Що нового в комбінованій гормональній контрацепції

З часу затвердження МОЗ України уніфікованого клінічного протоколу «Планування сім’ї» від 21 січня 2014 року №59 [1], в якому декілька розділів було присвячено комбінованій гормональній контрацепції (КГК), пройшло 5 років. На той час протокол відповідав вимогам часу та детально описував як методику застосування КГК, так і можливі ускладнення, показання та протипоказання до їх застосування. До засобів КГК відносяться комбіновані оральні контрацептиви, комбіновані гормональні пластирі та комбіновані вагінальні кільця

У січні 2019 року, рівно через 5 років після затвердження вітчизняного протоколу, Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare (FSRH – факультет репродуктивного та сексуального здоров’я Великобританії) оновив свої настанови щодо КГК [2], і відразу ж нові тенденції викликали бурхливе обговорення у пресі.

У «The Guardian» вийшла стаття з провокаційним заголовком «Medical advice on the pill was wrong for 60 years. How convenient to blame the pope» [3]. У статті коментували інтерв’ю професора Університетського коледжу Лондона John Guillebaud, яке він дав виданню The Telegraph і в якому пояснив, що призначення стандартного режиму КГК було саме таким, щоб догодити Папі Римському, і щоб католицька церква прийняла цей засіб контрацепції, бо він імітує природній цикл.

Патологічні маткові кровотечі від анамнезу до лікування

Патологічні маткові кровотечі трапляються у жінок будь-якого віку, однак діагностика наштовхується на певні труднощі. Досить часто пацієнтки не знають, яка менструальна кровотеча є нормальною, а яка ні, і тому не надають лікарю адекватної інформації.

У цьому огляді пропонуємо ознайомитися із корисними підказками щодо діагностики маткових кровотеч та сучасними підходами до їх класифікації та лікування

Маткові кровотечі – це одна з найчастіших проблем, які трапляються у практиці лікаря-гінеколога. Загалом, такі розлади бувають упродовж життя у 14% жінок репродуктивного віку [1]. Маткові кровотечі суттєво погіршують якість життя, створюють фізичний, емоційний і сексуальний дискомфорт, порушують спроможність справлятися з повсякденними справами та можуть спричинити суттєві фінансові витрати для жінки та її родини.

Знеболення пологів – картина у пазлах

Вельмишановні колеги! Пропонуємо вашій увазі новий розділ, присвячений проблемам знеболення при пологах. Розширення наукових уявлень у цьому питанні супроводжується регулярними переглядами настанов із питань акушерської аналгезії та анестезії, і в березні 2019 року вийшов черговий американський Update. Незважаючи на величезний світовий і вітчизняний досвід щодо знеболення в пологах, ефективне полегшення пологового болю все ще й досі становить серйозну проблему.

Надзвичайно важливе формування компетентності лікарів і середнього медичного персоналу щодо ведення пологів в умовах епідуральної аналгезії та забезпеченні моніторингу стану жінки/плода, що дозволяє мінімізувати ймовірні побічні ефекти та ускладнення. Цей принцип вимагає мультидисциплінарного розгляду й обговорення проблем знеболення при пологах.

Тож у даній і наступних статтях ми пропонуємо вам дізнатися, про що думають різні спеціалісти, дотичні до ведення пологів із аналгезією. І відкриває цикл публікацій дещо незвичний для нас, клініцистів, фокус на проблему – основні проблемні питання інформування жінок щодо знеболення в пологах та отримання інформованої добровільної згоди, з якими допоможе розібратися юрист Олена Бабич, керівник «Адвокатського бюро Олени Бабич».

Пазл №1. Юридичні аспекти

Гепатит B и беременность

Обзор практических рекомендаций

Гепатит В (ГВ) является одной из глобальных медицинских проблем современности. В настоящий момент в мире насчитывается от 267 млн. до 2 млрд. людей, инфицированных вирусом ГВ. Среди них большую часть составляют бессимптомные носители. Пик эпидемиологической напряженности отмечается в Африке и Западно-тихоокеанском регионе. Хронический ГВ – частая причина цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [2, 14, 15]. Разработаны общепризнанные критерии диагностики и лечения острого и хронического ГВ

A la vista de Alicante* Обзор 18-го Всемирного конгресса медицины плода (25–29 июня 2019 г.). Часть ІІ

Наибольшей по числу заявленных докладов была сессия по преэклампсии. На основе анализа свободной внеклеточной РНК в плазме крови беременной Carl Weiner (США) выдвинул гипотезу о том, что ранние преждевременные роды и ранняя преэклампсия имеют общие патогенетические механизмы возникновения, по сути являясь одной болезнью.

В докладе Lina Yousef (Испания) были представлены результаты исследования протеомного метаболомного и липидомного профиля при тяжелой преэклампсии, согласно которым в основе эндотелиальной дисфункции лежит активация комплемента и каскад нарушений коагуляции в сочетании с оксидативным стрессом и дисбалансом ангиогенных факторов.

