Аденомиоз и беременность. Необычное клиническое наблюдение

Аденомиоз является широко распространенной патологией у женщин репродуктивного возраста. Он представляет собой доброкачественное заболевание, характеризующееся расположением желез и стромы эндометрия в толще мышечного слоя матки. За последние годы было установлено негативное влияние аденомиоза на репродуктивную функцию женщины в виде снижения фертильности и повышенного уровня осложнений беременности и родов [1, 3, 4, 6, 9]. В настоящий момент общепризнаными являются несколько теорий нарушений репродуктивной функции при аденомиозе. Это наличие функциональных и структурных изменений эндометрия и миометрия, нарушенный транспорт спермы, появление дисперистальтических сокращений матки и высокий уровень продуктов оксидативного стресса в матке [2, 7, 11, 12].

В многочисленных исследованиях было установлено неблагоприятное влияние аденомиоза на результат вспомогательных репродуктивных технологий, выражающийся в пониженной частоте наступления и высоком уровне невынашивания беременности [11]. Также известно, что при аденомиозе часто встречаются такие осложнения, как преждевременные роды и преждевременный разрыв плодных оболочек. Эти данные носят пока предварительный характер, но позволяют сделать вывод о необходимости тщательного наблюдения беременных с аденомиозом в поликлиниках при перинатальных центрах [10, 12].

Наличие аденомиоза может сопровождаться нарушением инвазии вневорсинчатого трофобласта в спиральные сосуды матки и приводить к развитию дисфункции плаценты и преэклампсии [1, 4]. Наличие эктопических очагов эндометрия нарушают гормональную регуляцию, межклеточные взаимодействия и иммунологические процессы на уровне слизистой матки, распространяя свое отрицательное влияние на децидуализацию, плацентацию и плодовое программирование [2, 3, 12].

Пока не совсем ясно, как нарушенные условия развития реализуются в патологическое течение беременности, родов и перинатальные осложнения. Эти проблемы, возможно, связаны с отсутствием адаптационных изменений и ремоделирования стенки матки, предшествующих имплантации и плацентации. Они могут оказывать долгосрочные последствия в соответствии с гипотезой Баркера, что обосновывает необходимость изучения влияния аденомиоза на потомство.

Недавно было установлено, что у пациенток с аденомиозом более, чем в 3 раза повышен риск преждевременных родов и задержки роста плода, а риск преэклампсии увеличен четырехкратно [4].

Подоплека всех этих проблем находится в I триместре беременности. Особенно выраженные изменения установлены при биохимическом скрининге и доплерометрии маточной артерии у женщин с диффузным аденомиозом. Уровень РАРР-А у данной категории беременных был достоверно ниже, а пульсационный индекс в маточной артерии выше в I и II триместре беременности, чем у здоровых пациенток и беременных с очаговым аденомиозом. Указанные нарушения процесса плацентации сопровождались развитием задержки роста плода, отношение шансов которого только при диффузном аденомиозе возрастало почти пятикратно [3]. Поэтому беременные с аденомиозом находятся в группе ризка по ЗРП и преэклампсии, что требует проведения дополнительного обследования и медикаментозной профилактики.

В данной статье представлен случай успешного завершения спонтанно наступившей беременности у пациентки с диффузной формой внутреннего эндометриоза матки 3 степени.

Клиническое наблюдение

Пациентка 25 лет обратилась с жалобами на задержку менструации на 10 дней. Из анамнеза известно, что в течение 5 лет находилась под наблюдением акушера-гинеколога в связи с аденомиозом. Неоднократно получала препараты диеногеста, а также на протяжении 2 лет использовала внутриматочную левоноргестрел-выделяющую систему. За последние полгода контрацепцию не использовала. При проведении УЗИ было установлено наличие беременности малого срока, диффузного аденомиоза 3 степени. При бимануальном исследовании обращали на себя внимание размеры матки – как до 13–14 недель беременности.

В ходе дальнейшего наблюдения данные биохимического и ультразвуковых скринингов без особенностей. При ультразвуковой цервикометрии в 16 недель длина влагалищной части шейки матки – 34 мм. С учетом основной патологии, высокого риска невынашивания и преэклампсии получала дидрогестерон до 16 недель беременности, малые дозы ацетилсалициловой кислоты до 36 недель беременности. В III триместре было обнаружено наличие анемии легкой степени, в связи с чем принимала железосодержащие препараты. Признаков дисфункции плаценты, синдрома задержки роста плода при проведении ультрасонографии в 32 недели беременности выявлено не было. При доплерометрии в 26 недель показатели кровотока в маточно-плацентарном и плодово-пуповинном контурах гемодинамики были в пределах нормы. При доношенной беременности в 38 недель было установлено наличие макросомии, удовлетворительное состояние плода.

Вступила в спонтанные роды на 40 неделе беременности. Течение родового акта осложнилось клинически узким тазом. В связи с этим была произведена лапаротомия, кесарево сечение. Обращало на себя внимание значительное утолщение стенки матки в области нижнего сегмента – до 3,5 см. Ввиду сложностей при извлечении был произведен якорный разрез на матке. За ножку извлечен живой доношенный мальчик массой 4250 г, длиной тела 59 см в состоянии по Апгар 7/8 баллов.

Течение операции осложнилось гипотонией матки. Несмотря на дополнительное введение карбетоцина, деваскуляризацию и балонную тампонаду, тонус матки не восстанавливался. В связи с этим была произведена экстирпация матки.

При осмотре макропрепарата обращало на себя внимание увеличение размеров матки как до 24 недель беременности, утолщение стенок до 3,5–4 см, диффузные включения с железистым содержимым с прорастанием под серозный слой матки (рис. 1). Течение послеоперационного периода без особенностей. Выписана домой с новорожденным на 7 сутки.

Обсуждение

Данный случай является необычным, поскольку при наличии диффузных изменений миометрия беременность наступила спонтанно и не сопровождалась дисфункцией плаценты. Последнее было возможным благодаря дисморфозу спиральных артерий в маточно-плацентарные сосуды, что подтверждено данными PAPP-A и нормальными значениями доплерометрических показателей кровотока в маточной артерии.

Рождение макросома является абсолютно нехарактерным для внутренней формы эндометриоза [1, 4, 12]. По-видимому, в данной ситуации сыграли значительную роль компенсаторные механизмы, связанные с продукцией ангиогенных факторов, отвечающих за инвазивные свойства вневорсинчатого трофобласта. Также можно предположить высокую активность полипептидных блокирующих факторов, антиоксидантных веществ, продуцируемых хорионом и плацентой в условиях хронического воспаления и оксидативного стресса в преимплантационном эндометрии [11].

