–21 вересня 2011 р. у Вашингтоні (США), робоча група експертів STRAW +10 переглянула та доповнила ці критерії з урахуванням нових наукових досягнень (В. П. Сметник, 2012 [5]; Sioba´n D. Harlow  et al., 2012 [6]).

Експерти проаналізували результати найбільших популяційних робіт за останні 10 років, оцінили вплив різних хронічних захворювань та ендокринних розладів на менструальний цикл та ендокринну систему жінок. Простежено взаємозв'язок маркерів зниження оваріального резерву, зокрема, рівня антимюлерового гормону (АМГ), інгібіна-В, ФСГ та числа антральних фолікулів (за даними УЗД) з окремими фазами старіння репродуктивної системи, що дозволило розробити нові, чіткіші критерії STRAW +10 [5]. У системі STRAW +10 вік не застосовується у якості критерію для визначення етапів старіння репродуктивної функції. Переглянуті критерії STRAW +10 наведено у табл. 1.

Робочою групою STRAW +10 дещо спрощено критерії для оцінки менструальних циклів ранньої та пізньої стадій перехідного періоду, рекомендовано змінити критерії пізнього етапу репродуктивного періоду (стадія -3) та ранньої стадії постменопаузи (стадія +1). Внесено дані щодо тривалості пізньої стадії перехідного періоду (стадія -1) і ранньої стадії постменопаузи (стадія +1).

Рання стадія переходу в менопаузу (стадія -2) характеризується варіабельністю у тривалості менструальних циклів, а саме стабільними коливаннями у 7 і більше днів при порівнянні послідовних циклів. Стабільний характер означає аналогічну картину в межах 10 циклів з моменту першого циклу, збільшеного за тривалістю. Менструальні цикли характеризуються підвищеним, але варіабельним рівнем ФСГ у ранню фолікулярну фазу, а також низькими показниками АМГ і числа антральних фолікулів.

 Пізня стадія переходу в менопаузу (стадія -1) відзначається появою аменореї тривалістю від 60 днів і більше. Менструальні цикли цього періоду мають різну тривалість, характеризуються вираженими коливаннями рівня гормонів, а також переважанням ановуляторних циклів. У цій стадії показники ФСГ підвищені у межах діапазону, характерного для менопаузи, хоча іноді знаходяться у рамках інтервалу значень, властивого для раннього репродуктивного періоду, особливо у поєднанні з підвищеним вмістом естрадіолу. Ця стадія триває, у середньому, від 1 до 3-х років. Протягом даного періоду можлива поява симптомів, переважно, вазомоторного характеру.

 У ранньому постменопаузальному періоді (стадії +1a, +1b, +1c) рівень ФСГ продовжує підвищуватися, а вміст естрадіолу продовжує зменшуватися до закінчення приблизно 2-х років з моменту ОМ, після чого рівні цих гормонів стабілізуються.

 Система STRAW +10 рекомендує розділити ранню постменопаузу на три стадії (+1a , +1b та +1c). Кожна з стадій +1a та +1b триває 1 рік і завершується тоді, коли настає стабілізація рівня ФСГ та естрадіолу. Стадія +1a відповідає закінченню 12-місячного періоду аменореї, необхідного для підтвердження того факту, що останній менструальний цикл дійсно є завершальним. Це означає кінець так званої «перименопаузи». Цей термін все ще застосовується для періоду, який відповідає менопаузі і часу «біля» неї, а сама перименопауза починається на стадії -2 і завершується через 12 місяців з моменту ОМ. Стадія +1b включає період, що залишився, відповідний швидким змінам середніх показників рівня ФСГ і естрадіолу. Разом стадії +1а та +1b тривають, у середньому, 2 роки. Протягом цієї стадії найбільш вірогідна поява симптомів переважно вазомоторного характеру.