В презентации Raigan Martinez-Portilla (Испания) была показана ассоциация врожденных болезней сердца у беременных с преэклампсией, частота которой в этой группе составила в среднем 2,9% в то время как в смешанной популяции – 1,9%. Сделан вывод, что врожденный порок сердца у матери является фактором умеренного риска преэклампсии.

Markus Gonsier (Германия) остановился на гемодинамическом ремоделировании сосудов на примере маточной и глазной артерий у беременных с тяжелой преэклампсией, продемонстрировав одновременное появление выступающего «плеча» на систолической волне маточной артерии, возникновение второго систолического пика в a.ophtalmica вследствие усиления отражения пульсовой волны из-за растущей резистентности. По мнению автора, в дополнение к рутинной допплерометрии маточных артерий как скринингового инструмента в детекции беременных с высоким риском развития преэклампсии, допплерометрию в глазной артерии следует выполнять с целью мониторинга кардиоваскулярных нарушений у матери.

Liona Poon (Китай) представила лаконичный доклад на основе предложенного FIGO с позицией доказательной медицины прагматичного руководства по скринингу и предотвращению преэклампсии в 1 триместре беременности. Помимо четких критериев преэклампсии и методологии проведения исследований, были даны конкретные рекомендации по срокам применения, дозировке препаратов кальция и аспирина с учетом массы тела беременных.

Maria del MarGil и Lion Poon доложили о результатах мультицентрового проспективного исследования имплементации комбинированного скрининга ранней преэклампсии в 1 триместре в Испании (4 провинции) и в Азии (отдельные регионы Индии, Тайланда, Тайваня, Китая, Японии и Сингапура). Использование обновленных критериев преэклампсии на 26% повысило частоту ее встречаемости. Была отмечена необходимость регулярного ретренинга персонала и постоянного аудита результатов скрининга, а также невозможность их переноса «под копирку» для применения в других странах и регионах даже одной страны, учитывая их локальные популяционные особенности.

Прогнозирование преэклампсии во 2 и 3 триместре и перинатальных исходов, в т. ч. у беременных с гипертензией, изложенное в докладах Stefan Verlohren (Германия), Cecilia Vilalain (Испания), Nikos Kametas (Великобритания), основывалось на оценке соотношения sFLT1/PLGF с критическим порогом 655, предполагающим госпитализацию и активный менеджмент. Также была отмечена существенная корреляция показателей sFLT1 и PLGF с экскрецией альбумина, креатинина и щелочной фосфатазы.

Нельзя не отметить доклад Howard'a Cuckle (Израиль) о детекции беременных с риском неминуемой преэклампсии с помощью простого неинвазивного Congo-red теста (CRT), основанного на обнаружении белка в моче. Проведенные исследования показали, что по уровню показателя детекции преэклампсии (82%) этот экспресс-тест сопоставим с определением sFLT1 (водорастворимой тирозинкиназой 1) и PLGF (працентарным фактором роста). Учитывая легкость интерпретации, а также его доступность и дешевизну, CRT может быть приемлем и рекомендован в качестве надежного скринингового теста для стран с невысоким уровнем экономического развития и достатка.

Завершала этот раздел небольшая серия докладов по предотвращению преэклампсии путем превентивного назначения различных препаратов. Основательность подхода продемонстрирована в презентации Mark Walker (Канада) – в 70 акушерских центрах из 5 стран мира было отобрано 2304 беременных с высоким риском преэклампсии: 1144 ежедневно получали 1000 мкг фолиевой кислоты, 1157 – плацебо. В основной группе частота развития преэклампсии составила 14,8%, что было на 1,3% выше, чем в контрольной группе; исследование длилось 8 лет.

Не вдаваясь в детали презентации Elisa Llurba (Испания), отметим неэффективность использования эноксапарина.

Напротив, в докладе Piya Chaemsaithong (Китай) показано, что назначение аспирина до 11 нед. гестации, даже в малых дозах, снижает у беременных высокого риска развитие преэклампсии, гипертензии и наступление преждевременных родов.

Четвертый день конгресса начался с сессии по эхокардиографии. Большая часть докладов, представленных преимущественно спикерами из Великобритании (John Simpson, Olga Patey, Trisha Vigneswaran, Marietta Charakida) и Испании (Fatima Crispi и Lina Youssef), были посвящены пре- и постнатальным функциональным нарушениям сердца плода. Ремоделирование геометрии сердца плода, его миокардиальная сократимость и дисфункция определялись путем оценки таких биофизических эффектов, как strain (напряжение, деформация), twist (искривление), torsion (скручивание) с помощью самых современных 2D/3D ультразвуковых технологий, реализованных в новейших экспертных УЗ-системах премиум-класса.