Особый интерес представляет факт полного раскрытия шейки матки у женщины с диффузными структурными изменениями миометрия. Это ставит под сомнение концепцию «контракции-ретракции-дистракции». Учитывая наличие клинически узкого таза, возможное давление со стороны плодо-амниотического комплекса по типу «гидравлического клина», принимавшее активное участие в также процессе раскрытия шейки матки, также следует отвергнуть [5]. Наиболее вероятным было участие гемодинамических процессов миометрия в деформационной реконструкции шейки матки в соответствии с «дискретно-волновой теорией» родов Г. А. Савицкого. В соответствии с этой теорией, основную роль в возникновении маточного сокращения играет эффект растяжения миоцитов объемом крови, депонированным из маточно-плацентарного контура гемодинамики [8]. Нормальное функционирование сосудистой сети миометрия было «проводником» для гемодинамического импульса, обеспечивающего процесс раскрытия шейки матки.

Аденомиоз – давно и достаточно хорошо изученная патология, которая может быть моделью для прогнозирования различных осложнений беременности и родов. Тем более, что клинические наблюдения дают повод для продолжения изучения этого заболевания.

Некласична вроджена гіперплазія кори надниркових залоз унаслідок дефіциту 21-гідроксилази: лабораторні критерії діагностики й контролю ефективності лікування

Вступ

Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз (ВГКНЗ) належить до групи моногенних захворювань з аутосомно-рецесивним типом спадкування. В основі порушень – мутації в генах, відповідальних за синтез основних ферментів стероїдогенезу, що призводить до їх дефіциту (повного або часткового). Унаслідок цього в першу чергу порушується синтез кортизолу. Це призводить до хронічного підвищення рівня адренокортикотропного гормону (АКТГ) через систему негативних зворотних зв’язків, що викликає надмірне стимулювання кори надниркових залоз, і, відповідно, її гіперплазію та надмірну секрецію попередників ферментативного дефекту. Порушення функції різних ферментів на кожному етапі біосинтезу кортизолу призводить до виникнення унікальної комбінації підвищених попередників і дефіциту продуктів.

Найпоширеніший ферментативний дефіцит, на який припадає до 95% усіх випадків ВГКНЗ, це дефіцит 21-гідроксилази. Активність цього ферменту при некласичній формі ВГКНЗ (НВГКНЗ) становить 50–70%, що не призводить до виникнення гострої надниркової недостатності (крім окремих випадків), значної вірилізації, але є достатнім для розвитку низки клінічних проявів гіперандрогенії, яка виникає внаслідок зниження синтезу кортизолу, стимуляції кори надниркових залоз зі збільшенням рівнів 17-оксипрогестерону (17-ОПГ) і підвищеного синтезу андрогенів унаслідок постійної стимуляції кори надниркових залоз.

Кого слід обстежувати?

З огляду на незначний дефіцит 21-гідроксилази у випадку НВГКНЗ під час неонатального скринінгу, дане захворювання практично не може виявлятися, тому ці пацієнти залишаються недіагностованими до того часу, коли в них виникають перші клінічні прояви підвищеного синтезу андрогенів.

Дитинство. Проявами НВГКНЗ є поява клініки передчасного дозрівання: прискорення темпів росту, поява ознак пубархе, прискорення кісткового віку.

Підлітковий період. У дівчаток порушення менструального циклу, акне, гірсутизм. Саме в цей період важливо провести скринінгове обстеження рівня 17-ОПГ для своєчасної діагностики даного захворювання, особливо при підозрі на синдром полікістозних яєчників (СПКЯ).

Жінки репродуктивного віку. Порушення менструального циклу, ановуляції, гірсутизм і акне, неплідність.

Чоловіки. У більшості випадків не мають клінічних проявів і залишаються недіагностованими. Але в ситуаціях неплідності, виявлення утворень у яєчках потребують обстеження.

Чому необхідно проводити скринінг на вроджену гіперплазію кори надниркових залоз?

Гіперандрогенія викликає низку клінічних проявів, які, залежно від причини, потребують різної тактики лікування. У випадку ВГКНЗ при прийнятті рішення щодо терапії слід врахувати, що патогенетичною основою даного явища є порушення синтезу кортизолу. Призначення глюкокортикоїдів для лікування клінічних проявів має патогенетичне обґрунтування, але ускладнення, що виникають унаслідок прийому цієї групи препаратів, вимагають суворого визначення показань для такого лікування. У керівництві Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline 2018 року показання до лікування глюкокортикоїдами некласичної форми ВГКНЗ розширені (порівняно з 2010 роком), а саме:

1. Дітям і підліткам із раннім і швидким прогресуючим пубархе чи прискоренням кісткового віку, підліткам із клінікою значущої вірилізації пропонується призначення глюкокортикоїдів. Але важливим моментом є обговорення з пацієнтами ризику/користі від призначення такої терапії (2 | ⊕⊕○○).
2. У невагітних жінок без клінічних проявів не рекомендована глюкокортикоїдна терапія (1 |⊕⊕⊕○).
3. Пацієнтам із НВГКНЗ, яким проводилося лікування глюкокортикоїдами, пропонується дати можливість припинити терапію, коли досягнуто зросту дорослої людини або усунені інші симптоми (2 | ⊕⊕⊕○).
4. Жінкам із НВГКНЗ, які мають клінічно значущу гіперандрогенію або неплідність, пропонується лікування глюкокортикоїдами (2 | ⊕⊕○○).
5. У більшості чоловіків із НВГКНЗ рекомендується не призначати щоденну глюкокортикоїдну терапію (2 | ⊕○○○). Виняток становлять ситуації наявності неплідності, тестикулярних чи надниркових пухлин, а також фенотипу, середнього між класичним і некласичним.
6. У пацієнтів із НВГКНЗ підтримується призначення стресорної дози гідрокортизону при великих операціях, травмах чи пологах, тільки якщо пацієнти мають субоптимальну відповідь кортизолу в пробі з козинтропіном (менше від 14–18 мг/дл або менше від 400–500 нмоль/л) або ятрогенну супресію надниркових залоз.

