Ни у кого не вызывает сомнения, что в работе акушера-гинеколога сложно обойтись без использования прогестинов. Однако, согласно современным данным, назначение препаратов прогестерона клинически обосновано не только в акушерстве и гинекологии, но и в других сферах медицины. В этой статье мы осветим вопрос использования прогестинов в практике врачей различных специальностей

 Акушерство и репродуктология

С профилактической целью прогестины уже традиционно применяются в прегравидарной подготовке женщин группы риска по невынашиванию, а в качестве патогенетической терапии – в случае привычных потерь беременности. Прогестагены необходимы как для подготовки эндометрия к имплантации (секреторным изменениям), так и для обеспечения децидуализации эндометрия. В случае наступившей беременности назначение прогестинов обосновано в качестве заместительной гормональной терапии у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы – для компенсации дефицита этого гормона.

 В практике современных вспомогательных репродуктивных технологий прогестины также широко применяются. Речь идет о протоколах экстракорпорального оплодотворения, а также о поддержке ранних стадий достигнутой беременности. Так, в 2011 году Кокрановский обзор «Поддержка лютеиновой фазы при вспомогательных репродуктивных технологиях» показал значительную пользу прогестерона в поддержании лютеиновой фазы и преимущества ретропрогестерона (дидрогестерона) над микронизированным прогеcтероном.

В обзоре также указывалось, что добавление других препаратов, таких как эстроген или хорионический гонадотропин человека, по-видимому, не улучшало результаты. При этом не было получено никаких доказательств в пользу определенного пути введения или длительности применения прогестерона. В украинском исследовании, в котором изучали 6188 циклов вспомогательных репродуктивных технологий (А. М. Юзько, 2014), врачи использовали препараты прогестерона у пациенток до 10–12 недели беременности в 100% случаев.

Благодаря иммунотропному действию прогестерона (рис. 1), высока его роль в регуляции профиля иммунного ответа Th1/Th2 от провоспалительных к регуляторным цитокинам, блокировании натуральных киллеров и реализации процесса имплантации. Таким образом, прогестерон является одним из факторов, обеспечивающих сохранение и развитие беременности в ее первом триместре.

 Гинекология и маммология

Эффективность применения прогестинов подтверждена для широкого спектра гинекологических заболеваний. Препараты прогестерона присутствуют в современных схемах лечения эндометриоза, кистозных образований яичников, миомы матки. Менструальные дисфункции, альгодисменорея, предменструальный синдром, синдром поликистозных яичников также являются неоспоримыми показаниями к назначению прогестинов.

В случае дисфункциональных маточных кровотечений прогестины входят в состав терапии, поскольку большинство пациенток с указанной патологией имеет ановуляторные циклы с низким уровнем антагонистов эстрогенов (прогестерона). Прогестины не так эффективно останавливают дисфункциональное маточное кровотечение (ДМК), как эстрогены, однако, действуя как антагонисты последних, они обеспечивают длительную ремиссию после остановки острого ДМК.

Известно, что прогестины ослабляют влияние эстрогенов на клетки-мишени, так как угнетают синтез эстрогенных рецепторов. Именно на антимитотическом, антипролиферативном эффекте прогестинов основано их применение при лечении относительной гиперэстрогенемии и гиперплазии эндометрия.

Роль синтетических прогестинов особенно значима в фармакологической контрацепции. В отличие от прогестерона, его синтетические аналоги стабильны, хорошо всасываются при пероральном приеме и потому обладают высокой биодоступностью. Основной механизм контрацептивного действия почти всех прогестинов состоит в блокаде овуляции посредством угнетения эстроген-индуцированного усиления секреции лютеинизирующего гормона гипофиза, которое осуществляется на гипоталамо-гипофизарном уровне. В дополнение к этому, прогестины повышают вязкость шеечной слизи, способствуя образованию «пробки» в канале шейки и, следовательно, препятствуя проникновению сперматозоидов в полость матки. Замедляется также продвижение яйцеклетки по фаллопиевым трубам. Существенную роль играет быстрая регрессия эндометрия в пролиферативной фазе цикла и его преждевременная секреторная трансформация, атрофические изменения. Входящие в состав КОК прогестины применяются и как монокомпонентные контрацептивы в виде мини-пилли (микродозы прогестинов), посткоитальных препаратов (макродозы прогестинов), имплантатов и депонированных инъекционных форм. Однако наиболее широкое распространение получили КОК, в которых возможное нежелательное действие прогестинов на центральную нервную систему, матку, обмен веществ уравновешивается противодействующим эстрогенным компонентом.

Как известно, заместительная гормонотерапия (ЗГТ) назначается женщинам в периоды пери- и постменопаузы для лечения симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов и (или) с целью профилактики отдаленных последствий гипоэстрогении. Постулируется, что ЗГТ показана всем женщинам «до последнего дня их жизни», находящимся в постменопаузе, обусловленной как естественным угасанием функции яичников, так и хирургическим вмешательством, однако лишь 20% женщин принимают препараты для ЗГТ. Основу ЗГТ составляют эстрогены, которые обычно назначают в комбинации с прогестинами. Наиболее часто в состав препаратов для ЗГТ вводят дидрогестерон, медроксипрогестерон.