Результаты этих сообщений показали, что будущие болезни сердца, клинически манифестирующие во взрослом возрасте, закладываются еще внутриутробно как дезадаптация в ответ на воздействие таких неблагоприятных перинатальных факторов, как гипоксия и дефицит нутриентов.

В частности, при оценке степени укорочения сакромер в момент систолы желудочков, ротация миокардиофибрил, исходящая от верхушки сердца плода, меняет свое нормальное направление и происходит, как у взрослых, против часовой стрелки. Несмотря на свою прогностическую значимость, эти изыскания сегодня остаются пока уделом отдельных специализированных научно-исследовательских центров третьего уровня.

Новейшие возможности STIC в оценке интракардиальной морфологии и экстракардиальной анатомии сосудов сердца продемонстрировал в своей презентации Balu Valdyanathan (Индия).

Угроза грозящей безработицы для врачей УЗД и радиологов замаячила на горизонте в докладе David Lloyd (Великобритания), посвященном экспансии компьютеризации, робототехники и искусственного интеллекта в разрабатываемые сегодня приборы медицинской визуализации.

Выступление R. Chaoui вернуло всех в привычное русло. Его доклад по УЗ-диагностике различных аномалий венозной системы плода, хотя и демонстрировался прежде на одном из предыдущих форумов, был представлен в новой версии, а повторение этой темы оказалось не лишним, учитывая специфику этой патологии.

Еще одно из интересных сообщений этой сессии сделал Tim Van Mieghem (Канада) о первом в мире пренатальном применении сиролимуса в лечении гигантской рабдомиомы и проявлений туберозного склероза у плода (о первом в Украине случае успешного применения сиролимуса в лечении новорожденной с пренатально обнаруженной огромной рабдомиомой и туберозным склерозом было доложено на Профи-лабе «ВСТРЕЧИ ПРОФЕССИОНАЛОВ: ультразвук в акушерстве и гинекологии» 2018 г. коллективом авторов из Кривого Рога и Днепра).

Большое оживление и активность зала вызвала сессия по фетальной ультрасонографии и генетике. Была представлена серия презентаций и разных клинических случаев: аномалии лица и генетические болезни – Oliver Kagan (Германия), цилиопатии и УЗИ плода – R. Chaoui (Германия), УЗИ с. Нунана – Katia Billardo (Нидерланды), – каждый из которых Tessa Homtray (Великобритания) комментировала и сама с позиции эксперта-генетика разбирала возможность и целесообразность применения тех или иных методов современной молекулярной генетики, сделав акцент на micro-array CGH & NGS.

Завершением этого дня стала сессия по скринингу и диагностике хромосомных анеуплоидий, традиционно затянувшаяся из-за продолжительных дискуссий по имплементации неинвазивных пренатальных тестов (НИПТ). Как известно, основным предназначением НИПТ является если не отказ, то уменьшение количества инвазивных пренатальных исследований. В связи с чем наибольший интерес представляли результаты различных подходов, моделей и методов их применения, изложение которых вызвало острое обсуждение.

Anna Tabor (Дания) изложила результаты клинической реализации национальной программы скрининга, хромосомных аномалий, который, как и инвазивная пренатальная диагностика (ИПД), полностью финансируются государством. Внедрение с 2005 г. комбинированного скрининга в 1 триместре беременности позволило вдвое снизить количество инвазивных процедур до 3500–4000 в год (при 60 000 родов/год) с показателем детекции с. Дауна 86–92%, при пороговом значении риска 1:300.

С 2017 г., помимо проведения НИПТ в группе среднего риска (1:301–1000), появилась альтернатива его использования и в группе высокого риска, однако это не снизило количество биопсий хориона, частота проведения которой даже выросла с 3,9% (2016) до 4,4% (2018). Примечательно, что количество новорожденных детей с с. Дауна (включая пренатально выявленных), осталось практически на том же уровне.

Pavel Calda (Чехия), рассказывая об эволюции скрининга анеуплоидий в Чешской популяции, также отметил значительное увеличение доли биопсий хориона на фоне общего снижения числа инвазивных процедур и амниоцентезов, в частности, по ходу широкого внедрения комбинированного пренатального теста в 1 триместре, а в последние годы и НИПТ, сопровождающиеся снижением выявления малых хромосомных аберраций у плода.

Очень интересным оказались результаты имплементации НИПТ в Нидерландах, представленные Mireille Bekker на примере реализации программ TRIDENT 1 (полного секвенирования НИПТ в группе высокого риска >1/200 или отягощенный анамнез), и с 2014 г. НИПТ: полногеномное секвенирование в группе высокого риска >1/200) и TRIDENT 2 (2017 НИПТ универсальный скрининг; на выбор пациентки – полногеномное или прицельное секвенирование).