З іншого боку, хворі з НВГКНЗ можуть мати генотип, що включає наявність мутацій у двох алелях: одна буде відповідати за некласичну форму ВГКНЗ (milder mutation), а друга — за класичну форму ВГКНЗ. Саме в цих ситуаціях важливо провести генетичне консультування, дообстеження майбутніх батьків. У разі отримання результатів, що свідчать про носійство мутацій класичної форми ВГКНЗ в обох батьків, ризик для майбутньої дитини даної форми буде становити 25%, і це буде вимагати окремого алгоритму ведення й обстеження під час вагітності. Отже, актуальність та необхідність своєчасної діагностики НВГКНЗ пов’язана як із визначенням тактики лікування клінічних проявів гіперандрогенії, так і з прогнозами для майбутніх дітей ризиків виникнення класичної форми ВГКНЗ та визначенням тактики ведення вагітності.

Актуальність проведення генетичного тестування й консультування

У керівництві Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline 2018 року питанням генетичного тестування й консультування приділено досить багато уваги, оскільки нові дані відносно поширеності носіїв мутацій визначають актуальність та важливість їх проведення для формування алгоритмів обстеження.

 Генетичне консультування рекомендовано хворим із класичною формою ВГКНЗ (дітям, підліткам), партнерам пацієнтів з ВГКНЗ і дорослим із некласичною ВГКНЗ після встановлення діагнозу (1 | ⊕⊕○○).

Захворюваність на класичну ВГКНЗ перебуває в межах від 1:10 000 до 1:20 000, від 1:50 до 1:71 у загальній популяції є гетерозиготами, тобто носіями мутацій, що відповідають за розвиток саме класичної форми даного захворювання. Якщо взяти середнє значення 1:60 (~2 %), то в пацієнта з класичною ВГКНЗ буде ймовірність 1:120 народити дитину з цією формою захворювання.

Поширеність некласичної форми ВГКНЗ, яка базується на дослідженнях гаплотипу і розрахована, становить від 1:500 до 1:1000 у загальній популяції. Недавні обстеження мутацій гена CYP21A2 в США показали, що частота НВГКНЗ становить приблизно 1:200.

Серед пацієнтів із некласичною ВГКНЗ майже 70% є гетерозиготами, які носять один алель з мутацією, що викликає класичну форму, а інший — із тією, що викликає некласичну форму. Отже, є ризик для майбутніх дітей батьків, які є такими носіями, при цьому клінічні прояви в батьків можуть різнитися, зокрема, захворювання може бути безсимптомним чи з незначно вираженою клінікою гіперандрогенії. Важливо враховувати, що в даному випадку саме більш м’яка мутація визначає фенотип, тобто мутація некласичної форми ВГКНЗ визначає клінічну картину. Отже, потомство такого пацієнта з некласичною ВГКНЗ має 50% шансів успадкувати класичний алель ВГКНЗ. Теоретично розрахували, що ризик народження дитини з класичною формою становить 1:250 [(0,7 x 0,5) x (0,02 x 0,5) = 0,4%]. Однак у двох ретроспективних дослідженнях дітей, народжених жінками з некласичною ВГКНЗ, ризик був вищим — від 1,5 до 2,5%. Подібні ризики були виявлені й у змішаній групі чоловіків, хворих на класичну й некласичну форму ВГКНЗ. Саме це обумовлює необхідність генетичного тестування мутацій CYP21A2 перед плануванням вагітності. У разі наявності високого ризику розвитку класичної форми ВГКНЗ (тобто в парі кожний з батьків є носієм мутації даної форми), пропонується розглянути питання запобігання вірилізації плода жіночої статі призначенням глюкокортикоїдів, що проходять через плаценту, до моменту встановлення статі плода для припинення даного лікування у разі вагітності плодом чоловічої статі. Тобто для таких вагітних пропонується окремий алгоритм обстеження та лікування.

Окрім цих фактів, результати генетичних досліджень показали необхідність виділення окремої категорії пацієнтів з P3OL/null генотипом або деякими мутаціями de novo. Це проблемна категорія, бо їх біохімічні й клінічні фенотипи є пограничними між класичними/некласичними формами, тому для цих пацієнтів розглядаються переваги призначення низьких доз глюкокортикоїдів.

Отже, генетичне тестування важливе для визначення тактики й лікування, прогнозу, а також планування вагітності. Але на сьогодні широта визначення мутацій відіграє визначальну роль в ефективності даного методу діагностики, оскільки ген CYP21A2 досить складний. Вважають, що на сьогодні відомо 10 основних мутацій, хоча повідомляється, за даними різних досліджень, про 200–300 мутацій. Тому після проведення визначення біохімічних маркерів діагностики важливо вибирати генетичне дослідження, яке б найбільш комплексно оцінювало наявність мутацій, їх зв’язок з певною формою ВГКНЗ, для формування ефективного менеджменту хворих із ВГКНЗ.

Діагностичні критерії НВГКНЗ внаслідок дефіциту 21-гідроксилази

По-перше, оцінка клінічних проявів з урахуванням віку й статі, а саме проявів гіперандрогенії.

По-друге, лабораторна оцінка гормонального статусу. З огляду на те, що в основі патології лежить недостатність ферменту 21-гідроксилази, саме рівень першого від блоку попередника, тобто 17-ОПГ, є стандартом скринінгу й діагностики даного захворювання на всіх етапах життя.

Діагностичні пороги базального рівня 17-ОПГ, прийняті у світі:

1. Рівень <2 нг/мл (<6 нмоль/л або 200 нг/дл): виключення ВГКНЗ за 21-гідроксилазою.
2. Рівень 2–10 нг/мл (6–30 нмоль/л або 200– 1000 нг/дл): проведення стимуляційної проби з козинтропіном.
3. Рівень >10 нг/мл (>30 нмоль/л або 1000 нг/дл): діагноз ВГКНЗ унаслідок дефіциту 21-гідроксилази.

Отже, біохімічний діагноз некласичної ВГКНЗ визначається при рівнях 17-ОПГ, базального чи в стимуляційній пробі, понад 10 нг/мл (>30 нмоль/л або 1000 нг/дл). Це рекомендовані діагностичні рівні даного показника. Важливо враховувати, що вони відрізняються від референтних значень лабораторії, що потребує інтерпретації 17-ОПГ не відповідно до них, а відповідно до визнаних діагностичних порогів згідно із світовими керівництвами.