Кроме того, препараты прогестинов применяются для оценки секреции эстрогенов и чувствительности эндометрия к половым гормонам, входят в схемы лечения пубертатного и постпубертатного адреногенитального синдрома. 

Самые распространенные в популяции заболевания молочной железы — мастодиния  и фиброзно-кистозная мастопатия — также служат показанием для применения прогестинов.

 

Онкология

Гормонотерапия является одним из  важных методов лечения онкологических больных и находит все большее применение из-за ее эффективности и щадящей природы, проявляющейся нередко меньшим числом осложнений, чем при некоторых других видах терапии. Среди гормональных и антигормональных препаратов, используемых с этой целью, есть более или менее популярные, и есть средства с менее или более широким спектром действия и применения. Прогестины относятся к группе тех гормонотерапевтических средств в онкологии, которые могут быть использованы и по селективным показаниям для лечения так называемых гормонозависимых опухолей (местно-распространенного и метастатического рака эндометрия, в том числе с метастазами в кости, рака яичников, рака простаты), и при значительно более широком круге новообразований, когда речь идет, в частности, о лечении синдрома кахексии-анорексии.

В течение длительного времени в онкологической практике в нашей стране находили применение препараты 17а-оксипрогестерон капроната и медроксипрогестерон ацетата; в последние годы стал доступен мегестрол ацетат. Обладая, как и другие синтетические прогестины, антиэстрогенным эффектом, мегестрол ацетат способен подавлять синтез ДНК и митотическую активность в ткани эндометрия.

Несмотря на то что гормонозависимая форма рака молочной железы у женщин в менопаузе также служит показанием к применению прогестинов, их влияние на пролиферацию эпителия молочных желез представляется более сложным вопросом. Это вызвано, в частности, тем обстоятельством, что по целому ряду данных пролиферативная активность эпителия молочных желез (в противоположность эндометрию) наиболее высока в лютеиновой, а не в фолликулярной фазе менструального цикла. Тем не менее, данных о стимулирующем влиянии МА на митотическую активность в ткани молочных желез не получено, и это не является препятствием к применению препарата при раке молочной железы.

У онкологических больных с кахексией с целью увеличения аппетита (предотвращения потери массы тела), оказания влияния на метаболические нарушения и предотвращения ухудшения качества жизни рекомендуется назначать стероиды, в том числе прогестины (уровень доказательности А). Их лучше использовать только на протяжении короткого интервала времени, лишь после сопоставления соотношения благоприятного результата и побочных эффектов (С). При терапии прогестинами следует рассмотреть вопрос о риске тромбозов (уровень доказательности С).

 

Сексология, дерматология, косметология

Прогестины широко применяются в лечении андрогензависимых дермопатий: угревой сыпи (acne vulgaris), себореи, идиопатического гирсутизма, андрогенной алопеции. Кроме того, прогестерон входит в состав препаратов, применяемых для коррекции сексуальной функции, при снижении половой активности (рис. 2).

Подводя итог сказанному в этой статье, необходимо еще раз подчеркнуть, что внедрение препаратов прогестерона в клиническую практику стало одним из самых важных достижений фармакологии ХХ века. Дискуссия относительно натуральности прогестинов с позиции современных научных взглядов и фармацевтических технологий считается исчерпанной, поскольку мировая фармацевтика идет по пути разработки и внедрения полусинтетических и синтетических препаратов прогестерона и его аналогов. О принципах рационального выбора, фармакодинамике, фармакокинетике и профилактике побочных реакций при назначении прогестинов мы поговорим в следующем номере журнала.

 

В Украине при поддержке компании Abbott с 11 по 13 марта 2014 года был проведен цикл конференций под названием «Основы сохранения жизни». Научные собрания прошли в Донецке, Харькове и Киеве.

Наряду с ведущими украинскими специалистами, в работе киевской конференции принял участие Бруно Люненфельд, почетный профессор факультета естественных наук Университета им. Бар-Илана (Израиль), член Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), Всемирной федерации фертильности (IFFS), Европейского общества акушеров-гинекологов. Профессор Б. Люненфельд знаменит новаторской работой в области репродуктивной медицины. Еще в 1960 г. он описал клиническое использование менопаузального гонадотропина человека. Область исследований профессора включает в себя физиологию и патологии репродуктивной функции мужчин и женщин, стимуляторы, модуляторы синтеза половых гормонов, фармакологическую регуляцию сперматогенеза, фолликулогенеза и овуляции, а также исследование механизмов действия гонадотропинов, ГнРГ и факторов роста на экспрессию генов и стероидогенез.

В Киеве профессор Люненфельд представил доклад о роли прогестагенов в имплантации и первом триместре беременности и привел убедительные данные доказательной медицины в пользу Дуфастона (дидрогестерона) как гестагена выбора для успешной имплантации и дальнейшего прогрессирования беременности.