Субклинический гипертиреоз: диагностические критерии и принципы лечения*

* Обзор руководства европейской тиреоидной ассоциации 2015 года «diagnosis and treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism»

 Введение

В нормальном функционировании репродуктивной системы женщины работа щитовидной железы (ЩЖ) играет одну из ключевых ролей. Именно поэтому акушер-гинеколог, при наличии любых нарушений в этой сфере, исключает данную широко распространенную эндокринную патологию, которая может быть причиной целого ряда патологических состояний: нарушений полового развития, аменореи (первичной или вторичной), ановуляторных циклов, бесплодия, невынашивания беременности, и требует специфического лечения, которое будет определяться характером нарушений гормонального статуса: гипотиреоз или тиреотоксикоз. И зачастую только лабораторная диагностика может дать окончательный ответ относительно диагноза, т. к. клинические проявления не всегда строго специфичны (например, нарушение менструального цикла может встречаться и при гипотиреозе, и при тиреотоксикозе).

Одним из самых распространенныхи широко используемых тестов для выявления пациентов с патологией ЩЖ является определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Этот тест на скрининговом этапе выявления наличия или отсутствия функциональных нарушений ЩЖ признан в мире самым оптимальным и достаточным. Оценка отклонения уровня ТТГ в зависимости от возраста, пола, наличия или отсутствия беременности, триместра беременности позволяют выделить тех пациентов, у которых мы можем предположить наличие тиреотоксикоза (субклинического или манифестного) или гипотиреоза (центрального) в случае выявления сниженного уровня ТТГ. В случае повышения уровня ТТГ предполагается наличие гипотиреоза (субклинического или манифестного).

Для постановки окончательного диагноза и выбора тактики лечения проводится определение уровней периферических гормонов ЩЖ с учетом наличия антител, которые помогают провести дифференциальную диагностику тиреотоксикоза или центрального гипотиреоза, субклинической или манифестной формы заболевания, при сниженном уровне ТТГ, а при повышенном уровне ТТГ поставить диагноз субклинического или манифестного гипотиреоза.

На сегодня одной из проблемных тем в эндокринологии остаются варианты дисфункции ЩЖ, которые относятся к категории субклинических форм: субклинический гипертиреоз и гипотиреоз. В данных ситуациях перед специалистом всегда возникает целый ряд вопросов, на которые нет окончательных ответов: связана ли клиническая картина с патологией ЩЖ и необходимо ли лечить, если да – то как? Ведь уровни периферических гормонов, которые ответственны за развитие клинической картины заболевания, находятся в пределах референтных значений, имеет место только отклонения уровня ТТГ.

В данной статье вниманию акушеров-гинекологов предлагаются рекомендации руководства Европейской Тиреоидной Ассоциации (European Thyroid Association, ЕТА) по диагностике и лечению пациентов с эндогенным субклиническим гипертиреозом (ЭСГ), опубликованные в 2015 году и ставшие результатом большой работы специальной группы специалистов в данной области.Уровень доказательности каждой рекомендации дан в соответствии с мировыми стандартами: качество выражено в плюсах (+низкое, ++ умеренное, +++ высокое) и сила (1 – строгая, 2 – слабая). С полным текстом данного руководства можно ознакомиться на сайте European Thyroid Journal.

Эндогенный субклинический гипертиреоз (ЭСГ)

ЭСГ может быть результатом болезни Грейвса, автономно функционирующего узла ЩЖ и многоузлового зоба. Диагностика основывается на выявлении постоянно сниженного (субнормального) уровня ТТГ при уровне свободных гормонов ЩЖ, соответствующих референтным пределам.

Большое количество проспективных когортных исследований показывают, что ЭСГ связан с повышенным риском смертности от ишемической болезни сердца, случаев фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности, переломов и повышением уровня общей смертности у пациентов с уровнем ТТГ <0,1 мМЕ/л (2-я степень ЭСГ). Поэтому, несмотря на отсутствие рандомизированных проспективных исследований, есть свидетельства, что лечение ЭСГ показано пациентам старше 65 лет со 2-й степенью ЭСГ, для того, чтобы избежать серьезных сердечно-сосудистых последствий, переломов и риска прогрессирования заболевания до манифестного гипертиреоза. Лечение может быть рассмотрено у больных старше 65 лет с уровнем ТТГ 0,1–0,39 мМЕ/л (1-я степень ЭСГ), так как ЭСГ связан с повышенным риском фибрилляции предсердий, а также может быть оправданным у пациентов в возрасте до 65 лет со 2-й степенью ЭСГ из-за риска прогрессирования, особенно при наличии симптомов и/или базовых факторов риска или сопутствующих заболеваний. Нет данных о целесообразности лечения бессимптомных молодых пациентов с 1-й степенью ЭСГ. Таких больных следует наблюдать без лечения по причине низкого риска прогрессирования к манифестному гипертиреозу и слабых доказательств неблагоприятных последствий для здоровья.