78% беременных в Голландии избрали для себя полногеномный НИПТ, при котором, помимо регулярных трисомий 13, 18, и 21, дополнительно были обнаружены необычные, редкие хромосомные аберрации – 1,6% в группе TRIDENT1 и 0,3% в группе TRIDENT 2, что ассоциировано преимущественно с ограниченным плацентарным мозаицизмом, в то время как хромосомные аномалии у плода были подтверждены только в каждом 5 случае. Сделан вывод, что НИПТ с полногеномным секвенированием повышает риск ложно-положительных результатов, количество инвазивных диагностических процедур и обеспокоенность родителей.

Francesca Grati (Италия) также выступила против полногеномного НИПТ, аргументируя тем, что обнаруживаемые с его помощью редкие аутосомные трисомии ассоциируют с недостаточно обозначенным риском спонтанных абортов, ЗРП, аномалий плода и осложнений беременности, в связи с чем его широкое применение не одобрено профессиональными ассоциациями.

Напротив, Antoni Bоrrell (Испания) призвал шире использовать НИПТ с полногеномным секвенированием при замерших беременностях (ЗБ), объясняя это тем, что усиление апоптоза при гибели эмбриона сопровождается увеличением фракции свободной фетальной ДНК плода в крови матери и меньшим процентом неудач.

Хотя сравнительный анализ НИПТ и биопсии трофобласта 102 замерших беременностей с последующим 4-этапным кариотипированием: (qfPCR – 13,18,21, X, Y, затем 15, 16, 22 хромосомы, далее краткосрочное + долгосрочное культивирование) – и показал, что результат БВХ был получен в 95%, а чувствительность полногеномного секвенирования св. фет. ДНК составила в среднем 69% (изолированных анеуплоидий 93%, сложных – 14%), специфичность 88%, а точность всего 75%, именно небольшой процент отсутствия результата – 2% – стал основным аргументом в пользу применения НИПТ, учитывая, что неудачи культивирования продуктов концепции ЗБ были в 8 раз выше и составили 32%.

Mar Gill (Испания) продемонстрировала высокую эффективность НИПТ в детекции распространенных аутосомных трисомий как при одноплодных беременностях, так и двойнях, отметив при этом более высокую частоту отсутствия результата теста при беременностях, наступивших с помощью ЭКО.

Peter Benn (США) сообщил, что абсолютно точное установление зиготности при двойне с помощью НИПТ стало уже рутинным исследованием, а Jacques Jani (Бельгия) заявил о нецелесообразности проведения НИПТ при двойне с одним замершим плодом или после эмбриоредукции, учитывая увеличение риска ложноположительного результата.

Oliver Kagan (Германия) поделился результатами скрининга с применением НИПТ «Harmony» (Т21, 18, 13, 21q11.2), который для с. Ди Джорджи имел неинформативный тестовый уровень – 0,9% и 0,2% ложноположительных результатов (3 беременных из 108 с низким риском). При этом, менее 10% опрошенных беременных имели представление об этой микроделеции.

Alexandra Benachi (Франция) обозначила возможные причины неудач НИПТ у беременных с аутоиммунными болезнями (с. Шегрена, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системный склероз и др., связав это с экспрессией анти-ДНК антител, увеличением мелких фрагментов материнской ДНК и аномалией апоптоза синцитиотрофобласта, а также возможным отрицательным влиянием некоторых медицинских препаратов.

На пятый день этого марафона программа конгресса вышла на финишную прямую. Самая непродолжительная сессия на всем форуме была посвящена УЗ-диагностике аномалий плода в 1 триместре и включала всего две презентации.

Nicola Volpe (Италия) остановился на методологических аспектах стандартизации базовой УЗ-оценки анатомии плода. Если на предыдущих конгрессах был сделан акцент на оценку сагиттального среза плода, позволяющего при измерении КТР потенциально обнаружить более 9 грубых аномалий развития, то в этот раз упор был сделан на оценку 7 аксиальных сечений, получаемых при сканировании в латеральной и фронтальной плоскостях. Автор продемонстрировал, какая их этих проекций обеспечивает лучшую визуализацию тех или иных анатомо-морфологических структур плода, отметив, что за 20 мин. можно легко и быстро выполнить всё УЗ-исследование.

Argyro Syngelaki (Великобритания) представила показатели детекции широкого спектра аномалий различных органов и систем плода по результатам рутинного УЗ-скрининга более 100 тыс. одноплодных беременностей, проведенного в 1 триместре за 2009–2018 годы с коллегами из фонда медицины плода.

Еще одна презентация Gerry Visser (в сессии специальных лекций) была посвящена церебральному параличу вследствие асфиксии в родах. Установлено, что риск ДЦП возрастает при многоплодии, преждевременных родах у женщин с ожирением и плодов с задержкой роста, а также при ацидозе/асфиксии у доношенных плодов. Однако, мониторинг сердечного ритма плода в родах с помощью компьютерной КТГ, как отметил G. Visser, способен позитивно повлиять на перинатальные исходы.