Стадія +1с є періодом стабілізації високого вмісту ФСГ і низького рівня естрадіолу, та триває від 3 до 6 років. Таким чином, весь ранній період постменопаузи триває приблизно протягом 5–8 років. Для подальшого уточнення характеристик цієї стадії необхідне проведення додаткових досліджень з оцінкою тенденцій динаміки рівня ФСГ та естрадіолу, починаючи з ОМ та до пізньої стадії постменопаузи.

 Пізній постменопаузі (стадія +2) відповідає період, протягом якого подальші зміни у репродуктивній та ендокринній системах організму вже менш виражені, при цьому на перший план виходить соматичне старіння. Під час цієї стадії відзначається суттєве наростання симптомів у вигляді сухості піхви та атрофії сечостатевого тракту. Однак, навіть через багато років після менопаузи може відзначатися подальша тенденція до зниження рівня ФСГ.

Виражений дефіцит статевих стероїдів, насамперед, естрогенів, викликає системні зміни в органах і тканинах внаслідок порушення гормонального гомеостазу. Дослідження останніх років показали, що різні типи естрогенових, прогестеронових і андрогенових рецепторів розташовані не тільки в основних органах-мішенях (матці і молочних залозах). Вони виявлені у центральній нервовій системі, клітинах кісткової тканини, ендотелії судин, міокардіоцитах, фібробластах сполучної тканини, урогенітальному тракті, у слизовій оболонці рота, гортані, кон'юнктиви, товстому кишечнику. Отже, різкий спад рівня статевих стероїдів, і, насамперед, естрогенів, викликає зміни у всіх цих органах.

 Нерідко менопауза не чинить жодного негативного впливу на життєдіяльність та функції жіночого організму (В. Н. Прилєпська, 2005 [7]; М. А. Репіна, 2008 [8]; Р. А. Саідова зі співавт., 2008 [9]). До чинників, що визначають фізіологічний перебіг клімактеричного періоду, відносяться необтяжена спадковість, нормальний перебіг вагітностей і пологів, профілактика ожиріння, фізична активність, відсутність професійних шкідливих факторів, раціональна організація праці та відпочинку.

Симптомокомплекс, що ускладнює фізіологічний перебіг клімактеричного періоду, позначається як клімактеричний синдром та характеризується вазомоторними, ендокринно-обмінними і нервово-психічними порушеннями (В. Н. Сєров, Ю. Ю. Соколова, 2007 [2]). Розвиток клімактеричного синдрому зумовлюють як ендогенні, так і екзогенні чинники. До ендогенних чинників відносять вік, гормональні, гінекологічні та екстрагенітальні ендокринні порушення, ожиріння, хронічні соматичні захворювання, спадковість. Екзогенними є соціально-економічні, стресові, поведінкові чинники тощо (Т. Ф. Татарчук зі співавт., 2012 [10]).

Клінічні прояви клімактеричного синдрому нерідко взаємопов'язані і можуть бути обумовлені різними захворюваннями перехідного віку. Загальна частота клімактеричного синдрому коливається від 40 до 80%. Клінічні симптоми можуть з’являтися по відношенню до часу припинення менструації (менопауза) з різною частотою: у пременопаузальном періоді у 35–40% хворих, відразу з настанням менопаузи – від 39–85%, протягом 1 року після менопаузи – у 26%, через 2–5 років після менопаузи – у 3%  (В. П. Сметник, 2006 [1]; В. В. Поворознюк, Н. В. Григор’єва, 2005 [4]; P. F. Schnatz et al., 2005 [11].

Залежно від ступеня тяжкості перебігу клімактеричного синдрому розрізняють легку, середнього ступеня важкості та важку форми (Т. Ф. Татарчук зі співавт., 2012 [10]).

При легкій формі відзначається до 10 припливів протягом доби при не порушеному загальному стані та працездатності пацієнтки. Для клімактеричного синдрому середньої тяжкості характерні 10–20 припливів протягом доби, виражені різноманітні симптоми (запаморочення, головний біль, порушення сну, пам'яті тощо), що погіршують загальний стан хворих і знижують їх працездатність. Важка форма супроводжується повною або майже повною втратою працездатності. При ускладненому перебігу захворювання спостерігається невідповідність між числом припливів і тяжкістю захворювання.