Визначення рівня 17-ОПГ рекомендується:

1)   проводити зранку (це обумовлено добовим ритмом АКТГ — надниркові залози), оптимально до 8:00;

2)   у жінок — на 3–5-й день менструального циклу;

3)   обов’язкове урахування медикаментозного анамнезу — прийому глюкокортикоїдів у будь-якій формі.

Усі перераховані фактори можуть вплинути на рівень 17-ОПГ, що може призвести до отримання хибних результатів, у першу чергу, хибнонормальних рівнів.

1. Прийом глюкокортикоїдів. Не має значення форма прийому, зокрема, зовнішнє використання може вплинути на рівень АКТГ, що призведе до більш низьких показників 17-ОПГ (у тому числі до хибнонормальних рівнів), що особливо важливо при отриманні результатів, які виключають діагноз чи потребують проби з козинтропіном. Для остаточного вирішення питання щодо діагнозу в пацієнтів із рівнями 17-ОПГ не більше ніж 10 нг/мл у стимуляційній пробі, особливо тих, хто приймає глюкокортикоїди, необхідно провести генетичне тестування для визначення наявності мутацій.
2. Визначення рівня 17-ОПГ слід проводити в чітко рекомендовані дні менструального циклу (для жінок) — у ранню фолікулярну фазу. Отримання результатів в інші дні, особливо в період овуляції та в лютеїнову фазу, може призвести до більш високих показників, що пов’язані з активацією стимуляції. Звісно, це не стосується рівнів, які більші, ніж діагностичний поріг, а стосується цифр, пограничних щодо прийняття рішення про проведення проби з козинтропіном. Тому визначення важливо проводити в чітко регламентовані дні.
3. Іншою умовою точного визначення рівнів 17-ОПГ є врахування добової варіабельності, що визначає необхідність проводити тестування тільки в ранкові години (до 8:00).

Лабораторна картина інших гормональних показників при некласичній формі ВГКНЗ. Показники, важливі для комплексу обстеження пацієнтів

Патогенетичні основи розвитку некласичної ВГКНЗ унаслідок дефіциту 21-гідроксилази призводять до таких змін у гормональному стані:

1)   рівні кортизолу при некласичній ВГКНЗ, як правило, у межах норми при оцінці базальних рівнів. При проведенні стимуляційної проби з козинтропіном можливе отримання субоптимальної відповіді, тобто рівнів кортизолу <14–18 мкг/дл, <400–500 нмоль/л;

2)   рівні АКТГ перебувають у межах норми;

3)   спостерігається підвищення рівнів загального тестостерону, андростендіону й дигідротестостерону;

4)   рівні дегідроепіандростерону сульфату (ДГЕА-с), як правило, перебувають у межах норми.

Отже, комплекс обстеження пацієнтів із клінікою гіперандрогенії для виключення діагнозу некласичної ВГКНЗ повинен включати визначення рівнів тестостерону, андростендіону, дигідротестостерону (як додатковий маркер). Визначення рівнів кортизолу в крові проводиться для виявлення характеру відповіді в стимуляційній пробі з козинтропіном.

Для оцінки тестостерону оптимальним буде не просто визначення рівня тестостерону загального, і навіть не рівнів тестостерону вільного (який світовими керівництвами рекомендується визначати методами тандемної мас-спектрометрії або рівномасового діалізу), а визначення індексу тестостерону вільного, який надасть інформацію про рівень тестостерону загального й дасть можливість розрахувати тестостерон вільний з урахуванням рівнів глобуліну, що зв’язує статеві гормони. Саме цей розрахунковий показник найбільш чутливий щодо визначення біохімічної гіперандрогенії, особливо в ситуаціях нормальних рівнів тестостерону загального.

У чоловіків із некласичною ВГКНЗ частіше немає значущої клінічної симптоматики. Якщо розглянути зміни рівнів гормонів у чоловіків із класичною формою, то пригнічення рівнів гонадотропінів є надійною ознакою неплідності, а підвищений рівень фолікулостимулюючого гормону вказує на стійке пошкодження яєчок у чоловіків із пухлинами яєчок (за рахунок ектопії тканини надниркових залоз (TART)). При великих розмірах цих утворень можливі низькі рівні тестостерону загального, що допомагає констатувати недостатню функцію клітин Лейдіга.

Лабораторний моніторинг ефективності лікування при призначенні глюкокортикоїдів

Рівні андростендіону й тестостерону загального важливі для подальшої оцінки ефективності лікування пацієнтів глюкокортикоїдами. Нормалізація рівнів саме цих гормонів свідчить про ефективність дози. Нормалізація рівнів 17-ОПГ свідчить про передозування, і досягнення цього рівня не є метою лікування хворих із ВГКНЗ. Тому для контролю ефективності важливо використати комплекс із трьох гормонів, що дозволяють оцінити ефективність дозування глюкокортикоїдів і запобігти передозуванню.

У жінок із класичною формою ВГКНЗ, які планують вагітність, при призначенні глюкокортикоїдів для регуляції порушень менструального циклу й лікування неплідності пропонується оцінка рівнів прогестерону у фолікулярну фазу. Метою є досягнення діагностичного порогу, що становить <0,6 нг/мл (2 нмоль/л). Тому рівні прогестерону для цієї категорії хворих важливо визначати не тільки в лютеїнову фазу, але й у фолікулярну, для оцінки ефективності лікування. Цей показник запропоновано для жінок із класичною формою ВГКНЗ, але в деяких випадках некласичної ВГКНЗ це може надати додаткову інформацію для визначення тактики лікування. Запропоновано використовувати співвідношення андростендіону до тестостерону як показник ефективності лікування глюкокортикоїдами для чоловіків з пухлинами яєчка (TART): співвідношення <0,5 свідчить про еугонадний статус і є метою лікування, а значення >2 вказують на поганий контроль ВГКНЗ зі значною часткою тестостерону надниркового походження.

Отже, комплекс обстеження чоловіків із включенням андростендіону дозволяє отримати додаткову інформацію про ефективність лікування. У чоловіків із некласичною ВГКНЗ TART трапляється дуже рідко, тому профілактичне призначення глюкокортикоїдів не здійснюється.

