Досвід лікування звичного викидня  у пацієнток з підвищеною НК-цитотоксичністю, спричиненою гіперандрогенією

 

Вступ

NK-лімфоцити (натуральні кілери, НК) є «ключовими клітинами вагітності». Під час кожного менструального циклу вони формують рецептивний ендометрій, функціями якого є розпізнавання ембріону, його селекція та ініціація процесів імплантації та інвазії. Фактично, це перевірка ембріону щодо генетичної нормальності та «якості», у якій система ендометрій–НК дає згоду на імплантацію (чи не дає, у випадках невідповідності ембріону імунним критеріям чи власно імунної некомпетентності). У подальшому фізіологічному розвитку вагітності НК-лімфоцити утворюють децидуальну оболонку та беруть активну участь в інвазії трофобласту та процесах видозмін спіральних артерій. Ці процеси і є основою формування такого унікального імунного органу як гемохоріальна плацента.

У роботах Beer A. E. [4] вперше було показано, що пацієнти із фізіологічно нормальними, проте високими рівнями НК мають набагато вищий ризик спонтанного переривання вагітності, порівняно з тими, хто має більш низькі рівні НК.

У наших роботах ми теж продемонстрували значення НК-функції як для успішності імплантації, так і для перебігу вагітності [1, 2, 5, 7, 8, 9]. Більшість проведених досліджень підтверджує такі результати, хоча і в них багато розходжень щодо рівнів конкретних параметрів і значень [10, 12].

Проте у деяких клінічних експериментах автори не знаходять підтверджень цим результатам [11]. Ймовірним поясненням такої ситуації, з нашої точки зору, є те, що рівень НК у периферійній крові, звичайно, є не єдиним несприятливим фактором у процесах репродукції.

Крім того, сам по собі рівень НК-лімфоцитів у периферійній крові не обов’язково впливає на кількість і стан ендометріальної популяції НК. У низці робіт продемонстровано більше клінічне значення рівня НК-цитотоксичності (НКц) для нормального перебігу вагітності [3, 12].

Відомо що андрогени потенціюють НК-клітини. Так у жінок НК-відсоток та НКц нижчий порівняно із чоловіками. А у лабораторних тварин кастрація самців призводить до зниження НК-кількості та цитотоксичності. Таким чином, не дивно, що у пацієнток із гіперандрогенним станом дуже часто спостерігається підвищений рівень НКц.

Враховуючи дані невеликих досліджень щодо можливості позитивного впливу кортикостероїдів на перебіг вагітності у жінок із звичним невиношуванням вагітності у разі підвищеного рівня НК-клітин матки, нами було прийняте рішення щодо застосування цієї групи препаратів у комплексній терапії даної групи жінок.

Внутрішньовенний імуноглобулін людини нормальний використовується для лікування звичних викиднів вже більше 20 років, проте досі відсутні однозначні докази його ефективності. У дослідженнях використовуються різні дози та протоколи введення, різні підходи до формування груп. Ймовірно, тому і мета-аналізи не виявляють позитивного ефекту. У нашій попередній роботі ми демонстрували позитивний клінічний вплив високодозової імуноглобулінотерапії на настання та перебіг вагітності у пацієнток із клінічно-несприятливими імунними акцентуаціями [3, 6]. У цих дослідженнях ми також виявили відсутність позитивного ефекту лікування у пацієнток, у яких імунні параметри відповідали сприятливим межам. Тобто імунотропне лікування не може призначатися лише за клінічними ознаками без виявлення патогенетичних факторів.

У даній публікації представлений наш власний досвід, набутий протягом 2006–2015 років при лікуванні комбінацією метілпреднізолону та помірних доз імуноглобуліну 46 пацієнток віком до 35 років із звичним невиношуванням вагітності (2–8 завмирань вагітності у першому триместрі з незрозумілих причин), у яких виявлено високу НКц та гіперандрогенію.

На етапі преконцепційної підготовки всі пацієнтки отримували метілпреднізолон (Метипред, Медрол) 4 мг по 1 таб. зранку щоденно, який призначався до 14–16 тиж. вагітності та Фоліо (Йодофол) по 1 таб. на добу. При позитивному тесті на ХГЛ додавався Імуноглобулін людини нормальний 7,5 г (Біовен-моно по 150 мл) 1 р./3 тиж. до 13 тиж., окрема група пацієнток отримувала Іг до 16 тиж. Пацієнтки обстежувались на НК-цитотоксичність перед настанням вагітності та через 3 та 6 тиж. після проведення інфузій імуноглобуліну внутрішньовенного (Іг). Окремі пацієнтки (n=9, мал. 4) були обстежені на третій, шостий, дев’ятий та дванадцятий тиждень після початку лікування.

Обвідних швів на шийку матки не накладали жодній пацієнтці. Пацієнткам не призначались препарати прогестерону впродовж вагітності.