Этиология и распространенность ЭСГ

Наиболее частые причины ЭСГ: болезнь Грейвса, токсическая аденома и токсический многоузловой зоб. В то время как болезнь Грейвса является наиболее распространенной причиной ЭСГ у более молодых пациентов (<65 лет) в регионе с нормальным йодным обеспечением, токсическая аденома и токсический многоузловой зоб относительно чаще встречается в йододефицитных районах у пожилых людей (³65 лет) [8].

Распространенность ЭСГ значительно варьирует от 0,6 и 16% [8-10], в зависимости от критериев диагностики, возраста и пола населения, потребления йода. В исследовании National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) выполнена оценка наличие антител ЩЖ, ТТГ и свободного тироксина (Т4св) у людей старше 12 лет, которые представляли географическое и этническое распределение населения США [11]. Распространенность ЭСГ составила 0,7% при значениях порога отсечки ТТГ <0,1 мМЕ/л, и 1,8% с точкой отсечения ТТГ <0,4 мМЕ/л. ЭСГ является относительно частым состоянием в йододефицитных регионах и его распространенность составляет 15% в популяции людей старше 70 лет [12].

Низкие уровни ТТГ также могут быть следствием ятрогенных (экзогенных причин), связанных с лечением гормонами ЩЖ: высокие дозы тиреоидных гормонов у пациентов с раком щитовидной железы, у пациентов при лечении гипотиреоза или по другим причинам. Данное руководство рассматривает только вопросы диагностики и лечения ЭСГ.

Диагностика и определение этиологии ЭСГ

Диагностика ЭСГ основывается исключительно на результатах лабораторных исследований, а не клинических критериях. ЭСГ определяется при наличии субнормального уровня ТТГ на фоне нормальных уровней Т4св, общего трийодтиронина (Т3общ) и/или свободного трийодтиронина (Т3св) [2–7].

Современные возможности лабораторного тестирования могут определять крайне низкие уровни ТТГ — 0,01–0,02 мМЕ/л. В соответствии с этим, можно выделить две категории ЭСГ [2–7]:

• 1-я степень ЭСГ: ТТГ 0,1–0,39 мМЕ/л;
• 2-я степень ЭСГ: ТТГ <0,1 мМЕ/л.

Определение ТТГ в сыворотке крови является наиболее чувствительным тестом диагностики и оценки тяжести ЭСГ [2, 5, 13, 14]. Уровни Т4св и Т3св, как правило, находятся в области средневысоких значений референсного диапазона при субклиническом ТТГ и могут помочь дифференцировать ЭСГ и манифестный гипертиреоз [3–5]. При гипертиреозе сывороточный уровень Т3 часто более повышен, чем Т4, что вызвано чрезмерным производством ЩЖ Т3. Исследование Т3общ часто предпочтительнее в клинической практике, потому что анализы, оценивающие T3св, менее точны, чем исследование Т4св [5, 14]. Тем не менее, определение уровня Т3св в дополнение к ТТГ помогает в раннем выявлении дисфункции ЩЖ. Его избыток вызван фокальной или мультифокальной автономией ЩЖ у пациентов с зобом, проживающих в районах йодного дефицита [14]. У этих пациентов с неопределяемым уровнем ТТГ и нормальными уровнями T4св и Т3общ, определение Т3св позволяет провести дифференциальную диагностику между ЭСГ и явным T3-тиреотоксикозом [15].

Перед постановкой диагноза ЭСГ необходимо проведение качественного лабораторного тестирования и адекватная интерпретация уровней гормонов ЩЖ с учетом возможного влияния на их уровни целого ряда факторов, в том числе с учетом физиологических состояний (например, беременность), наличия интеркуррентных заболеваний, приема препаратов и возможных артефактов при лабораторном тестировании.

ЭСГ следует дифференцировать от других причин низкого уровня ТТГ центрального генеза, таких как прием препаратов, подавляющих ТТГ (допамин, высокие дозы глюкокортикоидов, аналоги соматостатина, добутамин, амфетамин, бексаротен, бромокриптин), наличие психических заболеваний, синдрома псевдодисфункции ЩЖ при соматической патологии и гипоталамо-гипофизарных расстройств, которые вызывают дефицит тиреотропин-рилизинг-гормона или тиреотропного гормона. Уровни Т4св и Т3св при этом, как правило, низко нормальные [4, 6].