Висновки

1. Своєчасна діагностика некласичної ВГКНЗ унаслідок дефіциту 21-гідроксилази важлива для визначення лікувальної тактики у хворих з гіперандрогенними клінічними проявами, у першу чергу — доцільності глюкокортикоїдної терапії.
2. Обстеженню підлягають пацієнти з клінічними проявами гіперандрогенії. Дитинство: клініка передчасного дозрівання, прискорення росту. Підлітковий період: порушення менструального циклу, акне, гірсутизм. Жінки репродуктивного віку: порушення менструального циклу, ановуляції, гірсутизм, акне, безпліддя. Виключення некласичної ВГКНЗ входить до обов’язкового комплексу обстеження при постановці діагнозу СПКЯ. Чоловіки: здебільшого не мають клінічних проявів і залишаються недіагностованими, але за наявності неплідності, утворень в яєчках або при генетичному консультуванні пари потребують обстеження.
3. Скринінговим тестом є визначення базальних рівнів 17-ОПГ вранці до 8:00, у жінок — на 3–5-й день менструального циклу.
4. При рівнях 17-ОПГ 2–10 нг/мл (6–30 нмоль/л або 200–1000 нг/дл) рекомендовано проведення стимуляційної проби з козинтропіном.
5. При рівнях 17-ОПГ базального чи в стимуляційній пробі понад 10 нг/мл (>30 нмоль/л або 1000 нг/дл) встановлюється діагноз ВГКНЗ.
6. У пацієнтів, які приймають глюкокортикоїди, інтерпретація рівнів менше за 10 нг/мл (30 нмоль/л або 1000 нг/дл) повинна проводитися з обережністю, рекомендується проведення генетичного тестування для остаточного виключення діагнозу ВГКНЗ.
7. Генетичне тестування проводиться для підтвердження діагноз у за результатами 17-ОПГ у разі отримання рівнів, менших від 10 нг/мл, на тлі прийому глюкокортикоїдів, при підозрі на некласичну ВГКНЗ, при плануванні вагітності в жінок із діагнозом некласичної ВГКНЗ для визначення генотипу й оцінки ризиків народження дитини з класичною формою ВГКНЗ (у випадках наявності відповідної алелі в майбутніх батьків). Наявність високого ризику обумовлює розгляд застосування дексаметазону для запобігання вірилізації плода жіночої статі з 6–7-го тижня вагітності. Після встановлення статі плода за результатами тестування фетальної ДНК за кров’ю вагітної у випадку, коли стать плода є чоловічою, важливо припинити це лікування. По можливості проводиться пренатальна діагностика ВГКНЗ на підставі обстеження матеріалу інвазивної діагностики (ворсини хоріону/амніотична рідина) для вирішення питання про подальшу тактику ведення вагітності. Серед тестів для визначення генотипу пацієнта важливо вибирати ті, що найбільш комплексно оцінюють можливі варіанти мутацій, прогнозують певну форму ВГКНЗ.
8. Визначення індексу вільного тестостерону є найбільш оптимальним розрахунковим показником для оцінки рівнів тестостерону (загального та вільного), рекомендованим світовими товариствами, з урахуванням рівня глобуліну, що зв’язує статеві гормони. Особливо важливий в ситуаціях нормальних рівнів тестостерону загального.
9. Комплекс обстеження важливо доповнити визначенням рівнів андростендіону, що необхідно для подальшого контролю ефективності лікування.
10. Нормалізація рівнів 17-ОПГ при призначенні глюкокортикоїдів не є метою даного лікування, її визнано маркером передозування цієї групи препаратів. Досягнення субнормально підвищених рівнів 17-ОПГ і нормалізація рівнів тестостерону й андростендіону є лабораторними показниками ефективності.
11. Визначення АКТГ, ДГЕА-с (як правило, у межах норми при некласичній ВГКНЗ) використовується для диференціальної діагностики з іншими захворюваннями.

У наступному номері ми зупинимося на питаннях тактики ведення вагітних, результатах генетичного тестування, важливості врахування інших форм ВГКНЗ, для яких відзначаються дещо інші зміни гормонального фону.

Список літератури

1. Speiser P.W., Arlt W., Auchus R.J., Baskin L.S., Conway G.S., Deborah P., Merke D.P. et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2018. 103(11). 4043-4088. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2018-01865.
2. Carmina E., Dewailly D., Escobar-Morreale H.F., Kelestimur F., Moran C., Oberfield S. et al. Non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency revisited: an update with a special focus on adolescent and adult women. Human Reproduction Update. 2017. 23(5). 580-599. URL: https://doi.org/10.1093/humupd/dmx014.
3. Nordenstrom A., Falhammar H. Management of endocrine disease: Diagnosis and management of the patient with non-classic CAH due to 21-hydroxylase deficiency. Eur. J. Endocrinol. 2018. pii: EJE-18-0712.R2. doi: 10.1530/EJE-18-0712.

Вперше опубліковано:

«Міжнародний ендокринологічний журнал». Том 15, №5, 2019 www.mif-ua.com, http://iej.zaslavsky.com.ua

Клітини MDSC: у більшості випадків патологія, а для вагітності – необхідність

До вашої уваги – ще один матеріал від авторів науково-популярного порталу «Моя наука» у нашій новій рубриці «Дивовижний світ науки». Портал створений для того, щоб з'являлося більше зрозумілих та якісних текстів українською мовою про наукові досягнення та відкриття, про українських дослідників. Тому й автори цієї рубрики – українські науковці у галузі біології та медицини.

MDSC (myeloid-derived suppressor cells) або супресорні клітини мієлоїдного походження – гетерогенна популяція імунних клітин мієлоїдного ряду, що утворюються під час різноманітних патологічних станів, починаючи від раку і закінчуючи ожирінням. Основна їх властивість полягає у пригніченні функціонування та активації T-клітин, що, у свою чергу, призводить до пригнічення імунної відповіді. Звідки ж вони беруться?

У нашому організмі є клітини мієлоїдного ряду, тобто такі, що утворюються зі стовбурових клітин кісткового мозку. Вони цілком нормальні і важливі для функціонування. До них належать еритроцити, мегакаріоцити, що стануть тромбоцитами, гранулоцити та моноцити. Найбільш численними з них є нейтрофіли (підтип гранулоцитів) та моноцити, зокрема макрофаги та дендритні клітини. У фізіологічних умовах диференціація цих клітин відбувається під впливом колонієстимулюючих факторів, у той час як при патологічних процесах кількість цих факторів значно зростає, змінюючи нормальний хід розвитку мієлоїдних клітин.