Эту тему продолжил Mark Evans (США), отметив, что мониторинг плода необходимо продолжить и в неонатальном периоде, т. к. метаболическая ацидемия зачастую развивается после рождения, когда большинство детей уже не находится под таким пристальным наблюдением. В связи с этим организация медицинской помощи новорожденным должна быть направлена не столько на оказание эффективных реанимационных мероприятий, сколько на предотвращение развития осложнений, в частности персистирующего метаболического ацидоза, способного вызвать серьезные психоневрологические нарушения.

Еще одна причина неблагоприятного перинатального исхода – макросомия плода – была рассмотрена в докладе Ranjit Akolekar (Великобритания). Было отмечено, что макросомия в 3 раза увеличивает риск материнских осложнений (кровотечение, разрывы, ургентное кесарево сечение) и в 10 раз – осложнений для ребенка (дистоция плечиков, переломы, асфиксия, церебральный паралич). Помимо профилактики гестационного диабета, было рекомендовано прогнозировать макросомию в сроке не ранее и не более 36 нед., для чего лучше ориентироваться на ожидаемую массу плода, чем на окружность живота; при этом пороговым значением следует считать превышение 70 процентиля. Для уменьшения осложнений  родоразрешение следует проводить до 39 нед.

Abreham Tsur (США) сообщил о разработанной модели машинного обучения для прогнозирования дистоции плечиков и оптимизации способа родоразрешения, выложенную в открытом доступе на сайте: MFM calculator.org.

Charlotte Jansen (Нидерланды) сделала небольшое сообщение о прогнозировании предлежания плаценты при проведении УЗИ в 20 нед. беременности, отметив, что пороговым значением является менее 13,5 мм от нижнего края плаценты до внутреннего зева шейки матки, а трансабдоминальное сканирование следует выполнять как с полным, так и опорожненным мочевым пузырем, без компрессии на шейку матки.

Anca Panaitesca (Великобритания/Румыния) представила небольшое сообщение о материнской смертности в Европе. Проанализировав причины смерти: прямые (тромбоэмболию, кровотечение, преэклампсии, инфекции, эмболия околоплодными водами) и непрямые (болезни сердца, нервной системы, пневмония, онкология и суицид), она представила региональные различия. В то время как в Северной Европе, а также в Румынии преобладали прямые причины материнской смертности 54% и 72% соответственно, в Великобритании они составили всего 36% в связи с доминированием непрямых причин. Автор отметила, что снижение прямых причин материнской смертности возможно при обеспечении регулярного симуляционного тренинга критических ситуаций в акушерстве.

Наибольший интерес в акушерской сессии вызвала презентация Mahamed Momtaz (Египет) – менеджмент приращенной плаценты. Исходя из того, что ежегодное количество выполняемых в Египте операций кесарева сечения такое же, как и во всем Евросоюзе (количество родов в Египте – 2,6 млн. (2018), в ЕС – 5 млн.), а процент КС – 43% и 30% соответственно, автор доклада, работающий в акушерском госпитале 3-го уровня, поделился богатым личным опытом и представил пошаговый алгоритм ведения рожениц с этой грозной патологией, мрачно пошутив, что наиболее тяжелые случаи ассоциируют с высокой заболеваемостью и смертностью как для пациентки, так и для врача!

Сессия по нейросонографии плода была завершающей в программе конгресса. Lorena Hormazabai (Чили) предложила включить оценку переднего и заднего серединного комплекса и проксимальные границы полушарий мозга в базовый протокол рутинного УЗИ во 2–3 триместрах беременности. Результаты проспективного исследования, проведенные Nadine Hahner и ее коллегами из Барселоны, показали, что при умеренной изолированной вентрикуломегалии наблюдается нарушение созревания коры головного мозга, что сопровождается характерными региональными изменениями определенных борозд и участков мозга и ассоциируется с девиантными ранними поведенческими реакциями ребенка.

В двух следующих сообщениях, посвященных оценке размеров мозолистого тела, были представлены несколько противоречивые данные. Miriarm Perez-Guz (Испания) отметила, что у плодов с грубыми врожденными пороками сердца размеры мозолистого тела оказались меньше, чем в контрольной группе, вследствие уменьшения церебральной перфузии. По её мнению, мозолистое тело следует расценивать как легко оцениваемый пренатальный биомаркер неврологического развития при врожденных сердечных дефектах.

Напротив, Eldad Katorza (Израиль) заявил, что согласно результатам проведенного им исследования, последующее неврологическое развитие плодов/детей с коротким (менее 5 процентилей) мозолистым телом не отличалось от контрольной группы.

Украшением этой сессии, да и всего конгресса, стала потрясающая презентация Ritsuko Pooh (Япония) о возможностях и проблемах фетальной нейросонографии. В ее докладе, как всегда красочно и насыщенно проиллюстрированном высококачественными эхограммами мозга плода, с применением самых новейших ультразвуковых технологий, были продемонстрированы примеры диагностики различных нарушений его развития на разных стадиях формирования – пролиферации, миграции и постмиграционной детерминизации.