Необходимо обязательное исключение причин, которые временно снижают уровень ТТГ, такие как подострый, «молчащий» или послеродовой тиреоидит [3–6]. Беременность и пожилой возраст могут затруднить диагностику ЭСГ. Увеличение концентрации хорионического гонадотропина человека может приводить к снижению ТТГ у 18% беременных на ранних сроках, большинство из которых будет иметь нормальные концентрации Т4св [16]. Кроме того, изменение уровня ТТГ может наблюдаться у пациентов пожилого возраста в связи со старением и потенциальным изменением в оси гипоталамус–гипофиз–ЩЖ [17, 18].

Потребление йода и/или приём препаратов часто приводят к вторичным изменениям ЩЖ на фоне нетиреоидной патологии у пожилых людей, что еще более осложняет диагностику ЭСГ (4).

Целый ряд исследований показали сдвиг уровня ТТГ в сторону больших концентраций у здоровых лиц преклонного возраста в регионах с нормальным потреблением йода [19]. В противоположность этому, концентрация ТТГ может быть ниже нормального диапазона у некоторых здоровых долгожителей в йододефицитных районах [20, 21]. Низкий уровень ТТГ, снижение в сыворотке Т3 и увеличение в сыворотке крови реверсного Т3 позволяет предположить возрастозависимое снижение активности 5'-дейодиназы или изменения в питании у очень пожилых пациентов с длительно существующим йодным дефицитом [21]. Наконец, субнормальные уровни ТТГ в сыворотке крови часто наблюдаются у людей с темной кожей и здоровых курильщиков [4, 6, 22].

Сцинтиграфия и тест с 24-часовым поглощением радиоактивного йода позволяют дифференцировать пациентов с болезнью Грейвса с нормально диффузным увеличенным поглощением йода; «теплыми» или «горячими» узлами при токсическом многоузловом зобе и автономно функционирующими узлами ЩЖ; пациентов с тиреоидитом; пациентов, получающих гормоны ЩЖ и йодсодержащие препараты при отсутствии или сниженном поглощении радиоактивного йода [2–6, 13].

Измерение 24-часовой экскреции йода с мочой может помочь подтвердить предполагаемое чрезмерное потребление йода [4, 6].

Проведение УЗИ с цветным допплером дает информацию о размерах ЩЖ, ее эхогенности, наличии/отсутствии узлов и васкуляризации, а проведение тонкоигольной аспирационной биопсии поможет выявить рак ЩЖ при многоузловом зобе с гипофункционирующими узлами [4–6, 13].

Рекомендации по диагностике ЭСГ

Первый уровень исследований: установить стойкий характер изменений уровней гормонов ЩЗ.

1. Мы рекомендуем исследование уровня ТТГ как тест первого уровня для диагностики ЭСГ. При выявлении низкого уровня ТТГ необходимо исследовать гормоны ЩЖ (свT4 и общT3 (или свТ3)) [2, 5, 13, 14] (1/+++).
2. ТТГ должен быть использован для оценки тяжести ЭСГ и выделения градаций: 1-я степень (ТТГ 0,1–0,39 мМЕ/л), 2-я степень (ТТГ <0,1 мМЕ/л) [2, 5, 13, 14] (1/+++).
3. Следует исключить причины транзиторного снижения ТТГ, не связанные с ЭСГ, такие как прием препаратов, недостаточность гипофиза или гипоталамуса, психические болезни и синдром эутиреоидной патологии [4–7] (1/+).
4. При сниженном или погранично низком уровне ТТГ и концентрации гормонов ЩЖ в пределах или на верхней границе нормального диапазона необходимо повторить исследование через 2–3 месяца, потому что ЭСГ определяется как стойкое снижение уровня ТТГ [2–6] (1/+).

Второй уровень исследований: установить этиологию ЭСГ

5. Рекомендуется выполнить сцинтиграфию и, по возможности, 24-часовый тест захвата радиоактивного йода для определения тактики лечения пациентов с узловым зобом и 2-й степенью ЭСГ [2–6, 13] (1/+).
6. УЗИ с допплерографией может быть информативным у пациентов с ЭСГ и узловым зобом [13] (2/+).
7. Определение уровня антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) могут подтвердить аутоиммунную этиологию индуцированного гипертиреоза [23] (2/+).

Кроме того, АР-рТТГ помогут выявить аутоиммунную реакцию даже при узловом зобе, потому что приблизительно 17% пациентов в йододефицитных районах со сцинтиграфическими критериями токсического многоузлового зоба могут быть положительными по АТ-рТТГ [24].

Третий уровень исследования: установить объем необходимого лечения

О необходимом комплексе оценки рисков, ассоциированных с ЭСГ, рекомендациях о принципах лечения читайте в следующем номере.

 Тесты, рекомендованные Синэво:

• Тиреотропный гормон (ТТГ)/1004
• Рецепторы ТТГ, антитела IgG (АТрТТГ)/1106

 Перечень литературы находится в редакции.