Класичними сигналами для активації мієлоїдних клітин і залучення їх до імунної відповіді є сигнали, що надходять з різноманітних рецепторів до антигенів. У результаті нейтрофіли та моноцити швидко мобілізуються, посилюється фагоцитоз, продукція прозапальних цитокінів. Однак, така реакція зазвичай короткотривала і зникає при знешкодженні патогена. У випадку ж хронічного запалення, раку та деяких інших патологічних станів ці сигнали відносно слабкі та довготривалі.

Нейтрофіли та моноцити, утворені у таких умовах, проявляють незрілий фенотип і морфологію, низьку фагоцитарну активність, підвищений рівень активних форм кисню (ROS) та продукції оксиду азоту (NO), високий рівень експресії аргінази, простагландину Е2 і багатьох прозапальних цитокінів [1].

Усі ці речовини відсутні у класично активованих нейтрофілів та моноцитів, а такий стан їх активації характеризується як патологічний. Він не призводить до активації імунітету і знищення патогену чи знешкодження іншої загрози, а, навпаки, знижує активність адаптивного імунітету і підтримує прогресування раку і утворення метастаз у випадку, якщо це пухлинна патологія. Клітини у такому патологічному стані можна ідентифікувати функціонально, біохімічно і фенотипово. Саме вони і є MDSC.

Фактично, супресорні клітини мієлоїдного походження – це змінена форма нормальних клітин. Морфологічно вони подібні до моноцитів та нейтрофілів, а функціонально проявляють радше імуносупресивну активність, аніж імуностимулюючі властивості, як їх «родичі». Подібно до інших мієлоїдних клітин, MDSC взаємодіють з Т-клітинами, дендритними клітинами, макрофагами, натуральними кілерами, таким чином регулюючи їх функціонування.

Яким же чином відбувається пригнічення імунної відповіді? Механізмів декілька. Якщо розглядати основну мішень для інактивації, Т-лімфоцити, то MDSC діють через L-селектин. Справа в тому, що наївні Т-лімфоцити, які ще не зустрілись з антигеном, мають потрапити у лімфатичні вузли. Саме там і має відбутися презентація антигену для Т-лімфоцита, в результаті чого він активується і проявляє подальшу імунну відповідь, набуває здатності вбивати інфіковані патогеном клітини або активувати інші клітини імунної системи.

Щоб дістатися лімфатичного вузла, у Т-лімфоцита мають бути на поверхні мембрани відповідні рецептори до лігандів самих вузлів. Це якраз L-селектин. Такого типу рецептори називаються молекулами клітинної адгезії. Відповідно L-селектин з’єднується зі своїм лігандом у лімфатичному вузлі, що дозволяє потрапити до нього Т-лімфоциту. Що ж MDSC?

Вони мають здатність знижувати кількість L-селектину на поверхні лімфоцитів шляхом прямого знищення цих рецепторів. Супресорні клітини на своїй поверхні мають фермент, який при контакті з L-селектином розрізає його і руйнує. Ці ферменти – металопротеїнази або ADAM17. Таким чином, зруйнований L-селектин вже не може виконувати свою роботу і Т-лімфоцит не зможе знайти лімфовузол, не відбудеться презентація антигенів, не з’явиться імунна відповідь.

Окрім L-селектину, MDSC проявляють супресивну дію шляхом регуляції метаболізму L-аргініну. Пам’ятаєте, ми говорили на початку, що у супресорних клітин підвищений рівень експресії аргіназ? Так от, аргіназа – фермент, який розщеплює амінокислоту L-аргінін. L-аргінін є критичноважливим для активації Т-клітин, їх виживання та здатності до імунної відповіді. Кінцеві речовини метаболізму L-аргініну запускають проліферацію, клітинний ріст та диференціацію. Так от, коли аргіназа супресорних клітин розщеплює L-аргінін, знижується його концентрація у зовнішньоклітинному середовищі, до Т-клітин відповідно він не надходить. Це призводить також до того, що у Т-клітин не відновлюється z(зета)-ланцюг CD3, який входить до складу рецепторного комплексу TCR-CD3 (рис. 1). z-ланцюг має довгий внутрішньоклітинний домен із багатьма сайтами для фосфорилювання, які запускають каскад реакцій для активації, проліферації. Також z-ланцюг CD3 відіграє важливу роль у збірці всього рецепторного комплексу TCR-CD3. Тому відсутність цього домену різко впливатиме на активацію. Наразі чітко продемонстровано, що цей процес аргінінозалежний [2]. Таким чином, аргіназа MDSC знешкоджує важливий для активації Т-клітин елемент і відбувається супресія Т-клітин. Також пригнічення може здійснюватись за рахунок утворення реактивних форм кисню (ROS) та оксиду азоту. Варто зазначити, що описані вище механізми супресії клітинами MDSC не є єдиними.

Загалом, MDSC відомі та вперше описані завдяки дослідженням пухлинних процесів. Саме вони заважають ефективно проводити імунотерапію раку, оскільки зупиняють відповідь Т-лімфоцитів та натуральних кілерів і вони не можуть боротись з клітинами пухлин, навіть якщо на останніх присутні антигени, які можна розпізнати і запустити імунну відповідь проти пухлини. Цікаво, що зараз завдяки цій проблемі йде друга хвиля популярності тилденафілу («Віагри»). Виявилось, що інгібітори фосфодієстераз, що містяться у препараті тилденафіл, пригнічують активність MDSC, а це, в свою чергу, посилює протипухлинний імунітет і попереджає розповсюдженню метастаз після хірургічного втручання [3].

Супресорні клітини MDSC спостерігаються також при аутоімунних розладах, інфекційних захворюваннях. При ожирінні, що характеризується хронічним запаленням, MDSC, за однією із гіпотез, можуть підтримувати імунний гомеостаз, що слугує компенсаторним ефектом.

Цікаво, що через подібне пригнічення імунної відповіді Т-лімфоцитів, огрядні люди більш вразливі до інфекцій, мають занижену відповідь на вакцинацію та підвищений ризик ракових захворювань.

Але до чого ж тут вагітність? Начебто, це не патологічний процес. Ні, не патологічний. Але вагітність також передбачає супресію імунної системи. Фактично, організму матері потрібно випадково не відторгнути напівчужорідний «трансплантант», яким є плід. Для того, щоб виношування пройшло успішно, необхідно заблокувати імунну систему від розпізнавання чужорідних антигенів та розгортання імунної відповіді проти них. Останніми роками вважають, що MDSC відіграють чи не найважливішу роль у підтриманні материнсько-фетальної толерантності під час вагітності. Хоча механізмів для цього існує декілька, й вони можуть працювати незалежно один від одного.