Также был сделан акцент на целесообразность широкого использования современных лабораторных молекулярно-генетических технологий и необходимости пато-морфологической верификации обнаруженной патологии.

Не менее интересным и зрелищным был завершающий на этом конгрессе доклад Guillermo Azumendi (Испания), в котором наглядно была продемонстрирована пошаговая техника ультразвуковой визуализации перекреста зрительного нерва. По мнению спикера, поделившегося ссылкой (drive.google.com/open?id=1NgR5Fe0xYTTcnueGaRHxYH3KIN8r3nZ6) видеопрезентации этой методики, ее можно легко освоить и применять при рутинной нейросонографии.

Всего на конгрессе выступило 144 спикера, которые представили 183 сообщения, проходивших в неимоверной атмосфере единства интересов и устремлений, демократичности и взаимоуважения, острых, но корректных дискуссий, строгой, но доброжелательной критики, тонкого юмора и самоиронии.

Также стоит отметить слаженную работу оргкомитета, в чем несомненная заслуга всей команды FMF во главе с непревзойденным Кипросом Николаидесом, гениальным врачом и ученым-исследователем, главным режиссером и продюсером этого уже 18-го пятидневного марафона научной мысли.

Наконец, в качестве десерта, участников конгресса ожидала вечерняя экскурсия в Алтею – небольшой, но невероятно красивый городок, сохранивший уникальную архитектуру прошлых веков. Этот райский уголок Валенсии, облюбованный живописцами и фотохудожниками благодаря потрясающему природному ландшафту, тихой гавани, небольшому рыбацкому порту, шикарным яхтам, обширным галечным пляжам, утопающим в цветах и зелени холмов роскошных вилл, белоснежных домиков и церквей, украшенных фресками и колоритной керамикой, приютил своих многочисленных гостей в уютных кафе и ресторанах, угощая изысканной местной кухней и музыкой прибоя.

Ну, а в самом Аликанте этот субботний вечер завершился незабываемой конной корридой, где под взрывы оваций горячей испанской публики, лихие отважные рехеанадоры (конные тореадоры) виртуозно управляя своими грациозными лошадьми, показывая чудеса выездки и конной хореографии, играючи мастерски сражались с могучими боевыми быками, у которых, к сожалению, не было шансов увидеть прекрасный закат этого дня.

Тем не менее, эмоциональный подъем и ощущение триумфа, царившие на трибунах, перекрыли драматизм ситуации, в которой сплелись воедино торжество победы и трагедия, слава и смерть, а жизнелюбие и открытость темпераментных испанцев сохранили ощущение всеобщего праздника.

Очередным полуночным салютом город прощался с участниками конгресса. Adios Alicante! Hasta la vista!

Гіпотиреоз під час вагітності

Гіпотиреоз є найпоширенішою формою дисфункції щитоподібної залози під час вагітності [1]. Під час вагітності відбуваються динамічні зміни гомеостазу щитоподібної залози. Щитоподібна залоза збільшується у розмірах, нормальна кількість тиреотропного гормону (ТТГ) зменшується, а рівень тироксину (Т4) та трийодтироніну (Т3) збільшується приблизно на 50%. Збільшення Т4 і Т3 необхідне для підтримки вільного тироксину (fT4) у нормальному діапазоні, оскільки під час вагітності відбувається збільшення глобуліну, який зв’язує статеві гормони на 50% [2].

Найбільше зниження рівня сироваткового ТТГ спостерігається протягом першого триместру через підвищений рівень ХГЛ в сироватці крові, що безпосередньо стимулює рецептори ТТГ і тим самим збільшує вироблення тиреоїдних гормонів. Після І триместру нормальний діапазон ТТГ поступово зростає у ІІ та ІІІ триместрах, але залишається нижчим, ніж у невагітних жінок [3].

Незважаючи на те, що зниження ТТГ спостерігається у всіх групах населення, ступінь цього зменшення значно відрізняється між різними расовими та етнічними групами. Тому, згідно з останніми рекомендаціями Американської Тиреоїдної Асоціації, коли це можливо для визначення нормального референтного діапазону ТТГ, слід користуватися орієнтованими для популяції нормами [3].

Діагноз явного первинного гіпотиреозу під час вагітності ґрунтується на виявленні підвищеної концентрації ТТГ (вище популяційної, або триместр-специфічної норми, або вище 4,0 мМО/л, коли місцева норма відсутня) у поєднанні зі зниженням концентрації fТ4) (нижче референтної норми для вагітних жінок). Субклінічний гіпотиреоз визначається як підвищення ТТГ при нормальній концентрації fТ4 [4].

Ізольована гіпотироксинемія визначається як зниження рівня fT4 нижче 2.5–5 перцентиля у поєднанні з нормальним рівнем ТТГ [3].