У 45 із 46 жінок вагітність закінчилась народженням здорової дитини. В одному випадку з приводу діагностованої летальної аномалії розвитку плода проведено переривання вагітності у 21 тиждень.

Це досить оптимістичний показник для групи, де дві або більше попередні вагітності завершилися завмираннями. Однак оскільки дослідна група невелика, а група порівняння поки відсутня – неможливо аналізувати та порівнювати клінічний успіх запропонованого лікування.

Рівень НК цитотоксичності достовірно знижувався після терапії на третій та шостий тиждень (мал. 1) та (мал. 2).

Зниження було достовірним як для середніх значень, так і у підрахунку відносно попередніх показників (до початку лікування).

Середній рівень НК-цитотоксичності після лікування тримався на межі норми як на 3-й, так і на 6-й, 9-й та 12-й тиждень лікування, що узгоджується із клінічним успіхом від лікування у всіх пацієнток. Аналіз середніх рівнів не є високозначущим та чутливим по відношенню до імунологічних показників, тому ми проаналізували індивідуальну динаміку змін НКц у досліджуваних пацієнток.

Аналіз індивідуальної реакції на терапію продемонстрував, що у 43 із 46 (93% випадків) терапія призводить до зниження НКц (мал. 3). Лише у одному випадку НКц зросла під час лікування (2%), ще у двох пацієнток на третій тиждень реакції не відмічалося (4%), однак у подальшому одна із них все ж таки відповіла зниженням НКц на терапію. У дослідній групі всі пацієнтки успішно виносили вагітність, незважаючи на ступінь пригнічення НКц внаслідок лікування. Цей факт ставить під сумнів необхідність перевіряти стан НКц під час лікування, хоча це і потребує подальших досліджень на більшій групі.

Нормалізація рівнів НКц особливо чітко мала місце після перших інфузій імуноглобуліну саме у терміни вагітності, що є найбільш критичним для прояву негативного потенціалу високої НК-цитотоксичності.

З нашої точки зору, зниження НКц у переважної більшості пацієнтів може бути пов’язане з кумулятивним впливом метілпреднізолону та імуноглобуліну у жінок з високою НК-цитотоксичністю на тлі гіперандрогенії.

 

Висновки

Отримані нами результати є досить оптимістичними для групи жінок з високою НК-цитотоксичністю на тлі гіперандрогенії, у яких дві або більше попередні вагітності завершилися завмираннями. Між тим, для формування обґрунтованих висновків необхідне проведення правильно організованого рандомізованого клінічного випробування, яке зможе підтвердити або скасувати наші знахідки. До отримання результатів РКВ застосування запропонованої терапії можливе лише у дослідженнях після отримання поінформованої згоди пацієнтів на участь у такому дослідженні.

 

Перелік літератури знаходиться у редакції.

 

Коментар редакції

На сьогодні питання про роль НКц залишається дуже суперечливим, особливо зважаючи на відсутність чітких доказів зв’язку рівня НКц в крові зі звичним перериванням вагітності. У найбільшому дослідженні, присвяченому цій проблемі, показано, що збільшення НКц у жінок зі звичним невиношуванням не асоціювалось із підвищенням ризику переривання вагітності. Тому на сьогодні вивчення рівня НКц залишається прерогативою дослідників та не повинне рутинно рекомендуватися як метод дослідження.

Світові експерти висловлюються проти імунотерапії у жінок зі звичним невиношуванням вагітності, вважаючи, що внутрішньовенне ведення імуноглобуліну, так само як і застосування донорських лімфоцитів та батьківських клітин, не допомагають уникнути проблем.

Дані Кокранівського огляду та мета-аналізу, опублікованого у 2010 році, продемонстрували, що імунотерапія є дуже вартісною та потенційно має серйозні побічні ефекти, включаючи трансфузійні реакції, анафілактичний шок та гепатит.

Тому наразі застосування імунотерапії не рекомендується жінкам зі звичним невиношуванням вагітності (Рівень доказовості А. The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent First-trimester and Second-trimester Miscarriage. Green–top Guideline No.17, RCOG, April 2011).

Між тим, вражаючі результати авторів публікації потребують осмислення та пошуку можливих механізмів збереження вагітності у жінок із звичним невиношуванням вагітності у разі високої НК-цитотоксичності на фоні гіперандрогенії шляхом застосування імуноглобуліну з глюкокортикоїдами.

Лише проведення правильно організованого РКД може підтвердити правоту гіпотези авторів та у разі його позитивного результату дати в руки лікарів надійний спосіб допомоги жінкам з цією патологією. Редакція журналу буде вдячна авторам за можливість публікації їхніх знахідок за результатами такого дослідження, враховуючи високу зацікавленість наших читачів у даній інформації.