Майже у половини жінок з клімактеричним синдромом відзначається важкий перебіг захворювання (51%), у кожної третьої (33%) його прояви носять помірний характер і тільки у 16% клімактеричний синдром супроводжується легкими проявами (В. П. Сметник, 2006 [1]; З. М. Дубоссарська, Ю. О. Дубоссарська, 2010 [3]; М. А. Репіна, 2008 [8]).

Важливе клінічне значення має тривалість захворювання. Тільки у 18% випадків гострі прояви клімактеричного синдрому зникають протягом першого року з моменту їх появи. Тривалість до 5 років спостерігається у 35–56% хворих. Ще більш тривалий перебіг захворювання спостерігається у 26% пацієнток. Найбільша частота та інтенсивність типових проявів клімактеричного синдрому відзначається протягом перших 2–3 років постменопаузи [В. В. Поворознюк, Н. В. Григор’єва, 2005 [4]); Р. А. Саідова зі співавт., 2008 [9]; P. F. Schnatz et al., 2005 [11]).

Особливо тривалий і важкий перебіг набуває клімактеричний синдром, який виникає при передчасному настанні менопаузи – у віці 38–43 років. Поява при цьому вегето-судинних, психо-невротичних і обмінно-ендокринних розладів нерідко зумовлює втрату працездатності та порушення психосоціальної адаптації у професійному, інтелектуальному та сімейному аспектах життя (В. П. Сметник, 2004 [12]).

У часовому аспекті менопаузальні розлади поділяють на ранні, середньочасові та пізні (В. В. Поворознюк, Н. В. Григор’єва, 2005 [4]; Т. Ф. Татарчук зі співавт., 2012 [10]; P. F. Schnatz et al., 2005 [11]). Ранні симптоми (починаються до менопаузи): власне клімактеричний синдром (із вазомоторними та психоемоційними порушеннями), зміни ритму менструацій і порушення менструального циклу, дисгормональна міокардіодистрофія. Вазомоторні симптоми включають припливи жару, пітливість, серцебиття, запаморочення; психоемоційні – дратівливість, плаксивість, порушення сну, парестезії, стомлюваність.

Середньочасові симптоми спостерігаються протягом 1–5 років після настання менопаузи та проявляються змінами шкіри та її придатків (сухість шкіри, поява зморшок, ламкість нігтів, сухість і випадіння волосся), урогенітальними порушеннями (атрофічний вагініт, диспареунія, рецидивуючий кольпіт, атрофічний цистоуретрит, нетримання сечі, висхідна рецидивуюча урологічна інфекція, пролапс геніталій), артеріальною гіпертензією, остеоартрозом.

Пізні метаболічні порушення виникають через 5 років після менопаузи та включають остеопороз, ішемічну хворобу серця, хворобу Альцгеймера.

За перебігом клімактеричний синдром класифікують як: типовий; ускладнений; атиповий. При типовому перебігу симптоми виникають безпосередньо у період пременопаузи або у перші роки менопаузи. Якщо в репродуктивному вiцi у жiнки мав мiсце передменструальний синдром, то можливе обтяження на 15% перебiгу клімактеричного синдрому.

При ускладненій формі особливості клінічної симптоматики визначаються поєднанням клімактеричного синдрому з екстрагенітальною патологією (артеріальною гіпертензією, гепатохолециститом, жовчнокам’яною хворобою, хронічним колітом, виразковою хворобою шлунка та дванадцятипалої кишки, сечокам’яною хворобою, цукровим діабетом). За рахунок екстрагенітальної патології посилюється тяжкість перебігу клімактеричного синдрому. У той же час клімактеричний синдром обтяжує перебіг екстрагенітальних захворювань (Т. Ф. Татарчук зі співавт., 2012 [10]).