Первинний явний гіпотиреоз

Було доведено, що явний гіпотиреоз пов'язаний з підвищеним ризиком небажаних ускладнень вагітності [5], а також несприятливих наслідків для нейрокогнітивного розвитку плода [6]. Несприятливі наслідки, пов'язані з явним материнським гіпотиреозом, включають підвищений ризик передчасних пологів, низької ваги при народженні, викидня і зниження IQ потомства. Abalovich та співавт. продемонстрували, що жінки з явним гіпотиреозом без адекватного лікування мають ризик викидня приблизно 60% [7]. Leung та співавт. [8] виявили ризик гестаційної гіпертонії 22% у вагітних з явним гіпотиреозом. Allan і співавт. [9] також описали підвищений ризик смерті плоду у даної групи вагітних. Разом ці дані демонструють чіткий зв'язок між явним гіпотиреозом і ризиком для вагітної та плоду.

Субклінічний гіпотиреоз

Субклінічний гіпотиреоз також асоціюється з підвищеним ризиком несприятливих наслідків вагітності у більшості, але не у всіх дослідженнях, почасти тому, що окремі дослідження використовують різні норми для визначення підвищеної концентрації ТТГ. Крім того, багато досліджень не враховують рівень антитіл до тиреопероксидази (АТПО).

З метою обговорення, дослідження, у яких вивчалася зв'язок між підвищеною концентрацією ТТГ у матері і несприятливими клінічними наслідками, можуть бути в цілому поділені на три категорії на основі несприятливих кінцевих точок: вплив на результат вагітності (тобто втрата вагітності), несприятливі перинатальні наслідки (тобто передчасні пологи, гіпертонічні розлади та ін.) і вплив на нейрокогнітивний розвиток (IQ) у нащадків.

Втрата вагітності

Втрата вагітності на ранніх термінах зустрічається приблизно у 10% випадків, за різними даними [10]. Оскільки більшість втрат відбувається ще до появи клінічних ознак вагітності, це є складною кінцевою точкою дослідження. Тим не менше, у різних дослідженнях був продемонстрований зв'язок між високим рівнем ТТГ і втратою вагітності. Negro і співавт. повідомили про значно більш високу частоту викидней у АТПО-негативних вагітних з концентрацією ТТГ від 2,5 до 5,0 мМО/л у порівнянні з тими, у кого концентрація ТТГ була нижче 2,5 мМО/л (6 ,1% та 3,6%) [11]. Benhadi et al. також провели проспективне когортне дослідження, присвячене ризику втрати вагітності (яка визначалось як викидень, смерть плода або новонародженого) у 2497 голландських жінок. У цій групі вагітних без явного гіпотиреозу ризик втрати дитини підвищувався при більш високих рівнях материнської ТТГ, хоча результати слід інтерпретувати з обережністю, враховуючи дуже невелике число вивчених випадків, а також неоднорідність кінцевої точки дослідження [12]. У австралійській когорті рівні ТТГ на ранніх термінах вагітності >95-го перцентиля були пов'язані з підвищеним ризиком викидня (OR 3,66), хоча випадки субклінічного і явного гіпотиреозу були поєднані [13]. У іншому ретроспективному дослідженні, у якому були визначені параметри щитоподібної залози у зразках, отриманих на ранніх термінах вагітності, від 202 вагітних, чия вагітність згодом перервалась, показало більш високі середні значення ТТГ і більш низькі концентрації FT4, а також більш високу поширеність концентрацій ТТГ >97, 5-го перцентилю і конценрацій FT4 <2,5-го перцентилю в порівнянні з 3592 нормальними вагітними [14]. Liu і його колеги [15] продемонстрували поступове збільшення ризику викидня зі збільшенням концентрації ТТГ. Цей ефект був посилений у АТПО-позитивних вагітних.

Передчасні пологи та інші ускладнення вагітності

Найбільше дослідження, що вивчає зв'язок материнського гіпотиреозу і передчасних пологів, було виконано Casey et al. [16] у когорті з 17 298 вагітних жінок. Субклінічний гіпотиреоз був пов'язаний з підвищеним ризиком передчасних пологів у терміні <34 тижнів (4% та 2,5%, р=0,01), але не з передчасними пологами у терміні <32 тижнів (2,5% та 1%, р=0,07) або <36 тижнів (7% та 6%, р=0,39). Вплив тільки на термін вагітності менше 34 тижнів викликає питання. У подальшому дослідженні Cleary-Goldman et al. [17] не був виявлений зв'язок між підвищеним рівнем ТТГ та недоношеністю <37 тижнів. В інших дослідженнях також вивчали цей потенційний несприятливий зв'язок, проте результати виявились суперечливими [9, 13, 18–21]. Це може бути частково пояснено тим, що у деяких дослідженнях групи явного та субклінічного гіпотиреозу були об’єднані [9, 13], в інших дослідженнях використовувались різні референтні норми ТТГ [20], а в деяких  була дуже мала кількість вагітних [18, 21]. У нещодавньому дослідженні порівнювали використання референтних значень ТТГ >4,0 мМО/л з ТТГ >2,5 мМО/л [22]. І хоча рівень ТТГ>2,5 мМО/л не був пов'язаний з передчасними пологами, у жінок з ТТГ >4,0 мМО/л ризик передчасних пологів <37 і <34 тижнів гестації підвищувався в 1,9 і 2,5 рази відповідно. Цікаво, що цей зв'язок не спостерігався після виключення АТПО-позитивних жінок або жінок з супутніми захворюваннями. Це підкреслює важливість проведення поглибленого аналізу.