У період вагітності у людини ідентифіковані клітини, що фенотипово та функціонально являють собою MDSC. Вони накопичуються у децидуальній оболонці та плаценті. Велика кількість досліджень демонструють кореляцію між присутністю достатньої кількості MDSC, їх функціонуванням та активації з успішною вагітністю [4]. Показано, що у плаценті вагітних жінок висока кількість аргінази, найважливішої ефекторної молекули для MDSC, що спричинює знижену здатність Т-клітин до відповіді. У І триместрі у жінок клітини децидуальної оболонки експресують високі рівні хемоатрактантів, що залучають супресорні клітини до плаценти. Колонієстимулюючий фактор G-CSF, який є індуктором MDSC, демонструє ефективність у якості терапії жінок з повторними викиднями незрозумілої етіології, підвищуючи у них імовірність успішної вагітності. MDSC також сприяє утворенню нових кровоносних судин.

У дослідженні на мишах було помічено, що подібно до MDSC, активованих пухлинами, MDSC вагітності інгібують проліферацію та активацію Т-лімфоцитів у культурі клітин [4].

Щоб довести внесок MDSC у підтримання материнсько-фетальної толерантності, проводили експерименти, де можна було коригувати кількість самих MDSC [4]. Вагітним самкам мишей вводили антитіла до характерних для MDSC антигенів. Це призводило до виснаження супресорних клітин. При введені антитіл впродовж всього періоду гестації не відбулось жодного народження живого мишеняти. Введення антитіл до 7-го дня запобігало успішній вагітності. Народження живих не спостерігалось або було у співвідношенні 1/10 (живі/загальна кількість). Лише якщо вводили антитіла на 8 день, ефективність народження була такою ж, як і в контролі. При такому виснаженні супресорних клітин шляхом введення антитіл, спостерігалась інфільтрація Т-лімфоцитів у матку і резорбція плоду (рис. 4), а на ранніх етапах не відбувалась імплантація.

Більше того, у жінок з повторними викиднями у Ітриместрі без єдиної успішної вагітності в анамнезі було продемонстровано зниження клітин MDSC у крові та ендометрії [5]. Ці дані свідчать, що при меншій кількості MDSC може відбуватись активація жіночих лімфоцитів по відношенню до антигенів плоду і відбувається його відторгнення. У майбутньому регуляція активності MDSC може бути терапією викиднів.

Показано також, що MDSC клітини розповсюджуються у пуповинну кров і присутні у новонароджених. Це захищає їх від інфекцій та шкідливого запалення (рис. 3).

Отже, супресорні клітини мієлоїдного походження вкрай необхідні для підтримання нормального перебігу вагітності, взагалі для того, щоб вона відбулась успішною.

Але що таке норма, якщо розглядати вагітність порівняно зі звичайним функціонуванням організму? Якщо при вагітності функціонують клітини, які зазвичай свідчать про патологію?

Можливо, патологія має коріння у якихось пристосуваннях організму, важливих для підтримання життя і функціонування? А лише потім, коли це пристосування дає збій, тоді перетворюється на патологію?

Можливо, MDSC, у першу чергу, потрібні для чогось важливого, як от у якості компенсації чи негативної регуляції надмірної активації імунної системи?

Чи навпаки, вагітність – настільки дивний і чудернацький процес, що залучає механізми регуляції на межі з патологією, але без яких неможливий репродуктивний успіх? Хоча, напевно, більш захоплююче сприймати вагітність як особливий стан, для здійснення якого мають відбутись одразу декілька загадкових і водночас логічних для природи подій. Іноді нелегко домогтися співпадіння всіх цих обставин. Але коли «зірки зійшлися», то це справді щось неймовірне!

Глибокий інфільтративний ендометріоз. Нові можливості ультрасонографії для планування хіругічного лікування

Дія 3D ABUS проти HHUS у візуалізації та BI-RADS описуванні уражень персів великої когорти 1886 жінок.

Дослідження присвячені оцінці місця у медицині нового діагностичного знаряддя, що з’явилось у світі для пошуку уражень молочних залоз – автоматичного ультразвуку персів (automated breast ultrasound [ABUS]), порівнянно з традиційним ручним ультразвуком (hand-held traditional ultrasound [HHUS]), традиційною радіологічною мамографією та характеристикам системи даних та описання зображення персів (Breast Imaging-Reporting and Data System, [BI-RADS]). Остання створена й описана Американським Товариством Радіології (American College of Radiology, [ACR]), первинно була призначена для стандартизації описання мамографічних радіологічних досліджень та їх висновків, але надалі почала широко використовуватись також і для ультразвукових та магнітнорезонансних досліджень персів. Представляє собою стандартизовані числові коди, які зазвичай призначаються дослідником молочних залоз, що дозволяє чітко й однозначно порозумітися щодо висновків здійснених досліджень лікарям різних фахів.

Виділяється 6 оціночних категорій змін: 0 – неповне дослідження, потребує додаткових оцінок; 1 – негативна (норма); 2 – доброякісна, не потребує додаткових досліджень; 3 – ймовірно доброякісна, ризик злоякісности <2%, потребує додаткової оцінки через 6 місяців; 4 – підозріла, ризик злоякісности складає від 2% до 95%, поділяється на три підгрупи (A – близько 2%, B – близько 10%, C – близько 50% імовірности раку) при обстеженні ультразвуковим чи при радіологічний мамографії, вимагає проведення біопсії для подальшої оцінки ураження; 5 – висока ймовірність злоякісности (>95%), потребує остаточного гістопатологічного підтвердження та лікування; 6 – підтверджена злоякісність. Також пропонується (5-та редакція BI-RADS) чотири категорії побудови персів (Breast Composition Categories): a – перса мають переважно жирову структуру, b – перса мають розсіяні ділянки фіброгландулярної щільности, c – перса мають неоднорідну щільність, що може приховувати малі за розміром утвори, d – структура персів є надзвичайно щільною і це суттєво зменшує чутливість проведеного дослідження.

Відповідно до прийнятих вимог щодо чутливости обстежень та виявлення небезпечних змін у побудові молочних залоз й оцінювались описані вище способи просівних (screening) досліджень персів.

