Ошиблась ли природа, создав прогестерон?

 27 марта в Днепропетровске прошла конференция с международным участием «Репродуктивое здоровье женщины».

Открыл конференцию д. мед. н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии, клинической фармакологии и фармакоэкономики, проректор по научной и лечебной работе Виталий Иосифович Мамчур.

Виталий Иосифович начал свое выступление с напоминания определений о двух науках о лекарствах, равноценных по значимости в современной медицине.

Фармация (фармацевтика) – наука о распознавании и изготовлении лекарств (Толковый словарь В. Даля, 1880 г.).

Фармакология – часть врачебной науки о действии и употреблении лекарств, снадобий (Толковый словарь В. Даля, 1880 г.). Фармакология изучает не только действие лекарства, но и взаимодействие его с организмом.

Эти науки очень тесно взаимосвязаны между собой и являются, по сути, неотъемлемыми частями процесса познания сути врачевания: «Фармация без фармакологии слепа, а фармакология без фармации – мертва» (Громов Л. А.,2011 г.).

Согласно опроса врачей, существуют различные критерии назначения того или иного препарата, руководствуясь рядом объективных или субъективных причин: «что есть в отделении», «хорошо известный препарат», «рассказали коллеги», а 12% врачей просто не могут объяснить причину назначения того или иного препарата.

Так чем же руководствоваться при выборе терапии? Есть ли критерии? Особенно, если это препараты, применяемые во время беременности?

Примером для дискуссии стал вопрос сходства и различия биоидентичного прогестерона и синтетических гестагенов в качестве альтернативы во время беременности.

Профессор остановился на ряде дискуссионных моментов, которые возникают в последнее время в отношении прогестерона, с ремаркой «нам говорят, что прогестерон не всасывается вагинально, и что более эффективны пероральные формы гестагенов при бесплодии и сохранении беременности». 

Сложно оценить значимость каждой беременности для любой женщины, желающей ее сохранить, однако несложно представить желание женщины забеременеть и сохранить беременность, если она решилась на процедуру ЭКО или другие методы ВРТ. Не менее заинтересованы в этой беременности и репродуктологи, чей труд полностью посвящен поиску и использованию самых эффективных и прогрессивных методов лечения бесплодия, чтобы дать возможность обрести счастье материнства или отцовства своим пациентам. Назначения репродуктологов продиктованы последними международными руководствами, в которые входят препараты с наиболее высокими показателями эффективности и безопасности.

Учитывая высокую медикаментозную нагрузку женщины в циклах ЭКО, одним из важных критериев является безопасность для матери и ее будущего ребенка. Все усилия репродуктологов направлены на использование каждого шанса женщины стать матерью, возможно, последнего в ее жизни.

Предлагаю обратитья к экспертам по бесплодию и сохранению беременности, к мнению специалистов, посвятивших этому вопросу  всю свою медицинскую деятельность: к международному опросу репродуктологов, который проводился на протяжении двух лет по всему миру и опубликован в 2014 году (* – Luteal-phase support in assisted reproduction treatment: real-life practices reported worldwide by an updated website-based survey Reprod Biomed Online. 2014 Mar; 28(3): 330-5).

 В опросе приняли участие репродуктологи с 5 континентов, 82 клиник, 284 600 циклов. Один из вопросов, который задавался, – «Какие препараты вы используете для поддержки лютеиновой фазы?»

Что же ответили репродуктологи? Какие наиболее эффективные препараты, согласно последним международным стандартам, используют они в своей практике при бесплодии и пролонгировании беременности у женщин с экстракорпоральным оплоотворением и другими репродуктивными технологиями? Вы можете убедиться, что более 90% репродуктологов назначали вагинальные формы прогестерона, среди которых лидирующим препаратом во всем мире является Утрожестан^ТМ*.

 Почему же репродуктологи назначают препарат, который якобы не всасывается вагинально? И кому больше доверять: международному опросу специалистов высокого уровня, руководствующихся международными стандартами, или...?

Еще один дискуссионный вопрос: «доза прогестерона в 100 мг в 10 раз больше, чем доза дидрогестерона, и в 10 раз выше лекарственная нагрузка на печень». Уважаемые коллеги, мы все не химики, но имея высшее медицинское образование, смогли бы вы сказать, что 100 мл воды будет более токсично для печени, чем 10 мл перекиси водорода (отличие в формуле ведь несущественное)? Или 100 мл этилового спирта по сравнению с метиловым?