У більшості великих досліджень, присвячених прееклампсії і гіпертонічним розладам, за одним винятком [23], не було виявлено зв'язку цих ускладнень з підвищеним рівнем ТТГ [9, 17, 19]. Мannisto і співавт. [24, 25] оцінили взаємозв'язок між наслідками вагітності і функціональними пробами щитоподібної залози, отриманими у 12 тижнів вагітності, у 5805 жінок. Не було виявлено несприятливого зв'язку між функцією ЩЗ і перинатальною смертністю. В окремому великому дослідженні, яке було присвячене вивченню взаємозв'язку між субклінічним гіпотиреозом і масою тіла при народженні, не виявлено впливу на дуже низьку (<2500 г) або високу (>4000 г) вагу при народженні [17]. У нещодавньому мета-аналізі було проаналізовано зв’язок функції щитоподібної залози з результатами вагітності. Автори виявили підвищений ризик ускладнень вагітності (переривання вагітності, передчасні пологи і відшарування плаценти) при субклінічному гіпотиреозі на ранніх термінах вагітності, хоча субклінічний гіпотиреоз по-різному визначався в різних дослідженнях [26].

Разом, незважаючи на деякі відмінності у дизайні досліджень, застосованих біохімічних нормах і кінцевих точках, вищезгадані дослідження в цілому вказують на підвищений ризик ускладнень, особливо втрати вагітності і передчасних пологів, в зв'язку з підвищенням концентрації ТТГ. Важливо, що цей ефект посилюється у АТПО-позитивних жінок.

Вплив на нейрокогнітивний розвиток у нащадків

Ефекти гіпофункції щитоподібної залози у матері на нейрокогнітивний розвиток плода менш очевидні. На підтримку несприятливого впливу, пов'язаного з материнським гіпотиреозом, дані великого дослідження типу «випадок-контроль» продемонстрували зниження IQ на сім пунктів у дітей, народжених від жінок з явним гіпотиреозом, у порівнянні з контрольними еутиреоїдними жінками [6]. Дані також підтверджують затримку розвитку рухових навичок, мовного розвитку і уваги у віці 7–9 років. Подальші дослідження показали аналогічний вплив на дітей, народжених від жінок з ізольованою гіпотироксинемією [27–37]. Окремо у трьох невеликих дослідженнях, де аналізувались тільки позитивні АТПО, також показаний вплив на нейрокогнітивний розвиток у нащадків, але ці дані повинні бути підтверджені у більших дослідженнях [38–40].

Проте на відміну від цих даних, у великому проспективному рандомізованому дослідженні СATS, у якому вивчалась користь скринінгу ТТГ та FT4 у вагітних жінок, не було продемонстровано поліпшення когнітивної функції у дітей у віці 3 років, матері яких одержували лікування у зв’язку з гіпотиреозом або гіпотироксинемією [41]. В іншому дослідженні 677 жінок з субклінічним гіпотиреозом і 526 жінок з ізольованою гіпотироксинемією були рандомізовані для лікування або плацебо. У цьому дослідженні також не продемонстровано значного впливу лікування на IQ потомства у віці 5 років [42]. Слід, однак, зазначити, що відсутність позитивних даних не виключає потенційного шкідливого впливу і не виключає теоретичної ефективності лікування. Важливо розуміти, що такі дослідження дуже важко проводити, і в них часто беруть участь досліджувані з великою неоднорідністю щодо важливих параметрів дослідження [3].

Висновки

Враховуючи, всі ці дані, Американська Тиреоїдна Асоціація рекомендує лікування явного первинного гіпотиреоза під час вагітності.

Лікування субклінічного гіпотиреозу рекомендоване:

• АТПО-позитивним вагітним, з рівнем ТТГ вище референтної норми;
• АТПО-негативним вагітним, з рівнем ТТГ вище 10 мМО/л.

Можливість лікування повинна бути розглянута для:

• АТПО-позитивних вагітних, з рівнем ТТГ вище 2,5 мМО/л та нижче референтної норми;
• АТПО-негативним вагітним з рівнем ТТГ вище референтної норми та нижче 10 мМО/л.

Лікування НЕ рекомендоване:

• АТПО-негативним вагітним з рівнем ТТГ нижче референтної норми;
• при ізольованій гіпотироксинемії.