1. Авторами здійснено роботу з метою порівняння спеціалізованого тривимірного автоматичного ультразвуку персів (3D ABUS ) для пошуку уражень молочних залоз з традиційним ручним ультразвуком (HHUS) та відмінностей характеристик при використанні системи даних та описання зображення персів (Breast Imaging-Reporting and Data System, [BI-RADS]). Для цієї роботи у період від січня 2016 р. до січня 2017 р. було залучено 1886 жінок віком 48,6±10,8 років зі щільністю паренхіми персів категорій С або D.

Аналіз одержаних результатів показав, що на загал подібність висновків між HHUS та ABUS склала 99.8%; p<0.0001. Зустрілося два випадки, які BI-RADS були оцінені категорією 1 при використанні традиційної ультразвукової діагностики (УЗД), але одержали висновок за BI-RADS 4 категорії при використанні 3D ABUS; біопсія виявила радіальні рубці. Три карциноми було визначено після мамографії як 2 категорія BI-RADS, але як 4 категорія після 3D ABUS; дві додаткових карциноми після мамографї були оцінені як BI-RADS 2, натомість як категорія 5 після 3D ABUS.

Відповідно, авторами дослідження зроблено висновки, що 3D ABUS може бути успішно використано для візуалізації та оцінки уражень молочних залоз. Також, що 3D ABUS перевершує традиційно здійснюване ручне УЗД у визначенні на вінцевому зрізі структурних змін і може доповнити радіологічну мамографію при виявленні некальцинованих карцином у жінок із щільною будовою персів.

2. Метою дослідження автори вказують бажання оцінити внесок тривимірної системи автоматизованого ультразвуку (3D ABUS) у визначення раку персів та в частоті викликів асимптомних жінок до спеціалізованого мамографічного центру для ретельнішого дослідження, порівняно з просівною суцільною цифровою мамографією (full field digital screening mammography, FFDSM). У дослідження було включено 1668 асимптомних жінок віком від 40 до 74 років, які мали неоднорідну щільність або надзвичайну щільність паренхіми молочних залоз. FFDSM здійснювалась згідно із стандартними методиками з використанням краніокаудальних та медіолатеральних площин, після чого проводилося 3D ABUS. Усі мамограми оцінювались подвійно двома досвідченими в обстеженнях персів радіологами. 3D ABUS вивчав перший радіолог одразу по завершенні мамографії; другий радіолог залучався лише у разі потреби за незрозумілих даних чи за аномальних знахідок.

Дослідниками встановлено, що поєднання FFDSM 3D ABUS виявило на загал 6,6 випадків раку на кожну 1000 обстежених жінок (95% ДІ: 3,0, 10,2; p<0,001) порівняно з частотою виявлення раку персів у 4,2 випадків на кожну 1000 жінок (95% ДІ), якщо б обстеження були виконані лише за допомогою суцільної цифрової мамографії. Різниця склала додаткових 2,4 випадки виявленого раку персів на кожну 1000 обстежених жінок (95% ДІ: 0,6, 4,8; p<0,001). Частота викликів для додаткового ретельнішого обстеження на кожну 1000 обстежених жінок при використанні лише FFDSM склала 13,8 випадків (95% ДІ: 9,0, 19,8) та 22,8 випадків, відповідно, при поєднанні FFDSM з 3D ABUS (95% ДІ: 16,2, 30,00). Себто, при поєднаному дослідженні різниця частоти повторних викликів для дообстеження становила 9,0 випадків на кожну 1000 жінок (95% ДІ: 3,0, 15,0; p=0,004).

Відповідно, авторами було зроблено висновок, що при обстеженні персів з неоднорідною чи надзвичайною щільністю паренхіми молочних залоз доповнення FFDSM методом 3D ABUS значно підвищується частота виявлення інвазивного раку з прийнятним збільшенням повторних викликів пацієнток для дообстеження.

Дані різноманітних порівняльних та випадок-контрольованих досліджень вказують на те, що:

• за 3D ABUS дозволяє виявити на 55% більше випадків інвазивного раку молочної залози у щільній тканині, якщо цей метод використовується у якості доповнення радіологічної мамографії, і на 37% випадків раку в цілому більше, ніж при використанні лише мамографії;
• 100% пацієнток, що брали участь у дослідженні SOMO•INSIGH щодо просівних досліджень персів за допомогою тривимірного автоматизованого УЗД й традиційної радіологічної мамографії, висловились, що вони б радили 3D ABUS своїм подружкам, оскільки больові відчуття та дискомфорт при 3D ABUS майже в 3,5 рази менші, ніж при мамографії – за 10-бальною шкалою оцінки становили 1,86 (±1.24) проти 6,41 (±2.41) при мамографії (Stephen Zintsmaster, BS зі співавт., Differences in Pain Perceptions between Automated Breast Ultrasound and Digital Screening Mammography, Journal of Diagnostic Medical Sonography, 2013, 29(2), 62–65; DOI: 10.1177/8756479313476920).

ЛИХОМАНКА У ДІТЕЙ

Підвищення температури тіла – напевне, одна із найпоширеніших причин звернення до лікаря пересічного пацієнта, особливо якщо йдеться про дитину. Лихоманка може бути викликана великою кількістю неочевидних причин, і саме цій проблемі був присвячений майстер-клас «Лихоманка у дітей», проведений 28 вересня видавництвом Extempore

У залі майстер-класу практично не залишилося вільних місць, що цілком логічно, адже важко знайти настільки ж частий, наскільки загадковий симптом, як лихоманка.

Досвідчені лектори Юрій Степановський та Анна Гільфанова розповіли учасникам про менеджмент при гарячці у дітей, діагностичні алгоритми, правила дистанційного консультування пацієнтів з гарячкою. Окремо розглядалися типові помилки у фармакотерапії лихоманки, адже цей розділ медичної науки не стоїть на місці, тому лікарям варто провадити керування рівнем температури не за старими уявленнями та поширеними забобонами, а за рекомендаціями сучасних світових наукових товариств.

Окремо розглядалися «детективні» історії з педіатричної практики, коли для встановлення причин підвищеної температури доводиться аналізувати інформацію, яка, здавалося би, не має до хвороби жодного стосунку. І тому багато уваги було звернено на дотичну до цього тему – «Синдром Мюнхгаузена».

Гіпертермія – один із симптомів, які можна симулювати, і великий відсоток хворих та їхніх батьків гарячку просто вигадують. З якою метою, як це виглядає з точки зору психології та як з цим боротися, не пропустивши при цьму дійсно загрозливі симптоми, – про це також йшлося на справді насиченому інформацією та корисному майстер-класі.