 При этом стоит еще раз подчеркнуть то, что вы прекрасно знаете: при пероральном приеме препаратов всегда будет первичное прохождение лекарства через печень. Это основы физиологии, известные каждому врачу. Гормон, введенный перорально, будет проходить первичный пассаж через печень, в отличие от вагинального пути введения.

Второй момент: некорректно сравнивать дозы различных химических веществ, способы введения, это разные вещества, биоэквивалентные и сопоставимые по гестагенным эффектам. Вы можете видеть таблицу профессора А. Шиндлера (табл. 1), где приведены дозировки всех гестагенов по способности вызывать секреторную трансформацию эндометрия и подавлению овуляции. 

Еще одна ремарка: «говорят, что в отличие от прогестерона, дидрогестерон не подавляет овуляцию»...

Из таблицы видно, что все гестагены способны подавлять овуляцию. Помимо этого, введя в поисковую систему словосочетание на английском языке «dydrogesterone contraceptive», вы сможете увидеть данные пилотного исследования, в котором показано, что данная молекула мога бы использоваться в качестве орального контрацептива...

Факт подавления дидрогестероном овуляции не вызывает сомнений. Тогда из этой таблицы можно было бы сказать, что для подавления овуляции необходима в 10 раз меньшая доза дидрогестрона, чем прогестрона?

Мы только что разобрались, что все гестагены и прогестерон способны подавлять овуляцию, соотвественно данное правило должно распространяться и на другие гестагены, назначаемые во время беременности, а не только на прогестерон.

Однако, есть законы физиологии, согласно которым, во время беременности работают иные механизмы регулирования синеза прогестерона (Д. Гарднер, Д. Шобек. Базисная и клиническая эндокринология. Книга 1 /Пер. с англ. – М.: Издательство БИНОМ, 2010. – 464 с.). Классические петли обратной связи регуляции продукции ФСГи ЛГ аденогипофизом, связанные с колебаниями уровня половых стероидов в крови, в период беременности не работают. После имплантации гормональным стимулятором функции желтого тела становится чХГ трофобласта, а затем плацента. 

Концентрация прогестерона в плазме материнской крови прогрессивно повышается в течение всей беременности и его продукция не зависит от факторов, которые обычно регулируют стероидные синтез и секрецию в менструальном цикле.

Если бы во время беременности работал принцип обратной отрицательной связи в отношении прогестерона, его рост до 39 недели был бы невозможен.

 Отдельным пунктом хочется остановиться на «ненужных метаболитах» прогестерона. Кто может сказать, что есть что-то лишнее в гормоне, который создала природа для сохранения беременности?

 Все метаболиты важны для физиологического течения беременности и выполняют необходимые функции для ее пролонгирования, особенно важны токолитический и нейропротекторный эффекты.

Перечислю только несколько фактов: в этом году заканчивается крупное международное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по влиянию прогестерона на пациентов с ЧМТ, так как десятки исследований показали способность прогестерона повышать выживаемость людей после травм мозга за счет его нейропротекторного действия.

Следующая ремарка: «говорят, что в отличие от дидрогестрона, прогестерон способен подавлять выработку собственного прогестерона. Причина: обратная отрицательная связь с ФСГ и ЛГ.

Токолитический эффект прогестерона на поздних сроках беременности стал одним из самых частых вопросов в докладах на международных конгрессах. Мета-анализ Роберто Ромеро 2012 года показал, что назначение вагинальных форм прогестерона у женщин из групп риска снижает частоту наступления ПР и снижение общего показателя неонатальной смертности. Доказательный уровень I-a.

По гестагенам таких данных нет – разве это не весомый аргумент в пользу назначения естественного прогестерона, который является выбором репродуктологов на протяжении многих лет во всем мире? Назначение Утрожестана на этапе прегравидарной подготовки, ранних сроках и возможность его использования на поздних сроках позволяет соблюдать принцип преемственности терапии естественным гормоном беременности.

 Хочу также отметить, что в инструкции лекарственных средств всегда указана молекула (международное непатентованное название), и в инструкциях прогестеронов указана молекула «прогестерон», в инструкциях синтетических гестагенов – название той молекулы, которая явялется действующим веществом в этом препарате, которые могут быть производными, но не идентичными прогестерону.

То, что мы знаем сегодня о беременности – лишь верхушка айсберга, чья подводная часть в десятки раз больше, и стоит ли рисковать, имея в распоряжении возможность терапии биоидентичным прогестероном? Имеем ли право мы осуждать природу и говорить, что она ошиблась, синтезировав прогестерон, а не другую молекулу?