Наслідками вікового виключення репродуктивної функції є дисбаланс вегетативної нервової системи, психологічні зміни та фізіологічні зміни органів-мішеней внаслідок перебудови обміну речовин. До найбільш характерних проявів менопаузи відносять зміни в естрогензалежних органах. Шкіра зовнішніх статевих органів та епітелій піхви зазнають атрофії. Вміст глікогену, зазвичай, зменшується з наступним зменшенням кількості лактобацил, збільшенням вагінального рН та посиленням росту патогенних мікроорганізмів. У зв’язку зі зменшенням рівня естрогенів атрофуються матка і маткові труби. У яєчниках у відповідь на зміни гормонального статусу утворюються фолікулярні кісти і атлетичні тіла. Відбувається гіперплазія тека-тканини, а згодом фіброзних тканин, яка також може уражувати сечовий міхур та уретру, зумовлюючи прояви циститу, дизурії та неінфекційного уретриту. Витончення шкіри також є результатом зниження рівня естрогенів.

Менопауза здійснює виражений вплив на стан серцево-судинної та опорно-рухової систем. Зниження секреції естрогенів знімає захисні властивості цих гормонів щодо коронарної хвороби серця, розвитку атеросклерозу та супутніх змін ліпідного обміну.

 Роль статевих гормонів у патогенезі остеопорозу безперечна (В. В. Поворознюк, Н. В. Григор’єва, 2005 [4]). Швидкість втрати кісткової тканини значно вища у жінок з передчасною менопаузою, особливо штучною. У патогенезі остеопоротичних переломів суттєва роль належить трьом чинникам – ризику падіння, пошкоджуючій силі та зниженій мінеральній щільності кісткової тканини. Вірогідність падінь залежить від багатьох факторів – віку, способу життя, навколишнього середовища, та зростає у літньому та старечому віці у зв’язку з наявністю хронічних захворювань (паркінсонізму, гіпертонічної хвороби, остеохондрозу хребта, остеоартрозу великих суглобів та ін.) і медикаментозною терапією (застосуванням седативних та гіпотензивних засобів, міорелаксантів тощо).

Вже в перименопаузальному періоді спостерігається підвищення швидкості ремоделювання кісткової тканини з переважанням резорбції над формуванням, знижується абсорбція кальцію з їжею внаслідок порушень його всмоктування у тонкому кишечнику, збільшується втрата кальцію з сечею. Проте, якщо у жінок у перименопаузі темп втрати кісткової тканини незначний, то з настанням менопаузи інтенсивність його зростає. Чинниками ризику постменопаузального остеопорозу є, окрім віку, порушення оваріо-менструального циклу, малорухливий спосіб життя, аліментарні фактори, вживання деяких лікарських препаратів (кортикостероїдів, метотрексату, циклоспорину, антиконвульсантів, тривале застосування гепарину, великих доз тироксину, агоністів ГнРГ).

Численними дослідженнями доведена остеопротекторна дія естрогенів на кісткову тканину, проте її механізм з’ясований недостатньо. Естрогени впливають на кістку як безпосередньо через специфічні рецептори та локальні медіатори, так і через інші системні гормони (паратиреоїдний гормон, кальцитонін, кальцитріол та ін.).

Таким чином, результати проведених епідеміологічних і клінічних досліджень свідчать, що процес старіння репродуктивної системи проходить за чітко окресленою і передбачуваною схемою. Такі фактори як паління, індекс маси тіла (ІМТ), спосіб життя та демографічні особливості, хоч і впливають на рівень гормонів і терміни переходу з однієї стадії в іншу, але не модифікують зміни характеру менструальних кровотеч або гормонального фону в процесі старіння репродуктивної системи. Система стадійних критеріїв STRAW +10 може бути застосована до всіх жінок незалежно від віку, демографічних характеристик, ІМТ та способу життя.

Повний перелік літератури знаходиться у редакції.